KR100395864B1 - 트리메부틴을함유하는신규제약조성물및그제조방법 - Google Patents

Abstract

트리메부틴과 적합한 부형제의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 분말과 과립의 제조를 목적으로 하는 경구 투여용 신규 제약 조성물.

Description

트리메부틴을 함유하는 신규 제약 조성물 및 그 제조 방법 {New Pharmaceutical Composition Containing Trimebutine and Process for Preparing It}

트리메부틴 또는 2-(디메틸아미노)-2-페닐-n-부틸-3,4,5-트리메톡시벤조에이트는 특히 소화에 관여하는 말초 엔세파린성(encephalinergic) 수용체에 작용하는 최초의 의약품이다. 이는 소화 운동 기능의 조절제이다. 원형대로 또는 말레산으로 염화된 트리메부틴은 경구 투여를 위한 현탁액 제조용 정제, 주사, 좌약 및 분말의 형태로 제시되고, 또한 서방형은 프랑스 특허 제2,640,876호의 대상이다.

국제 시장에서 입수 가능한 트리메부틴의 경구용 형태는 소화관 및 담관의 기능 장애와 관련된 통증 치료 및 소장 기능 장애와 관련된 통증 및 불쾌감 치료에 알려져 있다.

제시된 경구형 중, 경구 투여용 현탁액은 특히 소아용으로 보다 적절하다. 지금까지 본 의약품은 착색 및 향미를 가한 분말의 형태로 유리병에 넣어 두고 격렬하게 균일화시킨 후 즉시 사용가능한 현탁액을 얻기 위하여 정확한 부피의 물을 첨가해야 했다. 표준 포장 단위는 트리메부틴 1.2g을 함유하는 분말 152.5g의 병인데, 여기에 충분한 양의 물을 첨가하여 혼합한 후 경구 투여용 현탁액 250ml를 얻는다. 환자에게 투여하기 위해 표시한 측정 단위는 성인의 경우 테이블 스푼, 소아의 경우 티 스푼, 가장 어린 환자의 복용량은 한 스푼의 일부분으로 결정된다.

경구 투여용 현탁액은 예비 준비가 필수적이고 병에 들어 있어 번거럽고 깨지기 쉬우므로 신속한 사용 및 보다 일반적으로는 외래 치료중에 사용이 불편하다는 것이 밝혀졌다. 또한, 권고된 측정 단위때문에, 투여량이 스푼 용량의 다양성으로 인해 불명확하고, 이러한 투여는 어린 아이들을 치료하는 경우에 문제를 발생시킨다.

가수분해성 에스테르기를 포함하고 있는 구조의 트리메부틴은 이와 같은 수성 제제에서 실질적으로 불용성이며, 수용액중의 분산액 상태로 존재한다. 보통의 저장 상태에서 현탁액 형태는 기껏해야 활성 성분의 가수분해를 최소화할 뿐 그래도 완전히 방지하지는 못한다. 그러나, 현탁액의 제조 시간에서 알 수 있듯이 사용상의 시간 제한이 있다. 이러한 상황은 치료가 초기 단계에서 방해를 받거나 지시된 투여량이 적은 어린 아이들의 치료 동안에는 의약품의 소모를 야기할 수 있다; 이러한 두가지 경우 모두에 있어 트리메부틴의 가수분해는 잔류 현탁액의 효능을 급격히 상실시켜 이들 잔류 현탁액은 병의 진행을 억제시킬 수 없기 때문에 사용할 수 없거나 심지어는 위험하게 된다.

특히, 사용 전에 균일화가 제대로 되지 않은 경우와 같이 현탁액 사용을 위한 권고 사항을 위반하는 경우에는 심각한 결과가 초래될 수 있다. 그러므로 치료의 초기 단계에서 트리메부틴이 혼합될 전체 병으로부터 불균일한 현탁액을 제거하면 요구하는 치료 효과를 얻을 수 없을 것이다. 또 다른 한편으로는, 치료의 마지막 단계에서는 제거 후 시료에서 활성 성분이 과량으로 될 것이므로 부작용을 유발할 수도 있다.

이러한 문제를 해결하기 위한 미봉책은 외래 치료에 있어 사용을 촉진하기 위하여 예를 들면 작은 봉지에 단회 투여량의 분말을 분산시키는 것으로 이루어진다. 테이블 스푼의 경우 관용적으로 15ml인 투여량을 기준으로 하여, 현행 제제에 따르면 250ml 병의 내용물은 수크로오스 약 9.2g을 함유하고 있는 약 9.5g의 단일 투여량 약 16회분을 나타낸다.

일회 투여시 약 37Kcal에 상당하는 열량이 섭취되는 것 외에, 이와 같은 수크로오스의 양 때문에 당뇨병 환자에게는 이 치료를 위한 투여를 하지 못하게 된다. 또한, 분말의 낮은 겉보기 밀도는 일회용 봉지의 포장 부피 측면에서 문제를 야기한다. 게다가, 전술한 바와 같이, 분말은 물 없이는 환자에게 투여할 수 없으며 경구로 투여될 현탁액으로 재구성하기 위하여 최소한의 물중에 희석하여야 한다. 이러한 조작은 수크로오스 때문에 체계적이지 못한 것으로 나타났는데, 그 이유는 수크로오스가 트리메부틴으로 피복된 큰 결정의 형태로 존재하는 경우가 많고, 이러한 결정은 고난용성이어서 침전이 되므로 현탁액 중 의약품의 양을 감소시켜 환자의 복용량도 감소시키는 효과를 갖는다.

본 발명은 분말 또는 과립형태의 의약품을 제조하는 것을 목적으로하는 트리메부틴을 활성 성분으로 하는 신규 제약 조성물 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명의 목적은 이러한 문제점을 해결하기 위하여 안정하고, 적당한 열량 섭취량을 제공하며, 트리메부틴을 함유하고, 외래 치료를 용이하게 할 수 있도록 단일 투여량으로 분산될 수 있는 분말 및 과립의 제조를 목적으로 하는 신규 조성물을 제공하는 것에 있다.

이러한 측면에 따라, 본 발명에 의한 신규 조성물은 i) 적당한 열량 섭취를 제공하는 희석제와 감미제의 혼합물, ii) 안정한 수성 현탁액의 제조를 위해 적당한 부형제, iii) 조성물 제조 및 이들의 취급을 위해 적합한 부형제, 및 iv) 경구 투여용 조성물 및 현탁액에 상쾌한 느낌(pleasant presentation)을 주기에 적합한 향미 및 착색 보조제와 배합된 치료학상으로 유효한 양의 트리메부틴을 포함한다.

본 발명의 두 번째 측면은 트리메부틴을 여러 가지 성분과 완전히 혼합하고, 그 혼합물의 습식 과립화를 수행하고, 그 과립을 건조시키고, 사분(sieving)한 후 이에 따라 제조된 제품의 포장을 위한 쉬운 조작에 적합한 부형제와 함께 최종적으로 균일화하는 과정으로 실질적으로 이루어진 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

용이한 사용, 특히, 외래 치료를 위하여, 조성물은 단일 포장, 바람직하게는 작은 봉지(sachets)로 분배하며, 이러한 봉지는 소아 치료를 위한 저 투여량에 맞추기 위하여 소분획화하는 것이 가능하다.

본 명세서에 따르면, 사용 방법 및 특히, 사분 과정에서 수행되는 입자 크기 선택에 따라, 조성물은 어느 경우에나 물 또는 기타 음식물 액체 또는 반액체등에서 현탁되고 결국 원형대로 섭취될 수 있도록 의도된 과립 또는 약간 미세 분말형태를 취할 수 있다는 것이 명확하다.

성질상, 본 발명에 의한 방법은 출발 물질로서 입도가 1 미크론 내지 200 미크론, 보다 바람직하게는 1 내지 50 미크론인 백색 결정성 분말상인 트리메부틴을 사용하여 실시된다.

희석제 혼합물은 또한 조성물에 감미를 제공하는 역할을 한다. 이 혼합물은 천연 또는 합성 탄수화물 및 고감미도를 갖는 합성 물질로 이루어져 있다. 그러므로, 바람직하기로는 혼합물은 바람직하게는 단당류 또는 수크로오스와 같은 이당류를 포함하여 사용되며, 혼합물의 감미효과는 사카린 또는 그들의 염중의 하나, 또는 보다 바람직하게는 아스파르탐과 같은 합성 감미제의 첨가로 강화된다.

안정한 수성 현탁액 제조에 적합한 부형제의 주목적은 제품의 사용 용도를 고려하여 불용성 트리메부틴을 균일하게 분산하고 적당한 기간동안 현탁액에서 분산 상태를 유지하도록 하는 것이다. 이러한 목적을 달성하기 위해 수용성 점성 보조제는 바람직한 기능을 갖는다. 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체 또는 검과 같은 점증제가 사용될 수도 있다. 크산탄 검이 바람직하며, 이는 필수적이지만 초과 점성 효과에 의해 저하되는 입자들의 신속한 현탁성과, 요구되기는 하나 점도가 증가할수록 역으로 커지는 현탁액에서의 입자들의 요구되는 현탁 상태 유지성 사이에서 가장 적절한 상태를 이룬다.

본 발명의 조성물을 제조하고 그 조작을 위한 적합한 부형제에 관하여는, 한편으로는 활성 성분 및 과립화 과정을 촉진시키는 제품의 소수성 때문에 습윤제가 필요하고, 다른 한편으로는 분말 또는 과립의 유동성을 촉진시켜 포장 단위의 균일한 충전을 가능케하는 정전기 방지제가 필요하다고 이해된다. 트리메부틴을 습윤시키기 위해 제약상 적합한 계면활성제가 사용되며 이들은 USP 21판 1492페이지중의 리스트에 언급된 물질 중에서 선택될 수 있으며, 이들 중에 폴리소르베이트 80이 바람직하다. 습윤 과립화 작용을 위한 결합제의 첨가는 다른 성분과 입자의 응집을 촉진시키고, 제조 시 트리메부틴의 균일성을 높이는 데 기여한다. 이러한 목적을 달성하기 위하여 상기한 셀룰로오스 화합물 또는 검들을 사용할 수 있다. 후자의 경우 아라비아 검이 바람직하다. 무수 콜로이드 실리카가 최종 제품의 유동성을 좋게하는 정전기 방지제로 선택된다.

착색 또는 향미 보조제에 관하여는 법률상 판매가 허용된 제품들 중에서 어떤 것이라도 선택할 수 있다. 그러나, 오렌지 옐로우 S 염료와 배합된 천연 오렌지향미제가 바람직하다. 이는 다수의 환자들이 만족하는 외관을 갖게 한다.

가장 광범위한 측면에서 본 발명에 따른 조성물은 트리메부틴 10부를 기준으로 한 부로써 나타내어,

1) 수크로오스 39.5 내지 59.0부 및 아스파르탐 0.5 내지 5부로 이루어질 수 있는 감미제 혼합물 40 내지 60부

2) 크산탄 검 1 내지 5부

3) 조성물의 제조와 취급에 유용하고 폴리 소르베이트 80 0.25 내지 2.0부, 아라비아 검 1.0 내지 4.0부 및 무수 콜로이드 실리카 0.1 내지 1.0부를 포함하는집합 부형제 1.6 내지 6.5부 및

4) 오렌지 예로우 S 염료 0.005 내지 0.1부를 포함하는 천연 오렌지 향미제 5 내지 40부를 포함할 수 있다.

보다 구체적으로 본 발명은 트리메부틴 10부에 대하여

1) 수크로오스 46.5 내지 51.5부 및 아스파르탐 1 내지 3부로 이루어질 수 있는 감미제 혼합물 47.5 내지 52.5부

2) 크산탄 검 2.5 내지 4부

3) 조성물의 제조와 취급에 유용하고 폴리 소르베이트 80 0.75 내지 1.25부, 아라비아 검 2 내지 3부 및 무수 콜로이드 실리카 0.4 내지 0.7부를 포함하는 집합 부형제 3.5 내지 4.5부 및

4) 오렌지 옐로우 S 염료 0.01 내지 0.03부를 포함하는 천연 오렌지 향미제 15 내지 25부의 조성을 갖는 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 가장 구체적인 측면에 있어서의 목적을 위한 특히 바람직한 조성물의 성분은 혼합물 100g을 기준으로 한 경우와 투여량 4.00g 봉지 하나의 내용물을 위한 경우로 나타내어 다음 표에 기록되어 있다.

성분	조성물/100g	조성물/4.0g 봉지
트리메부틴	1.860g	0.0744g
아스파탐	0.375g	0.0150g
천연 오렌지 향미제	4.000g	0.1600g
산탄 검	0.600g	0.0240g
오렌지 옐로우 S	0.004g	0.00016g
폴리소르베이트 80	0.200g	0.0080g
아라비아 검	0.450g	0.0180g
무수 콜로이드 실리카	0.100g	0.0040g
수크로오스	92.410g	3.6964g
공급되는 섭취 열량	약 375Kcal.	약 15Kcal.

특히 바람직한 조성물의 제조법이 아래의 실시예에 기록되어 있으며 이에 의해서 본 발명의 범위를 제한 하는 것은 아니다.

1) 식용수 270g이 들어 있는 용기에 오렌지 옐로우 S 0.72g, 폴리소르베이트 80 36.00g 및 아라비아 검 81.00g을 기계적 교반을 통하여 용해시켰다.

2) 50L 용량의 로디지형 과립 혼합기(Lodige type granulating mixer)에서 아래 성분을 3분간 혼합하였다.

- 트리메부틴 337.5g,

- 아스파르탐 67.5g,

- 오렌지 향미제 720.0g,

- 크산탄 검 108.0g,

- 수크로오스 16630g.

3) 혼합물을 1)에서 제조된 결합제 및 착색제 용액으로 습윤시켰다.

4) 습윤된 과립을 60℃의 공기 유동층에서 잔여 수분 함량이 1% 미만이 될 때까지 건조시켰다.

5) 건조된 과립을 메쉬 간극이 1㎜인 체를 사용하여 사분시켰다.

6) 사분된 과립을 원심분리형 보오텍스 혼합기 또는 컨테이너형 혼합기에서 무수 콜로이드 실리카 18.0g과 균일화시켰다.

7) 과립화된 조성물을 봉지(종이/알루미늄/폴리에틸렌)속에 봉지당 4.00g이 되도록 넣었다.

제조된 봉지의 내용물을 1/4컵의 물에 넣었다. 부드럽게 교반을 하자, 불용성 입자의 침전이 거의 없는 현탁액이 신속하게 얻어졌다.

게다가, 25℃에서 18개월 또는 37℃에서 6개월 저장한 후, 봉지에 포장된 과립에 대해 실시한 안정성 시험에서 제품의 외관 또는 물중의 분산성에 있어서 어떠한 변형도 나타나지 않았다. 또한, 안정성 시험에 사용된 이들 제품에 있어서 심각한 정도의 트리메부틴의 분해 또한 관찰되지 않았으며, 이 시험은 특히 발생 가능한 가수분해 및(또는) 이성질체 화합물의 존재 하에서 실시되었다.

Claims (11)

1. 트리메부틴과 부형제의 혼합물을 포함하고, 상기 부형제 1종 이상이 셀룰로오스 유도체 및 검으로 이루어진 군으로부터 선택된 수용성 점성 보조제인 것을 특징으로 하는, 경구 투여될 수 있는 분말 또는 과립 형태의 제약 조성물.
2. 제1항에 있어서, 부형제가

   - 적당한 열량 섭취를 제공하는 감미제 및 희석제 혼합물,

   - 안정한 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제,

   - 조성물의 제조 및 그의 취급에 적합한 부형제, 및

   - 향미 보조제 및 착색 보조제

   를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 트리메부틴 10부 당,

   - 수크로오스 39.5 내지 59.0부 및 아스파르탐 0.5 내지 5부로 이루어질 수 있는 감미제 혼합물 40 내지 60부,

   - 크산탄 검 1 내지 5부,

   - 조성물의 제조와 취급에 유용하고, 폴리 소르베이트 80 0.25 내지 2.0부, 아라비아 검 1.0 내지 4.0부 및 무수 콜로이드 실리카 0.1 내지 1.0부를 포함하는 집합 부형제 1.6 내지 6.5부, 및

   - 오렌지 옐로우 S 염료 0.005 내지 0.1부와 배합된 천연 오렌지 향미제 5 내지 40부

   를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 분말 또는 과립 형태로, 임의적으로 분획화된 투여 봉지에 포장된 것을 특징으로 하는 조성물.
5. 제4항에 있어서, 하나의 투여 봉지가

   - 트리메부틴 0.0744g,

   - 아스파르탐 0.0150g,

   - 천연 오렌지 향미제 0.1600g,

   - 크산탄 검 0.0240g,

   - 오렌지 옐로우 S 0.00016g,

   - 폴리소르베이트 80 0.0080g,

   - 아라비아 검 0.0180g,

   - 무수 콜로이드 실리카 0.0040g, 및

   - 수크로오스 3.6964g

   의 조성으로 이루어진 과립 4g을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
6. - 트리메부틴을 다양한 성분들과 완전히 혼합하고,

   - 그 혼합물을 습윤 과립화하고,

   - 과립을 건조한 후 사분하고,

   - 마지막으로 과립을 제품의 포장을 위한 조작에 적합한 부형제와 균일화하는 것

   을 특징으로 하는 제1항 또는 제2항에 따른 조성물의 제조 방법.
7. 제3항에 있어서, 분말 또는 과립 형태로, 임의적으로 분획화된 투여 봉지에 포장된 것을 특징으로 하는 조성물.
8. 제1항에 있어서, 점성 보조제가 검으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 조성물.
9. 제1항에 있어서, 셀룰로오스 유도체가 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 조성물.
10. 제8항에 있어서, 검이 크산탄 검인 것을 특징으로 하는 조성물.
11. 제10항에 있어서, 트리메부틴 10부당 크산탄 검 1 내지 5부를 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.