CN112601606A - 新颖、精益且环境友好的制粒方法 - Google Patents

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Abstract

一种环境友好的制粒方法，其可以用于药物制造并且涉及在吸水物质的存在下用制粒液体对药物成分进行流化床制粒。

Description

新颖、精益且环境友好的制粒方法
技术领域
本发明涉及一种新颖的流化床制粒，其特别在药物制造中可用作方法步骤。
背景技术
制粒是将细颗粒转化为较大团聚物的尺寸增大过程，其例如在制药和食品工业中使用。
湿法制粒是一种制粒技术并且在制药工业中被广泛使用，因为它提供了包含均匀分布的活性成分的易于流动的颗粒。它进一步掩盖了潜在不利的压缩特性，并且还平衡了在药物产品开发期间或通过从不同供应商处采购活性成分而导致的可能变化。特别地，高剪切制粒(HSG)和流化床制粒(FBG)通常用于此过程(Faure等人,Eur.J.Pharm.Biopharm.2001,52,269-277；Morin等人,AAPS PharmSciTech 2014,15,1039-1048)。
与直接压缩或干法制粒方法相比，HSG的缺点是，在团聚阶段之后，需要在单独的设备(诸如盘式干燥器或流化床干燥器)中另外的干燥步骤。另外，在干燥步骤期间，在制粒机壁上形成粘附以及由机械应力导致的颗粒物破裂是过程挑战。
从制粒到干燥过程，FBG在同一设备中进行。这可以节省转移损失，并且减少操作者在刺激性和/或有毒物质中的暴露。由于与高剪切制粒机相比，FBG制粒机是低剪切装置，因此颗粒物在所述方法期间不太可能破裂。这也有助于颗粒物的高孔隙率。FBG的颗粒生长在雾化的粘合剂液滴撞击流化的颗粒物时发生，这能够使粘合剂均匀分布。然而，流化床制粒机最初是昂贵的，并且需要对此制粒方法进行许多参数的优化以及长的喷雾时间。同样，制粒和干燥是连续进行的，这可能耗费时间。
除了由在HSG和FBG中用于干燥的微波能引起的潜在增加的产品热应力之外，与直接压缩和干法制粒相比，两种制粒均导致更高的制造成本。
因此，对于简单的制造过程，水分活化干法制粒(MADG)可能是一种感兴趣且替代性的方法。MADG最初由Ullah等人(Pharm.Technol.1987,11,48-54；Pharm.Technol.2009,33,42-51；Pharm.Technol.2009,33,62-70)描述。整个过程可以在常规高剪切制粒机中完成，其中将旨在用于制粒的所有组分进行初始预共混，并且在即将压缩之前与另外的功能性赋形剂(诸如崩解剂或润滑剂)进行最终共混。因此，避免了如在FBG中那样在方法步骤之间将颗粒物中间体转移到其他设备，这可以节省加工时间。
MADG可以分为两个阶段：团聚阶段和水分吸收阶段。首先，将活性药物成分(API)、水溶性填充剂、和粘合剂在制粒机中预混合，并且然后通过少量水将粘合剂活化以形成颗粒物。与常规HSG方法相比，MADG典型地需要显著更少的制粒液体(相对于不添加水的最终共混物的质量的质量比低于5％(m/m)，例如1％-4％(m/m))。在吸收阶段期间，通过随后添加水不溶性填充剂组分(诸如吸收剂粉末)，使颗粒物内的水分减少并且均匀分布在整个共混物中。
高剪切制粒机主要用于MADG，因为它对于制粒和混合以及水喷雾功能允许适当的机械剪切。由于颗粒物在制粒过程期间经历机械力，因此用高剪切制粒机生产的颗粒物比用流化床制粒机生产的颗粒物更致密。相比之下，流化床制粒机希望用于生产实现快速崩解的多孔颗粒物。另外，流化床制粒机具有均匀喷雾制粒水的益处。
附图说明
图1：关于所使用的设备和材料以及所执行的操作的GFBG制造流程
图2A：根据实施例A和B的FBG颗粒物的SEM图像
图2B：根据实施例A和B的GFBG-1颗粒物的SEM图像
图3：对于GFBG-1、MADG-1、FBG和HSG，片剂的拉伸强度与压缩力的关系(n的平均值＝10，SD)
图4：对于GFBG-1、MADG-1、FBG和HSG，片剂的崩解时间与拉伸强度的关系(n的平均值＝6，最小/最大)
图5：来自GFBG-1和FBG的片剂的孔隙率(平均值＝10，SD)
图6A：来自GFBG-1和FBG的大约3MPa拉伸强度的片剂的初始润湿(n的平均值＝3，SD)
图6B：来自GFBG-1和FBG的大约3MPa拉伸强度的片剂的毛细管润湿(n的平均值＝3，SD)
图7A：对于其中制粒使用不同量的水的MADG-2，片剂的拉伸强度与压缩力的关系(n的平均值＝10，SD)
图7B：对于其中制粒使用不同量的水的GFBG-2，片剂的拉伸强度与压缩力的关系(n的平均值＝10，SD)
图8A：对于其中制粒使用不同量的水的MADG-2，片剂的崩解特征曲线与拉伸强度的关系(n的平均值＝6，最小/最大)
图8B：对于其中制粒使用不同量的水的GFBG-2，片剂的崩解特征曲线与拉伸强度的关系(n的平均值＝6，最小/最大)
发明内容
在第一方面，本发明涉及一种流化床制粒方法，其包括以下步骤：
a)将一种或多种成分转移到流化床制粒机中并且混合，
b)通过喷雾和混合向所述流化粉末床中添加合适量的制粒液体，
c)向所述混合物中添加合适量的一种或多种水分吸收剂并且在流化下混合，以及
d)任选地同时或顺序地向所述混合物中添加一种或多种另外的成分，并且在每个同时或顺序添加步骤之后混合，
其中在整个所述方法中，入口空气温度低于60℃。
在第二方面，本发明涉及流化床制粒机用于本发明第一方面的方法的用途。
直接从前述和以下描述以及实施例，本发明的其他方面对于本领域技术人员将变得显而易见。
通用术语和定义
在本文中没有明确定义的术语应当被给出本领域技术人员根据本公开文本和上下文而给出的含义。然而，如本说明书所用，除非有相反的规定，否则以下术语具有所指示的含义并且遵守以下约定。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指代在合理的医学判断范围内适用于与人和动物组织接触而没有过多的毒性、刺激性、过敏反应、或其他问题或并发症，并且与合理的效益/风险比相称的那些化合物、赋形剂、材料、组合物和/或剂型。
适用于制备药物剂型(例如固体口服剂型)的药学上可接受的赋形剂将是本领域技术人员已知的，并且包括惰性稀释剂、载体、填充剂、崩解剂、佐剂、表面活性剂、粘合剂、水分吸收剂、润滑剂、甜味剂和/或着色剂。
具体实施方式
本发明允许一种节省时间且环境友好的制粒方法，其例如适用于药物制造。
在本发明的第一方面，发现可以将MADG概念应用于FBG，从而导致称为绿色流化床制粒(GFBG)的方法：
GFBG基于MADG，即它涵盖团聚和水分吸收的阶段，其中整个方法在流化床制粒机而不是高剪切制粒机中进行(参见图1)。GFBG仅由混合、喷雾和吸收过程组成，而常规FBG的单独加热和干燥步骤可以省略。而且，与常规FBG不同，水可以有利地在GFBG中用作制粒液体，使得不需要制备粘合剂溶液的单独方法步骤。
在GFBG中，与MADG中一样，制粒通过以下方式进行：将成分预混合，所述成分例如API和干粉末赋形剂，包括水溶性、非吸收性、易湿性填充剂，例如乳糖一水合物或甘露醇；和/或粘合剂，例如聚维酮、羟丙基纤维素(HPC)、共聚维酮、麦芽糖糊精、麦芽糖、羧甲基纤维素钠(Na CMC)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)，以及随后将制粒液体(例如，水或水性、醇的或水醇的粘合剂溶液)喷雾到混合物上。与常规湿法制粒相比，仅需要显著减少量的制粒液体，相对于不添加溶剂的最终共混物的质量的质量比通常小于10％(m/m)、优选1％-7％(m/m)、更优选2％-5％(m/m)，例如3％(m/m)或4％(m/m)。此外，添加水分吸收剂(诸如微晶纤维素和胶体二氧化硅)以便减少颗粒物中的水分以及使其分布在整个共混物中；吸收剂的总质量分数(m/m)可以是吸收混合物的大于2.5％、优选大于10％、更优选大于20％。吸收剂质量分数的上限尤其取决于特定混合物的特性以及对其进一步可加工性(例如加工成片剂)的要求，并且可以是例如30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％(m/m)。在GFBG期间的入口空气温度可以保持在低于60℃、优选低于50℃、更优选低于40℃、最优选在从15℃至35℃的范围内，例如从20℃至30℃，例如约25℃。因此，在整个GFBG方法中，制粒机中混合物的温度可以低于50℃、优选低于40℃、更优选低于30℃、最优选在从15℃至25℃的范围内，例如约20℃。取决于例如所使用的设备、所应用的配制品和所设想的批量大小，本领域技术人员将不难从前述和以下描述以及其一般知识得出成功运行GFBG方法所必需的另外参数，例如喷雾液滴尺寸、喷雾表面和速率、入口空气流速、和加工时间。
与MADG、FBG和HSG相比，已经在片剂制造的背景下关于可制造性以及颗粒物和片剂特性探索了根据本发明的GFBG方法。
在药物安慰剂配制品PM、GFBG-1、MADG-1、FBG和HSG(如实施例A中所述)的帮助下示例性地进行第一研究，每种药物安慰剂配制品均是根据实施例B的方法以720g的批量大小制造的：
关于片剂的可制造性，对于GFBG-1、MADG-1、FBG和HSG制造方法中的任何一种，未观察到问题。
对于生产最终共混物，GFBG-1的加工时间远低于20min，这是与MADG-1可比较的；此加工时间显著短于FBG和HSG的加工时间(参见实施例C)。重要的是，由于复杂的基础制粒方法，无法进一步减少FBG的加工时间。例如，FBG方法有许多关键参数，诸如粘合剂雾化、流化、粘合剂在颗粒物表面上的润湿和铺展、团聚、固结、粘合剂固化和干燥。
与FBG和HSG相比，GFBG不仅提供了最短的加工时间，而且它还减少了制造机器的数量(实施例C)。
关于颗粒物的特性(参见实施例D)，GFBG-1颗粒物的堆积密度高于FBG颗粒物的堆积密度。这可能在压片期间对颗粒物流动和可压缩性特性产生积极影响。而且，这可以减少在大尺寸片剂的压片过程期间出现问题的风险，因为GFBG可以使用的填充深度显著低于FBG(8.5mm对12.7mm，实施例B的片剂)。值得注意的是，GFBG-1颗粒物显示出与更松散聚集、更不规则形状的FBG颗粒物相比更致密、更球形的外观，如通过扫描电子显微镜(SEM)所揭示(图2A和图2B)。同样，这种形态可以在压片期间对颗粒物流动和可压缩性特性产生积极影响。GFBG-1颗粒物的Hausner比率(与MADG-1几乎相同)实际上表明可接受的流动性。因此，在压缩期间没有观察到片剂质量变化的问题。
关于片剂特性(参见实施例E)，对GFBG-1颗粒物的压缩赋予片剂与MADG-1相似的拉伸强度，如由片剂硬度和尺寸计算的。即使在低压缩力下，GFBG-1片剂也获得足够的拉伸强度(>1.5MPa)(图3)，而由于在压片过程期间颗粒物流动性和粘附性差，因此无法从物理混合物(PM)制造片剂。
此外，与通过其他制造方法获得的可比较的配制品和可比较的拉伸强度的片剂相比，GFBG-1片剂在宽的拉伸强度范围内显示出最短的崩解时间(图4)。由于片剂崩解与润湿性(初始润湿和毛细管润湿)和孔隙率有关，因此对大约3MPa拉伸强度的GFBG-1和FBG片剂研究这些参数。结果是，GFBG-1片剂显示出略微较低的孔隙率(图5)和初始润湿(图6A)。相比之下，用GFBG-1的片剂的毛细管润湿显著(3.6倍)高于用FBG的片剂(图6B)，这可能是由于在FBG的湿法制粒过程期间微晶纤维素的孔隙率损失。这种更高的毛细管湿润可能对用GFBG-1获得的片剂的崩解时间具有积极影响。
在第二研究中，示例性地，用不同量的水制备根据实施例A的药物安慰剂配制品GFBG-2和MADG-2的颗粒物，并且将其压缩成片剂，每种均根据实施例B的方法。
关于颗粒物的特性(参见实施例D)，使用相同量的水制造的GFBG-2和MADG-2的比较揭示出GFBG-2颗粒物的干燥损失值更低并且水活度显著更低，其中水活度(游离水含量的指标)的差异高于干燥损失的差异。可以通过在GFBG方法中使用的入口空气流量而将其合理化，这可以减少吸收过程期间颗粒物的过量游离水。固体药物产品中低的水活度通常是有利的，因为它们与较低的微生物生长趋势和较低的水分敏感性活性药物成分的水解降解趋势相关。同样，高水活度可能对物理化学参数(诸如外观、片剂硬度或溶出度)产生负面影响。
此外，将GFBG-2和MADG-2颗粒物压缩成片剂导致GFBG-2的片剂质量变化较低，这是希望的，例如以便满足药物产品的含量均匀性标准。
关于其拉伸强度与制粒用水量的关系，对用不同压缩力制造的片剂进行研究。
对于MADG-2片剂，已经观察到当水质量比率超过2.5％(m/m)时，拉伸强度显著下降，并且从用5.0％(m/m)水制造的颗粒物根本无法获得合理的片剂拉伸强度(图7A)。相比之下，对于GFBG-2片剂，在从2.0％(m/m)至5.0％(m/m)的整个水量范围内观察到非常好的拉伸强度，其中对于最高水比率，在15kN的最高压缩力下只有很小的降低(图7B)。因此，与MADG-2的制粒相比，GFBG-2的制粒在水量方面可能具有更大的安全窗口。
另外，在宽的拉伸强度范围内，GFBG-2片剂显示出比相应的MADG-2片剂更短的崩解时间(图8A和8B)。同样，这可以通过与MADG-2片剂相比GFBG-2片剂的毛细管湿润显著(2.4倍)更高来解释(参见实施例E，示出了具有大约3mPa拉伸强度和0.5的水活度的片剂的结果)。
GFBG不需要额外的加热和干燥步骤，因此提供了一种精益且环境友好的制粒方法，所述方法可以尤其应用于药物制造的目的。为了进行完整的方法，仅需要一件设备(流化床制粒机)，这节省了加工时间并且在方法步骤之间转移期间将清洁努力以及暴露于潜在危险的化合物的风险保留到最小。因此，GFBG可能是用于制造高效力化合物的固体口服剂型的理想制粒方法。
此外，在不需要加热和干燥的情况下，可以以更简单且更廉价、更稳健且更不易出错的方式设计流化床制粒机。此外，不仅GFBG比当前的FBG或HSG方法消耗更少能量，而且还可以实现显著更短的加工时间。结果是，使制造成本最小化。而且，可以减少由于暴露于热、水分和/或机械应力而导致的成分、特别是API的潜在稳定性问题。用GFBG获得的颗粒物的特性有利地满足相关标准，例如对于加工成片剂，例如关于形态、粒度分布、流动性和密度。它们相对较低的水活度可能也是有利的。关于它们加工成可接受的质量变化、拉伸强度和崩解时间的片剂的可加工性，例如与MADG相比，就所使用的制粒液体的量而言，GFBG颗粒物可以展现出更高的稳健性和耐受性。通过压缩此类颗粒物而获得的片剂可以揭示出有利的理化特性，诸如快速崩解、足够的拉伸强度(即使在低压缩力下)、低水活度、有利的孔隙率和润湿以及低的质量变化。
根据本发明第一方面的一个实施方案，提供了一种流化床制粒方法，其包括以下步骤：
a)将一种或多种成分转移到流化床制粒机中并且混合，
b)通过喷雾和混合向所述流化粉末床中添加合适量的制粒液体，
c)向所述混合物中添加合适量的一种或多种水分吸收剂并且混合，以及
d)任选地同时或顺序地向所述混合物中添加一种或多种另外的成分，并且在每个同时或顺序添加步骤之后混合，
其中在整个所述方法中，入口空气温度低于60℃。
根据另一个实施方案，
提供了一种流化床制粒方法，其由以下步骤组成：a)、b)、c)、和d)。
根据另一个实施方案，
在所述流化床制粒方法的步骤a)中，所述成分选自活性药物成分和药学上可接受的赋形剂，
优选地，所述成分是一种或多种活性药物成分和一种或多种药学上可接受的赋形剂，
其中更优选地，所述药学上可接受的赋形剂选自填充剂，特别是水溶性填充剂，例如乳糖一水合物或甘露醇；和/或粘合剂，例如聚维酮、羟丙基纤维素(HPC)、共聚维酮、麦芽糖糊精、麦芽糖、羧甲基纤维素钠(Na CMC)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
根据另一个实施方案，
在所述流化床制粒方法的步骤b)中，所述制粒液体选自水和粘合剂溶液，优选由水和水性粘合剂溶液组成，更优选地，它是水。
根据另一个实施方案，
在所述流化床制粒方法的步骤b)中，制粒液体的量低于10％(m/m)、优选1-7％(m/m)、更优选2-5％(m/m)，例如3％(m/m)或4％(m/m)。
根据另一个实施方案，
在所述流化床制粒方法的步骤c)中，所述一种或多种水分吸收剂选自水不溶性吸收剂，例如微晶纤维素和/或胶体二氧化硅。
根据另一个实施方案，
在所述流化床制粒方法的步骤c)中，所述一种或多种水分吸收剂的总量大于2.5％(m/m)、优选大于10％(m/m)、更优选大于20％(m/m)。
根据另一个实施方案，
在所述流化床制粒方法的步骤d)中，所述另外的成分选自药学上可接受的赋形剂，
其中优选地，第一另外的药学上可接受的赋形剂选自崩解剂，例如交聚维酮，并且第二另外的药学上可接受的赋形剂选自润滑剂，例如硬脂酸镁。
根据另一个实施方案，
入口空气温度优选低于50℃、更优选低于40℃、最优选在从15℃至35℃的范围内，例如从20℃至30℃，例如约25℃。
根据另一个实施方案，
在所述流化床制粒方法的步骤a)、b)、c)和d)中，制粒机中混合物的温度是低于50℃、优选低于40℃、更优选低于30℃、最优选在从15℃至25℃的范围内，例如约20℃。
通过以上定义和实施方案中的任何一个和每个彼此的组合描述了另外的实施方案。
在本发明的第二方面，发现流化床制粒机可以有利地用于根据本发明第一方面的方法，包括其不同的实施方案。
实施例和实验数据
以下实施例仅用于说明本发明的目的，并且不旨在以任何方式限制本发明的范围。
A)药物安慰剂配制品
Figure BDA0002950562200000091
Figure BDA0002950562200000101
上表中赋形剂的量以质量分数给出。
组合物PM、GFBG-1、MADG-1、FBG和HSG均是以720g的批量大小制造的。GFBG-2配制品是以700g的批量大小制造的。对于MADG-2，使用250g的批量大小。
B)用于制备配制品的方法
-制备PM(物理混合物)
将乳糖一水合物(Granulac 200，Meggle)、聚维酮(聚维酮K12，BASF)、微晶纤维素(Avicel PH102 SCG，FMC)、胶体二氧化硅(Aerosil 200，Degussa)、交聚维酮(KollidonCL，BASF)和硬脂酸镁(植物硬脂酸镁，Faci)共混10min(Turbla混合器，T2F，ShinmaruEnterprises)。颗粒物用作PM。
-GFBG-1/-2方法
GFBG-1和GFBG-2在流化床制粒机(MP-01，Powrex)中加工。流化空气速度是0.3-0.4m3/min，入口空气温度是21℃。首先将细级乳糖一水合物与粘合剂聚维酮在流化床制粒机中混合(1min)并且通过使用居中的顶部喷嘴将水喷雾到制粒机中持续7min(喷嘴直径0.8mm，雾化空气压力0.3MPa，喷雾速率3g/min)进行制粒。GFBG-1的制粒水量是3％(m/m)，而GFBG-2使用2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％和5.0％(m/m)的量。对于5min的吸收阶段，添加水分吸收剂微晶纤维素和胶体二氧化硅。最后，将崩解剂交聚维酮和预筛分的润滑剂硬脂酸镁分别在1.5min和0.5min内直接添加到制粒机中。在整个制粒过程中，制粒机内混合物的温度低于22℃。将最终共混物通过锥形筛分机进行筛分(1.0mm粗锉筛，QuadroComil U5，Powrex)。GFBG的制造流程也描绘在图1中。
-MADG-1方法
MADG-1在配备有4L制粒碗的高剪切制粒机(Diosna P1/6，Diosna)中加工。在整个团聚(1min)和集料(3min)阶段，方法参数保持恒定：叶轮500rpm，切碎器1200rpm。首先将细级乳糖一水合物与粘合剂聚维酮混合，并且通过将水喷雾到制粒碗中持续15s(喷嘴直径0.3mm，雾化空气压力2.5巴)进行制粒。MADG-1的制粒水量是2％。对于2min的吸收阶段，当切碎器停止时添加水分吸收剂微晶纤维素和胶体二氧化硅。最后，以减少的250rpm的叶轮速度将崩解剂交聚维酮和预筛分的润滑剂硬脂酸镁分别在1.5min和0.5min内直接添加到制粒机中。将最终共混物通过锥形筛分机进行筛分(1.0mm粗锉筛，Quadro Comil U5，Powrex)。
-MADG-2方法
MADG-2在配备有1L制粒碗的高剪切制粒机(Diosna P1/6，Diosna)中加工。在整个团聚(1min)和集料(3min)阶段，方法参数保持恒定：叶轮500rpm，切碎器1200rpm。首先将含有少量氧化铁红(Univar Ltd.)的细级乳糖一水合物与粘合剂聚维酮混合，并且通过将水喷雾到制粒碗中持续15s(喷嘴直径0.3mm，雾化空气压力2.5巴)进行制粒。水的添加量是0.0％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、和5.0％(m/m)。对于2min的吸收阶段，当切碎器停止时添加水分吸收剂微晶纤维素和胶体二氧化硅。最后，以减少的250rpm的叶轮速度将崩解剂交聚维酮和预筛分的润滑剂硬脂酸镁分别在1.5min和0.5min内直接共混到制粒机中。将最终共混物通过锥形筛分机进行筛分(1.0mm粗锉筛，Quadro Comil U5，Powrex)。
-FBG方法
在30min内将粘合剂聚维酮(聚维酮K25，BASF)溶解于在带有叶轮式混合器的玻璃容器中的水中。粘合剂溶液的固含量是10％。首先将细级乳糖一水合物和微晶纤维素(Avicel PH101，FMC)在1min内放入流化床制粒机中，并且通过使用居中顶部喷嘴将粘合剂溶液喷雾(MP-01，Powrex：流化空气速度0.3-0.4m3/min，入口空气温度75℃，喷嘴直径0.8mm，雾化空气压力0.3MPa，喷雾速率5g/min)进行制粒。将湿颗粒物在流化床制粒机(MP-01，Powrex：流化空气速度0.3-0.4m3/min，入口空气温度75℃)中干燥，并且通过锥形筛分机(1.0mm粗锉筛，Quadro Comil U5，Powrex)进行筛分。最后将崩解剂交聚维酮和预筛分的润滑剂硬脂酸镁分别与颗粒物一起共混5min和2min(Turbla混合器，T2F，ShinmaruEnterprises)。
-HSG方法
首先将细级乳糖一水合物和微晶纤维素与粘合剂聚维酮混合并且通过添加20％(m/m)水进行制粒。将湿颗粒物通过2mm筛网。将湿颗粒物在流化床制粒机(MP-01，Powrex：流化空气速度0.3-0.4m3/min，入口空气温度75℃)中干燥，并且通过锥形筛分机(1.0mm粗锉筛，Quadro Comil U5，Powrex)进行筛分。最后将崩解剂交聚维酮和预筛分的润滑剂硬脂酸镁分别与颗粒物一起共混5min和2min(Turbla混合器，T2F，Shinmaru Enterprises)。
-制备片剂
在偏心压机(Korsch EK0，Korsch)(FlexiTab，Manesty)上在大约2.5kN、5.0kN、7.5kN、10.0kN和15.0kN的不同压缩力下将GFBG-1/-2、MADG-1/-2、HSG和FBG方法的最终共混物压缩成8mm直径和200mg质量的平面片剂。
C)方法参数
-生产最终共混物的加工时间(720g规模)
方法步骤 GFBG-1 MADG-1 FBG HSG
制备粘合剂溶液 - - 30 -
预热机器 - - 5 -
制粒 7 5 70 5
吸收 5 2 - -
湿法筛分 - - - 5
预热机器 - - - 5
干燥 - - 9 22
筛分 - - 1 1
共混 1.5 1.5 5 5
最终共混 0.5 0.5 2 2
筛分 1 2 - -
总计(min) 15 11 122 45
-生产最终共混物的机器数量
Figure BDA0002950562200000121
Figure BDA0002950562200000131
D)颗粒物特性
-粒度分布
采用以下筛网通过筛分析(Robot Shifter RPS-95，Seishin)测量最终共混物的粒度分布：500μm、355μm、250μm、180μm、125μm、90μm、75μm、和63μm，筛选时间为5min，振动等级为4并且脉冲间隔为1s(n＝1)。使用软件Easysieve(Retsch)迭代d50的插值节点。
-堆积密度、振实密度、流动性
在粉末特性测量系统(振实密度测试仪SVM121，ERWEKA)上的100mL样品杯中通过施加1250次振实确定最终共混物的堆积密度和振实密度(n＝1)。作为流动性的替代的Hausner比率计算为振实密度与堆积密度的比率：(振实ρ/堆积ρ)。将流动性根据美国药典公约基准(US Pharmacopeial Convention benchmarks)从优异(1.00-1.11)、良好(1.12-1.18)、一般(1.19-1.25)到合格(1.26-1.34)来分类。
-流动时间
使用颗粒物流动测试仪(GTB，ERWEKA)测量预称量样品(100g)的流动时间。
-干燥损失
使用水分分析仪HG63-P(Mettler Toledo，OH)将大约5g最终共混物在105℃下加热10min(n＝1)。
-水活度
使用水活度测量装置(基础型LabMaster-aw；Novasina，瑞士)确定最终共混物的水活度。在测量之前，将大约5g样品温热至25℃(n＝1)。在测量期间还将温度保持恒定。
-扫描电子显微镜(SEM)图像
使用显微镜TM3000(Hitachi-hitech)拍摄颗粒物的SEM图像。将颗粒物安装在板上；使用溅射涂覆装置(MSP-微型磁控溅射器，Shinkuu device)将样品用Au涂覆。
-结果总结
Figure BDA0002950562200000141
Figure BDA0002950562200000142
E)片剂特性
-硬度和厚度
使用片剂硬度测试仪(MultiTest 50，SOTAX)测量片剂硬度和片剂厚度(n＝10)。拉伸强度计算为2F/(π*D*T)：其中F是硬度，并且D和T分别是片剂的直径和厚度。
-崩解时间
使用崩解测试仪(NT-400，Toyama)以30个循环/min在37℃下测量片剂的崩解时间(n＝6)。不添加盘。测试介质是水。
-孔隙率
片剂孔隙率(ε)通过使用等式ε＝1-(m/ρ真*V)计算，其中m和V分别是片剂的质量和体积。真密度(ρ真)使用汞渗透孔隙率计(Amico)测量(n＝1)。
-润湿性
润湿性测量用表面张力天平(K21，KRUSS GmbH)在25℃下进行，其中测量了吸附液体的质量与时间的关系。为了测试片剂，将片剂直接放入不锈钢管中。将装填有水分吸收剂或片剂的不锈钢管下放到水中，并且当水接触不锈钢管时记下时间。记录渗透到赋形剂或片剂中的水的重量与时间的关系。每20ms收集数据。为了评估润湿性，基于特征曲线计算初始润湿和毛细管润湿(g/s)。润湿行为分为两种现象：初始润湿和毛细管润湿。初始润湿定义为片剂表面的润湿。之后，水渗透到片剂中，这被定义为毛细管润湿。初始润湿通过线性回归的前5个点来计算，而毛细管润湿通过在平衡条件下使用线性回归来计算。
-结果总结
参数 GFBG-2 MADG-2
孔隙率 0.1522 0.1353
初始润湿(g/s) 0.0162 0.0164
毛细管润湿(g/s) 0.0030 0.0012

Claims (12)

1.一种流化床制粒方法，其包括以下步骤：
a)将一种或多种成分转移到流化床制粒机中并且混合，
b)通过喷雾和混合向所述流化粉末床中添加合适量的制粒液体，
c)向所述混合物中添加合适量的一种或多种水分吸收剂并且混合，以及
d)任选地同时或顺序地向所述混合物中添加一种或多种另外的成分，并且在每个同时或顺序添加步骤之后混合，
其中在整个所述方法中，入口空气温度低于60℃。
2.根据权利要求1所述的方法，
其中在步骤a)中，所述成分选自活性药物成分和药学上可接受的赋形剂。
3.根据权利要求1至2中一项或多项所述的方法，
其中在步骤a)中，所述成分是一种或多种活性药物成分和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
4.根据权利要求2至3中一项或多项所述的方法，
其中在步骤a)中，所述药学上可接受的赋形剂选自填充剂和粘合剂。
5.根据权利要求1至4中一项或多项所述的方法，
其中在步骤b)中，所述制粒液体选自水和粘合剂溶液。
6.根据权利要求1至5中一项或多项所述的方法，
其中在步骤b)中，制粒液体的量低于10％(m/m)。
7.根据权利要求1至6中一项或多项所述的方法，
其中在步骤c)中，所述一种或多种水分吸收剂选自水不溶性吸收剂。
8.根据权利要求1至7中一项或多项所述的方法，
其中在步骤c)中，所述一种或多种水分吸收剂的总量大于2.5％(m/m)。
9.根据权利要求1至8中一项或多项所述的方法，
其中在步骤d)中，所述另外的成分选自药学上可接受的赋形剂。
10.根据权利要求9所述的方法，
其中在步骤d)中，第一另外的药学上可接受的赋形剂选自崩解剂，并且第二另外的药学上可接受的赋形剂选自润滑剂。
11.根据权利要求1至10中一项或多项所述的方法，
其中入口空气温度在从15℃至35℃的范围内。
12.流化床制粒机用于根据权利要求1至11中一项或多项所述的方法的用途。
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