CZ2004235A3 - Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku platinový komplex a způsob výroby této kompozice - Google Patents

Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku platinový komplex a způsob výroby této kompozice Download PDF

Info

Publication number
CZ2004235A3
CZ2004235A3 CZ2004235A CZ2004235A CZ2004235A3 CZ 2004235 A3 CZ2004235 A3 CZ 2004235A3 CZ 2004235 A CZ2004235 A CZ 2004235A CZ 2004235 A CZ2004235 A CZ 2004235A CZ 2004235 A3 CZ2004235 A3 CZ 2004235A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
granulate
layer
pharmaceutically acceptable
pharmaceutical composition
weight
Prior art date
Application number
CZ2004235A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ295584B6 (cs
Inventor
Aleš Mgr. Franc
Petr Sova Phd.
Original Assignee
Pliva-Lachema A. S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva-Lachema A. S. filed Critical Pliva-Lachema A. S.
Priority to CZ2004235A priority Critical patent/CZ295584B6/cs
Priority to BRPI0408805-0A priority patent/BRPI0408805A/pt
Priority to MXPA05010254A priority patent/MXPA05010254A/es
Priority to EP04724245A priority patent/EP1608358A1/en
Priority to PCT/CZ2004/000017 priority patent/WO2004087126A1/en
Priority to AU2004226898A priority patent/AU2004226898B2/en
Priority to YUP-2005/0714A priority patent/RS20050714A/sr
Priority to UAA200510188A priority patent/UA80872C2/uk
Priority to US10/549,296 priority patent/US20060063832A1/en
Priority to CA2517120A priority patent/CA2517120C/en
Priority to RU2005133428/15A priority patent/RU2343913C2/ru
Priority to JP2006504221A priority patent/JP2006521300A/ja
Priority to PCT/CZ2005/000016 priority patent/WO2005077357A1/en
Publication of CZ2004235A3 publication Critical patent/CZ2004235A3/cs
Publication of CZ295584B6 publication Critical patent/CZ295584B6/cs
Priority to HR20050902A priority patent/HRP20050902A2/hr
Priority to NO20054897A priority patent/NO20054897L/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5052—Proteins, e.g. albumin
    • A61K9/5057—Gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku platinový komplex a způsob výroby této kompozice
Oblast techniky
Vynález se týká pevné farmaceutické kompozice obsahující jako účinnou látku komplex čtyřmocné platiny. Složení této farmaceutické kompozice zaručuje vysokou stabilitu účinné látky a enterosolventní nebo/a řízené uvolňování účinné látky. Vynález se rovněž týká způsobu výroby této farmaceutické kompozice.
Dosavadní stav techniky
Je obecně známo, že platinové komplexy mají široký protinádorový účinek, který je využíván při léčbě celé řady nádorových onemocnění. Dosud byly v terapeutické praxi využívány pouze komplexy dvojmocné platiny, zejména cisplatina, karboplatina nebo oxaliplatina. Tyto komplexy dvojmocné platiny jsou v gastrointestinálním systému nestabilní nebo/a se velmi špatně vstřebávají. Tato skutečnost znemožňuje použití komplexů dvojmocné platiny v orální lékové formě, která by byla pro pacienty výhodnější. Následně bylo zjištěno, že některé komplexy čtyřmocné platiny tento nedostatek nemají a zachovávají si svou protinádorovou účinnost i při perorálním podání. Tyto komplexy čtyřmocné platiny byly jako nové chemické sloučeniny pro perorální podání zejména popsány v patentových dokumentech EP 0 328 274 a EP 0 423 707.
Komplexy čtyřmocné platiny však mají obecně velmi malou rozpustnost ve vodě, pohybující se přibližně okolo 0,03 g /100 g, malou sypnou hustotu, pohybující se přibližně okolo 0,2 g/ml, malou setřasnou hustotu, pohybující se okolo 0,4 g/ml, a částečným., Uspěc extrémně vysoký elektrostatický náboj. Tyto fyzikální vlastnosti představují závažný problém při přípravě pevné farmaceutické kompozice. Komplexy čtyřmocné platiny jsou navíc při styku s kovy nebo s řadou běžně používaných farmaceutických pomocných látek chemicky nestabilní, což snižuje stabilitu účinné látky ve farmaceutické kompozici. Tyto problémy jsou s jjgpěchem řešeny v rámci patentového dokumentu ve kterém je popsána příprava pevné farmaceutické kompozice komplexu čtyřmocné platiny ve formě jeho rozpustných inkluzních komplexů s následnou lyofilizací. Tato příprava je nákladná. Navíc kapacita cyklodextrinu omezuje obsah platinového komplexu přítomný v inkluzním komplexu.
cyklodextriny s však složitá a výrazným způsobem uvedeném
Z relevantního stavu techniky je zřejmé, že příprava pevných farmaceutických kompozic komplexů čtyřmocné platiny, majících dobrou stabilitu a dostatečný obsah účinné látky není dosud uspokojivým způsobem vyřešena.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku platinový komplex obecného vzorce I
B
ve kterém θ·
A a A' nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu NH3 nebo aminovou nebo diaminovou skupinu obsahující 1 až 18 uhlíkových atomů,
B a B' nezávisle jeden na druhém znamenají atom halogenu, hydroxylovou skupinu nebo skupinu COOR nebo COOR', kde R a R' nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou, alkenylovou, arylovou, aralkylovou, alkylaminovou nebo alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů nebo funkční deriváty těchto skupin, a
X a X' nezávisle jeden na druhém znamenají atom halogenu nebo monokarboxylátovou skupinu obsahující 1 až 20 uhlíkových atomů nebo
X a X' společně znamenají dikarboxylátovou skupinu obsahující 2 až 20 uhlíkových atomů, ve směsi s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, jejíž podstata spočívá v tom, že je tvořena granulátem s velikostí částic menší než 0,5 mm, připraveným mokrou granulací vodou zvlhčené směsi platinového komplexu čtyřmocné platiny obecného vzorce I, alespoň jednoho neutrálního sacharidu a alespoň jednoho nativníhoftý nebo/a modifikovaného polysacharidu a případně obsaženým v tobolce nebo sáčku nebo případně slisovaným do tablety, přičemž povrch granulátu, tobolky nebo tablety je potažen vrstvou alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující enterosolventní rozpuštění účinné látky až ve střevě nebo/a vrstvou alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující řízené uvolňování účinné látky.
Výhodně je farmaceutická kompozice tvořena granulátem připraveným mokrou granulací vodou zvlhčené směsi platinového komplexu obecného vzorce I, alespoň jednoho neutrálního sacharidu v množství alespoň rovném 5 % hmotnosti a alespoň jednoho nativního nebo/a modifikovaného polysacharidu v množství alespoň rovném 2 % hmotnosti, vztaženo vždy na celkovou hmotnost granulátu.
Výhodně farmaceutická kompozice obsahuje alespoň jedno farmaceuticky přijatelné rozvolňovadlo nebo/a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou kluznou látku.
Výhodně farmaceutická kompozice jako účinnou látku obsahuje j
(OC-6-43) -bis(acetato)-(1-adamantylamin)-aftmin-dichlor^olatičitý komplex.
- 4 Výhodně směs určená k mokré granulaci jako neutrální cukr A' obsahuje laktozu, manitol, sorbitol, fruktózu, glukózu nebo/a sacharózu.
Výhodně směs určená k mokré granulaci jako nativní nebo/a modifikovaný polysacharid obsahuje kukuřičný, pšeničný nebo/a bramborový škrob.
Výhodně je povrch granulátu nebo tablety od vrstvy alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující enterosolventní rozpouštění účinné látky až ve střevě nebo/a od vrstvy alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující řízené uvolňování účinné látky oddělen inertní závěrnou vrstvou, tvořenou alespoň jedním neutrálním sacharidem, kterým je například sacharóza, nebo/a alespoň jedním nativním nebo/a modifikovaným polysacharidem, kterým je například nativní nebo modifikovaný kukuřičný, pšeničný nebo bramborový škrob nebo želatina nebo arabská guma, přičemž hmotnost inertní závěrné vrstvy činí nejvýše 15 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost granulátu nebo tablety.
Výhodně je vrstva alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující řízené uvolňování účinné látky tvořena ethylcelulózou nebo/a kyselinou methakrylovou nebo/a jejími sloučeninami, výhodně polymery nebo/a kopolymery kyseliny methakrylové, přičemž hmotnost této vrstvy je rovna nejvýše 40 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost granulátu, tobolky nebo tablety.
Výhodně je vrstva alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující enterosolventní rozpouštění účinné látky až ve střevě tvořena acetátem celulózy nebo/a acetylftalátem celulózy nebo/a acetosukcinátem celulózy nebo/a ftalátem hydroxypropylmethylcelulózy nebo/a sukcinátem hydroxypropylmethylcelulózy nebo/a ftalátem polyvinylalkoholu nebo/a benzofenylsalicylátem nebo/a kopolymerem styrenu s kyselinou maleinovou nebo/a šelakem nebo/a kyselinou methakrylovou nebo/a jejími sloučeninami, výhodně polymery nebo
- 5 -kopolymery kyseliny methakrylové, přičemž hmotnost této vrstvy je rovna nejvýše 15 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost granulátu, tobolky nebo tablety.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby uvedené farmaceutické kompozice, jehož podstata spočívá v tom, že se vodou zvlhčená směs platinového komplexu obecného vzorce I, alespoň jednoho neutrálního sacharidu a alespoň jednoho nativního nebo/a modifikovaného polysacharidu za mokra granuluje k získání granulátu s velikostí částic menší než 0,5 mm, načež se získaný granulát případně plní do tobolky, jejíž vnější povrch je případně opatřen vrstvou alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující enterosolventní rozpuštění účinné látky až ve střevě nebo/a vrstvou alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující řízené uvolňování účinné látky, nebo do sáčku nebo se po přidání alespoň jednoho rozvolňovadla nebo/a alespoň jedné kluzné látky k získanému granulátu granulát případně lisuje do tablet, přičemž se povrch tablety a případně povrch granulátu nebo tobolky potáhne vrstvou alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující enterosolventní rozpuštění účinné látky až ve střevě nebo/a vrstvou alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující řízené uvolňování účinné látky.
Výhodně se povrch granulátu a tablety před potažením vrstvou alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující enterosolventní rozpuštění účinné látky až ve střevě nebo/a vrstvou alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující řízené uvolňování účinné látky opatří inertní závěrnou vrstvou, tvořenou alespoň jedním neutrálním sacharidem, kterým je například sacharóza, nebo/a alespoň jedním nativním nebo/a modifikovaným polysacharidem, kterým je například nativní nebo modifikovaný kukuřičný, pšeničný nebo bramborový škrob nebo želatina nebo arabská guma.
Výhodně se mokrá granulace provádí k získání granulátu, který má takovou distribuci velikosti částic, že 90 % částic má velikost menší než 2,0 mm a nejvýše 20 % částic má velikost menší než 0,09 mm.
Výhodně se mokrá granulace provádí v zařízení, jehož povrchy přicházející do styku s granulovanou směsí jsou vůči této směsi inertní.
Výhodně se plnění do tobolek a sáčků a tabletování provádí v zařízení, jehož povrchy přicházející do styku se směsí plněnou do tobolek nebo sáčků nebo s tabletovanou směsí jsou vůči této směsi inertní.
Výhodně se potahování granulátu a tablet inertní závěrnou vrstvou, vrstvou alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující enterosolventní rozpuštění účinné látky až ve střevě nebo vrstvou alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující řízené uvolňování účinné látky provádí v zařízení, jehož povrchy přicházející do styku s granulátem nebo tabletami jsou předběžně potaženy materiálem tvořícím inertní závěrnou vrstvu, vrstvu alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující enterosolventní rozpuštění účinné látky až ve střevě resp. vrstvu alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující řízené uvolňování účinné látky.
Příkladem komplexu čtyřmocné platiny obecného vzorce I je (OC-6-43) -bis (acetato) - (1-adamantylamin) -amjjtin-dichlor&platicitý komplex vzorce II
(II) který byl popsán v patentovém dokumentu
V rámci vynálezu bylo zjištěno, že platinový komplex obecného vzorce I je nestabilní při styku s řadou standardně používaných pomocných látek, jakými jsou plniva jako fosforečnany, sírany nebo uhličitany, standardní kluziva, pojivá a filmotvorné látky jako estery kyseliny akrylové a jejich kopolymery, deriváty celulózy z řady etherů, esterů a kopolymerů nebo vinylové estery. Jako konstituční pomocné látky, se kterými je platinový komplex obecného vzorce I slučitelný a v jejichž přítomnosti je tento komplex stálý, byly nalezeny neutrální sacharidy ve funkci plniva, nativní nebo/a modifikované polysacharidy ve funkci pojivá, případně stearan hořečnatý ve funkci kluzné látky a nativní nebo/a modifikované polysacharidy ve funkci extragranulárního rozvolňovadla.
Výsledný granulát, tableta nebo tobolka se dále potahuje alespoň jednou vrstvou filmotvorné látky zaručující enterosolventní nebo/a řízené uvolňování účinné látky. Vzhledem k inkompatibilitě účinné látky s většinou běžně používaných filmotvorných látek se granulát a tablety před potažením uvedenou filmotvornou látkou chrání potahem inertní závěrné vrstvy, která bude chránit účinnou látku před rozkladem a bránit migraci filmotvorné látky do jádra granulátu nebo tablety. Jako materiál inertní závěrné vrstvy může být použit neutrální sacharid, kterým je například sacharóza, nebo/a nativní nebo/a modifikovaný polysacharid, kterým je například nativní nebo modifikovaný kukuřičný, pšeničný nebo bramborový škrob nebo želatina nebo arabská guma, případně jejich směsi v nej různějším poměru ve formě vodného nebo vodně-lihového hydrogelu. Tato závěrná vrstva umožňuje ochranu účinné látky před enterosolventním potahem nebo/a před potahem umožňujícím řízené uvolňování účinné látky. Hmotnost sušiny nanesené inertní závěrné vrstvy činí nejvýše 15 % hmotnosti, výhodně 4 až 12 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost granulátu nebo tablety. Želatinová tobolka takovou ochranu nepotřebuje, neboť materiál samotné tobolky účinně chrání účinnou složku před negativním působením filmotvorné látky.
Za účelem ochrany účinné látky před silně kyselým prostředím žaludku nebo/a za účelem posunutí místa vstřebávání účinné látky směrem dále do gastrointestinálního traktu a tím i za účelem dosažení zvýšení hodnoty Tmax, se inertní závěrnou vrstvou potažený granulát a inertní závěrnou vrstvou potažená tableta, případně tobolka potáhnou acidorezistentním, t j . enterosolventním potahem, který umožní uvolnění účinné látky až v tenkém střevě, tj. až v prostředí majícím hodnotu pH v rozmezí od 4,5 do 8 podle složení enterosolventního potahu. Tímto způsobem připravená farmaceutická kompozice vyhovuje požadavkům na testování enterosolventních lékových forem podle Evropského lékopisu nebo/a Lékopisu USA v platných zněních. Jako filmotvornou látku lze použít například acetát celulózy (CA) , acetylftalát celulózy (CPA), acetosukcinát celulózy (CAS), ftalát hydroxypropylmethylcelulózy (HPMCP), sukcinát hydroxypropylmethylcelulózy (HPMCS), ftalát polyvinylalkoholu (PVAP), benzofenylsalicylát (BPS), kopolymer styrenu s kyselinou maleinovou, šelak nebo kopolymery kyseliny metakrylové, například Eudragit L, Eudragit L-55 a Eudragit S, a to jak ve formě jejich plastifikovaných vodných disperzí Eudragit L 30 D nebo L-55 30 D a Eudragit S 30 D nebo ve formě organických nebo vodně-lihových roztoků Eudragit L 12,5 a Eudragit S 12,5, případně jejich směsi v nejrůznějším poměru, přičemž hmotnost sušiny enterosolventní vrstvy činí nejvýše 15 % hmotnosti, výhodně 8 až 10 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost granulátu, tobolky nebo tablety. Rovněž je možné rozplnit inertní závěrnou vrstvou potažený granulát nebo inertní závěrnou vrstvou potažené tablety přímo do tobolek, které jsou již samy upraveny pro enterosolventní podání.
Při pokusech na psech a prasatech bylo zjištěno, že po jednorázovém podání farmaceutické kompozice dochází po asi jedné hodině ke krátkodobé vysoké plazmatické koncentraci účinné látky, která potom velmi rychle klesá. Za účelem dosažení stálejší plazmatické hladiny účinné látky, umožňující prodloužení intervalu mezi jednotlivými podáními farmaceutické kompozice, a tedy za účelem snížení nežádoucích účinků plynoucích z relativně vysokých a krátce působících plazmatických hladin účinné látky, ke kterým dochází po podání
-- 9 -, farmaceutické kompozice s okamžitým uvolňováním, je dále možné potáhnout inertní závěrnou vrstvou chráněný granulát nebo inertní závěrnou vrstvou chráněné tablety, případně tobolky vrstvou umožňující řízené uvolňování účinné látky. Uvolňování účinné látky z takto upravené farmaceutické kompozice odpovídá dvěma limitům A a B odpovídajícím množství uvolněné účinné látky v čase stanovenému rozpouštěcí zkouškou za následujících podmínek pádlové metody podle USP: rozpouštěcí prostředí: O,1M HCI, objem rozpouštěcího prostředí: 900 ml, rychlost otáčení pádel: 100 otáček za minutu, teplota rozpouštěcího prostředí: 37 °C. Limit A v daném případě činí 5 až 25 % do 30 minut, 15 až 65 % do 60 minut, 40 až 85 % do 120 minut a nejméně 85 % do 180 minut, zatímco limit B činí 5 až 25 % do 60 minut, 15 až 65 % do 180 minut, 40 až 85 % do 360 minut a nejméně 85 % do 720 minut. Jako filmotvornou látku lze v případě vrstvy umožňující řízené uvolňování účinné látky použít například ethylcelulózu (EC) nebo její vodné disperze Surrelease nebo Aquacoat nebo akrylátové kopolymery, například Eudragit NE nebo Eudragit RL nebo Eudragit RS, a to jak ve formě jejich plastifikovaných vodných disperzí Eudragit NE 30 D, Eudragit RS 30 D, Eudragit RL 30 D, tak i ve formě jejich organických roztoků Eudragit RS 12,5 a Eudragit RL 12,5, případně jejich směsí v různých poměrech, přičemž hmotnost sušiny vrstvy umožňující řízené uvolňování účinné látky činí nejvýše 40 % hmotnosti, výhodně 8 až 30 % hmotnosti, vafcašeaovztaženo na celkovou hmotnost granulátu, tobolky nebo tablety.
Rovněž je možné granulát potažený vrstvou pro řízené uvolňování účinné látky nebo tablety potažené vrstvou pro řízené uvolňování účinné látky přímo rozplnit do tobolek, které jsou již upraveny pro enterosolventní podání nebo je dodatečně potáhnout enterosolventní vrstvou. Při přípravě vlhkého granulátu farmaceutické kompozice podle vynálezu bylo dále překvapivě zjištěno, že na povrchu kovů, ze kterých jsou běžně konstruován^7 farmaceutická technologická zařízení pro zpracování a výrobu pevných farmaceutických kompozic, dochází při styku s granulátem k nežádoucím chemickým reakcím. Tato — 10 — skutečnost zabraňuje použití standardní výrobní techniky, jakou je například kompaktorování při výrobě granulátu nebo lisování do tablet bez povrchové úpravy razidel. Mokrý granulát farmaceutické kompozice podle vynálezu je proto výhodné zpracovávat v zařízení, jehož povrchy přicházející do styku s granulovanou směsí, jsou vůči této směsi inertní. Jako inertní materiál se osvědčilo sklo, porcelán, teflon nebo smalt.
Nejsou-li granulát nebo tableta potaženy inertní závěrnou vrstvou anebo v případě, že granulát nebo tableta touto vrstvou po-azeny jsou umožňujícimi látky dojde a při potahování granulátu nebo tablet vrstvami enterosolventní nebo řízené uvolňování účinné k poškození inertní závěrné vrstvy, která má účinnou látku v granulátu nebo tabletě chránit před účinkem materiálů vrstev pro enterosolventní nebo/a řízené uvolňování účinné látky, potom přichází účinná látka do styku s kovy v případě, že se použijí běžná potahovací zařízení s kovovým povrchem, jakými jsou například bubnová potahovací zařízení, fluidní sušárny s vrchním nástřikem, wurstery nebo rotoprocesory. Tomu však lze zabránit tím, že povrch zařízení přicházející do styku se zpracovávanou farmacetickou kompozicí se potáhne vrstvou inertního materiálu, který zároveň tvoří materiál inertní závěrné vrstvy. V případě, že k potahování inertní vrstvou, enterosolventní vrstvou nebo/a vrstvou pro střižené uvolňování účinné látky dochází v jednom a téže zařízení, potom je možné potáhnout uvedený povrch zařízení ještě před nanášením inertní závěrné vrstvy.
Způsob přípravy granulátu, tvořícího základ farmaceutické kompozice podle vynálezu, je vlhká granulace, při které se směs platinového komplexu obecného vzorce I s alespoň jedním neutrálním sacharidem a s alespoň jedním nativním nebo/a modifikovaným polysacharidem zvlhčí vodou a mísí ve vhodném mixéru při vhodné rychlostí a po vhodnou dobu. Vzniklý granulát se potom suší vakuově nebo za normálního tlaku. Bylo zjištěno, že rychlost rozpouštění granulátu je nepřímo úměrná velikostí jednotlivých granulí, a proto se granulát výhodně rozdrobňuje tak, aby měl takovou distribuci velikosti částic, že 90 % částic má velikost menši než 2,0 mm a nejvýše 20 % částic má velikost menši než 0,09 mm. Toto rozdrobňování se provádí například mletím v kulovém mlýnu nebo ručním nebo automatickým roztíráním ve vhodných zařízeních.
Zařízení na plnění granulátu do tobolek nebo tabletovací lis pro lisování granulátu do tablet musí být v místech styku s granulátem vůči tomuto granulátu inertní, jak již bylo uvedeno výše.
Farmaceutická kompozice podle vynálezu -vyiráťtez-u se vyznačuje dobrou stabilitou při teplotě 40 °C a relativní vlhkosti 75 %, o čemž svědčí skutečnost, že během 6 měsíců nedochází k relativnímu nárůstu nečistot většímu než 2 % hmotnosti a že obsah žádné jednotlivé neznámé nečistoty nepřesahuje po uvedené době 0,1 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost výchozího platinového komplexu vzorce II. Během této doby nedošlo ani k nárůstů známé ^nečistoty platinového komplexu vzorce II, kterou je (acetato)-(1-adamantylamin)-ammin-trichlor^platičitý komplex vzorce [ PtCl3 (ac) (am) (NH3] .
— 12
Příklady provedení vynálezu
Níže uvedené příklady dále vysvětlují složení a způsob výroby farmaceutické kompozice platinového komplexu obecného vzorce (I) podle vynálezu, aniž by tím byl rozsah vynálezu omezován.
Příklad 1:
Složení a způsob výroby granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce (II)·
Navážky v příkladech jsou uvedeny v hmotnostních dílech.
1. Platinový komplex vzorce (II) 200,00
2. Modifikovaný kukuřičný škrob 20,00
3. Laktóza, monohydrát 200,00
4. Modifikovaný kukuřičný škrob 42,00
5. Stearan hořečnatý 4,20
Postup přípravy • Složky 1-3 smísíme v rychloběžném mixéru.
• Přidáme 72 - 84 hmotnostních dílů vody.
• Směs mísíme 2 minuty v rychloběžném mixéru.
• Granulát sušíme při 70^C do vlhkosti 2 - 4%.
• Suchý granulát rozemeleme např. v porcelánovém kulovém mlýnu do velikosti částic 1θ0[°/ο pod 0,5 mm.
• Přidáme složky 4 a 5 a mísíme 15 min v kubickém mixéru.
Příklad 2:
Způsob plnění granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce (II) připravené podle příkladu 1.
Ji»2y • Granulát, získaný dle příkladu 1, jejíž sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,6 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,7 g/ml, ručně, či automaticky rozplnime do tvrdých, běžných nebo enterosolventních, želatinových, či HPMC tobolek o velikosti 000. Hmotnost rozplněného granulátu, činí 815,85 mg, což odpovídá 350 mg účinné složky.
—
Příklad 3:
Způsob plnění granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce (II) připravené podle příkladu 1.
• Granulát, získaný dle příkladu 1, jejíž sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,6 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,7 g/ml, ručně, či automaticky rozplníme do tvrdých, běžných nebo enterosolventních, želatinových, či HPMC tobolek o velikosti 00 nebo 000 nebo slisujeme do tablet. Hmotnost rozplněného granulátu činí 582,75 mg, což je 250 mg účinné složky.
Příklad 4:
Způsob plnění granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce (II) připravené podle příkladu 1.
• Granulát, získaný dle příkladu 1, jejíž sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,6 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,7 g/ml, ručně, čí automaticky rozplníme do tvrdých, běžných nebo enterosolventních, želatinových, či HPMC tobolek o velikosti 00 nebo 0 nebo slisujeme do tablet. Hmotnost rozplněného granulátu činí 466,20 mg, což je 200 mg účinné složky.
Příklad 5:
Způsob plněni granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce (II) připravené podle příkladu 1.
Ιφ/ • Granulát, získaný dle příkladu 1, jejíž sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,6 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,7 g/ml, ručně, či automaticky rozplníme do tvrdých, běžných nebo enterosolventních, želatinových, či HPMC tobolek o velikosti 0 nebo 1 nebo slisujeme do tablet. Hmotnost rozplněného granulátu činí 349,65 mg, což je 150 mg účinné složky.
Příklad 6:
Způsob plnění granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce (II) připravené podle příkladu 1.
Ι/φ • Granulát, získaný dle příkladu 1, jejíž sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,6 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,7 g/ml, ručně, či automaticky rozplníme do tvrdých, běžných nebo enterosolventních, želatinových, či HPMC tobolek o velikosti 1 nebo 2 nebo slisujeme do tablet. Hmotnost rozplněného granulátu činí 233,10 mg, což je 100 mg účinné složky.
—
Příklad 7:
Způsob plnění granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce (II) připravené podle příkladu 1.
hcíj • Granulát, získaný dle příkladu 1, jejfž sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,6 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,7 g/ml, ručně, či automaticky rozplníme do tvrdých, běžných nebo enterosolventních, želatinových, či HPMC tobolek o velikosti 2 nebo 3 nebo slisujeme do tablet. Hmotnost rozplněného granulátu činí 174,825 mg, což je 75 mg účinné složky.
Příklad 8:
Způsob plnění granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce (II) připravené podle příkladu 1.
• Granulát, získaný dle příkladu 1, jejíž sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,6 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,7 g/ml, ručně, či automaticky rozplníme do tvrdých, běžných nebo enterosolventních, želatinových, či HPMC tobolek o velikosti 3 nebo 4 nebo slisujeme do tablet. Hmotnost rozplněného granulátu činí 116,55 mg, což je 50,00 mg účinné složky.
Příklad 9:
Složení a způsob výroby granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce (H).
Navážky v příkladech jsou uvedeny v hmotnostních dílech,
1. Platinový komplex vzorce (II) 200,00
2. Modifikovaný kukuřičný škrob 62,00
3. Laktóza, monohydrát 200,00
4. Stearan hořečnatý 4,20
Postup přípravy • Složky 1 - 3 smísíme v rychloběžném mixéru.
• Přidáme 80 - 120 hmotnostních dílů vody.
• Směs mísíme 2 minutýv rychloběžném mixéru.
• Granulát sušíme při 7C^C do vlhkosti 2 - 4%.
• Suchý granulát rozdrtíme např. v porcelánovém kulovém mlýnu do velikosti částic 90 % pod 2,0 mm a nejvíce 20 % pod 0,09 mm.
• Přidáme složku 4 a mísíme 15 min v kubickém mixéru.
— 15 —
Příklad 10:
Způsob plnění granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce (II) připravené podle příkladu 9.
• Granulát, získaný dle příkladu 9, jejíž sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,7 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,8 g/ml, ručně, či automaticky rozplníme do tvrdých, běžných nebo enterosolventních, želatinových, či HPMC tobolek o velikosti 000 nebo 00. Hmotnost rozplněného granulátu, činí 815,85 mg, což odpovídá 350 mg účinné složky.
Příklad 11:
Způsob plnění granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce (II) připravené podle příkladu 9.
ilíjj • Granulát, získaný dle příkladu 9, jejíž sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,7 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,8 g/ml, ručně, či automaticky rozplníme do tvrdých, běžných nebo enterosolventních, želatinových, či HPMC tobolek o velikosti 000 až 0 nebo slisujeme do tablet. Hmotnost rozplněného granulátu činí 582,75 mg, což je 250 mg účinné složky.
Příklad 12:
Způsob plnění granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce (II) připravené podle příkladu 9.
• Granulát, získaný dle příkladu 9, jejíž sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,7 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,8 g/ml, ručně, či automaticky rozplníme do tvrdých, běžných nebo enterosolventních, želatinových, či HPMC tobolek o velikosti 00 nebo 0 nebo slisujeme do tablet. Hmotnost rozplněného granulátu činí 466,20 mg, což je 200 mg účinné složky.
Příklad 13:
Způsob plnění granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce (II) připravené podle příkladu 9.
íuL • Granulát, získaný dle příkladu 9, její# sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,7 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,8 g/ml, ručně, či automaticky rozplníme do tvrdých, běžných nebo enterosolventních, želatinových, či HPMC tobolek o velikosti 0 až 2 nebo slisujeme do tablet. Hmotnost rozplněného granulátu činí 349,65 mg, což je 150 mg účinné složky.
- 16 Příklad 14:
Způsob plnění granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce (II) připravené podle příkladu 9.
i y sKÍi • Granulát, získaný dle příkladu 9, jejíž sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,7 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,8 g/ml, ručně, či automaticky rozplníme do tvrdých, běžných nebo enterosolventních, želatinových, či HPMC tobolek o velikosti 1 až 3 nebo slisujeme do tablet. Hmotnost rozplněného granulátu činí 233,10 mg, což je 100 mg účinné složky.
Příklad 15:
Způsob plnění granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce (II) připravené podle příkladu 9.
YL· • Granulát, získaný dle příkladu 9, sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,7 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,8 g/ml, ručně, či automaticky rozplníme do tvrdých, běžných nebo enterosolventních, želatinových, či HPMC tobolek o velikosti 2 až 4 nebo slisujeme do tablet. Hmotnost rozplněného granulátu činí 174,825 mg, což je 75 mg účinné složky.
Přiklad 16:
Způsob plnění granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce (II) připravené podle příkladu 9.
• Granulát, získaný dle příkladu 9, jejíž; sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,7 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,8 g/ml, ručně, či automaticky rozplníme do tvrdých, běžných nebo enterosolventních, želatinových, či HPMC tobolek o velikosti 3 až 5 nebo slisujeme do tablet. Hmotnost rozplněného granulátu činí 116,55 mg, což je 50,00 mg účinné složky.
Příklad 17:
Způsob nánosu izolační vrstvy na granulát farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce (II) připravené podle příkladu 9 ve fluidní vrstvě.
Zařízení: Wurster
Násada granulátu: 0,50 kg^
Teplota vstupního vzduchu: 50 - 7(^°C
Teplota výstupního vzduchu: 30 - 5C^°C
Rychlost nástřiku: 6 - 25 g/min
Průměr trysky: 0,8 mm
Hmotnost potahové vrstvy: 4 - 20 % hmotnosti
Nástřik provádíme až do doby, kdy získáme cílenou hmotnost granulátu, odpovídající požadované hmotnosti potahové vrstvy.
-17 —
K nástřiku použijeme 6£^> (hmotnostní procenta) sacharózového roztoku nebo 8(% (hmotnostní procenta) škrobového hydrogelu připraveného rozpuštěním modifikovaného kukuřičného škrobu za studená nebo z nativního kukuřičného škrobu, rozpuštěného při 7oj°C.
Alternativně můžeme použít vodný hydrogel směsi 4|% (hmotnostní procenta) arabské
Y z gumy a 5°/o (hmotnostní procenta) želatiny A nebo B.
K přípravě lze použít i klasického bubnového potahovacího zařízení.
Příklad 18:
Způsob nánosu izolační vrstvy na tablety farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce (II) připravený©!) podle příkladů 2 až 16 ve fluidní vrstvě.
Wurster
0,50 kg^
- 7()£c
- 60^C 6-18 g/min 0,8 mm
- 8 % hmotnosti
Zařízení:
Násada jader:
Teplota vstupního vzduchu: Teplota výstupního vzduchu: Rychlost nástřiku:
Průměr trysky: ·
Hmotnost potahové vrstvy:
Nástřik provádíme až do doby, kdy získáme cílenou hmotnost lékové formy, odpovídající požadované hmotnosti potahové vrstvy.
γ y
K nástřiku použijeme 64|% (hmotnostní procenta) sacharózového roztoku nebo 8j% (hmotnostní procenta) škrobového hydrogelu připraveného rozpuštěním modifikovaného kukuřičného škrobu za studená nebo z nativního kukuřičného škrobu, rozpuštěného při 70rC.
X,
Alternativně můžeme použít vodný hydrogel směsi 4j% (hmotnostní procenta) arabské gumy a 5^% (hmotnostní procenta) želatiny A nebo B.
K přípravě lze použít i klasického bubnového potahovacího zařízení.
Příklad 19:
Způsob nánosu enterosolventní vrstvy na granulát farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce (II) připravené podle příkladu 17 ve fluidní vrstvě.
Zařízení:
Násada granulátu:
Teplota vstupního vzduchu: Teplota výstupního vzduchu: Rychlost nástřiku:
Průměr trysky:
Hmotnost potahové vrstvy:
Wurster
0,50 kg
-7Ó°C
- 5Óf C Ί
- 25 g/min 0,8 mm
-12 % hmotnosti
-18 —
Nástřik provádíme až do doby, kdy získáme cílenou hmotnost granulátu, odpovídající požadované hmotnosti potahové vrstvy.
K nástřiku použijeme 20W0 (hmotnostní procenta) vodné disperze Eudragitu L nebo 10 % (hmotnostní procenta) vodné disperze HPMCP. K přípravě lze použít i klasického bubnového potahovacího zařízení.
Příklad 20:
Způsob nánosu enterosolventní vrstvy na tablety a kapsle farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce (II) připravené podle příkladu 18 (tablety) a podle příkladů 2 až 16 (kapsle) ve fluidní vrstvě.
Zařízení:
Násada jader:
Teplota vstupního vzduchu: Teplota výstupního vzduchu: Rychlost nástřiku:
Průměr trysky:
Hmotnost potahové vrstvy:
Wurster 0,50 kg^
- 7d°C 25 - 60fC 6-18 g/min 0,8 mm
-10 % hmotnosti
Nástřik provádíme až do doby, kdy získáme cílenou hmotnost lékové formy, odpovídající požadované hmotnosti potahové vrstvy. ,.z
-fp M
K nástřiku použijeme 20 % (hmotnostní procenta) vodné disperze Eudragitu L nebo 1O|% (hmotnostní procenta) vodné disperze HPMCP. K přípravě lze použít i klasického bubnového potahovacího zařízení.
Příklad 21:
Způsob nánosu vrstvy pro řízené uvolňování na granulát farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce (II) připravené podle příkladu 17 ve fluidní vrstvě.
Zařízení:
Násada granulátu:
Teplota vstupního vzduchu: Teplota výstupního vzduchu Rychlost nástřiku:
Průměr trysky:
Hmotnost potahové vrstvy:
Wurster
0,50 kg ,
Z
- 7(^C 24 - 5C^°C 6 - 25 g/min
0,8 mm
10-30 % hmotnosti
Nástřik provádíme až do doby, kdy získáme cílenou hmotnost granulátu, odpovídající požadované hmotnosti potahové vrstvy.
- 19 K nástřiku použijeme 15 % (hmotnostní procenta) vodné disperze Etylcelulóza (SurreleaΛ’Λ se). Alternativně můžeme použít plastifikovany 20% (hmotnostní procenta) lakovou disperzi Eudragitu RS nebo RP, případně jejich směs ve vhodném poměru. K přípravě lze použít i klasického bubnového potahovacího zařízení.
Příklad 22:
Způsob nánosu vrstvy pro řízené uvolňování na tablety a kapsle farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce (II) připravené podle příkladu 18 (tablety) a podle příkladů 2 až 16 (kapsle) ve fluidní vrstvě.
Wurster 0,50 kg
Zařízení:
Násada jader:
Teplota vstupního vzduchu: Teplota výstupního vzduchu Rychlost nástřiku:
Průměr trysky: '
Hmotnost potahové vrstvy:
- 70i°C
- 50JO 4-18 g/min 0,8 mm
8-20 % hmotnosti
Nástřik provádíme až do doby, kdy získáme cílenou hmotnost lékové formy, odpovídající požadované hmotnosti potahové vrstvy.
K nástřiku použijeme 15^% (hmotnostní procenta) vodné disperze Etylcelulózy (Surrelease). Alternativně můžeme použít plastifikovanou 20% (hmotnostní procenta) vodnou disperzi Eudragitu RS nebo RP, případně jejich směs ve vhodném poměru. K přípravě lze použít i klasického bubnového potahovacího zařízení.
Příklad 23:
Granuláty a tablety připravené podle příkladů 21 a 22 je možné rozplnit do tvrdých želatinových tobolek upravených pro uvolňování ve střevě.
Příklad 24
Granuláty potažené vrstvou pro řízené uvolňování připravené podle příkladu 21 je dále u možné potáhnout vrstvou pro enterosolventýí uvolňování dle příkladu 19.
Příklad 25
Tablety potažené vrstvou pro řízené uvolňování připravené podle příkladu 22 je dále možw né potáhnout vrstvou pro enterosolventýí uvolňování dle příkladu 20.
— 20 —
Příklad 26:
Testování stability granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce (II) připravené podle příkladu 1.
Pro testování stability byly použity tobolky připravené postupem podle příkladu 4 a 8, rozplněné do HDPE kontejnerů, které byly skladovány po dobu 6 měsíců při 4C^C a 75% R.V.. Suma neznámých nečistot za tuto dobu nepřekročila hmotnosti a žádná jednotlivá neznámá nečistota nepřesáhla 0,1/% hmotnosti, vztaženo na výchozí platinový komplex (II).
Příklad 27:
Časový průběh uvolňování účinné látky z farmaceutické kompozice ve formě tvrdých želatinových tobolek připravených dle příkladu 4 a 8.
Podmínky testu disoluce - test dle USP, pádlová metoda médium: 0,1M HCI, 900 ml, rychlost: 100 otáček za minutu, teplota média: 37 °C
IV nožství uvolněné účinné látky je udáváno v % hmotnosti
čas (min.) % uvolněné látky obsah tobolek s obsahem 50 mg % uvolněné látky obsah tobolek s obsahem 200 mg
2 0,7 0,3
4 12,6 4,9
6 44,6 24,5
8 57,6 44,7
10 65,0 54,3
12 69,9 60,5
15 74,9 66,0
20 80,4 72,3
30 86,6 79,5
40 90,5 84,3
50 93,1 87,4
60 95,1 89,5
- 21—
Příklad 28;
Časové limity A a B pro uvolňování účinné látky z farmaceutické kompozice ve formě granulátů, tvrdých želatinových tobolek a tablet, připravených dle příkladů 21 a 22 k řízenému uvolňování léčiva.
Podmínky testu disoluce - test dle USP, pádlová metoda médium; 0,1M HCl, 900 ml, rychlost: 100 otáček za minutu, teplota média: 37 °C
čas (min.) Limit A: % uvolněného léčiva Limit B: ^% uvolněného léčiva
30 5-25 -
60 15-65% 5-25
120 40-85% -
180 Nejméně 85% 15-65%
240 - -
360 - 40-85%
720 - Nejméně 85%
PATENTOVÉ

Claims (15)

1. Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku platinový komplex obecného vzorce I
A
A' (I) ve kterém g.
A a A' nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu NH3 nebo aminovou nebo diaminovou skupinu obsahující 1 až 18 uhlíkových atomů,
B a B' nezávisle jeden na druhém znamenají atom halogenu, hydroxylovou skupinu nebo skupinu COOR nebo COOR', kde R a R' nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou, alkenylovou, arylovou, aralkylovou, alkylaminovou nebo alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů nebo funkční deriváty těchto skupin, a
X a X' nezávisle jeden na druhém znamenají atom halogenu nebo monokarboxylátovou skupinu obsahující 1 až 20 uhlíkových atomů nebo
X a X' společně znamenají dikarboxylátovou skupinu obsahující 2 až 20 uhlíkových atomů, ve směsi s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, vyznačená tím, že je tvořena granulátem s velikostí částic menší než 0,5 mm, připraveným mokrou granulací vodou zvlhčené směsi platinového komplexu čtyřmocné platiny obecného vzorce I, alespoň jednoho neutrálního sacharidu a alespoň jednoho nativníhoh4> nebo/a modifikovaného polysacharidu a případně obsaženým v tobolce nebo sáčku nebo případně slisovaným do tablety, přičemž povrch granulátu, tobolky nebo
23 — tablety je potažen vrstvou alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující enterosolventní rozpuštěni účinné látky až ve střevě nebo/a vrstvou alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující řízené uvolňování účinné látky.
2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že je tvořena granulátem připraveným mokrou granulací vodou zvlhčené směsi platinového komplexu obecného vzorce I, alespoň jednoho neutrálního sacharidu v množství alespoň rovném 5 % hmotnosti a alespoň jednoho nativního nebo/a modifikovaného polysacharidu v množství alespoň rovném 2 % hmotnosti, vztaženo vždy na celkovou hmotnost granulátu.
3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačená t i m, že obsahuje alespoň jedno farmaceuticky přijatelné rozvolňovadlo nebo/a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou kluznou látku.
4. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 3, vyznačená tím, že jako účinnou látku obsahuje (OC-6-43) -bis(acetato)- (1-adamantylamin)-ammin-dichlftroplatičitý komplex.
5. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 4, vyznačená tím, že směs určená k mokré granulaci
M/ jako neutrální cukr obsahuje laktózu, manítol, sorbitol, fruktózu, glukózu nebo/a sacharózu.
6. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 5, vyznačená tím, že směs určená k mokré granulaci jako nativní nebo/a modifikovaný polysacharid obsahuje kukuřičný, pšeničný nebo/a bramborový škrob.
7. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 6, vyznačená tím, že povrch granulátu nebo tablety je od vrstvy alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující enterosolventní rozpouštění účinné látky až ve střevě nebo/a od vrstvy alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující řízené uvolňování účinné látky oddělen inertní
24závěrnou vrstvou, tvořenou alespoň jedním neutrálním sacharidem, kterým je například sacharóza, nebo/a alespoň jedním nativním nebo/a modifikovaným polysacharidem, kterým je například nativní nebo modifikovaný kukuřičný, pšeničný nebo bramborový škrob nebo želatina nebo arabská guma, přičemž hmotnost inertní závěrné vrstvy čini nejvýše 15 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost granulátu nebo tablety.
8. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 7, vyznačená tím, že vrstva alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující řízené uvolňování účinné látky je tvořena ethylcelulózou methakrylovou nebo/a jejími sloučeninami, nebo/a kopolymery kyseliny methakrylové, přičemž hmotnost této vrstvy je rovna nejvýše 40 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost granulátu, tobolky nebo tablety.
9. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 8, nebo/a kyselinou výhodně polymery vyznačena farmaceuticky přijatelné rozpouštění účinné látky tím, že vrstva alespoň jedné látky umožňující enterosolventní až ve střevě je tvořena acetátem celulózy nebo/a acetylftalátem celulózy nebo/a acetosukcinátem celulózy nebo/a ftalátem hydroxypropylmethylcelulózy nebo/a sukcinátem hydroxypropylmethylcelulózy nebo/a ftalátem polyvinylalkoholu nebo/a benzofenylsalicylátem nebo/a t' kopolymerem sýřenu s kyselinou maleinovou nebo/a šelakem nebo/a kyselinou methakrylovou nebo/a jejími sloučeninami, výhodně polymery nebo kopolymery kyseliny methakrylové, přičemž hmotnost této vrstvy je rovna nejvýše 15 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost granulátu, tobolky nebo tablety.
10. Způsob výroby farmaceutické kompozice podle některého z nároků 1 až 9, vyznačený tím, že se vodou zvlhčená směs platinového komplexu obecného vzorce I, alespoň jednoho neutrálního sacharidu a alespoň jednoho nativního nebo/a modifikovaného polysacharidu za mokra granuluje k získání granulátu s velikostí částic menší než 0,5 mm, načež se získaný granulát případně plní do tobolky, jejíž vnější povrch je — 25 případně opatřen vrstvou alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující enterosolventní rozpuštění účinné látky až ve střevě nebo/a vrstvou alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující řízené uvolňování účinné látky, nebo do sáčku nebo se po přidání alespoň jednoho rozvolňovadla nebo/a alespoň jedné kluzné látky k získanému granulátu granulát případně lisuje do tablet, přičemž se povrch tablety a případně povrch granulátu nebo tobolky potáhne vrstvou alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující enterosolventní rozpuštění účinné látky až ve střevě nebo/a vrstvou alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující řízené uvolňování účinné látky.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačený tím, že se povrch granulátu a tablety před potažením vrstvou alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující enterosolventní rozpuštění účinné látky až ve střevě nebo/a vrstvou alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující řízené uvolňování účinné látky opatří inertní závěrnou vrstvou, tvořenou alespoň jedním neutrálním sacharidem, kterým je například sacharóza, nebo/a alespoň jedním nativním nebo/a modifikovaným polysacharidem, kterým je například nativní nebo modifikovaný kukuřičný, pšeničný nebo bramborový škrob nebo želatina nebo arabská guma.
12. Způsob podle nároku 10 nebo 11, vyznačený tím, že se mokrá granulace provádí k získání granulátu, který má takovou distribuci velikosti částic, že 90 % částic má velikost menší než 2,0 mm a nejvýše 20 % částic má velikost menší než 0,09 mm.
13. Způsob podle nároků 10 až 12, vyznačený tím, že se mokrá granulace provádí v zařízeni, jehož povrchy přicházející do styku s granulovanou směsí jsou vůči této směsi inertní.
14. Způsob podle nároků 10 až 13, vyznačený tím, že se plnění do tobolek a sáčků a tabletování provádí v zařízení, — 26 jehož povrchy přicházející do styku se směsí plněnou do tobolek nebo sáčků nebo s tabletovanou směsí jsou vůči této směsi inertní.
15. Způsob podle nároků 10 až 14, vyznačený tím, že potahování granulátu a tablet inertní závěrnou vrstvou, vrstvou alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující enterosolventní rozpuštění účinné látky až ve střevě nebo vrstvou alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující řízené uvolňování účinné látky se provádí v zařízení, jehož povrchy přicházející do styku s granulátem nebo tabletami jsou předběžně potaženy materiálem tvořícím inertní závěrnou vrstvu, vrstvu alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující enterosolventní rozpuštění účinné látky až ve střevě resp. vrstvu alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující řízené uvolňování účinné látky.
CZ2004235A 2003-03-31 2004-02-12 Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku platinový komplex a způsob výroby této kompozice CZ295584B6 (cs)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2004235A CZ295584B6 (cs) 2004-02-12 2004-02-12 Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku platinový komplex a způsob výroby této kompozice
UAA200510188A UA80872C2 (uk) 2003-03-31 2004-03-30 Фармацевтична композиція, що містить як активну речовину платиновий комплекс, і спосіб її виготовлення
US10/549,296 US20060063832A1 (en) 2003-03-31 2004-03-30 Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof
EP04724245A EP1608358A1 (en) 2003-03-31 2004-03-30 Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof
PCT/CZ2004/000017 WO2004087126A1 (en) 2003-03-31 2004-03-30 Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof
AU2004226898A AU2004226898B2 (en) 2003-03-31 2004-03-30 Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof
YUP-2005/0714A RS20050714A (sr) 2003-03-31 2004-03-30 Farmaceutski preparati koji kao aktivnu suptancu sadrže kompleks platine i postupci za njihovo dobijanje
BRPI0408805-0A BRPI0408805A (pt) 2003-03-31 2004-03-30 composição farmacêutica contendo complexo de platina e método de fabricação da mesma
MXPA05010254A MXPA05010254A (es) 2003-03-31 2004-03-30 Composicion farmaceutica que contiene complejo de platino como sustancia activa y metodo de fabricacion de la misma.
CA2517120A CA2517120C (en) 2003-03-31 2004-03-30 Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof
RU2005133428/15A RU2343913C2 (ru) 2003-03-31 2004-03-30 Фармацевтическая композиция, содержащая комплекс платины в качестве активного вещества, и способ ее получения
JP2006504221A JP2006521300A (ja) 2003-03-31 2004-03-30 活性物質として白金錯体を含有する医薬組成物およびその製造方法
PCT/CZ2005/000016 WO2005077357A1 (en) 2004-02-12 2005-02-10 Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof
HR20050902A HRP20050902A2 (en) 2003-03-31 2005-10-17 Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof
NO20054897A NO20054897L (no) 2003-03-31 2005-10-24 Farmasoytisk preparat inneholdende platinakompleks som aktiv substans og fremgangsmate for fremstilling derav

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2004235A CZ295584B6 (cs) 2004-02-12 2004-02-12 Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku platinový komplex a způsob výroby této kompozice

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2004235A3 true CZ2004235A3 (cs) 2005-08-17
CZ295584B6 CZ295584B6 (cs) 2005-08-17

Family

ID=34832124

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004235A CZ295584B6 (cs) 2003-03-31 2004-02-12 Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku platinový komplex a způsob výroby této kompozice

Country Status (2)

Country Link
CZ (1) CZ295584B6 (cs)
WO (1) WO2005077357A1 (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ2004964A3 (cs) * 2004-09-14 2006-03-15 Pliva-Lachema A. S. Perorální farmaceutická kompozice pro cílený transport komplexu platiny do kolorektální oblasti, zpusob její prípravy a tato kompozice pro pouzití jako lécivo
CZ300590B6 (cs) * 2006-06-20 2009-06-24 Pliva - Lachema A. S. Farmaceutická kompozice pro injekcní podání
CZ300424B6 (cs) * 2006-06-20 2009-05-13 Pliva - Lachema A. S. Farmaceutická kompozice pro perorální podání
CZ300665B6 (cs) * 2007-01-22 2009-07-15 Pliva-Lachema A. S. Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusob její výroby
CN104984356A (zh) * 2015-05-14 2015-10-21 昆明贵研药业有限公司 赛特铂的环糊精复合物及制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10265380A (ja) * 1997-03-17 1998-10-06 Bristol Myers Squibb Co 抗ガン剤
CZ288912B6 (cs) * 1998-05-27 2001-09-12 Lachema, A. S. Komplex platiny v oxidačním čísle IV, způsob přípravy tohoto komplexu, tento komplex jako léčivo a farmaceutická kompozice tento komplex obsahující
WO2004087126A1 (en) * 2003-03-31 2004-10-14 Pliva-Lachema A.S. Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005077357A1 (en) 2005-08-25
CZ295584B6 (cs) 2005-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW550090B (en) Stable oral pharmaceutical dosage forms for acid-unstable drug
RU2201217C2 (ru) Таблетка с энтеросолюбильным покрытием и способ приготовления
CA2342209A1 (en) Omeprazole formulation
AU2006213439A1 (en) Pharmaceutical composition of acid labile substances
CN101977593A (zh) 包含弱碱性药物以及有机酸的给药系统
JP5948648B2 (ja) 安定化されたエペリゾンを含有する徐放性製剤
HU227490B1 (en) Sustained release pharmaceutical preparation containing carvedilol
MX2014007331A (es) Sistema de multiunidades de granulos de liberacion inmediata.
CN103356489A (zh) 一种质子泵抑制剂肠溶微丸及其制剂、制备方法
HRP20050902A2 (en) Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof
CA2634006C (en) Pharmaceutical sustained release compositions comprising liothyronine or the sodium salt of liothyronine
WO2005077357A1 (en) Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof
RU2435584C2 (ru) Пролонгированная фармацевтическая композиция, лекарственная форма и способ ее изготовления (варианты)
KR20190121784A (ko) 경구 투여용 갈륨 (iii) 복합체 조성물
AU2004226898B2 (en) Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof
CN100355422C (zh) 含有铂络合物作为活性物质的药物组合物及其制备方法
US20240033224A1 (en) Enteric-coated pellet, method for preparing same and formulation comprising same
WO2010018593A2 (en) Gastric acid resistant benzimidazole multiple unit tablet composition
Khan Oral Controlled Release Liquid Dosage Forms (Reconstitutable Powder) by Ion Exchange Resins
CN116139286A (zh) 一种含粘土材料和美沙拉秦的肠溶组合物
MXPA00011974A (en) Enteric coated pharmaceutical tablet and method of manufacturing
NZ510231A (en) Omeprazole formulation comprising an alkaline core and an enteric coating

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20150212