MXPA02000922A - Tabletas de dosis baja y metodo de preparacion. - Google Patents

Abstract

La inversion trata de una tableta de microgranulos que contiene una dosis baja de un principio activo que contiene un diluyente directamente compresible; la invencion se caracteriza porque el diluyente directamente compresible consiste exclusivamente de microgranulos neutrales, y el principio activo se establece en microgranulos neutrales y no esta revestido con un agente disenado para modificar su liberacion o enmascarar su sabor.

Description

TABLETAS DE DOSIS BAJA Y MÉTODO DE PREPARACIÓN La presente invención se refiere a tabletas farmacéuticas que comprenden dosis bajas del principio activo. La falta de homogeneidad en la dosificación en las tabletas es uno de los principales problemas encontrados en la formulación de compuestos que comprenden una dosis baja de un principio activo. Para principios activos con un bajo margen terapéutico, la dosificación menor resulta en la inefectividad terapéutica y la sobredosis puede resultar en efectos tóxicos secundarios. Las tabletas se componen de uno o más principios activos y de excipientes formadores de tabletas, tales como diluyentes, aglutinantes, lubricantes y agentes desintegradores. El ingrediente activo principal y los excipientes por lo general se proveen en forma de polvos que están sujetos a la formación de tabletas, con o sin tratamiento preliminar. Los diversos procesos para la fabricación de tabletas, llamados granulación en seco, compresión directa y granulación en húmedo se presentan en "Remington's Pharmaceutical Sciencies, 16a. Ed., 1980, Mac Publ. Co. Of Easton, PA, USA, pp. 1553-1576". La granulación en seco está reservada para tipos específicos de producción, tal como la fabricación de tabletas que comprenden principios activos que son solubles en agua o sensitivos al calor y a la humedad. Esta tflíj.é ü ^ ii. ».- - *¿s.li Á » ¿ *"" técnica es poco adecuada para dosis bajas de principios activos debido a la dificultad para obtener combinaciones homogéneas de polvos secos. Las instrucciones de compresión no incluyen una etapa de granulación previa a la compresión y hace posible un ahorro considerable en tiempo. Debido a que la mayoría de los principios activos tienen baja compresibilidad y/o son utilizados en una pequeña cantidad por dosis, tienen que combinarse con excipientes que son directamente compresibles y que son compatibles con el ingrediente activo principal a fin de que puedan estar sujetos a la compresión directa. La compresión directa se realiza en máquinas rotatorias de alta velocidad. El dispositivo de alimentación, que generalmente opera por gravedad, es muy sensible a la aglomeración de los polvos o un conjunto de sólidos en el mismo. La reología de la combinación de polvos para la formación de tabletas es por lo tanto un factor determinante para asegurar la uniformidad del peso de las tabletas y la uniformidad de su contenido. Otra importante desventaja de la técnica de compresión directa se origina por el riesgo de la separación de los polvos o "separación de mezcla". Esta separación de mezcla resulta en tabletas que son no homogéneas en la composición. Por lo tanto, con el uso de la técnica directa de compresión, es posible observar una distribución baja del ingrediente activo principal en los excipientes y una separación del principio activo y los excipientes durante la combinación y en particular durante todas las operaciones de transferencia, lo **" que resulta en una variación en peso y en el contenido del ingrediente activo principal de las tabletas. La baja fluidez de la combinación de polvos es por lo general un grave factor. La separación del ingrediente activo principal y los excipientes en la combinación de polvos antes de la formación se tabletas se observa particularmente cuando el ingrediente activo principal y los excipientes difieren en gran medida en el tamaño de la partícula. Como la granulación en seco, la compresión directa es por lo tanto poco adecuada para las tabletas que comprenden dosis bajas del principio activo. Además, la compresión directa no siempre es deseable, en especial cuando el principio activo es tóxico: es preferible reducir la emisión de polvo por medio de la aglomeración de los componentes por granulación en húmedo. La granulación en húmedo consiste en asperjar un aglutinante en solución a la combinación de ingrediente(s) principal(es) activo(s)/excipiente(s) y entonces granular la combinación húmeda. La granulación en húmedo tiene muchas ventajas. La formación de los granos limita los riesgos de segregación de los polvos compuestos de partículas con diferentes tamaños y formas: por lo tanto hay mayor seguridad de que la tableta final será homogénea en todo su volumen. Además, la conversión de un polvo a granos hace posible reducir los problemas de polvo. El flujo de la combinación en la cámara de formación de tabletas se facilita, lo que asegura que el peso de las tabletas será la i a » ». ,- - - -dS-db-ik.-. uniforme. Finalmente, la presentación del polvo más denso hace posible la subsecuente formación de tabletas más fácil. No obstante, la migración del principio activo dentro del granulo se puede realizar durante la etapa de secado. Este fenómeno de migración se refuerza cuando el principio activo es soluble en el excipiente de granulación. Otro problema se origina para principios activos cristalinos que muestran un grado de polimorfismo. La disolución completa o parcial del ingrediente activo principal durante la granulación, seguida por la precipitación durante el secado, cambia el tamaño de la partícula del principio activo y opcionalmente su estado cristalográfico. Dichas modificaciones tienen una influencia directa en la disolución y la biodisponibilidad del principio activo. Se ha provisto un número de métodos en la técnica para resolver el problema de la no homogeneidad de las tabletas que comprenden dosis bajas del principio activo, tal como la combinación, con un cierto principio activo, una combinación específica de excipientes que hace posible prevenir separación de mezcla, micronizar, el principio activo o en forma alterna atomizarlo o aglomerándolo con el excipiente directo de compresión. El documento EUA 3 568 828 provee la disolución de una combinación de estrógeno y progesterona en cloroformo usando granulación en húmedo. El proceso consiste subsecuentemente en rociar la solución en celulosa microcristalina, en secar la combinación, en agregar lactosa y un lubricante a la combinación, y después en la formación de tabletas de la mezcla combinada. El uso de solventes volátiles representa una desventaja mayor, por razones de seguridad y producción y por cantidades residuales en las tabletas. El documento EUA 4 489 026 provee tabletas que comprenden menos de 10 microgramos del principio activo por tableta. Estas tabletas se obtienen mediante un rociado muy lento de la solución del principio activo en un solvente volátil a un polvo muy finamente dividido de un excipiente altamente absorbente que sea insoluble en el solvente. El excipiente es elegido de lactosa, almidón, carbonato de calcio, Ti02 y celulosa microcristalina. El proceso dado a conocer en este documento es lento y emplea solventes volátiles. Thíel et al. (J. Pharm. Pharmacol., 1986, 38, 335-343) han provisto el uso de la técnica de granulación de lecho fluidizado por aire. El principio activo se reduce a mieras y se combina con los excipientes pulverizados. La combinación está sujeta, en el dispositivo de lecho fluidizado, al rocío con una solución de aglutinante. Michael et al., (Pharmaceutical Technology, junio 1988, pp. 68-84) han dado a conocer un proceso que consiste en rociar una solución acuosa de PVP a un excipiente con una partícula relativamente grande, por ejemplo, lactosa. El principio activo, con una partícula pequeña, es posteriormente rociado y se adhiere a la superficie de las partículas humedecidas del excipiente. Continúan los problemas relacionados con el secado y con la baja fluidez del principio activo.

El documento WO 97/04750 describe un proceso que consiste en agregar, en un granulador, un 1 % de solución acuosa del principio activo a un excipiente directamente compresible que sea preferiblemente soluble en la solución. El agua se evapora sin calentamiento bajo los efectos de una 5 corriente de aire. Los granulos son posteriormente formados en tabletas. Este proceso está limitado a principios activos solubles en agua. Pocos documentos de las técnicas anteriores describen la preparación por compresión directa de tabletas de dosis baja. El documento EP 503 521 provee la combinación de partículas 10 muy finas del principio activo con una pequeña cantidad de excipientes y después la adición gradual de los excipientes restantes. Este método se basa en la adhesión electrostática de las partículas finas del principio activo a las partículas más grandes de excipientes. Este prolongado método sólo aplica a ciertos principios activos y depende en gran medida de la condición de la 15 superficie de las partículas del ingrediente activo principal y de los excipientes. Las tabletas que se describen en EP 503 521 comprenden un esferoide reducido a mieras y un poliol atomizado, tal como lactosa, manitol, sorbitol, celulosa, xilitol, dextrosa, fructosa o sacarosa, de preferencia lactosa. Cada tableta de 60 mg contiene 180 microgramos del principio activo. La 20 variación en el contenido del principio activo es menos de 0.5%. Greaves F.C. et al. (Pharmaceutícal Technology, enero 1995, pp. 60-63) y el documento WO 95/17169 describen tabletas obtenidas mediante compresión directa que comprenden menos de 10 mg de estradiol reducido a ¿^^^^¡^ mieras . El estradiol se combina con manitol aglomerado (y no atomizado), con celulosa microcristalina y con croscamelosa de sodio. En el contenido de la presente invención, la compañía solicitante ha tenido éxito en desarrollar una tableta obtenida por compresión directa de microgránulos neutrales. Esto se debe a que la compañía solicitante ha descubierto que los microgránulos neutrales fueron directamente compresibles. Un excipiente, para que pueda ser utilizado en compresión directa, debe tener buena capacidad de fluidez, no debe aglomerarse en forma espontánea, debe formar una tableta con buena fuerza mecánica o cohesiva bajo los efectos de una fuerza de compresión razonable y debe posibilitar la desintegración en un tiempo adecuado. Se han desarrollado numerosos diluyentes y aglutinantes que son directamente compresibles. Los excipientes para compresión directa siguen siendo caros puesto que requieren procesos elaborados de preparación o la adición de numerosos aditivos. El azúcar y los carbohidratos se usan comúnmente como aglutinantes y agentes desintegradores en la formación de tabletas debido a su agradable sabor. Sin embargo, tienen una forma cristalina y no siempre muestran buenas propiedades de compresión directas, y los polvos que resultan de los mismos no son muy fluidos, con el resultado de que tienen que estar sujetos a un tratamiento de la superficie o ser usados en combinación con aditivos específicos para ser directamente compresibles. una distribución en el tamaño de las partículas tal que la variación con respecto al rango indicado (por ejemplo, 425-500, 500-600, 710-850 o 1000- 1400 micrones) sea menor y tal que el diámetro de los microgránulos neutrales sea por lo tanto uniforme. La solubilidad de los microgránulos neutrales varía de acuerdo con su contenido de sacarosa. Se preparan mediante revestimiento de sacarosa cristalina con una suspensión de almidón en jarabe de azúcar. Por lo general, a mayor diámetro de los microgránulos neutrales, mayor es la proporción del almidón. Los microgránulos neutrales de entre 200 µm y 2000 µm pueden obtenerse comercialmente. En técnicas anteriores, se han realizado numerosos estudios sobre granulos inertes no revestidos pero no se realizado ningún estudio sobre microgránulos neutrales. El estudio sobre la formación de tabletas de núcleos preparados mediante extrusión/formación de esferas comenzando de celulosa microcristalina, lactosa o fosfato dicalcio revela que la celulosa microcristalina es un material plástico, que la lactosa une esencialmente por fragmentación. El polvo de celulosa microcristalina se conoce por ser altamente compresible pero este estudio muestra que la núcleos celulosa microcristalina obtenido por expulsión/spheronization no son compresibles y dan tabletas suaves. núcleos que comprenden una combinación de celulosa microcristalina y lactosa son más compresibles y más frágiles que núcleos celulosa microcristalina. Finalmente, núcleos que comprenden una combinación de dehidrato fosfato dicalcio y celulosa microcristalina están sujetos más fácilmente a deformaciones plásticas que los otros dos tipos de núcleos ; tienen mayor nivel de cohesión y son más compresibles (Schwartz JB., Nguyen NH. and Schnaare RL., Compaction Studies on Beads: Compression and Consolidation Parameters, Drug Dev. Ind. Pharm., 1994, 20 (20), 3105-3129). Se han obtenido resultados similares con núcleos celulosa microcristalina/lactosa (Wang C. Et al., Drug Dev. Ind. Pharm., 1995, 21 (7), 753-779). Lo anterior se debe a que estos núcleos tienen propiedades de compresión y consolidación diferentes a aquéllas de los polvos con la misma composición. La baja compresibilidad de núcleos rico en celulosa microcristalina se ha atribuido a la pérdida en plasticidad de la celulosa durante el proceso de granulación. Se han estudiado también las propiedades de los granulos que comprenden combinación de celulosa microcristalina/fosfato dicalcio (80/20) (Johannson B., Nickiasson F. y Alderborn G., Propiedades de formación de tabletas de comprimidos de porosidad variable que consisten en fosfato dicalcio y celulosa microcristalina, Pharm. Res., 1995, 12 (9), S-164). Se ha comparado el mecanismo de compresión de núcleos que contiene celulosa microcristalina, sola o como una mezcla con 10% de lactosa, de propanolol o de fosfato dicalcio, con aquél de los correspondientes polvos. En porosidades iguales, el núcleos requiere una presión de compresión menor que los polvos correspondientes. La compresibilidad de la celulosa microcristalina disminuye al agregar lactosa, fosfato dicalcio o ?ii ?.Ji Í¿ .4 propanolol (Maganti L. y Celik M., Estudios Compactos sobre Comprimidos, I. Pellas no revestidas Int. J. Pharm., 1993, 95, 29-42; Celik M., Compactación de fórmulas de dosificación orales de partículas múltiples, en Multiparticulate Oral Drug Delivery, New York, Marcel Dekker, 1994, 181-215). Se ha preparado Nucleí celulosa microcristalina que contiene teofilina mediante la expulsión/ formación de esferas utilizando una proporción variable de mezcla de agua/etanol. El agua resulta en granos más duros y menos porosos que son por lo tanto menos compresibles. Los granos preparados con etanol son más frágiles, se rompen durante la formación de tabletas y forman superficies nuevas para enlace (Millili GP. y Schwartz JB., La fuerza de comprimidos de celulosa microcristalina, Los efectos de granulación con mezclas de etanol agua, Drug Dev. Ind. Pharm., 1990, 16(8), 1411-1426). De todos los estudios realizados sobre granulos formados de excipientes inertes resulta que las propiedades de formación de tabletas de núcleos son muy diferentes a aquellos de polvos y que por lo tanto es imposible predecir el comportamiento de núcleos en la formación de tabletas a partir de las propiedades mecánicas de los polvos utilizados para su preparación. En el contenido de la presente invención, la compañía solicitante ha desarrollado una tableta farmacéutica que contiene una dosis baja del principio activo.

Los documentos WO 97/25028, EUA 4 684 516, EP 361 874 y WO 98/10762 describen tabletas que comprenden dosis bajas de principios activos en las cuales el principio activo está formulado en granulos de liberación modificada. Estos granulos están compuestos de un núcleo neutral revestido con una capa que contiene el principio activo y después con una capa de polímero con el propósito de retardar la liberación del principio activo. Esta capa de polímero confiere, en los granulos, una compresibilidad y un comportamiento de formación de tabletas que son totalmente diferentes a aquellos de los granulos neutrales revestidos con una única cubierta del principio activo. Por lo tanto, La enseñanza de estos documentos no se puede aplicar a las tabletas formadas a partir de granulos que comprenden dosis bajas del principio activo en las cuales el principio activo no está revestido. Un asunto materia de la presente invención es una tableta que contiene una dosis baja del principio activo formado a partir de microgránulos que comprenden un diluyente directamente compresible, caracterizado porque el diluyente directamente compresible está compuesto únicamente por microgránulos neutrales y porque el principio activo está adherido como un revestimiento a los microgránulos neutrales y no está recubierto con un agente con el propósito de modificar su liberación o enmascarar su sabor. En el contenido de la presente invención, el término "microgránulos neutrales" se entiende que significa granulos esencialmente esféricos que comprenden sacarosa y almidón. Los microgránulos neutrales de particular valor en el contenido de la presente invención comprenden menos del 91.5% de sacarosa. Las microcápsulas presentes en las tabletas de la presente invención están compuestas de un microgránulo neutral al cual se adhiere como revestimiento el principio activo. Dado que las tabletas son de baja dosis, no es necesario añadir excipientes durante la adhesión del revestimiento del principio activo. De manera preferible, los microgránulos están compuestos de un microgránulo neutral, en cuya superficie el principio activo es adsorbido. Si a pesar de todo se prueba que los excipientes se prefieren al realizar la adhesión del revestimiento del principio activo, la elección de su composición y de su proporción será tal que no modificarán en forma sustancial las propiedades de formación de tabletas de los microgránulos neutrales. La presente invención emplea en forma ventajosa partículas esféricas, lo que asegura buena capacidad de fluidez y buena homogeneidad de la combinación a ser formada en tabletas. Las excelentes propiedades reológicas de los microgránulos neutrales los convierte en buenos candidatos como excipientes de compresión directa. El flujo de tiempo de los microgránulos neutrales bajo las condiciones de la prueba descrita en Pharmacopoeia es mucho menor que 10 segundos.

Esta propiedad hace posible una alimentación muy eficiente del prensas tabletas. Además, los microgránulos neutrales tienen un volumen muy bajo de compactación. Los microgránulos neutrales tienen la ventaja de constituir un excipiente de compresión directa que no genera polvo. 5 Finalmente, la presente invención hace posible evitar los problemas de separación de mezcla que se observan generalmente en la compresión directa ya que todas las partículas a ser formadas en tabletas tienen el mismo tamaño. La dimensión o la masa de las tabletas se puede ajustar como se 10 desee para dosificaciones bajas debido a que se eliminan los problemas de separación de mezcla (que limitan estos parámetros en los procesos convencionales). Además, la forma, la capacidad de ser medidas y engraving de las tabletas se retienen cuando se utilizan tales sistemas. Finalmente, la formación de tabletas de conformidad con la 15 invención se puede utilizar ventajosamente como tableta placebo, en particular durante experimentos técnicos, tales como la calificación operacional del equipo de formación de tabletas, calificación de desempeño, experimentos de máquina después de cambiar el formato y validación de ajuste de máquina. 20 Los microgránulos neutrales miden entre 100 y 2000 µm, preferiblemente entre 200 y 600 µm, o preferiblemente entre 200 y 400 µm. Las tabletas de la presente invención muestran una uniformidad en masa mucho menor que 5% y del orden del 1 % para tabletas con una ^ eU ****** • masa del orden de 300 a 500 mg, una friabilidad menor a 1 %, un tiempo de desintegración a 37°C menor a 15 minutos, y una dureza del orden de 0 a 20 daN. Estos parámetros se pueden ajustar por medio de la interacción de los parámetros de formación de tabletas. La tableta se compone preferiblemente de un principio activo adherido como revestimiento a los microgránulos neutrales y de excipientes formadores de tabletas en una cantidad menor que 1 % en peso con respecto al peso de la tableta. Adicionalmente la tableta puede contener un lubricante en una cantidad menor que 1% por masa, preferiblemente de entre 0.125 y 0.75% por masa, más preferiblemente del orden de 0.25% a 0.5% por masa, de la tableta. El lubricante hace posible reducir la fricción entre las partículas y entre las partículas y el molde de prensado. También hace posible reducir la adhesión de granos a los troqueles y obtener un grado de brillo. El lubricante se elige, por ejemplo, de magnesio, cinc o estearato de calcio, talco, Aerosil®, ácido de estearato y PEG. El principio activo se elige de manera favorable de esteroide, neuroleptic y otros principios activos que actúan en el sistema central nervioso, los agentes para proteger el sistema cardiovascular, las hormonas o los principios activos homeofáticos. ij.i.¿.¡tA&->.

La cantidad del principio activo es preferiblemente menor que 40 mg/g, más preferiblemente menor que 10 mg/g, del sistema a ser formado en tabletas, para ser ajustado de acuerdo con el tipo del principio activo, el método de adhesión del revestimiento y sus efectos después de adherir el revestimiento sobre las propiedades mecánicas del sistema que está listo para ser formado en tabletas. La adhesión del revestimiento del principio activo a los microgránulos neutrales se realiza de acuerdo con métodos convencionales, tales como la adhesión de un revestimiento a partir de soluciones o suspensiones, en un sartén o en un lecho fluidizado, opcionalmente en la presencia de aglutinantes en el solvente rociador. La cantidad de aglutinante se ajustará de acuerdo con la naturaleza y la cantidad del principio activo a ser adherido como revestimiento. El solvente utilizado para la adhesión del revestimiento será por io general agua o cualquier otro solvente autorizado con una etapa apropiada de secado. Las tabletas de acuerdo con la invención pueden tener una película de revestimiento, ya sea para mejorar su apariencia o para ocultar el color o para proteger el principio activo de la luz, la humedad o el oxígeno en el aire. Las tabletas de acuerdo con la invención también se pueden revestir con una película gastrorresistente o una película para la liberación modificada del principio activo.

Otro asunto materia de la presente invención es una premezcla formadora de tabletas que consiste de una composición que contiene entre 99 y 100% por masa de microgránulos neutrales revestidos con principio activo y entre 0 y 1 % por masa de un lubricante, cuya composición tiene el propósito de estar sujeta a compresión directa. Preferiblemente, el principio activo representa menos de 4% por masa de los microgránulos neutrales. Finalmente, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de las tabletas de la invención. Según este proceso, la fuerza de compresión es favorablemente de entre 5 y 50 kN cuando el área de la superficie de compresión es 1 cm2 (esto es, 50 a 500 Mpa), preferiblemente de entre 10 y 30 kN. La presente invención se ilustra sin limitaciones implícitas mediante los siguientes ejemplos.

EJEMPLO 1 Propiedades en la formación de tabletas en una prensa alternante de los microqránulos neutrales sin la adhesión de un revestimiento Los mícrogránulos neutrales se obtienen a partir de NP-Pharm. Las propiedades se estudian en tres lotes A (500-600 µu), B (200-250 µm) y C (250-300 µm). El lote A se estudia a dos niveles de lubricación: 0.25% (A1 ) y 0.5% (A2) de estearato de magnesio. Los lotes B y C se estudian a un nivel de lubricación de 0.25%. Se pesan 100 g de microgránulos neutrales de cada lote y, dependiendo del nivel de estearato de magnesio, se agregan 0.25 g o 0.50 g de lubricante. La combinación se realiza en un aparato de turbulación (48 rpm) por un minuto. Cada lote se trata en 3 diferentes niveles de fuerzas de compresión del orden de: 10, 15 y 20 kN, en una prensa alternante de tabletas(Frogerais OA, troqueles de 1 cm2; altura de moho estandarizada a 1 cm, esto es, un volumen de trabajo de 1 cm3. Estos diversos sistemas se prueban en un prensa alternante de tabletas equipada con sensores de fuerza (medidores de cepa) y sensores inductivos de desplazamiento en la parte superior e inferior de los troqueles.

Las tabletas obtenidas están sujetas a pruebas de dureza por medio de compresión diamétrica con una fuerza máxima de 20 daN (tipo Schleuniger). Durante la formación de tabletas, las fuerzas se miden en los dos troqueles. La fuerza superior del troquel (UP) se convierte en presión (MPa) al considerar el área de la superficie del troquel. La relación de la fuerza ¡nferior del troquel/fuerza superior del troquel da el porcentaje de transmisión. Durante la fase de descompresión, el material compacto pasa por una etapa rápida de expansión relacionada con la recuperación elástica, posiblemente seguida por un comportamiento viscoelástico durante la expulsión. Esta etapa se puede estudiar en virtud de dos parámetros: la fuerza residual y la fuerza de expulsión. La supervisión de esta etapa también iíííí. •jt&?&kjs&í hace posible describir los problemas de adhesión a los componentes mecánicos.

La fuerza residual se mide en el troquel inferior cuando el estrés ejercido en el troquel superior ha cesado y cuando la expulsión no se ha llevado a cabo todavía. Se obtiene un óptimo para un valor menor a 25 daN para buenas condiciones de formación de tabletas de los microgránulos neutrales. La fuerza de expulsión corresponde a la fuerza necesaria para la expulsión de la tableta del moho por el troquel inferior. Para evitar problemas durante la operación de formación de tabletas, comúnmente se acepta que esta fuerza debe ser menor o del orden de 50 daN. Asimismo, se calcula el índice de cohesión, igual a: I Dureza (daN) ? 1 Q5 Fuerza de compresión (daN) La masa y el grosor de las tabletas también se miden. Los resultados obtenidos se presentan en el Cuadro 1.

Ai-Lia CUADRO 1 Calculado sobre la base de un valor de dureza de 20 daN. Los resultados del procedimiento hacen posible estudiar las propiedades de los microgránulos neutrales sin un revestimiento adherido como una función de su tamaño del grado de lubricación. - Comparación entre microgránulos neutrales de 500-600 µm (lote A) lubricados con 0.5% (lote A2) y 0.25% (lote A1 ) de estearato de magnesio. La influencia del nivel de estearato de magnesio es importante para evaluar ya que puede afectar la disolución y la liberación del principio activo (características hidrofóbicas del lubricante). Para microgránulos neutrales de 500-600 µm, la diferencia en la dureza, cuando se utiliza 0.25% o 0.5% del estearato de magnesio, es muy pequeña.

El porcentaje de transmisión, también conocido como "índice de lubricación", permanece muy alto para ambos sistemas, en las proximidades de 93%. Finalmente, la relación de la fuerza de troquel superior (UPF) con la fuerza de expulsión cambia linealmente con un coeficiente de correlación de 0.99 y por lo tanto le permite ser estimado (por extrapolación) que el límite aceptable para la fuerza de expulsión de 50 daN se alcanzará para los dos lotes A1 y A2 entre 230-260 MPa. Con base en estos resultados, parece ser que es suficiente un nivel de estearato de magnesio de 0.25%. - Comparación entre los microgránulos neutrales de diferentes tamaños (lotes A1 , B y C) con lubricación con 0.25% de estearato de magnesio. La dureza disminuye sustancialmente cuando el tamaño de los microgránulos aumenta. A niveles idénticos de fuerza creciente, la dureza aumenta más rápido con los sistemas más pequeños. La fuerza de expulsión es la menor para el lote C. Los otros dos lotes A1 y B son virtualmente idénticos, con una fuerza de expulsión ligeramente mayor. El límite de aceptabilidad de 50 daN se alcanzaría en las proximidades de una presión aplicada de 250 MPa para A1 y B y excedería 300 MPa para C (evaluación por extrapolación). Claramente puede observarse que el índice de cohesión disminuye con el aumento en el tamaño de los microgránulos. El índice óptimo de cohesión de un excipiente para compresión directa está en las proximidades de 1000; este valor se logra o se logra virtualmente para los microgránulos neutrales probados (lote B).

Conclusión Para el sistema de los microgránulos neutrales de 500-600 µm, el grado de lubricación de 0.25% parece suficiente para producir suficiente formación de tabletas con un rango de dureza satisfactorio. El límite de la formación de tabletas que se refiere a la fuerza de expulsión podría alcanzarse en las proximidades de una presión de compresión de 230-260 MPa. El rango de transmisión, siempre mayor a 90%, es excelente en todos estos escenarios. La compresibilidad aumenta en la medida que disminuye el tamaño de los microgránulos. El índice de cohesión de aproximadamente 1000 (considerado como valor de excelencia) se logra virtualmente con microgránulos de aproximadamente 200-300 µm. Las propiedades cohesivas de los sistemas de tamaño medio a intermedio sin la adhesión de un revestimiento son sin embargo muy buenos. la EJEMPLO 2 Propiedades de formación de tabletas de los microgránulos neutrales que tienen adherido un revestimiento de molsidomina en una prensa de tabletas alternante controlada por un instrumento Los siguientes lotes de microgránulos neutrales con un revestimiento adherido se preparan por medio del uso de microgránulos neutrales con una partícula de entre 200 y 300 µm. El grado de lubricación se establece en 0.25%. El principio activo es molsidomina, adherido como un revestimiento a los microgránulos neutrales comenzando desde una solución acuosa o en la presencia de un aglutinante en solución, Pharmacoat 603, de acuerdo con las relaciones cuantitativas del siguiente cuadro: La operación se realiza como en el Ejemplo 1 y los lotes se listan a tres niveles de fuerza de compresión entre 7.5 y 26 kN (esto es, entre 75 y 260 MPa, expresado como estrés). Las tabletas están sujetas a pruebas de dureza como en el Ejemplo 1 ; su masa también se mide. Los resultados se presentan en el Cuadro 2. ,. ,.t,oi;, i -i. .-.

CUADRO 2 4-.

Las tabletas obtenidas a partir de microgránulos neutrales con un revestimiento adherido de AP se comparan con las tabletas obtenidas a partir de los mismos microgránulos neutrales (mismo tamaño) pero no con un revestimiento adherido del principio activo. Por lo tanto, estas pruebas hacen posible estudiar la influencia de la adhesión a los microgránulos neutrales de un revestimiento de molsidomina sobre sus propiedades en formación de tabletas. Las durezas obtenidas son satisfactorias para fuerzas de compresión relativamente débiles (75 MPa) y aumentan rápidamente cuando la fuerza de compresión aumenta. Se puede obtener alta dureza de 17 daN para fuerzas de compresión que son todavía relativamente débiles, del orden de 18 kN, esto es 180 MPa. Los índices de cohesión tienden hacia la excelencia a valores del orden de 900. Para los sistemas con la adhesión de un revestimiento, los niveles de dureza son menores a una fuerza de compresión idéntica. No obstante, estos niveles de dureza son altamente satisfactorios para fuerzas de compresión del orden de 15 a 25 kN. Los índices de cohesión son menores que los microgránulos neutrales sin la adhesión de un revestimiento pero permanecen a valores altamente aceptables del orden de 400 a 500. La influencia de la cantidad del ingrediente principal adherido como un revestimiento no es muy notable con respecto a estos sistemas. Por otra parte, es posible ver la influencia del proceso para la adhesión del revestimiento, ya que los sistemas en los cuales se adhiere el revestimiento en presencia de un aglutinante prueban ser más cohesivos que los sistemas en los que el revestimiento se adhiere comenzando a partir de una solución simple. En todos los casos, las fuerzas residuales después de la compresión son muy débiles y siempre menores que 15 daN para las fuerzas de compresión probadas. Las fuerzas de expulsión son aceptables en general pero tienden hacia los valores límite de 50 a 60 daN cuando las fuerzas de compresión aumentan a 25 kN. No obstante, no se observa ningún fenómeno de cohesión, atasco o exceso de las tabletas formadas. Una lubricación ligeramente mayor hace posible reducir las fuerzas de expulsión a presiones más grandes. El margen de maniobra, en la interacción convencional de formulación/producción, permanece muy grande aquí. Las relaciones de transmisión son excelentes en todos los casos, del orden de 93 a 95%. La masa de la tableta es muy estable, con una variación aleatoria sobre la media menor al 1.5% en el peor de los casos.

Conclusión Los sistemas de los microgránulos neutrales con un revestimiento adherido del principio activo muestra propiedades de compresión altamente ventajosas. La cohesión de estos sistemas es muy isa i .. buena, aun cuando se ve influenciada por la presencia del principio activo adherido como un revestimiento en la superficie de los microgránulos neutrales. La fuerza de transmisión y la uniformidad de las masas son dos ventajas principales de estos sistemas.

EJEMPLO 3 Propiedades de los micro ránulos neutrales sin un revestimiento adherido en una prensa giratoria como una función del grado de lubricante Esta prueba consiste de la formación de tabletas en una prensa giratoria de tabletas de los microgránulos neutrales sin un revestimiento adherido que comprende diferentes niveles de estearato de magnesio, a fin de determinar el grado mínimo de lubricante necesario para obtener tabletas con características satisfactorias. Los niveles de estearato de magnesio estudiados son 0.125, 0.25, 0.5 y 0.75%. El tamaño de los microgránulos neutrales es entre 315 y 400 µm. La precombinación se realiza entre la mitad de la masa de los microgránulos y la mitad de la masa del estearato usando una mezcladora Turbula por 1 minuto. i,j _ <a n r . ma,f* «, jt ¡Ls? «, „ ^ - e* i --te -.' -. y -«, » • 1..Í . i La parte precombinada y el resto de los microgránulos y del estearato son combinados subsecuentemente en una mezcladora de cubo Erweka por 5 minutos. El volumen del molde se ajusta para obtener tabletas del orden de 350 mg. La compresión se ajusta para que la dureza de los compactos tengan un valor aceptable para cada contenido de estearato. El ajuste de la precompresión está indexado en 4 y no es modificado. Después de optimizar los ajustes de masa y de dureza, y después de operar por 30 a 60 segundos, se retiran 20 tabletas cada 30 segundos por 5 minutos. Los cuatro parámetros de dureza, masa, friabilidad y tiempo de desintegración se miden subsecuentemente.

Dureza Esta prueba tiene el propósito de determinar, bajo condiciones definidas, la resistencia al rompimiento de las tabletas, medida por la fuerza necesaria para causar su rompimiento mediante compresión diametral. Se mide utilizando un dispositivo Erweka y se realiza en 10 tabletas.

Masa Se mide utilizando el remanente de un compuesto Sartorius y se realiza en 10 tabletas.

Friabilidad Esta prueba tiene el propósito de determinar, bajo condiciones definidas, la friabilidad de las tabletas sin revestimiento, esto es el fenómeno mediante el cual la superficie de las tabletas es dañada o muestra signos de abrasión o de rompimiento bajo los efectos de impactos mecánicos o de fricción.

Tiempo de desintegración Tiene el propósito de determinar la capacidad menor o mayor de las tabletas para disolver con el tiempo en un líquido medio. Se mede utilizando un dispositivo Erweka y se realiza en agua a 37°C en 6 tabletas. Los resultados obtenidos se presentan en los cuadros 3 y 4.

IÁ ¡ CUADRO 3 £ CUADRO 4 Conclusión Masa El French Pharmacopoeia recomienda una desviación límite como porcentaje de la media de masa de 5% para tabletas que corresponde a la masa involucrada, los valores fluctúan en ambos lados del medio y por lo tanto la distribución es aleatoria. Todos los lotes son acordes puesto que los valores encontrados son mucho menores que los límites impuestos por Pharmacopoeia.

Friabilidad De conformidad con French Pharmacopoeia, la pérdida máxima en masa considerada como aceptable es 1 % de la masa de las tabletas sujetas a prueba. Para los diversos niveles de estearato de magnesio utilizados, estamos conscientes que los resultados son mucho menores que el estándar de Pharmacopoeia y por lo tanto los diversos lotes son acordes.

Dureza El French Pharmacopoeia no establece un límite. Para todos los niveles de estearato de magnesio, los resultados muestran que siempre estamos dentro de los límites de ajuste y por lo tanto los diversos lotes son acordes.

Tiempo de desintegración El French Pharmacopoeia establece condiciones de desintegración de acuerdo con el tipo de tableta. Para tabletas descubiertas o sin revestimiento, el tiempo debe ser menor a 15 minutos. Así que nuestros resultados son acordes con el estándar de Pharmacopoeia, excepto con 0.75% de estearato de magnesio y con la fuerza de compresión utilizada, donde el tiempo es 22 minutos. Por consiguiente, la formación de tabletas de los microgránulos neutrales en prensa giratoria de tableta queda demostrada, con excelentes resultados. Debe observarse que la los rendimientos de la producción son excelentes: las tolvas se vacían sin ayuda externa hacia los últimos granos. La ausencia de producción de polvo en prensa y la atmósfera durante toda la operación también es muy notable. . ^^t á

Claims (6)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una tableta que contiene una dosis baja del principio activo formado a partir de microgránulos que comprenden un diluyente directamente compresible, caracterizado además porque el diluyente directamente compresible está compuesto únicamente de microgránulos neutrales y porque el principio activo está adherido como un revestimiento al microgránulos neutrales y no es revestido con un agente para modificar su liberación o enmascarar su sabor.

2.- La tableta de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el tamaño de los microgránulos neutrales es entre 100 y 2000 µm, preferiblemente entre 200 y 600 µm.

3.- La tableta de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el tamaño de los microgránulos neutrales es entre 200 y 400 µm.

4.- La tableta de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque su dureza es entre Oy 20 daN.

5.- La tableta de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque su friabilidad es entre 0 y 1%. _^¿¿^¡^

6.- La tableta de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque su tiempo de desintegración es menor a 15 minutos. 7 '.- La tableta de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque está compuesta de un principio activo adherido como un revestimiento a los microgránulos neutrales y de excipientes de compresión en una cantidad menor a 1 % en peso con respecto a las tabletas. 8.- La tableta de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque adicionalmente contiene un lubricante en una cantidad menor a 1 % por masa de la tableta. 9.- La tableta de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque el contenido del lubricante es entre 0.125 y 0.75% por masa, preferiblemente del orden de 0.25% por masa. 10.- La tableta de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque la cantidad del principio activo es menor a 40 mg/g del sistema a ser formulado en tabletas, preferiblemente menor a 10 mg/g. 11.- Un compuesto que contiene - entre 99 y 100% por masa de microgránulos neutrales al cual se adhiere como revestimiento de un principio activo, y; - entre 0 y 1 % por masa de un lubricante, cuya composición tiene el propósito de estar sujeto a compresión directa. t.íM. tft .ifé= .i. » - *??t F .,, 12.- La composición de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque el principio activo adherido como un revestimiento a los microgránulos neutrales representa menos de 4% por masa de los microgránulos neutrales. 13.- Un proceso para la preparación de las tabletas de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada además porque se obtiene mediante compresión directa de la composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 y 12 al utilizar una fuerza de compresión de entre 5 y 50 kN, preferiblemente entre 10 y 30 kN.