KR20060125794A

KR20060125794A - 폴리머의 망상조직을 갖는 저용량 정제

Info

Publication number: KR20060125794A
Application number: KR1020067011458A
Authority: KR
Inventors: 피에르 쵸레로프; 베르나르 레끌레흐; 기욤 베느와스트; 로랑 베르또치
Original assignee: 에띠빠흠
Priority date: 2003-11-10
Filing date: 2004-11-10
Publication date: 2006-12-06
Also published as: EP1686966B1; IL175388A; BRPI0415870A; BRPI0415870B1; CN1867323B; AU2004289088A1; WO2005046647A1; CA2545139C; US8029825B2; CN1867323A; JP2007510700A; NO338162B1; IL175388A0; CA2545139A1; NO20062614L; ATE542526T1; ZA200604481B; BRPI0415870B8; ES2378234T3; EP1686966A1

Abstract

본 발명은 중성 지지체를 필수적으로 포함하고, 여기에 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 폴리머를 포함하고 활성성분이 수성 매질에서 방출될 수 있게 하는 폴리머층으로 코팅되고, 여기에 적어도 하나의 활성성분을 함유하는 활성층이 도포된 미립제의 직접 압축에 의해 얻어진 저용량 정제에 관한 것이다. 본 발명의 정제는 폴리머층의 구성을 위해 사용된 폴리머(들)의 성질에 의존하는 통상적인 매트릭스 정제와 함께 얻어진 것과 유사한 매트릭스 효과를 나타낸다. 이 매트릭스 효과는 사용된 폴리머의 타입을 기초로 하여 수송된 활성성분의 방출 프로파일을 변형시키는 것이 가능하다. 이러한 정제는 특히 저용량 정제에 적합하다. 또한, 본 발명은 이러한 정제를 제조하는 방법 및 이의 용도, 특히 매우 낮은 용량으로 활성성분의 투여에 관한 것이다.

Description

폴리머의 망상조직을 갖는 저용량 정제{LOW-DOSE TABLETS HAVING A NETWORK OF POLYMERS}

본 발명은 활성성분, 특히 저용량의 활성성분의 전달을 목적으로 하고, 이러한 활성성분의 변형된 방출을 허용하는, 경구 투여할 수 있는 정제에 관한 것이다.

본 발명에 따른 정제는 폴리머층이 도포되고, 여기에 적어도 하나의 활성성분을 함유하는 활성층이 도포되는 중성 지지체로 이루어지는 미립제(microgranule)의 직접 압축에 의해 얻어진다.

따라서, 활성성분은 폴리머층이 아니라 활성층에 있고, 이 폴리머층은 중성 지지체와 활성층 사이에 삽입되어 있다.

또한, 본 발명은 약제, 특히 저용량 약제의 경구 투여를 위한 이의 용도뿐만 아니라, 상기 정제를 얻는 방법에 관한 것이다.

중성 지지체(Neutral support)

"중성 지지체", "중성 코어(neutral core)" 또는 더욱 간단히 "중성체(neutral)"는 활성성분을 위한 지지체 기재로서, 예를 들어 미립제의 구성을 위해, 제약 산업에서 통상적으로 사용된 것과 같은 50㎛ ~ 3㎜, 바람직하게는 100㎛ ~ 1000㎛ 크기의 구형 또는 유사 구형(quasi-spherical) 비활성 지지체를 의미한다.

본 발명에서, 수크로스 및 옥수수 전분으로 이루어진 미소구체(microsphere)는 중성 지지체로서 바람직하게 사용될 것이다. 제약 산업에서 통상적으로 사용된 이러한 미소구체는 "당 구체(sugar sphere)"라는 용어로 유럽 약전에서 정의되었고, 특히 하기 사양을 만족한다: 수크로스의 건조 중량으로 92% 이상을 함유하지 않고, 나머지는 옥수수 전분으로 이루어진다.

직접 압축(Direct compression)

용어 "직접 압축"은 부형제의 혼합물을 "직접적으로", 즉, 상기 혼합물을 압축하기 전에 변형, 예를 들어 과립형성(granulation)과 같은 변형을 가하지 않고 압축하는 것으로 이루어진, 정제를 얻는 방법의 단계를 설명하기 위해 사용된다.

이러한 직접 압축법은 만일 압축된 혼합물이 입도 측정치 (granulometry), 포장(packing) 및 유량(flow)의 측면에서 적당한 특질(qualities)을 나타내고, 적당한 기계적 성질을 나타낸다면 가능하다. 이 직접 압축 단계가 상기 인용된 이유로 인해 가능하지 않을 때, 예비단계, 예를 들어 과립제의 조직을 변형하여 압축되는 혼합물의 입도 측정치 및 압축 상태를 변형시키는 과립형성 단계가 요구된다.

직접 압축 단계는 예를 들어 특정의 통상적인 윤활제와 같이, 압축 단계를 돕는 특정 부형제의 추가하는 것을 포함할 수 있다.

기능화된 미립제 및 부형제( Functionalized microgranules and excipients )

본 발명의 미립제는 그 자체가 활성성분을 함유한 적어도 하나의 층으로 코 팅된 적어도 하나의 폴리머층으로 코팅된, 중심의 중성 지지체를 포함하는, 구형의 제형단위에 관한 것이다. 이러한 미립제는 본 발명에 따라 직접 압축에 의해 정제로 만들어진다.

용어 "기능화된 부형제"는 건조 후 폴리머층으로 코팅된 중성 지지체를 나타내기 위해 사용된다. 실제로, 이러한 특이적 결합은 활성층이 부착될 부형제의 기능화에 해당하고, 본 발명에 따라, 이들 부형제가 압축 후 변형된 방출을 하는 시스템을 얻기에 적합하게 되도록 한다.

저용량 정제(Low-dose tablets)

본 출원에서, "저용량 정제"는 활성성분이 매우 적게, 즉, 정제 당 50㎎ 이하, 바람직하게는 정제 당 25㎎ 이하, 더욱 바람직하게는 정제 당 10㎎ 이하 적재된 정제를 의미한다. 특히, 하기에 설명된 이러한 정제의 제조방법이 단위 제형 분포의 균일성을 보장하면서도 이러한 적은 농도로 작업하는 것이 가능하도록 하는 한, 본 발명에 따른 정제는 용량이 마이크로그램(microgram) 정도일 수 있는 제형에 적합하다.

붕해제( Disintegrants )

용어 "붕해제" 또는 "붕해하는 작용제"는 정제의 붕해, 따라서 용해 매질(예를 들어, 수성 매질 또는 위액(gastric juices)) 내의 활성성분의 분산을 가속화하는 물질을 가르킨다. 이러한 작용제는 활성성분의 붕해 및 방출을 도와주기 위해 정제 제형에서 보조제로 사용된다. 일반적으로, 이들은 극히 가끔 물과 접촉하여 빨리 팽윤하는 성질을 나타내는 극히 친수성인 약제이고, 수화 및/또는 팽윤 및 부피의 증가는 이들을 함유하는 정제의 붕해를 일으킨다.

매트릭스 정제 및 폴리머 망상조직을 갖는 정제(Matrix tablets and tablets having a polymer network)

"매트릭스 정제"는 활성성분이 폴리머와 밀접하게 혼합되어 있는 정제를 의미한다. 이러한 타입의 정제는 고전적으로 예를 들어 서방성 정제(extended-release tablets)의 제조를 위해 사용된다. 이러한 제한된 결합은 용해 매질에서 활성성분의 상태의 변형을 초래한다. 실제로, 활성성분의 상태는 물 존재 하에 매트릭스의 구성성분인 폴리머의 상태에 의해 강하게 영향받을 것이다.

매트릭스 정제는 고전적으로, 단순히 분말을 혼합하여, 또는 압축하기 전에 혼합물의 성질을 향상시키기 위하여 분말을 과립형성하여 얻어진다. 본 출원에서, "매트릭스 정제"는 분말의 단순 혼합에 의해 얻어진 타입의 정제를 가리키기 위해 사용되며, "매트릭스 효과(matrix effect)"는 고전적인 매트릭스 정제로부터 얻어지는 것과 유사한 용해 프로파일(dissolution profile)을 가리키기 위해 사용된다.

이와 반대로, 본 발명에 따른 정제는 이들이 미립제의 직접 압축에 의해 얻어지기 때문에 다립형(multiparticulate) 구조를 갖는다. 이들은 고전적인 매트릭스 정제의 단점을 나타내지 않으면서 매트릭스 효과를 나타낸다는 장점을 갖는다.

본 출원에서, "인 시츄 매트릭스(in situ matrix)"는 미립제의 압축을 수행 후, 본 발명의 정제 내부에 형성된 폴리머 망상조직을 설명하기 위해 사용되며, "폴리머 망상조직을 갖는 정제"는 본 발명에 따른 정제를 설명하기 위해 사용된다.

변형된 방출(Modified release)

본 출원에서, 용어 "변형된 방출"은 활성성분이 단독으로 용해 매질에 나타나는 것과 비교하여 활성성분의 방출 프로파일이 변형된 것을 나타내기 위해 사용된다. 본 발명에서, 프로파일의 변형은 활성성분의 방출을 가속화시키거나(가속 방출성이라 함), 또는 활성성분의 방출을 지연시키기거나(지연 방출성이라 함), 또는 활성성분의 방출을 연장시키는(서방성이라 함) 성질을 갖는 폴리머의 사용에 기인한다.

본 발명의 목적은 매트릭스 효과, 즉, 매트릭스 정제의 효과와 유사한 용해 매질에서의 행동양상을 나타내는 정제를 기초로 한 신규한 경구용 약학적 조성물을 제공하는 것이다. 따라서 이러한 정제는 활성성분의 매우 적은 용량의 사용만으로도, 폴리머의 성질의 함수로서 유기체 내에서의 활성성분의 변형된 방출, 또는 정제의 급속 붕해가 관찰될 수 있도록 한다.

본 발명은 3개의 별개의 부분으로 이루어진 미립제의 직접 압축하여 얻어진 정제에 관한 것이다. 따라서 이러한 미립제는 중심으로부터 말단을 향하여 중성 지지체, 바람직하게는 당 및 옥수수 전분의 코어와, 활성성분을 포함하지 않고 즉, 그 성질이 활성성분의 방출 프로파일에 영향을 주기 위해 이용되는 관심 대상의 폴리머를 적어도 하나 포함하는 중간 폴리머층과, 마지막으로 활성성분 또는 이들 자 체들을 포함하는 활성층으로 이루어진다.

서방성을 가진 형태(Forms with extended release)

서방성을 가진 고형 제형(solid dosage forms)은 두개의 주요 카테고리로 분류될 수 있다: 활성성분이 이의 확산을 늦추는 막에 의해 정해진 구획 내에 보존되는 "저장고(reservoir)" 형, 및 활성성분이 이의 확산을 천천히 또는 가속화하는 폴리머 매트릭스 내에 균일하게 혼합되는 "매트릭스" 형.

일반적으로 저장고-타입 서방성 정제는 용해 매질에서 활성성분의 방출을 연장시키는 확산필름(diffusional film)으로 코팅된 활성성분을 함유한 혼합물로 구성되어 있다. 이것을 필름-코팅정(film-coated tablets)이라 한다. 이러한 경우, 필름은 정제를 균일하게 감싼다.

이러한 타입의 필름-코팅정은 활성성분의 방출 프로파일을 변형 및/또는 보호하기 위해 제약 산업에서 고전적으로 사용된다.

특별한 경우는 용해 매질에서 활성성분의 확산을 조절하는 외층으로 코팅된 미립제로 구성될 수 있는 저장고-타입 서방성 정제에 관한 것이다. 이러한 미립제는 직접적으로 압축 응력을 받기 쉽다. 실제로, 조작하기에 충분히 밀착된 정제를 얻기 위해서는 미립제에 상대적으로 높은 압력(compression force)을 적용해야 한다. 미립제에 가해지는 물리적 강도는 종종 서방성을 담당하는 외층을 열화시킨다. 그 결과 방출 프로파일이 변형되어, 활성성분의 방출이 예상보다 빨라져서, 결국 예측할 수 없고, 따라서 재현성이 없다.

이러한 단점을 극복하기 위해, 여러 가지 특이한 조성물이 개발되어 왔다. 따라서, 유럽특허 1032374는 변형가능한 구형체(spheroids)를 함유하는 약학적 조성물을 기재하고 있는데, 상기 구형체의 외부 필름은 파열됨이 없이 변형되어 압축 응력에 저항한다. 그러나, 이와 같은 시스템은 상대적으로 복잡하고, 여러 가지 특이한 폴리머, 특히 열가소성 부형제의 사용을 필요로 한다.

한편, 매트릭스 시스템으로 알려진 시스템은 대게 제조가 더 간단하다. 실제로, 이러한 조성물에서 활성성분은 폴리머 매트릭스 안에서, 폴리머와 간단하게 혼합된다.

폴리머 매트릭스는 친수성 성질의, 즉, 물에 대해 높은 친화도를 나타내는 폴리머로 구성될 수 있다. 일반적으로 이와 같은 매트릭스는 수성 매질 주변에 접촉되어 겔을 형성하는데, 이 겔은 이의 팽윤 동역학, 부식 동역학 또는 확산 장벽으로 역할하는 능력에 의해 용해 매질에서 활성성분의 방출을 연장하는 것으로서, 활성성분의 서방성을 확실하게 한다.

따라서, 노스트럼 제약 특허 US 6,416,786은 잔탄검과 같은 하이드로콜로이드(hydrocolloid)와 셀룰로오스 에테르의 혼합물로 이루어진 친수성 매트릭스를 포함하는 서방성 정제를 기재하고 있다. 이와 같은 혼합물은 조성물에 두개의 폴리머의 결합된 작용에 기인한 상승적인 연장 효과를 제공한다. 실제로, 잔탄검의 친수성 특성은 수성 매질과 접촉하여 겔의 형성을 더 빨리 야기하고, 셀룰로오스 에테르는 겔이 시간에 따라 일정하게 유지되도록 하는데, 단독으로 사용된 잔탄검은 용해 매질에서 빨리 부식되는 경향이 있다.

유사하게, 발렌틴 엔터프라이즈 특허(Valentine Enterprises patent) US 5,292,534는 니아신 및 잔탄검의 서방성 제형을 기재하고 있으며, 이러한 제형은 경질 젤라틴 캡슐 또는 정제로 제공될 수 있다. 활성성분은 잔탄검과 함께 밀접하게 혼합된다.

그러나, 이러한 혼합물은 저용량 형태에 적합하지 않다. 실제로, 상이한 성질의 분말의 혼합물로부터 제조된 고전적인 매트릭스 정제의 주요 단점은 폴리머 분말과 활성성분 분말의 중량비가 높을수록 함량 불균일성의 위험이 더 커진다는 것이다. 실제로, 부형제 입자와 활성성분 입자의 크기, 형태 및 밀도의 차이 때문에, 두 분말의 혼합물은 불완전 혼합 또는 입자 분리의 현상을 일으킬 수 있다. 입자의 분리는 특히 혼합물에 부과되는 하기의 움직임, 예를 들어 산업적 규모로 분말 혼합물을 수송 또는 조작하는 동안 나타나는 상이한 성질의 분말의 분리에 대응한다.

이러한 현상은 필연적으로 혼합물 내 활성성분의 분포를 불균일하게 한다. 산업적 규모에서, 이러한 불균일성은 하나의 정제와 다른 정제간의 활성성분 함량 편차를 매우 크게 할 수 있고, 목적물을 만들기 위해서 매우 특이적인 제어가 요해진다. 이러한 현상은 혼합물 내 활성성분의 비율이 감소되었을 때 매우 명백히 두드러진다.

또한, 매트릭스 정제 형태가 종종 직면하는 다른 단점은 압축 단계 전 구성성분의 전부 또는 일부를 과립화할 필요가 있다는 점이다. 이러한 예비과립화(pregranulation)는 단지 하나의 직접 압축 단계보다 공정이 더 오래 걸리고 더 복 잡하다.

급속 붕해 형태(Rapid disintegration forms)

일반적으로 선행기술의 급속 붕해 정제는 부형제와 활성성분의 혼합물로 이루어지는데, 이는 이러한 혼합물의 직접 압축이 적합할 때이고, 직접 압축이 가능하지 않을 때는, 예를 들어 붕해제를 포함하는 외부 상을 혼합한 후 과립형성 후, 예를 들어 압축 후 얻어진 활성성분을 함유하는 과립으로부터 압축한다.

따라서, 유럽특허 548356에는 활성성분으로 코팅된 과립이, 다른 것들 중, 이 공정의 이 단계에서 요구되는 직접 압축 당으로 이루어진 압축 매트릭스 내에서 미리 혼합된 후 압축에 의해 결집된다.

이러한 정제는 저용량 활성성분의 전달에는 더 이상 적합하지 않다. 사실, 여기서 다시 제시되는, 상이한 성질의 분말의 입자 분리가 균일하고 저용량의 정제를 얻는 것을 매우 복잡하게 한다는 문제가 여기서 다시 제시된다.

미국특허 5,607,697은 활성성분이 압축 부형제와 함께 간단하게 과립화하는, 압축 매트릭스가 없는 급속 붕해 정제를 기재하고 있다. 이러한 과립은 이어서 코팅되고 압축된다. 그러나, 매트릭스가 없는 이러한 타입의 방법에서, 압축 부형제는 활성성분을 조절하기 어려운 방법으로 혼합된다. 따라서, 이러한 타입의 제형은 저용량 활성성분을 위해 충분한 함량 균일성을 부여할 수 없다.

따라서, 서방성 매트릭스 정제 및 고전적인 급속 붕해 정제의 주요 단점은 이들이 함량의 균일성이 중요하고 필수적인 저용량 또는 매우 저용량 활성성분을 위한 지지체로서 도포되기에 불충분하다.

그러나, 활성성분과 다른 부형제 사이의 비율이 매우 낮을 때의 이러한 입자 분리 및 함량 불균일성의 문제점을 극복하는 저용량 정제의 제조는 이미 연구의 대상이 되어왔다.

따라서, 에티팜 특허(Ethypharm patent) EP 1200071은 간단한 중성 코어 또는 "당 구체"에, 결합제를 함유할 수 있는 활성성분의 용액을 미리 분사한 직접 압축하여 얻어진, 활성성분 저용량의 정제를 기재하고 있다. 이러한 정제는 활성성분의 매우 낮은 농도에서도, 활성성분 함량의 높은 균일성 및 높은 재현성을 나타내는 장점을 가지고 있다.

또한, 이러한 정제는 특별한 압축 부형제를 필요로 하지 않고, 직접 압축 단계에 가해질 수 있다. 그러나, 이러한 정제는 활성성분의 변형된 방출을 가능하게 하지 않고, 만일 정제가 코팅되어 있다면 저장고 형태의 경우를 제외하고는, 매질에 있는 활성성분의 방출이 즉시(immediate) 내지 유사-즉시(quasi-immediate)로 된다.

따라서, 활성성분의 변형된 방출을 허용하는 선행기술의 매트릭스 정제는 저용량 활성성분에 적용될 것으로 예상될 수 없고, 또한, 이러한 특질을 나타내는 정제는 활성성분의 변형된 방출을 위해 적합하지 않다.

이것은 기술적 문제에 대해 본 발명에 의해 제공되는 해결책이, 이러한 타입의 정제의 제조에 관련된 단점, 특히 균일한 활성성분의 함량을 나타내는 저용량 매트릭스 정제를 얻기가 어렵다는 점을 피하면서도, 매트릭스 효과를 나타내는 정 제의 제조를 기초로 한 이유이다.

이러한 정제에 함유된 활성성분의 유기체에서의 행동양상은 폴리머 매트릭스 또는 폴리머 망상조직을 포함하는 폴리머들의 성질에 의존할 것이다.

본 발명의 정제의 장점

본 발명은 선행기술의 제형에 비해 여러 장점을 나타낸다.

첫째, 본 발명에 따른 정제는 상대적으로 간단한 구조이며, 간단하고, 재현성 있고, 상대적으로 비싸지 않으며 하기 기재된 대로 모든 제조 단계에서 고수율의 방법에 의해 제약 산업에서 쉽게 충족시킬 수 있다.

한편, 본 발명에 따른 방법은, 부형제의 혼합물의 대부분을 분말 형태로 하기 위해 필요한 어떤 과립형성 또는 전-과립형성(pre-granulation) 단계를 포함하지 않는다.

또 다른 한편, 직접 압축 단계 자체는 바람직하게는 소량, 결과적으로 정제의 최종 중량의 5 중량% 이하로 사용될 수 있는 통상적인 윤활제를 제외하고는 압축 부형제 없이 수행된다. 이러한 후자 특성은 특히 본 발명에 따른 정제를 포함하는 미립제의 우수한 압축 상태에 기인한다.

본 발명의 다른 장점은 매우 소량의 폴리머로 출발하는 서방성 또는 급속 붕해 정제의 제조가 가능하다는 것이며, 이는 방법의 비용 및 실행시간을 줄여준다.

또한, 본 발명에 따른 방법은 재현성이 높으므로, 약제의 특질 및 일치성과 관련하여, 특히 표 7에 나타난 바와 같이, 정제의 중량과 함량의 균일성에 관하여 제약 산업의 규제 요구사항을 만족시키면서도, 이러한 정제의 산업적 제조를 기대할 수 있게 한다. 또한, 이 표는 세개의 배치 각각에 대해 예시된 총 중량 수율이 항상 90% 이상이기 때문에, 수율의 관점에서 방법의 질을 보여준다.

본 발명에 따른 정제의 다른 장점은, 이들이 형태, 크기 및 밀도뿐만 아니라, 매우 적은 용량, 즉, 정제 당 50㎎보다 적은, 바람직하게는 25㎎보다 적은, 또는 심지어 10㎎보다 적은 용량에서도 활성성분 함량의 높은 균일성을 나타낸다는 것이다.

또한, 이러한 구조적 균일성 때문에, 정제의 제조시 미립제가 분리될 위험이 매우 낮고, 정제 사이 및 심지어 새김이 있는 정제(scored tablet)의 두개의 반쪽 사이에서 함량의 불균일성의 위험이 감소한다.

이러한 후자의 측면은 고전적인 매트릭스 정제가 일반적으로 새김이 있는 형태에 대해 전혀 적합하지 않는 한 특히 중요하다.

저장고-타입 정제의 경우, 확산 필름의 연속성이 파열될 수 없기 때문에 새김이 있는 형태는 가능하지 않다는 것이 쉽게 이해된다. 매트릭스 정제, 특히 폴리머 매트릭스 정제의 경우, 한편으로는, 정제의 구조상 정제 자체가 명확히 잘려지지 않고, 다른 한편, 정제의 두개의 반쪽 사이에 있는 활성성분 함량의 균일성이 보장되지 않는다.

이에 반하여, 본 발명의 정제에서 함량의 균일성은 매우 저용량에서도, 중성 미립제의 표면에 활성성분이 정확히 분포되도록 한다. 미립제의 작은 크기는 분할하였을 때 정제의 두개의 반쪽에 대하여, 중량 분포가 균형을 이루고 정확하게 되게 한다. 따라서, 본 발명에 따른 정제는 새김이 있는 형태에서 가장 확실하게 기대될 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 정제는 활성성분의 방출 프로파일을 더 변형시키기 위해, 하기에 기재된 방법의 단계 후에 코팅된 필름의 하나 이상의 추가 필름층으로, 가장 확실하게 코팅될 수 있다. 실제로, 본 발명에 따른 정제는, 고전적인 정제와 매우 유사하게, 제조방법의 마지막에서 어떤 어려움 없이 요구에 적합한 코팅된 필름을 얻을 수 있다. 이러한 코팅된 필름은, 예를 들어 활성성분을 보호하거나, 위저항(gastroresistant) 방출 프로파일을 부여하거나, 또는 활성성분의 맛을 차폐하기 위해 도포될 수 있다.

예를 들어, 위의 레벨에서 활성성분의 방출을 제한하기 위하여 본 발명에 따른 정제를 하나 이상의 위저항 필름-코팅제의 층으로 필름 코팅하는 것이 기대될 수 있다.

더욱이, 본 발명에 따른 정제의 제조를 위해 필요한 성분은 동시에 약학적 용도에 부응하고, 저렴하고, 관심 대상의 폴리머의 관점에서, 하기한 바와 같이 상대적으로 소량이 요구된다.

마지막으로, 상기한 정제는 모든 타입의 활성성분에 사용될 수 있고, 상세하게는 유기체 위에 작용하는 활성성분이 매우 강력하므로, 유기체에서 매우 낮은 용량에서 투여되고 점진적인 방법으로, 또는 반대로 가속화된 방법으로 방출되어야 하는 경우에 유용하다. 예를 들어, 호르몬 또는 이의 유도체, 중추신경계 또는 심장혈관계에 작용하는 활성성분, 항생제, 항바이러스제, 진통제 및 항염증 약물이 특히 본 발명의 정제에 사용될 수 있다.

또한, 본 발명의 정제는 치료범위가 매우 좁은 활성성분의 투여에 특히 적합하다. 실제로, 이러한 경우, 약제의 매우 정확한 용량을 틀림없이 투여할 수 있는 것이 절대적으로 중요하다. 따라서, 본 발명에 따른 정제의 중량 및 함량의 균일성이 우수한 특질은 이러한 타입의 정교한 투여에 매우 적합하다.

본 발명은 변형된 방출을 허용하는 활성성분의 투여를 위해 제약 산업에서 사용할 수 있는 정제에 관한 것이다. 특히, 본 발명에 따른 정제는 저용량 활성성분의 투여에 특히 적합하다.

본 발명은 중성 지지체를 필수적으로 포함하고, 이것은 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 폴리머를 포함하고 활성성분이 부족한 수성 매질에서 상기 활성성분의 변형된 방출을 허용하는 폴리머층으로 코팅되고, 여기에 적어도 하나의 활성성분을 포함하는 활성층이 도포된, 미립제를 직접 압축하여 얻어진 저용량 정제를 목적으로 한다.

이러한 정제는 균일하게 분포된 활성성분을 함유하는 장점을 갖는다. 따라서, 이러한 정제는 새김이 있는 형태로 제공될 수 있다.

또한, 본 발명은 정제의 제조를 위해 사용될 수 있는 중간체 생성물을 목적으로 한다. 이러한 중간체는:

- 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 폴리머를 포함하고, 수성 매질에서 활성성분의 변형된 방출을 허용하는 폴리머층으로 코팅된 중성 지지체로 이루어진 기능화된 부형제,

- 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 폴리머를 포함하고, 수성 매질에서 활성성분의 변형된 방출을 허용하는 폴리머층으로 코팅되고, 여기에 적어도 하나의 활성성분을 함유하는 활성층이 도포된 중성 지지체로 이루어진 미립제이다.

본 발명에 따른 미립제는 대략 50㎛ ~ 3000㎛ 크기를 갖는다.

폴리머층은 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 결합제를 추가로 함유할 수 있다. 바람직하게는, 물 및/또는 에탄올에서 쉽게 용해되는 친수성 성질의 결합제가 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 특히 상표명 PVP K30^®로 판매되는 폴리비닐피롤리돈이 폴리머층에서 결합제로 사용된다.

폴리머층은 왁스 또는 이의 유도체, 글리세롤의 지방산의 유도체, 또는 이의 혼합물을 추가로 함유할 수 있다.

예를 들어, 천연 또는 정제된 밀랍(beeswax)이 사용될 수 있다.

글리세롤 지방산 에스테르 및 이의 유도체는, 예를 들어 글리세롤 모노스테아레이트, 글리세롤 모노올레이트 및 글리세롤 팔미토스테아레이트 중에서 선택될 수 있으며, 또한 지방산 에스테르와, 상표명 Gelucire^®로 판매되는 라우로일 마크로골글리세라이드 군에 속하는 것과 같은, 폴리에틸렌 글리콜의 글리세라이드의 혼합물 중에서 선택될 수 있다.

바람직하게는, 폴리머층에 함유된 약제학적으로 허용가능하고, 수성 매질에서 활성성분의 변형된 방출을 허용하는 폴리머는 중성 지지체 중량의 1 내지 100 중량%, 바람직하게는 중성 지지체 중량의 1 내지 50 중량%를 나타낸다.

중성 지지체(The neutral support)

본 발명의 미립제가 기초로 되는 상기한 중성 지지체는 수크로스 및 옥수수 전분을 포함하는, 50㎛ ~ 3000㎛, 바람직하게는 100㎛ ~ 1000㎛, 더욱 바람직하게는 100㎛ ~ 500㎛ 크기의 미소구체가 바람직하다.

제약 산업에서 통상적으로 사용된 이러한 미소구체는 "당 구체(sugar spheres)"라는 용어 하에 유럽 약전에서 정의된다.

이러한 "중성체(neutral)"는 상기에 언급된 기능화된 부형제의 기재로서 바람직하게 사용되는데, 특히 중량, 크기, 형태 및 특이한 표면의 우수한 균일성 때문이고, 이는 분사에 의해 얻어진 저용량 약제의 제조를 위해 선택될 수 있게 하고, 활성성분에 있는 함량에 관하여 배치의 완전한 균일성을 보증하는 염기 지지체로 유리하게 사용될 수 있다.

또한, EP 1200071에 나타난 바와 같이, 중성체는 정제화(tabletting) 시스템을 위한 선택의 부형제이다. 특히, "당 구체"는 이러한 중성체가 매우 소량의 윤활유를 제외하고 다른 압축 부형제 없이 압축될 수 있는 것과 같이, 직접 압축시 우수한 행동양상을 보여준다.

관심 대상의 폴리머들 (The polymers of interest)

본 발명에 따른 정제에서 관찰된 "매트릭스" 효과, 즉, 폴리머와 활성성분이 균일하게 혼합되어 있는 통상적인 매트릭스 정제로서 작용하기 위한 이들의 경향은 기대하지 않은 방법으로, 매트릭스의 "in situ" 생성을 허용함으로써 특이한 구조를 가져오는 압축 단계에 기인한다. 이러한 매트릭스는 실제로 압축시에만 형성된다.

이러한 배열에서, 활성성분은 이웃한 미립제의 다양한 폴리머층으로 이루어진 일정한 폴리머 망상조직에 가두어진다.

실제로, 서방성 정제를 위한, 바람직하게는 연속적일 폴리머 망상조직은 압축하는 동안 활성성분 주위에 형성한다.

따라서, 폴리머의 어떤 농도 경계로부터 시작하여, 중성 미립제의 표면에 놓여진 폴리머 과립의 변형, 압력에 의해 가해지는 응력으로 분쇄는 폴리머 망상조직의 생성을 허용할 수 있다. 압축은 서로 밀접하게 접촉된 폴리머 과립의 변형 및 연장을 부여하고, 농도의 경계에 대응하는 폴리머의 임계 양으로부터 단지 관찰할 수 있는 일정한 망상조직을 생성한다.

폴리머의 사용이 활성성분의 방출 프로파일을 연장할 경우, 매트릭스의 "in situ" 생성을 위해 필요한 농도 경계는, 폴리머 입자의 연속적인 망상조직에 대응하는, "여과 망상조직(percolation network)"으로서 알려진 망상조직이 형성되자마자 도달하고, 압축 단계를 수행한다. 미립제 사이의 이와 같은 망상조직의 형성은 이러한 복합체의 코어로부터 활성성분의 서방성을 초래한다. 도 5의 그림은 연속적인 망상조직의 편편함 및 생성의 현상의 충분한 이해를 주고, 압축단계를 따른다.

붕해성 폴리머를 사용하는 경우, 폴리머 입자의 불연속적인 망상조직이 압축 단계 끝에서 형성되자마자 매트릭스 효과가 관찰되기 때문에, 여과 망상조직을 얻는 것이 필요하지 않다. 이와 같은 불연속적인 망상조직은 붕해성 폴리머 입자의 물에 대한 강한 친화력 때문에, 형성된 정제 안에 있는 물의 빠른 침투를 확실하게 하기에 충분하다. 이러한 수화는 갑작스럽게 팽윤을 이끌고, 수성 매질과 접촉한 후에 정제의 급속 붕해를 이끈다.

실제로, 큰 과립의 경우와 반대로(도 4 참조), 일단 압축이 수행되면, 활성성분의 각 층은 이웃한 미립제의 활성성분의 층과 접촉된다. 따라서, 이러한 활성성분의 이중층은, 정제의 외부 표면을 제외하고, 폴리머의 두개의 층 사이에 둘러싸일 것이다. 이것을 "샌드위치" 구조라고 한다.

따라서, 관심 대상의 폴리머는 폴리머/활성성분 접촉이 고도로 발달한 표면에 매우 높기 때문에, 활성성분에 대하여 뿐만 아니라, 정제의 레벨에도 특히 잘 배치되게 남아있다: 정제의 구조 및 조성은 매우 균일하다. 따라서, 선택된 폴리머의 두 층 사이에 샌드위치된 활성성분의 다층으로 이루어진 정제를 얻는다. 그 결과, 정제의 레벨에 있는 성분은 이상적으로 위치해 있다: 활성성분의 이중층은 용해 매질과 접촉하는 동안 활성성분의 방출을 변형한 폴리머의 두 층 사이에 샌드위치로 놓여있다.

따라서, 만일 서방성 매트릭스 정제의 구성을 위해 고전적인 방법으로 사용된 폴리머가 관심 대상의 폴리머로 사용된다면, 서방성 정제가 얻어질 것이다.

이에 반하여, 만일 정제의 붕해를 위해 고전적인 방법으로 사용된 부형제가 폴리머로 사용된다면, 급속 붕해를 가진 정제는 만일 부형제 지지체("당 구체")가 친수성 및 높은 수용성이라면 모두 더 쉽게 용해하는 용해 매질에서 활성성분의 빠른 용해를 허용한 것이 얻어질 것이다.

따라서, 용해 매질과 접촉하는 동안 정제의 상태는 이러한 망상조직 또는 이러한 매트릭스를 형성하는 폴리머의 행동양상의 함수일 것이다.

따라서, 극히 간단한 방법으로 예상되는 도포에 대해 폴리머를 적응시키는 능력의 사실로부터 따르는 본 발명의 여러 장점이 이해된다. 실제로, 본 발명에 따른 정제의 지지체를 형성하는 중성 미립제는, 비록 이러한 성질이 어떤 경우에는 변화된 것처럼 보일 수 있고 제형의 특이성에 의해 도포될지라도, 그들의 표면에 적재된 폴리머의 타입이 무엇이든 그들의 우수한 압축 상태를 유지한다. 또한, 본 발명에 따른 정제는 활성성분 함량, 특히 저용량의 완전한 균일성을 보장하는 동안 활성성분뿐만 아니라 폴리머의 넓은 범위로 작용할 수 있다.

본 발명의 목적인 정제를 포함하는 미립제의 폴리머층에 함유된 폴리머는, 바람직하게 서방성 폴리머 및 붕해성 폴리머 중에서 선택된다.

붕해성 폴리머들 (Disintegrating polymers)

정제의 붕해 및 용해 매질에서 활성성분의 급속 분산을 유리하게 하기 위해 본 발명에서 사용된 폴리머들은, 물과 접촉하였을 때 급속히 팽윤하고, 따라서 그들을 함유하는 정제의 충만을 이끄는 그들의 능력때문에 일반적으로 사용된 폴리머들이다.

붕해성 폴리머는 폴리비닐피롤리돈 유도체, 전분 유도체, 칼슘 및 마그네슘 염, 및 카복시메틸셀룰로오스 유도체, 및 이들의 혼합물들 중에서 유리하게 선택된다.

폴리비닐피롤리돈 유도체는 크로스포비돈 또는 포비돈 중에서 선택될 수 있다.

전분 유도체 폴리머는 예를 들어, 상표명 Explotab^®으로 판매되는 것과 같은 소듐 카복시메틸 전분, 또는 교차 결합된 전분 중에서 선택될 수 있다.

셀룰로오스 유도체는 예를 들어, 상표명 Ac-Di-Sol^®로 판매되는 것과 같은 소듐 카복시메틸셀룰로오스 또는 크로스카멜로오스 소듐, 예를 들어 메틸셀룰로오스 또는 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 중에서 선택될 수 있다.

이러한 모든 폴리머는 하기 방법에서 상세히 기재된 대로 서방성 폴리머를 같은 방법으로 중성 미립제의 표면 위에 파우더링(powdering)에 의해 도포될 수 있다.

서방성 폴리머들 (Polymers for extended release)

친수성 성질의 폴리머에 관하여, 겔화 성질을 갖는 폴리머는 유럽 또는 미국 약전에 따라 20℃에서 2% w/w 수용액에서 측정시 1000 mPa.s (millipascal second)보다 더 높은 점도의 폴리머를 유리하고 바람직하게 선택할 것이다.

겔화 성질을 갖는 폴리머는, 수성 매질과 접촉하여 팽윤에 의해 수화겔 팽윤이라 불리우는 점성의 겔을 빨리 형성하는 성질을 가지며, 이 매질에서 활성성분의 방출을 연장시킨다.

빠른 수화 능력을 나타내어 빠른 팽윤으로 겔의 형성을 갖는 높은 친수성 폴리머는, 그들이 방출의 확산 모드로 이끌기 때문에 우선적으로 사용될 것이다.

실제로, 세개의 주요 메커니즘이 겔의 분해 및 용해 매질을 향한 겔에 함유된 활성성분의 서방성의 원인이라고 생각된다: 팽윤 현상, 확산 현상 및 부식 현상.

팽윤은 폴리머의 수화에 대응하는 수화겔 형성 단계이다. 따라서, 활성성분의 방출은 팽윤속도에 의해 결정된다. 실제로, 수화겔이 형성되지 않는 한, 활성성분은 부식에 의해서도 또는 확산에 의해서도 방출되지 않을 수 있다. 따라서, 팽윤 동역학은 활성성분의 방출에서 제한 요인이다.

상대적으로 예측할 수 없는 현상인 부식은, 약제의 서방성을 위해 첫째로 확산 방출 시스템을 수단으로 사용하는 것이 바람직하다. 따라서, 겔화 성질을 갖는 친수성 폴리머는 이러한 타입의 시스템에 대해 우수한 후보자이다. 활성성분의 방출 속도는 수성 매질에서 형성된 겔의 밀도 및 두께에 따라 실제로 조절될 수 있다.

바람직하게, 친수성 성질의 서방성 폴리머는 셀룰로오스로부터 유도된 폴리머, 검, 갈락토만난, 글루코만난, 석시노글리칸 또는 스클레로글루칸과 같은 천연 또는 변형된 천연 폴리사카라이드, 카보머 및 폴리(에틸렌 옥사이드), 이들의 혼합물들 중에서 선택된다.

예를 들어, 셀룰로오스로부터 유도된 폴리머, 특히 활성성분의 방출을 연장한 친수성 매트릭스의 구성을 위해 고전적으로 사용된 것과 같은 중간 내지 높은 점도의 셀룰로오스 에테르 군의 반합성 유도체가 사용된다.

셀룰로오스 유도체는 히드록시에틸셀룰로오스(HEC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 중에서 선택될 수 있다.

사용될 수 있는 카보머는, 예를 들어 상표명 Carbopol^® 971P, Carbopol^® 974P 또는 Carbopol^® 934P이다.

천연 또는 변형된 천연 폴리사카라이드는 검, 갈락토만난, 글루코만난, 석시노글리칸 및 스클레로글루칸 중에서 선택될 수 있다.

폴리(에틸렌 옥사이드)의 군에 속하는 폴리머는 상표명 Polyox WSR^® 중에서 선택될 수 있다.

바람직한 방법으로, 본 발명에 따른 겔화 성질을 나타내는 친수성 성질의 폴리머는 검의 카테고리, 특히 알긴산, 알기네이트, 특히 소듐 알기네이트, 아가-아가, 카라기닌(carrageenans), 캐러브 검(carob gum), 구아 검(gum guar), 트래거갠트검(gum tragacanth), 아라비아검(gum arabic), 계피 검(cassia gum), 잔탄검, 카라야검(karaya gum), 타라검(tara gum) 및 겔란 검(gellan gum)과 같은 천연 또는 미생물적 원인(microbial origin)의 검에 속한다.

바람직한 방법으로, 세균성 유래(bacterial origin)의 검, 특히 잔탄검은 본 발명의 수행에서 사용될 것이다.

잔탄검은 세균성 크산토모나스 캄페스트리스(bacterium xanthomonas campestris)에 의한 옥수수 전분의 발효로부터 생기는 세균성 유래의 천연 폴리사카라이드이다. 고분자량의 이 바이오폴리머는 각각 다섯 분자의 모노사카라이드를 함유하는 다층 반복 단위로 이루어진다: 두 분자의 글루코스, 두 분자의 만노스 및 한 분자의 글루크론산. 고체 상태에서, 잔탄검은 입자가 등급에 따라 상대적으로 구형 모양인 대략 10㎛ 내지 180㎛의 크기를 갖는 분말로서 나타난다.

유리하게, 본 발명에 따른 겔화 성질을 갖는 친수성 폴리머는 중성 지지체 중량의 1 중량% 내지 100 중량%, 바람직하게는 중성 지지체 중량의 1 중량% 내지 50 중량%를 설명한다.

다른 성질의 폴리머 중, 메타크릴산으로부터 유도되고 pH에 상관없이 물에 불용성인 어떤 폴리머 및 코폴리머, 특히 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸 메타크릴레이트) 클로라이드의 군에 속하는 Eudragit^® RS PO, Eudragit^® RL PO, Eudragit^® RL 및 Eudragit^® RS와 같은 상표명 Eudragit^®으로 판매되는 메타크릴산의 어떤 코폴리머가 사용될 수 있다.

또한, 에틸셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물에 불용성인 어떤 셀룰로오스 폴리머 및 이의 혼합물들이 사용될 수 있다.

이러한 폴리머는 부식의 메커니즘에 의해 첫째로 용해 매질에서 활성성분의 서방성을 이끈다. 실제로, 이의 성질은 정제 안에 있는 물의 침투를 지연시키고, 수성 매질과 접촉하기 시작하여 폴리머 매트릭스의 점진적인 부식을 수행함으로써 활성성분을 방출시킨다.

또한 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 카보머, 소듐 알기네이트, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 젤라틴, 구아검, 폴리(에틸렌 옥사이드), 덱스트린 또는 키토산과 같은 어떤 점막점착성 폴리머가 사용될 수 있다.

일반적으로 이러한 폴리머들은 설하(sublingual) 또는 경점막(transmucosal) 투여를 목적으로 정제를 제조하기 위해 사용된다.

상기 기재한 모든 폴리머는 하기 방법에서 상세히 기재된 대로 중성 미립제의 표면 위에 파우더링에 의해 도포될 수 있다.

다른 성질의 폴리머들의 혼합물(Mixture of polymers of different natures)

본 발명을 수행하기 위해, 중성체에 도포된 폴리머층은 용해 프로파일을 변형하고 정제에 추가 특질을 제공하기 위해 특이한 방출 프로파일을 얻기 위한 상승 효과 또는 상보적으로 사용된 다른 성질의 폴리머들의 혼합물로 이루어진다.

폴리머층을 포함하는 폴리머들의 혼합물은 폴리머 매트릭스를 찾으려는 특질, 특히 각각의 폴리머의 비율이 예상된 방출 프로파일 또는 다른 기재된 함수와 관련있는 제한을 만족시키기 위해 조절해야 할 것에 적합함에 틀림없다.

활성 성분(The active principle)

본 발명에 따른 정제를 포함하는 미립제의 활성층은 어느 성질일 수 있는 약제학적 활성 성분을 포함한다.

활성층은 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 결합제를 추가로 함유할 수 있다.

본 발명의 간단한 수행을 위해, 물 및/또는 알콜 또는 어느 다른 약간- 또는 비독성의 약제학적으로 허용가능한 용매에 용해되는 활성성분이 사용될 것이다. 그러나, 이러한 용매에 약간 또는 매우 약간 용해되는 활성성분은, 활성성분에서 매우 낮은 농도, 바람직하게 대분분의 이러한 활성성분의 용해가 예상될 수 있는 농도가 사용되는 한, 본 발명의 수행을 위해 예상될 수 있다.

매우 낮은 농도에서 작용하는 활성성분들은 본 발명에 따른 정제에 특히 적합하다.

본 발명에 따른 정제는 호르몬 또는 이의 유도체, 예를 들어 중추신경계에 작용하는 활성성분, 심장혈관계에 작용하는 활성성분, 항생제, 항바이러스제, 진통제 및 항염증제를 활성성분으로 포함할 수 있다.

바람직하게, 중추신경계에 작용하는 활성성분은 예를 들어, 간질 치료제(anti-epileptics), 항파킨슨씨 약물, 정신 흥분제(psychostimulants), 항정신성 약물(psychotropics), 항우울제(antidepressants), 항불안제(anxiolytics) 및 항정신병약(antipsycotics) 중에서 선택된다. 특히, 정제는 리스페리돈, 도네페질, 피지오스티그민, 리바스티그민, 부스피론, 디아제팜, 플루오섹틴, 미날시프란, 파로섹틴, 세르트랄린, 벤라팍신, 라모트리긴 및 티아가빈과 같은 활성 성분에 특히 적합하다.

바람직하게, 심장혈관계에 작용하는 활성성분은 항고혈압제(antihypertensive), 항혈전제(antithrombotics), 항응고제(anti-aggregating agents) 및 콜레스테롤 저하제 중에서 선택된다. 특히, 정제는 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 베자피브레이트(bezafibrate), 라미프릴, 로잘탄(losartan), 아테놀롤, 카르베딜롤(carvedilol), 메토프롤롤, 니페디핀 및 푸로세마이드 중에서 선택된다.

진통제는 히드로코돈, 히드로모르핀, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르핀, 트라마돌 및 가바펜틴 중에서 선택될 수 있다.

유리한 방법으로, 활성성분들은 중성 지지체의 표면에 활성성분을 결합하기 위해 제약 산업에서 일반적으로 사용된 것과 같은 약제학적으로 허용가능한 결합제와 공동으로 활성층에 구성된다. 따라서, 유럽특허 1200071에 기재된 활성층의 결합방법은 본 발명의 구성 안에 활성층의 결합을 위해 확실하게 사용될 수 있다.

바람직한 방법으로, 본 발명에 따른 미립제의 활성층은 (층 용액이라 불리우는) 용매에 활성 성분의 용액을 분사, 즉 분자 레벨에서 활성 성분의 매우 균일한 분산에 의해 도포된다. 유리하게, 이러한 용액은 또한 결합제를 함유한다.

약제학적으로 허용가능한 결합제 중에서, 친수성 성질의 결합제, 특히 HPMC, 특히 등급 Pharmacoat^® 603 및 Pharmacoat^® 606와 같은 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐피롤리돈 유도체, 특히 등급 PVP K 30, 및 폴리에틸렌 글리콜 유도체가 바람직하게 사용될 것이다. 특히, PEG4000 및 PEG6000과 같은 분자량 3000 내지 7000 범위의 폴리에틸렌 글리콜이 결합제로서 사용될 것이다.

분사된 층 용액의 용매는 사용된 활성성분 또는 활성성분들의 혼합물에 적합함에 틀림없다. 따라서, 예를 들어, 물, 에탄올 또는 여러 농도의 물과 알콜의 혼합 용액(hydroalcoholic solutions)은 활성층의 기본 용액의 생성을 위해 사용될 수 있다. 가능한 한, 활성성분의 용해를 위해 필요한 용액의 부피를 제한하기 위해 활성성분의 성질 및 물리화학적 성질에 용매를 적응시키기 위해 찾을 것이다. 그러나, 본 발명이 저용량 또는 매우 저용량 정제에 도포되는 한, 과량의 용해 부피에 의해 부과되는 제한은 한계에 남는다.

가능한 범위에서, 정제에 그들의 흔적이 남지 않을 정도로 건조하는 동안 증발함으로써 쉽게 제거되고 비독성인 용매를 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 미립제의 특이한 구조 및 이러한 미립제에 도포된 직접 압축은 사용된 폴리머의 성질에 직접적으로 관련된 프로파일인, 활성성분에 대한 변형된 방출 프로파일을 얻는 것이 가능하다(도 1,2,3 및 4 참조).

사용된 폴리머의 성질 및 특질에 따라 출원인에 의해 관찰된 변형된 방출의 현상은 압축 단계에 의존하고, 또한 사용된 폴리머의 타입 및 양에 의존한다.

따라서, 본 발명은 탐색된 방출 프로파일을 얻기 위하여 사용된 폴리머의 양 뿐만 아니라 성질도 쉽게 적응시킬 수 있다. 실제로, 관심 대상의 폴리머는 잔탄검과 같은 활성성분의 방출을 천천히 시키는 폴리머이고, 또는 크로스포비돈과 같은 붕해성 폴리머일지라도, 활성성분의 방출 프로파일은 이러한 다른 폴리머로부터 얻어진 고전적인 매트릭스 정제를 얻기 위해 관찰된 것과 유사할 것이다.

필름-코팅제(Film-coating agents)

활성성분의 방출 프로파일이 변형되도록 하는 방법에 따라, 하나 이상의 필름-코팅제의 하나 이상의 추가적인 층으로 본 발명에 따른 정제를 코팅하는 것은 고전적인 정제의 것과 유사한 물리적 특성을 고려하면, 확실하게 기대될 수 있다.

만일 본 발명에 따른 정제에 위저항 방출 프로파일을 주는 것을 기대한다면, 하나 이상의 위저항 필름-코팅제의 필요에 따라 하나 이상의 층으로 고전적으로 이들을 필름-코팅하는 것은 확실하게 예상될 수 있다.

이러한 타입의 필름 코팅을 위해, 이러한 특질을 위해 당업자에게 고전적으로 알려진 모든 부형제, 예를 들어 메타크릴산으로부터 유도된 어떤 폴리머, 특히 화학명이 폴리(메타크릴산, 에틸아크릴레이트)인 상표명 Eudragit^® L로 판매되는 메타크릴산의 코폴리머, 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트와 같은 셀룰로오스의 어떤 유도체, 예를 들어 또는 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트와 같은 폴리비닐 아세테이트의 어떤 유도체와 같은 것이 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 정제 위에 메타크릴산으로부터 유도된 어떤 폴리머, 특히 화학명이 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트)인 상표명 Eudragit^® S 및 Eudragit^® FS로 판매되는 메타크릴산의 코폴리머를 사용함으로써 결장 방출(colonic release)을 부여할 수 있다.

정제의 제조방법(The method of preparation of the tablets)

또한, 본 발명은 하기 단계를 포함하여 이전에 기재된 정제의 제조방법을 목적으로 한다:

- 중성 지지체는 가능하게는 결합제를 함유하는 적심 용액(dampening solution)을 사용하여 미리 적시고;

- 그 다음 폴리머를 파우더링에 의해 중성 지지체의 표면에 도포하고;

- 얻어진 폴리머층을 가능하게는 건조하여 기능화된 부형제를 형성하고;

- 활성성분과 가능하게는 결합제를 포함하는 층 용액을 폴리머층의 표면에 분사하고;

- 그 다음 얻어진 미립제를 건조시킨 다음, 직접 압축하고;

- 얻어진 정제를 가능하게는, 하나 이상의 필름-코팅제의 층으로 코팅한다.

또한, 압축 단계는 정제의 총 중량에 비해 5 중량% 이하에서 윤활제를 사용하여 수행될 수 있다.

통상적인 코팅 팬에서 파우더링에 의해 폴리머층을 도포하는 방법

폴리머, 특히 고분자의 폴리사카라이드와 같은 친수성 겔화 폴리머의 용액에서 두는 것은, 불가피하게 층 용액의 점도의 문제점을 포함한다: 이 방법의 산업적 실행과 양립할 수 없는 층 용액의 부피를 얻는 것을 제외하고는, 단지 폴리머의 소량을 용해시키고, 그 다음 공기 유동층(air fluidized bed)에 도포시킬 수 있다. 따라서, 폴리머 농도는, 만일 분사에 의한 폴리머층의 도포를 예상한다면, 이는 어떤 폴리머에 대한 제한 요인이다.

따라서, 본 발명의 수행을 위해, 폴리머층의 결합 단계는 파우더링에 의해 수행되는 것이 바람직하며, 많은 폴리머가 직면하는 점도의 문제를 피하면서 중성체에 결합된 폴리머의 양을 증가시키는 것이 가능하다.

또한, 왁스 또는 이의 유도체, 글리세롤 지방산 유도체, 또는 이의 혼합물인 폴리머층의 폴리머와 결합시키는 것을 예상할 수 있다.

이러한 방법은 적심 용액을 사용하여 통상적인 코팅 팬에 있는 중성 미립제 위에 건조 분말 형태의 폴리머의 도포를 수행함으로써 이루어진다. 가능한 결합제와 함께 활성성분을 함유하는 활성층은 고전적인 방법으로 공기 유동층으로 분사에 의해 또는 다른 통상적인 도포 기기를 사용함으로써 도포될 수 있다.

폴리머층의 도포를 위해 사용된 통상적인 코팅 팬은, 예를 들어 이의 표면의 사분의 일에 걸쳐 열려진 구형 모양의 용기이며 수평선에 비해 경사진다. 폴리머의 도포는 가능한 용매에서 용해된 결합제를 사용하여 수동적으로 수행된다. 바람직한 방법으로, 물, 에탄올 또는 물과 알콜의 혼합 용액과 같은 약간- 또는 비독성 용매가 사용된다. "적심" 용액으로 알려진, 이러한 용액은 중성 코어를 적시고 이들의 표면 위에 폴리머 분말의 결합을 쉽게 하기 위해 사용된다.

예를 들어, 도포 주기는 다음과 같다:

- 첫째, 코팅 팬에서 차례로 중성체 덩어리는 중성체의 표면 위에 적심 용액의 얇은 층을 도포함으로써 적셔진다.

- 중성체 덩어리의 파우더링 단계는 중성체 표면 위에 특정 양의 관심 대상의 폴리머를 수동 분산하여 수행된다. 그러므로 폴리머는 분말 과립의 형태로 중성 지지체의 표면에 결합된다.

- 파우더링 작동은 폴리머 안에서 바람직한 함량의 "기능화된 부형제"를 얻기 위해 필요한 만큼 다시 시작된다. 따라서, 선택된 관심 대상의 폴리머의 양에 의존하여, 가변의 많은 적심/파우더링 주기가 행해진다.

통상적인 코팅 팬에 도포의 장점은 폴리머가 건조 형태로 투입되고 따라서 겔화 현상이 발생하지 않는다는 사실에 있다. 따라서, 점성의 폴리머를 분사하는 동안 관찰되는, 분사 튜브에 끈끈하게 달라붙거나 또는 중성 과립의 덩어리화하는 것과 같은 기술적 문제를 피하게 된다.

중성체의 표면 위의 폴리머의 균일한 분포를 위해, 중성체/폴리머 과립 크기 비율은 너무 낮지 않는 것이 바람직하고, 따라서 50㎛보다 큰 크기의 중성체를 사용하는 것이 바람직하다.

마지막으로, 건조 단계는 중성체의 적심 단계 동안 사용된 용매를 제거할 수 있게 한다. 바람직하게 이 작동은 외부적으로 수행되며, 즉 온도-조절된 송풍기가 이들을 교반하여 중성체로 전도에 의해 열을 전달하는 코팅 팬의 벽을 가열한다.

건조 역시 공기 유동층, 오븐 또는 미립제의 건조시 일반적으로 사용되는 다른 건조 수단에 따라 수행될 수 있다. 건조 작동은 결집된 미립제가 완전히 건조될 때까지 몇 시간 동안 지속될 수 있다. 코팅 팬 안의 온도는 중성체 덩어리 내의 온도가 이상적으로 40℃ 가까이 있기 때문에, 일반적으로 80℃ 이하로 일정하게 유지된다.

따라서, 이러한 단계 마지막에서, 안정화된 "기능화된 부형제"가 얻어지고, 즉 관심 대상의 선택된 폴리머가 안정한 방법으로 결합되어 있는 중성 지지체로 얻어진다.

도 6은 폴리머 파우더링 단계 후 본 발명에 따른 미립제의 전자 현미경 사진이다.

이러한 부형제를 독립적으로 제조하고, 이들을 저장하며 및/또는 이들이 압축되기 전에 본 발명에 따른 활성층을 수용할 위치로 이들을 수송하는 것이 거의 예상될 수 있기 때문에, 이것은 산업적 제조의 견지에서 매우 특이한 중요성을 가진다. 따라서 본 발명의 기능화된 부형제는 산업적 조건에서 상당한 사용의 용이함을 나타낸다.

층 용액의 제조

본 발명에 따른 활성층의 도포 단계는 활성성분에 있는 미립제의 함량이 동시에 정확하고 균일한 저용량의 미립제를 얻는 것을 가능하게 한다. 특히, 과립 형성없이 혼합물을 고체화하는 것이 가능한 층 용액 안에 용해된 형태의 활성성분의 폴리머층으로 미리 코팅된 중성 코어 위에 도포함으로써 직접 압축 단계 전에, 입자 분리의 문제를 피하게 된다.

층 용액은 활성성분(들)이 (분산된) 현탁액에 용해 또는 놓여 있고, 본 출원에서 "기능화된 부형제"로 불리우는 "결집된(assembled)" 미립제의 표면 위에 분사될 용액이다. 바람직하게는 이러한 용액은 골고루-용해하는 통상적인 결합제를 함유한다.

만일 활성성분이 용해된다면, 층 용액의 제조 동안 활성성분의 용해도를 고려해야한다. 실제로, 활성성분이 이의 분사를 수행하기 전에 완전히 용해되는지를 확인해야한다. 따라서, 층 용액의 양은 활성성분의 포화농도에 도달하기 위해 필요한 양의 적어도 1.5배에 상당한 것으로 선택되는 것이 바람직하다.

활성층의 도포

활성성분은 "파우더링된(powdered)" 과립, 즉 분사에 의해 통상적인 방법으로, 예를 들어 공기 유동층에서 관심 대상의 폴리머로 코팅된 "파우더링된" 과립에 도포된다. 일반적으로, 이러한 방법은 층 용액에서 완전히 용해되거나 또는 분산되는 활성성분(들) 및 가능하게는 결합제의 튜브를 통한 동시 분사에 의하고, 이는 이 방법의 이 단계에서 완전한 함량 균일성을 보장한다.

도포를 위해 필요한 시간은 매우 가변적이고, 분말로 만들기 위한 활성성분의 양 및 층 용액에서의 이의 용해도에 의존한다. 일반적인 방법으로, 1시간 내지 10시간 이다.

도포의 마지막 단계에서, 미립제는 직접 압축 단계 전에 공기 유동층에서 건조시킨 다음 여과한다.

따라서, 상기 방법을 수행하기 위해 필요한 시간은 도포되는 폴리머의 양, 그러나 또한 분사되는 활성성분의 양, 및 도포 용매에서 활성성분의 용해도의 함수이다. 이것은 분사되는 용액의 부피 및 도포 단계를 위해 필요한 시간을 감소시키기 위해, 층 용액을 활성성분의 용해도의 조건에 적응시키는 것이 유용한 지의 이유이다. 이러한 방법은 일반적으로 하기 방법으로 분류될 수 있다:

- 상태 1: 파우더링: 폴리머층의 구성을 위해 1시간 내지 3시간 사이.

- 상태 2: 건조 (도포 용매의 제거): 사용된 용매의 양에 의존하여 0.5시간 내지 12시간.

- 상태 3: 도포: 활성성분 용액의 분사를 위해 1시간 내지 10시간.

- 상태 4: 사용된 용매의 양에 의존하여 15분 내지 12시간 사이에서 건조.

- 상태 5: 얻어진 미립제의 직접 압축.

앞서 언급한 대로, 기능화된 부형제의 안정화 때문에 하기 파우더링 단계는, 독립적으로 초기 단계(상태 1 및 2)의 도포 및 압축 단계를 수행하는 것이 거의 가능하다. 이러한 특징은 본원 방법의 처음 두 단계의 끝에서 얻어진 기능화된 부형제의 용이한 수송과 취급을 예상할 수 있게 한다.

압축(Compression)

압축 단계 전, 결집된 미립제는 예를 들어 마그네슘 스테아레이트와 같은 통상적인 윤활제를 사용하여 우선적으로 윤활시킨다. 윤활제는 일반적으로 매우 소량, 정제의 최종 중량의 5 중량% 이하에서 사용된다. 예를 들어, 미립제들과 윤활제는 회전 혼합기에서 통상적인 방법으로 혼합된다.

압축 자체는 교대 압축기 또는 회전 압축기에서 수행될 수 있다. 도포된 압력은 50 Mpa (메가파스칼) 내지 500 MPa 사이가 바람직하다. 압축 단계는 제한적이지 않다: 따라서 강한 압축응력(compression stress)은 사실 "저장고" 시스템의 경우와 같은 정제 구조 변경의 위험 없이 도포될 수 있다. 실제로, 유럽특허 1200071에 기재된 대로, 중성 미립제는 우수한 압축 상태를 가질뿐만 아니라, 본 발명에 따른 미립제의 배열도 높은 압력에 특히 적합하다.

물론, 압축응력은 본 발명에 따른 정제를 위한 경도 및 결합 탐색에 적합해야 한다.

용해 및 용량 시험(Dissolution and dosage tests)

일반적으로, 본 발명에 따른 정제의 용량 및 용해 조건은 여러 유럽, 미국 및 일본 약전에 의해 처방된 것들이다.

따라서, 연구된 여러 시스템의 방출 동역학을 측정하기 위해, 통상적인 패들(paddle) 또는 바스켓 용해(basket dissolution) 기구가 사용될 수 있다. 이러한 기구는 시험된 용액의 샘플 및 UV 흡광도를 측정하기 위해 자동적으로 분광광도계에 연결될 수 있다. 이러한 자동 측정법은 활성성분의 양이 충분히 풍부하고, 활성성분이 용액의 부형제 중 하나와 마찬가지로 같은 파장에서 UV가 흡수되지 않을 때만 단지 가능하다. UV 흡광도의 이러한 자동 측정법은 알려진 농도의 기준 용액에 비해 용해 매질에서 방출된 활성성분의 양을 측정하는 것이 가능하다.

상기 동역학적 과정 동안 용해 매질의 이러한 자동 샘플링은 하기 방법으로 수행될 수 있다:

- 첫번째 시간 동안 매 5분마다 샘플링;

- 용해된 활성성분의 100%에 대해 안정상태에 도달할 때까지 매 15분마다 샘플링.

조건이 이러한 방법에 적합하지 않을 때, 용해 매질에서 방출된 활성성분의 용량은 수동적으로 샘플에 의해 수행되고, 그 다음 HPLC(high-performance liquid chromatography)로 분석된다.

붕해 시험(Disintegration tests)

붕해성 폴리머들로부터 제조된 정제의 경우, 고전적인 붕해 시험은 본 발명에 따른 정제의 붕해 속도를 판단하기 위해 유럽 약전에 의해 추천된 것과 같은 것이 사용될 것이다.

이러한 시험에서, 정제는 각각의 튜브에 삽입된 정제를 보존하는 2㎜ 메쉬의 금속 스크린이 바닥에 형성된, 속이 빈 원통형의 튜브에 놓여진다. 기구 전체를 수조에 잠기게 한다. 그러면 튜브는 대략 분당 30 주기의 규칙적이고 교대의 수직 운동이 가해지게 된다.

정제의 총 붕해 시간은 정제의 잔류물이 스크린의 표면에 남아있지 않을 때 측정된다.

또한, 본 발명은 폴리머층이 점막점착성 폴리머를 함유하였을 때, 약제의 경구 투여, 특히 설하 또는 경점막 투여를 위한 정제의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명에 따른 정제는 마이크로그램과 유사한 용량에서 때때로 투여해야 하는 호르몬 및 이의 유도체와 같은 저용량 활성성분의 투여를 위해 특히 유용하고, 또한 비타민 및 중추신경계 또는 심장혈관계의 어떤 약제에도 특히 유용하다.

도 1은 본 발명에 따른 정제로부터 얻어진, 실시예 1의 방법에 따라 얻어진 모델 활성성분으로 사용된, 케토프로펜의 방출 프로파일을 나타내며, 이의 폴리머층은 중성 지지체의 중량에 비해 5 중량%의 잔탄검 (Rhodigel^® 200 등급)을 포함한다.

도 2는 본 발명에 따른 정제로부터 얻어진, 실시예 2의 방법에 따라 얻어진 모델 활성성분으로 사용된, 케토프로펜의 방출 프로파일을 나타내며, 이의 폴리머층은 중성 지지체의 중량에 비해 6 중량%의 잔탄검 (Rhodigel^® 200 등급)을 포함한다.

도 3은 본 발명에 따른 정제로부터 얻어진, 실시예 4의 방법에 따라 얻어진 모델 활성성분으로 사용된, 케토프로펜의 방출 프로파일을 나타내며, 이의 폴리머층은 중성 지지체의 중량에 비해 20℃에서 2% w/w 수용액에서 점도 100,000 mPa.s의 5 중량%의 HPMC (Metolose^® 90 SH 등급)를 포함한다.

도 4는 "벌크(bulk)", 즉 압축되지 않은 것으로부터 얻어진 케토프로펜, 중성 지지체의 중량에 비해 2 중량%의 잔탄검 (Rhodigel^® 200 등급)을 포함하는 케토프로펜 미립제의 방출 프로파일을 나타낸다. 이러한 미립제들은 실시예 1에 기재된 방법에 따라, 그러나 압축 단계 d) 없이 얻어진다.

도 5는 본 발명에 따른 정제의 폴리머 망상조직의 형성의 도시적인 묘사이 다. 더욱 상세하게, 도 5는 폴리머의 양이 증가하는 동안 정제 내에 여과의 형성을 나타낸다(주의: 중성체의 압축 효과는 고려하지 않음).

도 6은 폴리머의 파우더링 단계 후 본 발명에 따른 기능화된 부형제의 전자 현미경 사진이다.

도 7은 본 발명에 따른 정제로부터 얻어진, 실시예 5의 방법에 따라 얻어진, 케토프로펜의 방출 프로파일을 나타내며, 이의 폴리머층은 중성 지지체의 중량에 비해 각각 5 중량%, 10 중량% 및 15 중량%의 HPMC를 포함한다.

-◆- 배치 B7 (5%의 HPMC) - 250 MPa

-▲- 배치 B8 (10%의 HPMC) - 250 MPa

-■- 배치 B9 (15%의 HPMC) - 250 MPa

도 8은 본 발명에 따른 정제로부터 얻어진, 실시예 6의 방법에 따라 얻어진, 케토프로펜의 방출 프로파일을 나타내며, 이의 폴리머층은 중성 지지체의 중량에 비해 각각 2 중량%, 5 중량% 및 10 중량%의 Carbopol^® 971 P를 포함한다. 이러한 동역학은 용해 매질로부터 샘플링하고 HPLC(high-performance liquid chromatography)에 의해 동시에 UV 검출기에 의해 샘플을 분석함으로써 얻어진다.

-◆- 배치 C1 : 2 중량%의 Carbopol^®

-▲- 배치 C2 : 5 중량%의 Carbopol^®

-■- 배치 C3 : 10 중량%의 Carbopol^®

도 9는 실시예 6에 따른 정제를 위해 Carbopol^®971 P의 함수로서 T₅₀의 변수를 나타낸다.

도 10은 본 발명에 따른 정제로부터 얻어진, 실시예 3의 방법에 따라 얻어진 활성성분 23015의 방출 프로파일을 나타내며, 이의 폴리머층은 중성 지지체의 중량에 비해 15 중량%의 잔탄검 (Rhodigel^® 200 등급)을 포함한다.

A) 정제의 제조

실시예 1 : 5% 잔탄검 기재를 가진 케토프로펜 미립제의 서방성 정제 (배치 B4)

a) 파우더링에 의한 잔탄검의 도포

폴리머층에 도포될 400㎛ 내지 500㎛ 크기의 중성 코어(프랑스 NP 팜에 의해 제공된 Suglets^®) 2 킬로그램을 통상적인 코팅 팬에 도입하고, 차례로 놓는다.

여기에 사용된 폴리머는 겔화 성질을 갖는 친수성 폴리머이다: 입자의 92%는 75㎛ 이하의 크기를 갖는 잔탄검(프랑스 로디아에 의해 제공되고, Rhodigel^® 200 등급으로 판매됨).

중성 코어는 45 그램의 PVP K 30인 15% 폴리비닐피롤리돈의 알콜 용액의 300 그램(프랑스 ICI에 의해 제공된 PVP K 30 등급)을 사용하여 첫번째로 적신다.

이 결합 용액은 수동 분사기를 통해 교대로 중성체의 표면 위에 분사함으로써 도포된다.

100 그램인 중성 미립제 중량에 대해 5 중량%의 건조 분말 형태의 잔탄검이 중성 코어의 적심 단계 후 즉시 차례로 코팅 팬에 수동적으로 도입된다.

이러한 적심/파우더링의 이러한 단계는 중성 코어의 표면 위에 폴리비닐피롤리돈 용액의 일부분의 분사의 첫번째 상태(적심)와 뒤따라 잔탄검 분말의 일부분의 발사에 대응하는 파우더링의 상태를 포함하는 각각의 되풀이된 주기로 개별적으로 수행된다.

파우더링 작동은 대략 2시간 지속시키고, 잔탄검의 주어진 양의 결합을 위해 필요한 만큼의 적심/파우더링의 주기를 포함한다.

파우더링 작용 끝에서, "파우더링된" 중성체의 건조 단계가 수행된다.

건조는 8시간 동안 일정한 온도에서 중성체 덩어리를 유지시킴으로써 수행된다. 이상적으로, 건조 온도는 중성체 덩어리 내에서 대략 40℃이다.

b) 활성층의 도포

5% 잔탄검의 폴리머층으로 도포된 중성체에 활성성분의 도포 단계를 가한다. 이 단계는 휘틀린(독일)으로부터 공기 유동층(AFB) Kugelcoater^®에서 수행되며, 분사 파라미터는 표 1에 요약된다.

5% 잔탄검을 가지고 도포된 배치를 위해 휘틀린 공기 유동층의 도포 파라미터의 요약

공기 흡입 온도 (℃)	50
공기 배출 온도 (℃)	37 내지 39
생성물 온도 (℃)	38 내지 40
미립자화 압력 (bar)	0.8
공기 유동화 유속 (㎥/h)	195
건조 온도 (℃)	45
건조 공기 유속 (㎥/h)	195
건조 시간 (min)	30

사용된 활성성분은 2㎏의 중성 코어에 대해 8 그램인, 중성 코어의 중량에 비해 0.4%의 농도에서 SIMS(이태리)에 의해 제공된 케토프로펜(2-(3-벤질페닐)프로피온산)이다.

사실상 이온수에서 불용성이며(유럽 약전에 따라 0.1 g/ℓ 이하의 용해도), 그러나 pH-의존적 용해도를 갖는 케토프로펜은, 층 용액의 제조 동안 이의 용해를 허용하기 위하여 pH 8 완충제가 사용된다.

완충 매질의 조성은 표 2에 요약된다.

케토프로펜의 용해를 위해 사용된 완충제의 조성

pH 8 완충제

KH₂PO₄ 6.805 g 탈이온화된 H₂O 900 ㎖ 1N NaOH 대략 50 ㎖ (pH 미터를 사용하여 조정) 탈이온화된 H₂O qsp 1 ℓ

케토프로펜은 용해된 형태로 분자량 6000과 동등한 폴리에틸렌 글리콜(PEG₆₀₀₀, ICI, 프랑스)을 결합제로서 추가로 함유한 층 용액에 용해된다.

결합제는, 100 그램인, 포함된 중성체의 중량에 비해 5 중량%의 양으로 사용된다.

따라서, 층 용액은 8 그램의 케토프로펜과 100 그램의 PEG₆₀₀₀이 용해된 2000 그램의 pH 8 완충제로 이루어진다. 이 용액은 표 1에 요약된 파라미터에 따라 미립제의 표면 위에 분사된다.

c) 건조 및 스크리닝

일단 활성성분으로 도포되면, 미립제는 도포 용매의 모든 잔류물을 제거하기 위해 건조된다. 건조 온도는 45℃이며, 30분 동안 연속적으로 도포된다.

건조 단계 끝에서, 미립제들은 배치 내에 크기의 완전한 균일성을 보증하기 위하여 0.625㎜ 스크린으로 선별된다.

d) 압축

압축 전, 결집된 중성체들은 0.125% w/w의 마그네슘 스테아레이트로 윤활된다. 혼합은 48 rpm에서 2분 동안 Turbula^® 혼합기에서 수행된다.

압축은 표면 1㎠의 평평한 펀치가 장착된 교대 프레스가 설치된 프로게라이스(Frogerais) OA를 사용하여 윤활된 미립제 위에서 수행된다. 매트릭스의 충전 레벨은 중량으로 대략 500㎎의 정제를 얻도록 조절된다. 기계류 및 관련된 소프트웨어(Pecamec^®, 버전 4.3., 2001, J2P 기계류)는 펀치의 이동의 기록뿐만 아니라, 더 높고 더 낮은 펀치에 의해 도포된 힘, 분출 및 잔류 힘의 기록을 연속적으로 하는 것이 가능하다. 도포된 250 MPa 압착 응력(press stress)은 정제가 충분히 응집될 수 있게 한다.

e) 정제의 용량 및 용해

연구된 여러 시스템의 방출 동역학을 측정하기 위해, 용해 매질 (500㎖)이 37℃로 온도 조절된 7 용기가 장착된 회전-바스켓(revolving-basket) 용해 기구(Dissolutest^®, 소택스, 스위스)가 사용된다. UVIKON 922(이태리) 분광광도계에 연결된 이 기구는, 여러 용기 안에 함유된 용액의 샘플링 및 UV 흡광도의 측정을 자동적으로 수행할 수 있다. 용기들 중 하나는 활성성분에 있는 알려진 농도의 용액을 함유하고, 실험하는 동안 측정된 이의 흡광도는, 연구된 용액을 함유하는 용기 안에서 용해된 활성성분의 퍼센트의 계산을 위한 기준을 구성한다.

선택된 용해 매질은 pH 6.8 완충제이다. 동역학 과정 동안 매질의 자동 샘플링은 하기 방법으로 수행된다:

- 첫번째 시간 동안 매 5분마다 샘플링;

- 용해된 활성성분의 100%가 안정상태에 도달할 때까지 매 15분마다 샘플링.

정제가 저용량이기 때문에 용량의 민감도를 증가시키기 위해, 각 용해 용기는 3개의 정제를 함유한다. 또한, 용해 동역학은 3개의 용기에서 수행된다. 표 3은 연구된 시스템의 용량과 동역학을 수행하기 위해 사용된 파라미터를 요약한다.

이러한 측정들의 결과는 도 1에 나타낸다.

대략 16시간이 지난 후에 100%가 방출되기 때문에, 활성성분의 방출은 더 장기간에 걸쳐야 된다.

실시예 1에 따라 얻어진 정제의 여러 부형제의 특질 및 양의 조성은 표 6에 요약된다.

이러한 정제들의 특징은 표 7에 요약된다.

결집된 미립제(벌크) 및 케토프로펜-기재 정제를 특징지우기 위해 사용된 분석방법 및 작용 조건

	용량(함량의 균일성을 위해)		용해
	벌크	정제	벌크	정제
분석된 단위 수	3	3	3	3×3
방법	257㎚에서 UV 검출(1) 메탄올/물 혼합물(3/1)에서 용해		260㎚에서 연속적인 UV(2) 500㎖ pH 6.8 패들 100 rpm	260㎚에서 연속적인 UV(2) 500㎖ pH 6.8 바스켓 50 rpm
기구	UVIKON 922(이태리) 분광광도계		SOTAX(스위스) Dissolutest UVIKON 922 (이태리) 분광광도계

(1) 파장의 선택은 메탄올/물 혼합물(3/1)에서 케토프로펜의 스펙트럼의 수립 후 측정되었다.

(2) 파장의 선택은 pH 6.8 용해 매질에서 케토프로펜의 스펙트럼의 수립 후 측정되었다.

실시예 2 : 6% 잔탄검 기재를 가지는 케토프로펜 정제 (배치 B5)

이 실시예에서, 본 방법은 미립제의 폴리머층의 구성을 위해 사용된 잔탄검의 양이 포함된 중성 지지체의 중량에 비해 6 중량%인 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일하다.

실시예 2에 따라 얻어진 정제의 여러 부형제의 특질 및 양의 조성은 표 6에 요약된다.

이러한 정제들의 특징은 표 7에 요약된다.

케토프로펜의 방출 동역학은 실시예 1과 동일한 조건 하에 측정된다. 이러한 측정 결과는 도 2에 나타낸다.

실시예 3 : 15% 잔탄검 기재를 가지는 활성성분(ref.: 23015)의 정제 (배치 B10)

이 실시예에서, 방법은 미립제의 폴리머층의 구성을 위해 사용된 잔탄검의 양이 포함된 중성 지지체의 중량에 비해 15 중량%이고, 포함된 성분이 더이상 케토프로펜이 아니고 번호 23015로 불리우는 활성성분인 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일하다.

실시예 3에 따라 압축 후 얻어진 정제의 여러 부형제의 특질 및 양의 조성은 하기 표 4에 요약된다:

미립제의 총 중량의 11.65%인, 포함된 중성 지지체의 중량에 비해 15% 잔탄검과 함께 얻어진 활성성분 23015를 함유하는 미립제의 정제의 특질 및 양의 조성. (배치 B10)

타입	화학명	상표명	양(g) (건조 물질)
지지체	당 구체	중성체 400-500	77.664
활성성분	23015	도포 안됨	1.230
매트릭스 폴리머	잔탄검	로디겔 200	11.651
결합제	포비돈	PVP K30	3.160
결합제	PEG 6000	레넥스 PEG 6000	6.160
표면장력에 영향을 미치는(tensio-active)	폴리소르베이트 80	폴리소르베이트 80	0.010
윤활제	마그네슘 스테아레이트	알려지지 않음	0.125
총			100.000

용해

따라서, 얻어진 정제는 900㎖의 pH 6.8 매질에서 용해 시험을 하였다(1ℓ 플라스크 안: 6.805g의 KH₂PO₄, 22.4㎖의 1N NaOH 및 900㎖의 정제수; 필요하다면 소다를 가지고 pH 6.8로 조절한 다음, 물로 1ℓ가 되게 함).

각 정제를 바스켓에 놓고, 50 rpm에서 회전시킨다.

그 다음, 1, 4, 8, 12, 16, 20 및 24 시간에서, 용해 매질을 샘플링하고, 샘플은 UV 검출기를 가진 HPLC(high-performance liquid chromatography)로 분석된다.

세개의 용해 용기에 대해 얻어진 결과는 하기 표 5에 요약된다.

15% 잔탄검과 함께 파우더링된 활성성분 23015의 미립제의 정제의 용해 프로파일

시간(h)	1	4	8	12	16	20	24
평균(%)	13.7	38.7	65.3	83.5	94.1	98.9	100.6
변이계수(%)	5.2	0.9	1.3	0.5	0.7	1.3	0.9

이 실시예에서, 본 발명에 따른 미립제의 정제는 5시간 40분인, 340분에 해당하는 T₅₀, 및 11시간 15분인, 675분에 해당하는 T₈₀을 나타낸다.

이러한 결과들은 도 10에 나타낸다.

실시예 4 : 5%의 100,000 mPa .s HPMC 를 함유하는 케토프로펜의 미립제의 정제 (배치 B6)

a) 파우더링 에 의한 HPMC 의 도포

실시예 1과 같이, 400㎛ 내지 500㎛의 2 킬로그램의 중성체 덩어리(Suglets^®)를 통상적인 코팅 팬 안에 차례로 놓는다.

그 다음 실시예 1에 기재된 것과 유사한 적심 단계가 15% PVP K30의 결합 수용액(25 그램의 PVP를 포함하는 169 그램의 결합 용액)으로부터 수행된다.

관심 대상의 폴리머는 겔화 성질을 갖는 친수성 폴리머이다: 상표명 Metolose^® 90 SH로 판매되는 HPMC, 이의 점도는 20℃에서 2% w/w 수용액에 대해 100,000 mPa.s. (밀리파스칼 초)이다.

100 그램의 HPMC(포함된 중성체의 중량에 비해 5 중량%)를 코팅 팬에 차례로 수동적으로 도입한다. 실시예 1에 기재된 대로, 건조 단계는 파우더링 단계를 따른다.

b) 분사에 의한 케토프로펜의 도포

사용된 활성성분은, 8 그램인, 포함된 중성체의 중량에 비해 0.4 중량%에서 케토프로펜이다. 활성층은 실시예 1과 같이, 용해된 상태에서 활성성분 및 결합제를 함유한 용액으로부터 공기 유동층(AFB)으로 도포된다.

c) 건조 및 스크리닝

실시예 1의 것과 동일한 건조 단계 및 스크리닝 단계는 압축 전 미립제 덩어리 위에서 수행된다.

d) 압축

압축 전, 결집된 중성체들은 0.125% w/w 마그네슘 스테아레이트(MgSt)로 윤활된다. 혼합은 48 rpm에서 2분 동안 Turbula^® 혼합기에서 수행된다. 그 다음 혼합물은 250 MPa의 압력을 도포함으로써 Frogerais OA 교대 프레스로 압축된다.

e) 정제의 용량 및 용해

실시예 1과 같이, 얻어진 정제는 Dissolutest^®에 용해되고, 매질에서 방출된 활성성분의 양은 시간의 함수로 측정된다.

이러한 측정 결과들은 도 3에 나타낸다.

또한, 도 3에 나타난 대로, 활성성분의 80%가 30분 후에 방출되기 때문에, 활성성분의 방출 프로파일은 더 장기간에 걸쳐야 됨을 명심해야 한다.

B) 실시예 4에 따라 얻어진 정제의 여러 부형제의 특질 및 양의 조성, 및 이들의 용해 특징

히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)를 함유하는 배치의 조성 (모든 퍼센트는 2000g인, 포함된 중성체의 중량과 비교된 생성물의 중량이다).

		상 1 : 파우더링			상 2 : AFB
실시예	배치 번호	폴리머의 양	결합 용액의 양	PVP의 양 (용액의 15%)	활성성분의 양	PEG의 양	용매의 양
4	B6	5% HPMC(100g)	169g	25g	0.4%	5%	2000g

실시예 4에 따라 얻어진 정제의 특징의 측정

	B6
총 중량 수율(%)	95.8
평균 정제 중량(㎎) (n=20)	506.3±7.1
이론적인 시작 역가(theoretical starting titer) (㎎/cp)	1.77
얻어진 실제 역가(㎎/cp)	1.74±0.02
T₅₀ (분) (*)	14
T₈₀ (분) (*)	30

(*) T₅₀ 및T₈₀은 각각 활성성분의 50% 및 80%가 용해 매질에 용해된 시간에 대응한다.

실시예 5 : 5%, 10% 및 15%의 100,000 mPa .s HPMC 를 함유하는 케토프로펜의 미립제의 정제의 용해 프로파일의 비교 (배치 B7, B8, 및 B9)

이 실시예에서, 출원인은 20℃에서 2% w/w 수용액에 대해 점도가 100,000 mPa.s인, 각각의 5%, 10% 및 15%의 Metolose^® 90 SH HPMC(신 에츠(Shin Etsu), 일본, 배치 0203021)와 함께 파우더링된 직경 250㎛ 내지 355㎛ 사이의 출발 중성 코어로부터 실시예 4에 기재된 방법에 따라 얻어진 케토프로펜의 미립제의 정제의 시험관 내(in vitro) 용해 동역학을 비교하였다. 이러한 정제들은 250 MPa의 압축응력을 받은 후 얻어진다.

폴리머 농도의 효과의 측정

도 7은 배치 B7, B8 및 B9로부터 정제의 방출 동역학을 나타낸다.

또한, 도 8은 각 배치에 대해 측정된 T₅₀ 및T₈₀을 비교한다.

T₅₀ = 50%의 활성성분이 방출되는 시간.

T₈₀ = 80%의 활성성분이 방출되는 시간.

도 7은 85% 내지 95%의 활성성분이 30분 후에 방출되기 때문에, 배치 B7 및 B8의 방출 동역학이 다소 유사하고 약간 연장된 타입임을 보여준다.

한편, 배치 B9의 방출 동역학은 다른 두개의 배치에 비해 훨씬 느리다: 배치 B9의 T₅₀은 배치 B7 및 B8의 T₅₀보다 두배 정도 더 높다(표 8).

따라서, 본 출원인은 오직 100,000 mPa.s HPMC의 양이 10% 내지 15% w/w의 이 폴리머의 어떤 경계를 넘으면 방출 동역학에 정확하게 영향을 주는 것을 증명하였다. 이 경계를 벗어나면, 활성성분의 방출 동역학은 매우 느려지고, 정확한 서방성 프로파일이 관찰된다. 또한, 본 출원인은 이 경계가 출발 중성 코어의 크기의 함수로서 변한다는 것에 주목하였다.

실제로, 폴리머층이 정확하게 연장된 프로파일에 따른 활성성분의 방출의 원인이 되는 정확한 망상조직을 형성하기 위해 충분히 밀집되는 것은, 상기의 범위 농도보다 높은 경우 뿐이다.

연구된 3 배치에 대해 50% 및 80%의 활성성분의 방출 시간의 평가

배치	T₅₀ (분)	T₈₀ (분)
B7	10.1	24.4
B8	10.9	26.5
B9	24.9	77.2

실시예 6 : 2%, 5% 및 10%의 Carbopol ^® 971 P를 함유하는 케토프로펜의 미립제의 정제(배치 C1 , C2 , 및 C3 )

이 실시예에서, 본 출원인은 서방성 정제를 위한 제형에 사용될 수 있는 카보머 군의 합성 폴리머(Carbopol^® 971 P (Noveon, USA, 배치 0308024))의 실시예 5에 기재된 방법에 따라 파우더링에 의해 얻어진 미립제의 정제로부터 케토프로펜의 용해 프로파일을 측정하였다:

배치 C1, C2, 및 C3은 각각 상기 카보머 2%, 5% 및 10%로 파우더링되고, 150 MPa에서 압축된 미립제의 정제들을 나타낸다.

그 다음 Carbopol^® 971 P의 폴리머층으로 도포된 중성체는 케토프로펜 도포 단계가 가해진다. 실시예 1과 같이, 이 단계는 휘틀린(독일) Kugelcoater^® 공기 유동층(AFB)에서 수행된다.

도 8은 Carbopol^®의 양이 2%에서 10%로 변화된 배치 C1 내지 C3로부터 정제의 방출 동역학을 나타낸다. 이러한 동역학은 용해 매질, 및 HPLC(high-performance liquid chromatography) 그리고 UV 검출기에 의한 샘플의 조사량에 의해 얻어진다.

이 도는 Carbopol^®의 양이 증가할수록 활성성분의 방출 동역학이 느려지는 것을 보여준다.

실제로, 배치 C1의 T₅₀은 8시간인데 반해, 배치 C3(배치 C1보다 폴리머 5배 더 함유)의 T₅₀은 대략 18시간이다(표 9 참조).

이 실시예는 이 폴리머를 사용하면 많이 연장된 방출 동역학(: 3개의 배치 중 T₈₀은 안정 상태의 시작 없이 모두 20시간 이상임)이 관찰될 수 있음을 보여준다.

또한, 본 출원인은 이 폴리머에 대해 도 9에서 보여준 바와 같이, 폴리머의 사용 양의 함수로서 T₅₀의 선형변분(linear variation)이 있다고 설명한다.

이러한 성질은 주어진 퍼센트의 Carbopol^®의 T₅₀을 알기 위해 또는, 반대로 몇 퍼센트의 Carbopol^®이 주어진 T₅₀을 얻기 위해 사용되었나를 평가하기 위해 사용될 수 있는 한 특히 유리하다.

연구된 Carbopol^®971P로 파우더링된 3 배치에 대해 활성성분의 50% 및 80%의 방출 시간의 평가

배치	T₅₀ (시간)	T₈₀ (시간)
C1	8	22
C2	12	24시간 이상
C3	18	24시간 이상

실시예 7 : 0.5% 및 1%의 붕해제를 함유하는 미립제의 정제(배치 D1 , D2 및 D3 )

이 실시예에서, 출원인은 활성성분이 미리 파우더링된 과립 위에 결합되지 않은 것을 제외하고는(: AFB에서 분사에 의한 도포 단계는 이 실시예에서 수행되지 않는다), 실시예 5에 기재된 방법에 따라 얻어진 미립제의 정제의 붕해하는 특성을 증명하고자 노력하였다.

여러 배치의 조성의 상세한 내용은 표 10에 나타낸다.

파우더링은 붕해하는 성질을 가진 3 타입의 부형제(분지 폴리비닐피롤리돈(배치 D1), 소듐 카복시메틸 전분(배치 D2) 및 크로스카멜로오스 소듐(배치 D3))와 함께 전술한 실시예에 기재된 대로 수행된다.

이러한 목적을 위해, 각각 붕해성 폴리머의 0.5%(배치 D1, D2 및 D3) 및 1%(배치 D1', D2' 및 D3')에서 파우더링된 미립제의 정제로 이루어진, 붕해제 2 서브-배치의 각 타입으로서, 시험하였다.

붕해 시험은 유럽 약전에 의해 추천된 조건 하에 수행되었다. 이러한 시험에서, 정제는 각각의 튜브에 삽입된 정제를 보존하는 2㎜ 메쉬의 금속 스크린이 바닥에 형성된, 속이 빈 원통형의 튜브에 놓여진다. 기구 전체를 수조에 잠기게 한다. 그러면 튜브는 대략 분당 30 주기의 규칙적이고 교대의 수직 운동이 가해지게 된다.

이러한 배치들 각각에 대해, 마지막으로 분해된 정제의 붕해 시간을 서브-배치에 의해 총 6개의 정제에서 측정하였다.

또한, 각 서브-배치에 대해, 출원인은 표 11에서 얻어진 응집력으로 환산한 결과의 형태, 즉, 대략 0.3 MPa의 파열응력(rupturing stress) 및 0.5 MPa의 파열응력을 표 11에 나타낸 2개의 다른 압력 값을 시험하였다.

배치 D1 및 D1': 배치 D1의 구성을 위해 0.5 및 1%에서 각각 사용된 분지 폴리비닐피롤리돈은 상표명 Polyplasdone^® XL10 (ISP, 스위스, 배치 0404046)으로 판매되고, 물에 불용성이고 붕해제이고, 일반적으로 습식 과립법, 건조 과립법 또는 직접 압축에 의해 제조된 정제에서 2% 내지 5%의 농도에서 사용된다.

이 폴리머는 겔을 형성하기에는 낮은 경향을 가진 광범위한 수화 능력에 의해 특징지워진다.

배치 D2 및 D2': 이 실시예에서, 시험된 다른 붕해제와 비교하기 위해, 본 출원인은 배치 D2 및 D2'의 미립제의 정제의 구성을 위해 0.5% 및 1% w/w에서 소듐 카복시메틸 전분 Explosol^®(Blanver, 브라질, 0311044)을 사용하였다.

저치환 소듐 카복시메틸 전분 및 소듐 전분 글리콜레이트는 직접 압축 또는 습식 과립법 후에 사용될 수 있는 저치환 및 분지 전분 유도체들이다.

배치 D3 및 D3': 배치 D3 및 D3'을 위해 각각 0.5 및 1%에서 이 실시예에서 사용된 크로스카멜로오스 소듐은 Vivasol^®(Pirna, 독일, 로트 0404041), 또는 분지 소듐 카복시메틸셀룰로오스이다. 부형제는 정제 또는 과립에서 붕해제로 경구 제형에서 고전적으로 사용된다.

사용된 폴리머의 특질과 양의 함수로서 배치의 정의 및 조성

배치	배치명	폴리머의 양
XNPT 4610	D1	0.5%의 분지 폴리비닐피롤리돈 (10g)
XNPT 4579	D1'	1%의 분지 폴리비닐피롤리돈 (20g)
XNPT 4580	D2	0.5%의 소듐 카복시메틸 전분 (10g)
XNPT 4581	D2'	1%의 소듐 카복시메틸 전분 (20g)
XNPT 4582	D3	0.5%의 크로스카멜로오스 소듐 (10g)
XNPT 4609	D3'	1%의 크로스카멜로오스 소듐 (20g)

파열응력 값에 대해 붕해제를 함유하는 미립제의 정제의 배치의 정제의 붕해 시간

		대략 0.3 MPa의 파열응력	대략 0.5 MPa의 파열응력
0.5% 분지 폴리비닐피롤리돈	D1	19초	1분
1% 분지 폴리비닐피롤리돈	D1'	26초	2분 13초
0.5% 소듐 카복시메틸 전분	D2	21초	1분과 46초
1% 소듐 카복시메틸 전분	D2'	32초	2분과 8초
0.5% 크로스카멜로오스 소듐	D3	34초	3분과 5초
1% 크로스카멜로오스 소듐	D3'	27초	1분과 45초

이 실시예는 본 발명의 특징에 따라 얻어진 붕해제-기재 정제가 수성 매질에서 빠르게(3분 이하) 분해하는 능력과 매우 소량의 폴리머를 잘 나타내는 것을 우선 첫째로 보여준다.

또한, 이 실시예는 이러한 정제의 붕해 속도에 대한 압력의 영향을 보여준다. 따라서, 매우 논리적으로, 압력(및 파열)이 더 낮을수록, 얻어진 정제는 더 빨리 붕해된다. 또한, 파우더링된 미립제가 덜 압축될수록, 더 넓은 다공성의 망상조직이 있을 것이고, 더 쉽게 액체 매질을 통과하게 될 것이며, 따라서 구조의 급속 붕해가 유리하게 될 것이다.

한편, 이 실시예는 정제의 붕해 시간에 대해 사용된 붕해성 폴리머의 성질의 영향이 최소, 심지어는 없음을 보여준다.

Claims

중성 지지체를 필수적으로 포함하고, 여기에 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 폴리머를 포함하고 활성성분이 수성 매질에서 방출될 수 있게 하는 폴리머층으로 코팅되고, 여기에 적어도 하나의 활성성분을 함유하는 활성층이 도포된 미립제의 직접 압축에 의해 얻어진 저용량 정제.
청구항 1에 있어서, 상기 폴리머층은 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 결합제를 추가로 함유하는 정제.
청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 폴리머층의 폴리머의 총량은 중성 지지체 중량의 1 내지 100 중량%, 바람직하게는 중성 지지체 중량의 1 내지 50 중량%를 나타내는 정제.
청구항 1 내지 3 중 어느 항에 있어서, 상기 폴리머는 서방성 폴리머 및 붕해성 폴리머 중에서 선택되는 정제.
청구항 4에 있어서, 상기 붕해성 폴리머는 폴리비닐피롤리돈 유도체, 전분 유도체, 칼슘 및 마그네슘 염, 알기네이트, 셀룰로오스 유도체, 및 이들의 혼합물들 중에서 선택되는 정제.
청구항 5에 있어서, 상기 붕해성 폴리머는 크로스포비돈, 포비돈, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 크로스카멜로오스 소듐, 메틸셀룰로오스, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 소듐 카복시메틸 전분, 분지 전분(branched starch) 및 이들의 혼합물들 중에서 선택되는 정제.
청구항 4에 있어서, 상기 서방성 폴리머는 겔화 성질을 갖는 친수성 성질, 바람직하게는 20℃에서 2% w/w 수용액에서 측정시 1000 mPa.s 보다 더 높은 점도의 폴리머들 중에서 선택되는 정제.
청구항 7에 있어서, 상기 서방성 폴리머는 셀룰로오스로부터 유도된 폴리머, 검, 갈락토만난, 글루코만난, 석시노글리칸, 스클레로글루칸과 같은 천연 또는 변형된 천연 폴리사카라이드, 카보머, 폴리(에틸렌 옥사이드) 및 이들의 혼합물들 중에서 선택되는 정제.
청구항 8에 있어서, 상기 셀룰로오스로부터 유도된 폴리머는 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물들 중에서 선택된 중간 내지 높은 점도의 셀룰로오스 에테르인 정제.
청구항 8에 있어서, 상기 카보머는 Carbopol^® 971 P, Carbopol^® 974 P 및 Carbopol^® 934 P를 포함하는 군에 속하는 정제.
청구항 8에 있어서, 상기 검은 알긴산, 알기네이트, 아가-아가, 카라기닌(carrageenans), 캐러브 검(carob gum), 구아 검(gum guar), 트래거갠트검(gum tragacanth), 아라비아검(gum arabic), 계피 검(cassia gum), 잔탄검, 카라야검(karaya gum), 타라검(tara gum), 겔란 검(gellan gum) 및 이들의 혼합물들 중에서 선택되는 정제.
청구항 4에 있어서, 상기 서방성 폴리머는 pH에 상관없이 물에 불용성인 메타크릴산으로부터 유도된 폴리머와 코폴리머, 및 이들의 혼합물들 중에서 선택되는 정제.
청구항 12에 있어서, 상기 서방성 폴리머는 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸 메타크릴레이트) 클로라이드 중에서 선택되는 정제.
청구항 4에 있어서, 상기 서방성 폴리머는 물에 불용성인 셀룰로오스 유도체, 및 이들의 혼합물들 중에서 선택되는 정제.
청구항 14에 있어서, 상기 서방성 폴리머는 에틸셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트, 및 이의 혼합물들 중에서 선택되는 정제.
청구항 4에 있어서, 상기 서방성 폴리머는 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 카보머, 소듐 알기네이트, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 젤라틴, 구아검, 폴리(에틸렌 옥사이드), 덱스트린 및 키토산과 같은 점막점착성 폴리머들 중에서 선택되는 정제.
청구항 1 내지 16 중 어느 항에 있어서, 상기 폴리머층은 왁스 또는 이의 유도체, 글리세롤 지방산 유도체, 또는 이의 혼합물을 추가로 포함하는 정제.
청구항 17에 있어서, 상기 왁스는 천연 또는 정제된 밀랍(beeswax) 중에서 선택되는 정제.
청구항 17에 있어서, 상기 글리세롤 지방산 유도체는 글리세롤 모노스테아레이트, 글리세롤 모노올레이트, 글리세롤 팔미토스테아레이트, 및 지방산 에스테르와 라우로일 마크로골글리세라이드 군에 속하는 것과 같은 폴리에틸렌 글리콜의 글리세라이드의 혼합물 중에서 선택되는 정제.
청구항 1 내지 19 중 어느 항에 있어서, 상기 활성층은 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 결합제를 추가로 함유하는 정제.
청구항 1 내지 20 중 어느 항에 있어서, 상기 중성 지지체는 수크로스 및 옥수수 전분을 포함하는, 50㎛ ~ 3000㎛, 바람직하게는 100㎛ ~ 1000㎛, 더욱 바람직하게는 100㎛ ~ 500㎛ 크기의 미소구체인 정제.
청구항 1 내지 21 중 어느 항에 있어서, 추가로 윤활제를 상기 정제의 총 중량과 비교하여 5 중량% 이하로 함유하는 정제.
청구항 1 내지 22 중 어느 항에 있어서, 필름-코팅제의 하나 이상의 층에 의해 추가로 코팅된 정제.
청구항 23에 있어서, 상기 필름-코팅제는 메타크릴산, 특히 메타크릴산의 코폴리머로부터, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 및 폴리메타크릴산과 같은 폴리비닐 아세테이트의 유도체로부터, 에틸 아크릴레이트로부터, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트와 같은 셀룰로오스의 유도체로부터 유도된 폴리머들, 이들의 혼합물들 중에서 선택된 위저항 필름-코팅제인 정제.
청구항 1 내지 24 중 어느 항에 있어서, 각각 50㎎ 이하, 바람직하게는 25㎎ 이하, 더욱 바람직하게는 10㎎ 이하의 활성성분을 함유하는 정제.
청구항 1 내지 25 중 어느 항에 있어서, 상기 활성성분은 호르몬 또는 이의 유도체, 중추신경계에 작용하는 활성성분, 심장혈관계에 작용하는 활성성분, 항생제, 항바이러스제, 진통제 및 항염증제 중에서 선택되는 정제.
청구항 26에 있어서, 상기 중추신경계에 작용하는 활성성분은 간질 치료제(anti-epileptics), 항파킨슨씨 약물, 정신 흥분제(psychostimulants), 항정신성 약물(psychotropics), 항우울제(antidepressants), 항불안제(anxiolytics) 및 항정신병약(antipsycotics) 중에서 선택되는 정제.
청구항 26에 있어서, 상기 심장혈관계에 작용하는 활성성분은 항고혈압제(antihypertensive), 항혈전제(antithrombotics), 항응고제(anti-aggregating agents) 및 콜레스테롤 저하제 중에서 선택되는 정제.
청구항 1 내지 28 중 어느 항에 있어서, 상기 활성성분이 균일하게 분포되는 정제.
청구항 1 내지 29 중 어느 항에 있어서, 이들은 새김이 있는 형태(scored form)로 제공되는 정제.
하기 단계를 포함하는, 청구항 1 내지 30 중 어느 항에 따른 정제의 제조방법:

- 중성 지지체는 가능하게는 결합제를 함유하는 적심 용액(dampening solution)을 사용하여 미리 적시고;

- 그 다음 폴리머를 파우더링에 의해 중성 지지체의 표면에 도포하고;

- 활성성분과, 가능하게는 결합제를 포함하는 층 용액을 폴리머층의 표면에 분사하고;

- 그 다음 얻어진 미립제를 건조시킨 다음, 직접 압축하고;

- 얻어진 정제를, 가능하게는, 하나 이상의 필름-코팅제의 층으로 코팅한다.
청구항 31에 있어서, 상기 압축은 윤활제를 정제의 총 중량에 비해 5 중량% 이하에서 사용하여 수행되는 정제의 제조방법.
적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 폴리머를 포함하고 수성 매질에서 활성성분의 변형된 방출을 허용하는 폴리머층으로 코팅된 중성 지지체를 포함하는 기능화된 부형제.
적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 폴리머를 포함하고 수성 매질에서 활성성분의 변형된 방출을 허용하는 폴리머층으로 코팅되고, 여기에 적어도 하나의 활성성분을 함유하는 활성층이 도포된 중성 지지체로 이루어진 미립제.
저용량 활성성분의 경구 투여, 특히 활성성분의 방출이 시간에 걸쳐 변형되어야 하는 투여를 위한 청구항 1 내지 30 중 어느 항에 따른 정제의 용도.
청구항 1 내지 30 중 어느 항에 있어서, 저용량 활성성분의 설하(sublingual) 또는 경점막(transmucosal) 투여를 위한 정제의 용도.