JP2000001429A

JP2000001429A - マルチプルユニットタイプ徐放性錠剤

Info

Publication number: JP2000001429A
Application number: JP10223778A
Authority: JP
Inventors: Kazutaka Tsuchida; 一高土田; Shinji Aoki; 真司青木
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-04-17
Filing date: 1998-08-07
Publication date: 2000-01-07
Anticipated expiration: 2018-08-07
Also published as: JP4367722B2

Abstract

(57)【要約】【課題】打錠工程の圧縮に起因する溶出速度の変化が
少ないマルチプルユニットタイプの徐放性錠剤を提供す
ること。【解決手段】顆粒部及び粉末部からなり、顆粒が水不
溶性高分子と有効成分のマトリックスからなることを特
徴とするマルチプルユニットタイプ徐放性錠剤。顆粒が
放出制御膜で被覆されていることを特徴とする上記記載
のマルチプルユニットタイプ徐放性錠剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、顆粒部及び粉末部
を含むマルチプルユニットタイプ徐放性錠剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】活性薬物の溶出速度を制御する製剤は、
シングルユニットタイプとマルチプルユニットタイプに
分類することができる。シングルユニットタイプは主に
錠剤、マルチプルユニットタイプは主にカプセル剤及び
顆粒剤の形態をとることが多いが、マルチプルユニット
タイプの製剤はシングルユニットタイプに比べ、(1)有
効成分の吸収の変動が少ない、(2)溶出の再現性がとり
やすい、(3)２種以上の有効成分への応用が可能などの
優れた特徴を有することから、徐放化製剤としてはマル
チプルユニットタイプが望ましい。また、カプセル剤や
顆粒剤よりも服用のしやすさから、錠剤の形態をとるこ
とが望ましい。しかしながら、従来のマルチプルユニッ
トタイプの徐放性錠剤は、核粒子に薬物層を被覆し次い
でこの表面を徐放化剤により被覆した顆粒を徐放顆粒と
し、これと粉末部を混合し打錠することによって得られ
ることから、打錠時に徐放顆粒の徐放化膜が破壊され薬
物の溶出制御が困難になることが多い。このような問題
に対して、顆粒を低融点油脂類及び主薬を含む素顆粒及
び放出制御膜からなる不定形顆粒並びに粉末部からなる
マルチプルユニットタイプ錠剤（特開平７−３１６０４
２号）や、持続放出性重合体組成物で被覆した活性成分
の微粒子からなる多数のマイクロカプセル群を錠剤化し
た圧縮錠剤において、マイクロカプセル群の粒子径を不
均一でその範囲を約５ミクロンから約４００ミクロン以
内とし、水溶液中で直ちに崩壊して個々のマイクロカプ
セルに分散する持続放出性圧縮錠剤（特許番号第２６０
１６６０号）が提案されている。しかしながら、これら
の技術では、徐放性顆粒の形状が不定形又は不均一であ
るために、均一なコーティング被膜を施すことが困難で
あり、溶出速度が安定した徐放性錠剤が得難い。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、打錠
工程の圧縮に起因する溶出速度の変化が少ないマルチプ
ルユニットタイプの徐放性錠剤を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、水不溶性
高分子と有効成分でマトリックスを形成させた顆粒（以
下、マトリックス顆粒と称することがある）を用いる
か、又は更にこのマトリックス顆粒を放出制御膜で被覆
したもの（以下、被覆顆粒と称することがある）を用い
ることによって上記課題を解決できることを見出し、本
発明を完成した。

【０００５】すなわち、本発明は以下の発明を包含す
る。

【０００６】(１) 顆粒部及び粉末部からなり、顆粒が
水不溶性高分子と有効成分のマトリックスからなること
を特徴とするマルチプルユニットタイプ徐放性錠剤。

【０００７】(２) 顆粒が核粒子並びに該核粒子を被覆
する水不溶性高分子及び有効成分を含むマトリックス層
からなる前記（１）記載のマルチプルユニットタイプ徐
放性錠剤。

【０００８】(３) 水不溶性高分子と有効成分の重量比
が０.７：１〜３：１である前記(１)又は(２)に記載の
マルチプルユニットタイプ徐放性錠剤。

【０００９】(４) 水不溶性高分子が、エチルセルロー
スである前記(１)〜(３)のいずれかに記載のマルチプル
ユニットタイプ徐放性錠剤。

【００１０】(５) エチルセルロースが、２５℃で重量
比８：２のトルエン−エタノール混合液に５重量％溶解
したときの粘度が１５ｃｐｓ以上のものである前記(４)
に記載のマルチプルユニットタイプ徐放性錠剤。

【００１１】(６) 顆粒が放出制御膜で被覆されている
ことを特徴とする前記(１)〜(５)のいずれかに記載のマ
ルチプルユニットタイプ徐放性錠剤。

【００１２】(７) 放出制御膜が水不溶性高分子である
前記(６)に記載のマルチプルユニットタイプ徐放性錠
剤。

【００１３】(８) 水不溶性高分子が、エチルセルロー
スである前記(６)又は(７)に記載のマルチプルユニット
タイプ徐放性錠剤。

【００１４】(９) 顆粒が、放出制御膜で被覆されてい
ない状態で、顆粒強度3,000g/mm²以上である前記(６)〜
(８)のいずれかに記載のマルチプルユニットタイプ徐放
性錠剤。

【００１５】本発明における水不溶性高分子とは、徐放
性コーティング剤、腸溶性コーティング剤、胃溶性コー
ティング剤等として医薬品分野において用いられる水不
溶性高分子である。それらは、例えば、エチルセルロー
ス、精製セラック、白色セラック、アミノアルキルメタ
アクリレートコポリマーＲＳ、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエ
チルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、メタアクリ
ル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、メ
タアクリル酸コポリマーＳ、アミノアルキルメタアクリ
レートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルア
ミノアセテート等が挙げられ、このうち最も好ましいも
のとしてエチルセルロースが挙げられる。

【００１６】水不溶性高分子は、有効成分の水やアルコ
ールへの溶解度、目的とする徐放化の程度などにより、
その種類、置換度、分子量を使い分けることが好まし
い。また、これらの水不溶性高分子は単独で用いても、
併用してもよい。また、コーティング助剤である硬化
油、ステアリン酸、セタノールや、可塑剤である中鎖脂
肪酸トリグリセリド、トリアセチン、クエン酸トリエチ
ル、セタノール等を添加してもよい。

【００１７】ここで用いられるエチルセルロースとして
は、エトキシル基含有率４３〜５０％（置換度２.２〜
２.６）のものが好ましい。また、エチルセルロース
は、２５℃で重量比８：２のトルエン−エタノール混合
液に５重量％溶解したときの粘度が１５ｃｐｓ以上、好
ましくは２０ｃｐｓ以上、更に好ましくは２０〜５０ｃ
ｐｓのものが本発明を実施する上で好適である。

【００１８】水不溶性高分子の溶剤は、水不溶性高分子
の種類により異なるが、一般的には水及び低級アルコー
ルの混合物又は低級アルコールが好ましく、エチルセル
ロースの場合は、６０％以上のエタノール水溶液が好ま
しい。また、これらの溶剤に水不溶性高分子は溶解され
ていなければならず、更に水不溶性高分子溶液に有効成
分は溶解もしくは均一に分散されていなければならな
い。有効成分が分散系である場合は、核粒子への付着率
の向上と均一性確保のために、平均粒子径を２０μｍ以
下として、均一性を保つために充分に撹拌することが効
果的である。

【００１９】本発明は、水不溶性高分子やその配合比を
変えること又はマトリックス顆粒を更に放出制御膜で被
覆することで水溶性の薬物を含め種々の有効成分に対し
て適用が可能である。従って、本発明は有効成分の種類
に特に限定を受けない。例えば、本発明で用いられる有
効成分を例示すると、ジプロフィリン、臭化水素酸デキ
ストロメトルファン、塩酸フェニルプロパノールアミ
ン、ベラドンナ（総）アルカロイド、アセトアミノフェ
ン、テオフィリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリ
ン、イブプロフェン、ノスカピン、ｄｌ−塩酸メチルエ
フェドリン、リン酸ジヒドロコデイン、エテンザミド、
塩酸ブロムヘキシン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミ
ン、アミノフィリン、プロキシフィリン、カフェイン等
を挙げることができる。これらの有効成分は２種以上を
混合して用いてもよい。

【００２０】本発明では、有効成分の水に対する溶解性
を考慮して、マトリックス顆粒を形成する水不溶性高分
子の種類、水不溶性高分子と有効成分との配合比などに
より、自在に有効成分の溶出速度を制御することが可能
である。更に水不溶性高分子を溶解する溶剤の組成によ
り溶出速度を制御することができる。マトリックス顆粒
を形成する水不溶性高分子と有効成分との配合比は、有
効成分の溶出の制御を可能ならしめる範囲で適宜選択す
るものであるが、重量比で通常０.７：１〜３：１、好
ましくは０.７５：１〜１.２５：１である。本発明で
は、マトリックス顆粒に含有する水不溶性高分子の量を
有効成分の３倍以下とすることが製造上好適であるが、
この量では目的とする有効成分の溶出速度を確保するこ
とが困難な場合は、マトリックス顆粒を更に放出制御膜
で被覆することによって、有効成分の溶出速度を制御し
た方が効率的である。マトリックス顆粒を放出制御膜で
被覆する場合は、マトリックス顆粒の顆粒強度を3,000g
/mm²以上にすることが好ましく、3,500g/mm²以上が更に
好ましい。これによって、被覆顆粒と粉末部を混合し打
錠するにあたって被覆顆粒が破壊され難くなり、溶出速
度の変化を少なくすることが可能になる。

【００２１】顆粒強度は、水不溶性高分子の種類、置換
度、分子量を使い分けること、水不溶性高分子と有効成
分との配合比などを適宜選択することにより調製するこ
とができる。

【００２２】従って、本発明の通常の実施形態は以下に
示すとおりであるが、これに限定されるものではなく、
適宜応用される。

【００２３】マトリックス顆粒に含有させる有効成分の
溶出を比較的短い時間制御させる場合や、水やアルコー
ルに難溶性の有効成分を溶出制御させる場合には、放出
制御膜で被覆しなくても目的とする溶出制御が得られ易
いので、そのまま顆粒として用いることができる。ま
た、マトリックス顆粒に含有させる有効成分の溶出を長
い時間制御させる場合には、目的とする溶出速度に適し
た量の放出制御膜で被覆する必要がある.ここで用いら
れる放出制御膜としては、前記で例示した水不溶性高分
子が挙げられるが、好ましくはエチルセルロースであ
る.マトリックス顆粒には、核粒子を用いても用いなく
てもよいが、核粒子を用いる場合の核粒子としては、結
晶セルロース球形顆粒、乳糖・結晶セルロース球形顆粒
等（例えば、セルフィア；旭化成社製、ノンパレル；フ
ロイント産業社製等）を用いることができる。核粒子の
大きさは、平均粒子径１００〜１０００μｍの範囲が好
ましい。

【００２４】核粒子を用いる場合のマトリックス顆粒の
造粒法としては、複合型コーティング機、転動流動型コ
ーティング機、流動層コーティング機等を用いて製造す
る方法が挙げられる。核粒子を用いない場合のマトリッ
クス顆粒の造粒法としては、練合機、製粒機を用いて湿
式円筒造粒する方法や、レディゲミキサー、ハイスピー
ドミキサーなどを用いて熱熔融攪拌造粒する方法などが
挙げられる.また、マトリックス顆粒を放出制御膜でコ
ーティングする方法としては、通常の流動層コーティン
グ機、通気式パンコーティング機などが利用できる。以
上の操作後には、必要に応じてキュアリング操作を行う
ことも効果的である。キュアリング操作は７０℃以上で
行うことが好ましい。

【００２５】本発明において、粉末部とは、有効成分
（薬物）以外の成分、及び必要に応じてマトリックス顆
粒に含まれる前記有効成分と同一及び／又は異なる有効
成分からなり、服用後速やかに崩壊して顆粒部を放出す
るとともに、有効成分（薬物）を含む場合には、これら
が直ちに溶解を開始する部分を意味する。前記有効成分
（薬物）以外の成分としては、通常の錠剤に用いられる
賦形剤、崩壊剤、滑沢剤等が挙げられ、例えば微結晶セ
ルロース、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖、
コンスターチ、ステアリン酸マグネシウム等を混合して
用いる。

【００２６】本発明の錠剤において、顆粒部と粉末部と
の配合割合は、重量比で１：０.５以上が好ましく、粉
末部の割合が０.５以下では、顆粒部どうしの接触によ
り、速やかにサブユニットへ崩壊することが妨げられた
り、錠剤の成型性の悪化などを招く。なお、粉末部の使
用量には特に上限は設けない。顆粒部と粉末部との混合
及び打錠については、特に制限はなく、通常の混合機、
打錠機を用い常法により行うことができる。本発明によ
れば打錠圧を上げても溶出速度の変化が少ない徐放性錠
剤が得られる。打錠圧は通常０.６ｔ以上、好ましくは
１.０〜２.５ｔである。

【００２７】

【発明の効果】本発明のマルチプルユニットタイプ徐放
性錠剤は、顆粒が従来の有効成分の表面を徐放化基剤に
より被覆した顆粒とは異なり、水不溶性高分子と有効成
分の混合物でマトリックスを形成させているので、粉末
部を混合し打錠するにあたって顆粒が破壊され難く、従
って溶出速度の変化が少ない。また、顆粒が更に水不溶
性高分子で被覆した被覆顆粒についても、被覆前顆粒を
マトリックスとして硬くしていることから、打錠しても
被覆を破壊することがないので安定した溶出速度を得る
ことができる。

【００２８】

【実施例】以下に、実施例及び試験例に基づいて本発明
をより詳細に説明する。実施例１９５％エタノール４０００ｇにジプロフィリン５００ｇ
を分散させ、コロイドミルを用いて粉砕し、平均粒子径
を２０μｍ以下に調整した。次いでエチルセルロース
（２５℃で重量比８：２のトルエン−エタノール混合液
に５重量％溶解したときの粘度：２０ｃｐｓ、エトキシ
ル基含有率４８.０〜４９.５％（置換度２.４１〜２.５
１））（以下「エチルセルロース−２０ｃｐｓ」とい
う。）500ｇを溶解させた。ボトムスプレー型流動層コ
ーティング機（パウレック社製、ＧＰＣＧ−１）を用い
てこの分散液を核粒子（セルフィアＣＰ−３０５）１０
００ｇに積層させ、マトリックス顆粒（エチルセルロー
ス：ジプロフィリン＝１：１（重量比））とした。この
マトリックス顆粒１部に、乳糖とコンスターチを７：３
で混合した粉末部８００ｇを流動層造粒機（フロイント
産業、ＦＬＯ−１型）を用いて、７％ヒドロキシプロピ
ル／精製水５７１.４ｇを噴霧して造粒した成型用顆粒
を１部を混合し、ステアリン酸マグネシウムを混合物に
対して０.２％加えてロータリー打錠機にて打錠（打錠
圧１.５ｔ及び２.５ｔ）を行い、１錠２９０ｍｇの錠剤
を製造した。

【００２９】実施例２９５％エタノール９０００ｇに臭化水素酸デキストロメ
トルファン５００ｇとエチルセルロース（２５℃で重量
比８：２のトルエン−エタノール混合液に５重量％溶解
したときの粘度：４５ｃｐｓ、エトキシル基含有率４
８.０〜４９.５％（置換度２.４１〜２.５１））（以下
「エチルセルロース−４５ｃｐｓ」という。）５００ｇ
を溶解させた。ボトムスプレー型流動層コーティング機
（パウレック社製、ＧＰＣＧ−１）を用いてこの調製液
を核粒子（セルフィアＣＰ−３０５）１０００ｇに積
層させ、マトリックス顆粒（エチルセルロース：臭化水
素酸デキストロメトルファン＝１：１（重量比））とし
た。このマトリックス顆粒１部に、実施例１と同様にし
て造粒した成型用顆粒１部を混合し、ステアリン酸マグ
ネシウムを混合物に対して０.２％加えてロータリー打
錠機にて打錠（打錠圧１.５ｔ及び２.５ｔ）を行い、１
錠２９０ｍｇの錠剤を製造した。

【００３０】実施例３７６％エタノール７１８５ｇにエチルセルロース−２０
ｃｐｓ３００ｇとクエン酸トリエチル１５ｇを溶解させ
たコーティング調製液を、ボトムスプレー型流動層コー
ティング機（パウレック社製、ＧＰＣＧ−１）を用い
て、実施例２で調製したマトリックス顆粒に被覆し、被
覆顆粒とした。この被覆顆粒１部に、実施例１と同様に
して造粒した成型用顆粒１部を混合し、ステアリン酸マ
グネシウムを混合物に対して０.２％加えてロータリー
打錠機にて打錠（打錠圧１.５ｔ及び２.５ｔ）を行い、
１錠２９０ｍｇの錠剤を製造した. 実施例４７６％エタノール８８００ｇに塩酸フェニルプロパノー
ルアミン６００ｇとエチルセルロース−２０ｃｐｓ６０
０ｇを溶解させてマトリクス調製液とした。ボトムスプ
レー型流動層コーティング機（パウレック社製、ＧＰＣ
Ｇ−１）を用いてこのマトリックス調製液を核粒子（セ
ルフィアＣＰ−３０５）１０００ｇに積層させ、マトリ
ックス顆粒（エチルセルロース：塩酸フェニルプロパノ
ールアミン＝１：１（重量比））とした。

【００３１】７６％エタノール１０５３７ｇにエチルセ
ルロース−２０ｃｐｓ４４０ｇとクエン酸トリエチル２
２ｇを溶解させてコーティング調製液とした。ボトムス
プレー型流動層コーティング機（パウレック社製、ＧＰ
ＣＧ−１）を用いてこのコーティング調製液をマトリッ
クス顆粒に被覆し、被覆顆粒とした。この被覆顆粒１部
に、実施例１と同様にして造粒した成型用顆粒１部を混
合し、ステアリン酸マグネシウムを混合物に対して０.
２％加えてロータリー打錠機にて打錠（打錠圧１.５ｔ
及び２.５ｔ）を行い、１錠２９０ｍｇの錠剤を製造し
た。

【００３２】実施例５実施例４と同様にして、表１に示した組成にて被覆顆粒
を調製した。この被覆顆粒１部に、実施例１と同様にし
て造粒した成型用顆粒１部を混合し、ステアリン酸マグ
ネシウムを混合物に対して０.２％加えてロータリー打
錠機にて打錠（打錠圧１.５ｔ及び２.５ｔ）を行い、１
錠２９０ｍｇの錠剤を製造した。

【００３３】比較例１実施例１と同様にして、表２に示した組成にてマトリッ
クス顆粒を調製した。このマトリックス顆粒１部に、実
施例１と同様にして造粒した成型用顆粒１部を混合し、
ステアリン酸マグネシウムを混合物に対して０.２％加
えてロータリー打錠機にて打錠（打錠圧１.５ｔ及び２.
５ｔ）を行い、１錠２９０ｍｇの錠剤を製造した。

【００３４】比較例２実施例２と同様にして、表２に示した組成にてマトリッ
クス顆粒を調製した。

【００３５】このマトリックス顆粒１部に、実施例１と
同様にして造粒した成型用顆粒１部を混合し、ステアリ
ン酸マグネシウムを混合物に対して０.２％加えてロー
タリー打錠機にて打錠（打錠圧１.５ｔ及び２.５ｔ）を
行い、１錠２９０ｍｇの錠剤を製造した。

【００３６】比較例３精製水２１８８ｇに塩酸フェニルプロパノールアミン１
１２９ｇとヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシ
プロポキシル基含有率５３.４〜７７.５％）７１ｇを溶
解させた液を、ボトムスプレー型流動層コーティング機
（パウレック社製、ＧＰＣＧ−１）を用いて核粒子（セ
ルフィアＣＰ−３０５）１０００ｇに積層させ、素顆粒
とした。次いでエチルセルロース−２０ｃｐｓ４４０ｇ
とクエン酸トリエチル２２ｇを７６％エタノール１０５
３１ｇに溶解させ、素顆粒に被覆し、被覆顆粒とした。
この被覆顆粒１部に、実施例１と同様にして造粒した成
型用顆粒１部を混合し、ステアリン酸マグネシウムを混
合物に対して０.２％加えてロータリー打錠機にて打錠
（打錠圧１.５ｔ及び２.５ｔ）を行い、１錠２９０ｍｇ
の錠剤を製造した。

【００３７】比較例４実施例３と同様にして、表２に示した組成にて被覆顆粒
を調製した。この被覆顆粒１部に、実施例１と同様にし
て造粒した成型用顆粒１部を混合し、ステアリン酸マグ
ネシウムを混合物に対して０.２％加えてロータリー打
錠機にて打錠（打錠圧１.５ｔ及び２.５ｔ）を行い、１
錠２９０ｍｇの錠剤を製造した。

【００３８】比較例５実施例３と同様にして、表２に示した組成にて被覆顆粒
を調製した。この被覆顆粒１部に、実施例１と同様にし
て造粒した成型用顆粒１部を混合し、ステアリン酸マグ
ネシウムを混合物に対して０.２％加えてロータリー打
錠機にて打錠（打錠圧１.５ｔ及び２.５ｔ）を行い、１
錠２９０ｍｇの錠剤を製造した。

【００３９】実施例及び比較例の処方を表１及び表２に
まとめた。

【００４０】

【表１】

【００４１】

【表２】

【００４２】試験例１実施例１〜５及び比較例１〜５で得られた顆粒及び錠剤
の溶出試験を行った。溶出試験は、日本薬局方一般試験
法溶出試験第２法に準じて行った。

【００４３】溶出試験結果を図１〜１０に示した。

【００４４】試験例２実施例１〜５及び比較例１〜５で得られたマトリックス
顆粒（被覆前顆粒）の顆粒強度試験を行った。顆粒強度
試験は、グラノ顆粒強度試験器（岡田精工株式会社）を
用いて、ロードセル２ｋｇ、圧縮スピード０.１０μｍ
／ｓｅｃで行った。顆粒が壊れた荷重量をｐ（ピーク
値）として、以下の式により顆粒強度を計算した。

【００４５】（顆粒強度）＝２.８ｐ／（顆粒断面積）結果を表３及び４に示した

【００４６】

【表３】

【００４７】

【表４】

【００４８】以上の結果から、次のことが判明した。

【００４９】ジプロフィリンをモデル薬物として、エチ
ルセルロース−２０ｃｐｓと１：１で調製したマトリッ
クス顆粒では、有効成分の５０％溶出時間を１００分と
することができ、打錠による溶出速度の変化は少なかっ
た（実施例１）。一方、エチルセルロース−７ｃｐｓと
１：１で調製したマトリックス顆粒では、有効成分の５
０％溶出時間は３０分となり、打錠により溶出速度は速
くなった（比較例１）。実施例１に比べて比較例１のマ
トリックス顆粒で、５０％溶出時間が速くなったのは、
エチルセルロースの粘度のグレードを２０ｃｐｓから７
ｃｐｓに落としたためであると考えられた。また、打錠
により溶出速度が速くなった理由としては、実施例１の
マトリックス顆粒の強度が3,500g/mm²であるのに対し、
比較例１の顆粒強度は2,700g/mm²と弱かったためと考え
られた。

【００５０】臭化水素酸デキストロメトルファンをモデ
ル薬物として、エチルセルロース−４５ｃｐｓと１：１
で調製したマトリックス顆粒では、有効成分の５０％溶
出時間を６０分とすることができ、打錠による溶出速度
の変化は少なかった（実施例２）。また、このマトリッ
クス顆粒に対して１５％のエチルセルロース−２０ｃｐ
ｓを被覆した被覆顆粒では、有効成分の５０％溶出時間
を１８０分とすることができ、打錠による溶出速度の変
化も少なかった（実施例３）。

【００５１】塩酸フェニルプロパノールアミンをモデル
薬物として、エチルセルロース−４５ｃｐｓと薬物との
配合比を３：１で調製したマトリックス顆粒では、有効
成分の５０％溶出時間は２０分であり、充分な徐放化を
得ることは難しかった（比較例２）。エチルセルロース
−４５ｃｐｓと薬物の配合比を１：１で調製したマトリ
ックス顆粒に対して、２０％のエチルセルロース−２０
ｃｐｓを被覆した被覆顆粒では、有効成分の５０％溶出
時間を１００分とすることができ、打錠による溶出速度
の変化もほとんど受けなかった（実施例４）。

【００５２】エチルセルロースを用いずに通常の結合剤
（ＨＰＣ−Ｌ）を用いて被覆前顆粒を形成させた後、エ
チルセルロース−２０ｃｐｓを被覆した被覆顆粒では、
５０％溶出時間は１００分であったが、打錠による溶出
速度の変化は大きかった（比較例３）。実施例３と実施
例４の被覆顆粒では打錠による溶出速度の変化は少なか
ったが、比較例３の顆粒で変化が大きかったのは、前者
の被覆前顆粒（マトリックス顆粒）の顆粒強度が3,800g
/mm²、3,650g/mm²であるのに対し、後者の被覆前顆粒の
顆粒強度は1,600g/mm²と弱かったためと考えられた。

【００５３】被覆前顆粒（マトリックス顆粒）のエチル
セルロースを７ｃｐｓに変えた以外は、実施例４と同様
にして調製した被覆顆粒では（比較例４）、被覆顆粒の
５０％溶出時間は実施例４とほとんど変わらなかった
が、打錠による溶出速度の変化は実施例４に比べて大き
くなった。この理由として、比較例４の徐放性顆粒の顆
粒強度が2,600g/mm²と弱かったためと考えられた。

【００５４】被覆前顆粒（マトリックス顆粒）のエチル
セルロース−４５ｃｐｓと薬物の配合比を０.７５：１
とした以外は、実施例３と同様にして調製した被覆顆粒
では、打錠による溶出速度の変化は少なかったが（実施
例５）、エチルセルロース−４５ｃｐｓと薬物の配合比
を０.５：１とした以外は、実施例３と同様にして調製
した被覆顆粒では、打錠による溶出速度の変化はやや大
きくなった（比較例５）。

【００５５】この理由として、実施例５の被覆前顆粒の
顆粒強度は3,300g/mm²と比較的高かったのに対し、比較
例５の被覆前顆粒の顆粒強度は2,800g/mm²と低かったた
めであると考えられた。

【図面の簡単な説明】

図１：実施例１で得られた徐放性顆粒及び錠剤の溶出試
験結果を示す。図２：実施例２で得られた徐放性顆粒及び錠剤の溶出試
験結果を示す。図３：実施例３で得られた徐放性顆粒及び錠剤の溶出試
験結果を示す。図４：実施例４で得られた徐放性顆粒及び錠剤の溶出試
験結果を示す。図５：実施例５で得られた徐放性顆粒及び錠剤の溶出試
験結果を示す。図６：比較例１で得られた徐放性顆粒及び錠剤の溶出試
験結果を示す。図７：比較例２で得られた徐放性顆粒及び錠剤の溶出試
験結果を示す。図８：比較例３で得られた徐放性顆粒及び錠剤の溶出試
験結果を示す。図９：比較例４で得られた徐放性顆粒及び錠剤の溶出試
験結果を示す。図１０：比較例５で得られた徐放性顆粒及び錠剤の溶出
試験結果を示す。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】顆粒部及び粉末部からなり、顆粒が水不
溶性高分子と有効成分のマトリックスからなることを特
徴とするマルチプルユニットタイプ徐放性錠剤。
【請求項２】顆粒が核粒子並びに該核粒子を被覆する
水不溶性高分子及び有効成分を含むマトリックス層から
なる請求項１に記載のマルチプルユニットタイプ徐放性
錠剤。
【請求項３】水不溶性高分子と有効成分の重量比が
０.７：１〜３：１である請求項１又は２に記載のマル
チプルユニットタイプ徐放性錠剤。
【請求項４】水不溶性高分子が、エチルセルロースで
ある請求項１〜３のいずれか１項に記載のマルチプルユ
ニットタイプ徐放性錠剤。
【請求項５】エチルセルロースが、２５℃で重量比
８：２のトルエン−エタノール混合液に５重量％溶解し
たときの粘度が１５ｃｐｓ以上のものである請求項４に
記載のマルチプルユニットタイプ徐放性錠剤。
【請求項６】顆粒が放出制御膜で被覆されていること
を特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載のマル
チプルユニットタイプ徐放性錠剤。
【請求項７】放出制御膜が水不溶性高分子である請求
項６に記載のマルチプルユニットタイプ徐放性錠剤。
【請求項８】水不溶性高分子が、エチルセルロースで
ある請求項６又は７に記載のマルチプルユニットタイプ
徐放性錠剤。
【請求項９】顆粒が、放出制御膜で被覆されていない
状態で、顆粒強度3,000g/mm²以上である請求項６〜８の
いずれか１項に記載のマルチプルユニットタイプ徐放性
錠剤。