CN106309396A - 一种沃拉帕沙制剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药制剂领域，公开了一种沃拉帕沙制剂的制备方法。本发明所述制备方法将沃拉帕沙溶解后加入粘合剂制成溶液备用；填充剂和崩解剂进行流化混合，然后将前述制成的溶液喷洒到流化混合物中制粒并干燥，最后加入润滑剂混合均匀，压片，包衣，获得沃拉帕沙制剂。本发明通过一步制粒法减少了不必要的仪器和工艺步骤，将崩解剂和填充剂流化混合后，直接喷洒粘合剂和沃拉帕沙溶液制粒，所制备的沃拉帕沙制剂可压性高、药物含量均匀度好、药物释放充分和血药浓度高。

Description

一种沃拉帕沙制剂的制备方法

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种沃拉帕沙制剂的制备方法。

背景技术

抗凝血素，亦作抗凝固素，抗凝血剂，是一种用来防止血液凝固的物质。它包含多种不同的药物，主要用途是避免血栓形成；其次就是当病人需要连接一些医疗仪器，又或需要接受输血，或其血液需要送往化验时，亦会加入抗凝血素，以免血液凝固。一直以来，一些患有心血管病的患者需要服用华法林来预防血管栓塞，然而华法林很容易受食物，或药物影响，而且服药者如忘记定期验血，医生很难根据血液状态，调整合适剂量维持药效。

抗血栓药物，包括抗凝剂，抗血小板药物以及直接溶栓药物，均可用于血栓形成的预防或急性期的治疗。随着人口的老龄化以及心血管疾病发病率的增加，市场将不断增加。目前抗凝剂市场主要品种为华法林，肝素类，氯吡格雷等，目前又有替格瑞洛，利伐沙班上市。

沃拉帕沙(Vorapaxar)是一种新型蛋白酶激活受体1(PAR-1)拮抗剂，可抑制凝血过程。PAR-1是一种可被凝血酶激活的受体，而凝血酶是一种有效的血小板激活剂。Vorapaxar能够抑制血小板上PAR-1受体，从而抑制凝血酶诱导的血小板聚集。

2014年5月8日默沙东抗凝血剂Zontivity(vorapaxar)获FDA批准，用于遭受心脏病发作的患者或腿部动脉有堵塞的患者，以降低进一步的心脏病发作、中风、心血管死亡和需要手术的风险。Vorapaxar是一种首创(first-in-class)的蛋白酶激活受体1(PAR-1)拮抗剂，是一种抗血小板制剂，旨在减少血小板聚集倾向，抑制血凝凝块的形成。

原研厂家默沙东片芯辅料包括一水乳糖，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，聚维酮和硬脂酸镁。包衣膜含有：一水乳糖，羟丙甲纤维素，二氧化钛，三硬脂酸甘油酯，氧化铁黄；原研厂家使用的工艺路线为常规湿法制粒后压片，一般流程为预混、湿法制粒、干燥、总混、压片，整个工艺较为复杂，需要使用到湿法制粒机，流化床，粉碎整粒机，混合机，压片机，包衣机等多种设备。

在上述原研产品中，一方面由于使用到多种设备，工艺较为复杂，而且沃拉帕沙规格较小，只有2.5mg，致使每片之间沃拉帕沙含量差异较大；另一方面，常规的湿法制粒使得沃拉帕沙片剂的可压性较差，同时所制成的片剂在药物释放与体内血药浓度上也较差。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种沃拉帕沙制剂的制备方法，使得所述制备方法以较简便的工艺制成可压性高、药物含量均匀度好、药物释放充分和血药浓度高的沃拉帕沙制剂。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种沃拉帕沙制剂的制备方法，包括：

步骤1、沃拉帕沙溶解后加入粘合剂制成制粒溶液备用；

步骤2、填充剂和崩解剂进行流化混合，然后将步骤1所述制粒溶液喷洒到流化混合物中制粒并干燥，最后加入润滑剂混合均匀，压片，包衣，获得沃拉帕沙制剂。

针对现有技术为常规湿法制粒，干燥，整粒，得到的产品释放较慢，释放不充分等问题，本发明通过一步制粒法制备工艺，工艺较为简单，且得到的产品释放较为充分，在血中的血药浓度较高，有利于提高病人的疗效。

其中，作为优选，所述沃拉帕沙、粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂以重量份计，重量份数为：

沃拉帕沙1-10份、粘合剂1-10份、崩解剂0.5-10份、填充剂5-95份、润滑剂1-5份。更优选地，重量份数为：

沃拉帕沙2-5份、粘合剂2-3份、崩解剂2-5份、填充剂10-90份、润滑剂1-3份。

在本发明的一些具体实施方式中，各组分重量份数可以选择如下：

沃拉帕沙2份、粘合剂2份、崩解剂5份、填充剂90份、润滑剂1份；

沃拉帕沙5份、粘合剂3份、崩解剂4份、填充剂90份、润滑剂3份；

沃拉帕沙3份、粘合剂2份、崩解剂2份、填充剂90份、润滑剂1份。

作为优选，所述沃拉帕沙包括沃拉帕沙及其药学上可接受的盐。进一步优选地，所述沃拉帕沙药学上可接受的盐为硫酸沃拉帕沙、磷酸沃拉帕沙、盐酸沃拉帕沙、富马酸沃拉帕沙。

作为优选，所述粘合剂为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素或聚维酮。

作为优选，所述填充剂为乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纤维素或它们两种以上的组合。进一步优选为，乳糖和微晶纤维素两种组合或甘露醇和微晶纤维素两种组合。对于多种填充剂组合，各填充剂的用量不限，选择两种填充剂优选方案时，乳糖和微晶纤维素之间的重量比或甘露醇和微晶纤维素之间的重量比可以为1:1、4:5或11:7。

作为优选，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素或羧甲基淀粉钠。

作为优选，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠或三硬脂酸甘油酯。

作为优选，步骤2中除压片和包衣步骤外均采用流化床完成。

按照本发明制备方法制备沃拉帕沙，整个工艺除了压片和包衣步骤外，其他操作只需经过流化床即可完成，相比现有制备方法需要使用到湿法制粒机，流化床，粉碎整粒机，混合机等多种设备来说更加简便。同时在药物制剂理化性能方面，本发明制备方法制备的产品在可压性、同批次制剂药物含量差异、药物释放程度以及血药浓度方面均优于现有方法制备的产品。

由以上技术方案可知，本发明通过一步制粒法减少了不必要的仪器和工艺步骤，将崩解剂和填充剂流化混合后，直接喷洒粘合剂和沃拉帕沙溶液制粒，所制备的沃拉帕沙制剂可压性高、药物含量均匀度好、药物释放充分和血药浓度高。

具体实施方式

本发明公开了一种沃拉帕沙制剂的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的制备方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的的化合物和制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

下面结合实施例，进一步阐述本发明。

实施例1：沃拉帕沙片的制备

将2份聚维酮，2份沃拉帕沙溶解在300mL纯化水溶液中制备成制粒溶液，备用；将乳糖45份，微晶纤维素45份，羧甲基纤维素钠5份放入流化床流化混合，然后将制粒溶液喷雾至流化混合物料上制粒，干燥，外加1份润滑剂硬脂酸镁混合均匀，最后压片，欧巴代包衣。

实施例2：沃拉帕沙片的制备

将3份羟丙甲纤维素，5份沃拉帕沙溶解在300mL纯化水溶液中制备成制粒溶液，备用；将甘露醇40份，微晶纤维素50份，羧甲基纤维素钠4份放入流化床流化混合，然后将制粒溶液喷雾至流化混合物料上制粒，干燥，外加3份润滑剂硬脂富马酸钠，最后压片，欧巴代包衣。

实施例3：沃拉帕沙片的制备

将2份羟丙甲纤维素，3份沃拉帕沙溶解在300mL纯化水溶液中制备成制粒溶液，备用；将甘露醇55份，微晶纤维素35份，低取代羟丙基纤维素2份放入流化床流化混合，然后将制粒溶液喷雾至流化混合物料上制粒，干燥，外加1份润滑剂硬脂富马酸钠，最后压片，欧巴代包衣。

对比例1：原研默沙东沃拉帕沙片的制备方法

将乳糖45份，微晶纤维素45份，羧甲基纤维素钠5份，聚维酮2份，沃拉帕沙2份放入高速制粒机中混合均匀，再加入润湿剂100mL纯化水喷雾至悬浮混合物料上制粒；

制粒后的湿颗粒通过0.1mm孔径的摇摆整粒机，整粒后的颗粒在流化床中干燥，干燥时进风温度60℃，干燥至颗粒水分为1～2％；

在料斗混合机中，加入外加润滑剂硬脂酸镁1份，混合3min，10rpm；

旋转压片机压片，硬度为80～100N，配制欧巴代包衣液，使用包衣锅包衣，包衣增重为1～2％。

对比例2：原研默沙东沃拉帕沙片的制备方法

将甘露醇40份，微晶纤维素50份，羧甲基纤维素钠5份，羟丙甲纤维素3份，沃拉帕沙5份放入高速制粒机中混合均匀，再加入润湿剂100mL纯化水喷雾至悬浮混合物料上制粒；

制粒后的湿颗粒通过0.1mm孔径的摇摆整粒机，整粒后的颗粒在流化床中干燥，干燥时进风温度60℃，干燥至颗粒水分为1～2％；

在料斗混合机中，加入外加润滑剂硬脂富马酸钠3份，混合3min，10rpm；

旋转压片机压片，硬度为80～100N，配制欧巴代包衣液，使用包衣锅包衣，包衣增重为1～2％。

对比例3：原研默沙东沃拉帕沙片的制备方法

将甘露醇55份，微晶纤维素35份，羧甲基纤维素钠2份，羟丙甲纤维素2份，沃拉帕沙3份放入高速制粒机中混合均匀，再加入润湿剂100mL纯化水喷雾至悬浮混合物料上制粒；

制粒后的湿颗粒通过0.1mm孔径的摇摆整粒机，整粒后的颗粒在流化床中干燥，干燥时进风温度60℃，干燥至颗粒水分为1～2％；

在料斗混合机中，加入外加润滑剂硬脂富马酸钠1份，混合3min，10rpm；

旋转压片机压片，硬度为80～100N，配制欧巴代包衣液，使用包衣锅包衣，包衣增重为1～2％。

实施例4：沃拉帕沙压片对比试验

以实施例1-3制备的沃拉帕沙片剂、对比例1-3制备的沃拉帕沙片剂为试验对象，进行可压性、颗粒松密度以及振实密度的检测，结果见表1。

表1沃拉帕沙片压片试验结果

样品	可压性	颗粒松密度	振实密度
				实施例1	150N	0.40g/mL	0.60g/mL
实施例2	155N	0.42g/mL	0.62g/mL
				实施例3	165N	0.45g/mL	0.64g/mL
对比例1	120N	0.54g/mL	0.68g/mL

对比例2	125N	0.55g/mL	0.72g/mL
				对比例3	123N	0.53g/mL	0.69g/mL

由以上结果可以看出，本发明工艺得到的颗粒可压性均大于150N，原研厂家默沙东制备工艺，即对比例1-3只有120-125N；同时颗粒松密度与振实密度均比原研厂家的工艺所得到的颗粒密度小。

实施例5：沃拉帕沙片含量均匀度的测定

取实施例1与对比例1的包衣片各10片至50mL容量瓶中，加入介质约50ml，超声5min溶解，然后继续加介质稀释至刻度，即配成含沃拉帕沙约50ug/mL。另取对照品配制成对照品溶液。分别取样注入高效液相，按外标法计算实施例1和对比实施例1的含量。根据中国药典2010年版二部，计算A+1.80S的值。同理取Zontivity(默沙东)市售品10片，按上述操作计算A+1.80S的值。结果如下表。

表2

样品	实施例1	对比例1	上市对照品
				均值	99.78％	99.81％	98.90％
标准差	0.78	4.52	4.68
				A	0.22	0.19	1.1
A+1.80S	1.62	8.33	9.52

由表2可知，实施例1制得的沃拉帕沙，其A+1.80S值明显小于对比例1以及市售品Zontivity，说明通过本发明的工艺可以获得相对原研厂家更好的含量均匀度，即同一批次每一片之间沃拉帕沙含量差异更小。

此外，按照上述方法进行实施例2、实施例3、对比例2和对比例3各产品的检测，结果显示，实施例2和实施例3产品的A+1.80S的值在1.5-2.0之间，而相对应的对比例2和对比例3产品的A+1.80S的值在均高于8.0。

实施例6：体外药物释放的测定

体外释放：取实施例1，对比例1样品以及Zontivity(默沙东)市售品各6片，采用溶出度测定法Ⅱ法：浆法(50rpm)进行溶出速率检测，介质为900mL pH0.1M盐酸溶液，分别在5，10，15，30，45，60min取样测定溶出度。结果见表3。

表3：不同样品的溶出数据

从上述表格可以看出，本发明制备工艺释放较快，而对比例1的样品与上市样品一致，相对较慢，且每个时间差异较大，60分钟释放只达到80％左右，而本发明制备方法在30min就达到90％，释放更加快速和充分。

此外，按照上述方法进行实施例2、实施例3、对比例2和对比例3各产品的检测，结果显示，实施例2和实施例3产品同样在30min就达到90％，而相对应的对比例2和对比例3产品60分钟释放只达到80％左右。

实施例7：体内血药浓度的测定

取大鼠24只，随机分成2组，每组各12只，分别灌胃给予按实施例1以及上市品，然后在给药后分别于0.5，1，2，4，8小时采血，体外肝素抗凝，以2000r.min^-1离心血浆，低温保存。

取血浆至离心管中，加入乙腈沉淀蛋白，涡旋混合后离心，将上清液用甲醇溶剂后，进样，用HPLC测定血药浓度。

表4不同样品的大鼠体内动物数据

从以上结果可以看出，实施例1产品在大鼠体内的达峰时间(2h)相对对比例1产品(4h)和上市对照品(4h)较短，且实施例1产品的达峰浓度较对比例1产品和上市市售品要高，即本发明产品释放较为充分，有利于提高病人的疗效。

此外，按照上述方法进行实施例2、实施例3、对比例2和对比例3各产品的检测，结果显示，实施例2和实施例3产品与实施例1产品同样在2h达到峰值，而相对应的对比例2和对比例3产品达峰时间较长为4-5h，同时实施例2和3产品的达峰浓度较对比例2和3产品以及上市市售品要高。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种沃拉帕沙制剂的制备方法，其特征在于，包括：

步骤1、沃拉帕沙溶解后加入粘合剂制成制粒溶液备用；

步骤2、填充剂和崩解剂进行流化混合，然后将步骤1所述制粒溶液喷洒到流化混合物中制粒并干燥，最后加入润滑剂混合均匀，压片，包衣，获得沃拉帕沙制剂。

2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述沃拉帕沙、粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂以重量份计，重量份数为：

沃拉帕沙1-10份、粘合剂1-10份、崩解剂0.5-10份、填充剂5-95份、润滑剂1-5份。

3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，所述沃拉帕沙、粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂以重量份计，重量份数为：

沃拉帕沙2-5份、粘合剂2-3份、崩解剂2-5份、填充剂10-90份、润滑剂1-3份。

4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述沃拉帕沙包括沃拉帕沙及其药学上可接受的盐。

5.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述沃拉帕沙药学上可接受的盐为硫酸沃拉帕沙、磷酸沃拉帕沙、盐酸沃拉帕沙、富马酸沃拉帕沙。

6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述粘合剂为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素或聚维酮。

7.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述填充剂为乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纤维素或它们两种以上的组合。

8.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素或羧甲基淀粉钠。

9.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠或三硬脂酸甘油酯。

10.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤2中除压片和包衣步骤外均采用流化床完成。