CN100355422C - 含有铂络合物作为活性物质的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物组合物，它含有分子式(I)的铂络合物作为活性物质，式中A、A’、B、B’、X和X’都有特定的意义，并混有至少一种药用辅料。本发明的特征在于，它由粒径小于0.5mm的颗粒形成，该颗粒是将分子式(I)的四价铂络合物与至少一种中性糖和至少一种天然和/或改性多糖的混合物，以水润湿，用湿法制粒制备而得，可以任选的填装于胶囊或袋或者任选的压制成片，而这些颗粒、胶囊或片剂的表面，可以任选的用至少一种使活性物质只在肠中肠溶性溶出的药用物质进行包衣，和/或用至少一种使活性物质能够控制释放的药用物质进行包衣。本发明也涉及所述药物组合物的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及含有四价铂络合物作为活性物质，用于治疗肿瘤疾病的固体药物组合物。该药物组合物确保活性物质的高度稳定性、以及肠溶性和/或控制释放。本发明也涉及该药物组合物的制备方法。
发明背景
众所周知，铂络合物具有广泛的抗肿瘤作用，应用于很多肿瘤疾病的治疗。二价铂络合物，具体为顺铂、卡铂或奥沙利铂，在目前的治疗实践中已经有所应用。这些二价铂络合物在胃肠道中不稳定和/或很难吸收。这使得不可能将二价铂络合物应用于口服剂型(而口服剂型对病人更适合)。后来发现，一些四价铂络合物没有上述缺点，即使口服也能保持抗肿瘤的有效性。这些四价铂络合物在专利文件即RP0328274、EP0423707和PCT/CZ99/00015中，作为口服应用的新化合物有所描述。
然而，四价铂络合物在水中通常是几乎不溶解的(大约0.03g/100g)，它具有较小的堆密度(bulk density)，大约为0.2g/ml，较小的夯实密度(tapdensity)，大约为0.4g/ml，并带有很高的静电荷。这些物理性质对于固体药物组合物的制备，意味着很大的问题。此外，当与金属、或与很多常用的药用辅料接触时，四价铂络合物是化学不稳定的；这一事实降低了药物组合物中活性物质的稳定性。上述问题在专利文件PCT/CZ99/00015中已实现部分成功解决，该专利文件中描述了将四价铂络合物与环糊精形成可溶性包合物的形式，再将包合物冷冻干燥，制备固体药物组合物的方法。然而，这种制备方法相当复杂和昂贵。此外，环糊精容量显著降低了上述包合物中存在的铂络合物含量。
由相关的现有技术可知，活性物质稳定性好、含量足够的四价铂络合物固体药物组合物的制备，还没有成功解决。
发明内容
本发明提供一种药物组合物，它含有分子式(I)的铂络合物作为活性物质，并混有至少一种药用辅料，该药物组合物的特征在于：它由粒径小于0.5mm的颗粒形成，该颗粒是将分子式(I)的四价铂络合物与至少一种中性糖和至少一种天然和/或改性多糖的混合物，以水润湿，用湿法制粒制备而得，
分子式(I)中，A和A′相互独立地为NH3基团，或者为碳原子数为1～18的胺或二胺基团，
B和B′相互独立地为卤素原子、羟基基团、或者是-O-C(O)-R、-O-C(O)-R′基团，其中R和R′互相独立地为氢原子，或者是含有1～10个碳原子的烷基、链烯基、芳基、芳烷基、烷基胺或烷氧基基团，或者是上述这些基团的官能衍生物，并且
X和X′相互独立地为卤素原子，或者是含有1～20个碳原子的单羧酸根，或者
X和X′一起形成含有2～20个碳原子的二羧酸根。
本发明中的药物组合物，有利的是，由颗粒形成，该颗粒是由分子式(I)的四价铂络合物与至少一种中性糖和至少一种天然和/或改性多糖的混合物，以水润湿，用湿法制粒制备而得的，通常相对于颗粒总重量，中性糖的量至少为5％重量，天然和/或改性多糖的量至少为2％重量。
本发明中的药物组合物，有利的是，含有至少一种药用释放剂(releasingagent)和/或至少一种药用润滑物质(slipping substance)。
本发明中的药物组合物，有利的是，含有(OC-6-43)-双-(醋酸根)-(1-金刚烷胺)-胺-二氯合铂络合物作为活性物质。
用于湿法制粒的该混合物，有利的是，含有乳糖、甘露醇、山梨醇、果糖、葡萄糖和/或蔗糖作为中性糖。
用于湿法制粒的该混合物，有利的是，含有玉米、小麦和/或马铃薯淀粉作为天然和/或改性多糖。
本发明中的药物组合物，有利的是，填装于胶囊、袋，或者压制成片。
该颗粒、胶囊、片剂的表面，有利的是，用至少一种能够使活性物质只在肠中有肠溶性溶出的药用物质层包衣、和/或用至少一种能够使活性物质达到控制释放的药用物质层包衣。
该颗粒或片剂的表面，有利的是，通过惰性隔离层而与能够使活性物质只在肠中有肠溶性溶出的药用物质层、和/或与是能够使活性物质达到控制释放的药用物质层相分离。该惰性隔离层包括至少一种中性糖，比如蔗糖，和/或至少一种天然或改性多糖，比如天然或改性玉米、小麦或者马铃薯淀粉、或者明胶、阿拉伯胶。相对于颗粒或者片剂的总重，该惰性隔离层的重量不超过15％重量。
至少一种能够使活性物质控制释放的药用物质层，有利的是，由以下物质形成：乙基纤维素、和/或甲基丙烯酸、和/或甲基丙烯酸复合物；有利的是甲基丙烯酸的聚合物和/或共聚物，而相对于颗粒、胶囊、或者片剂的重量，该层的重量不超过40％重量。
至少一种能够使活性物质只在肠中有肠溶性溶出的该药用物质层，有利的是，由以下物质形成：醋酸纤维素、和/或醋酸纤维素酞酸酯、和/或纤维素乙酰琥珀酸酯、和/或羟丙基甲基纤维素酞酸酯、 和/或羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、和/或聚乙烯醇酞酸酯、和/或苯并苯基水杨酸酯、和/或苯乙烯与马来酸共聚物、和/或虫胶、和/或甲基丙烯酸、和/或甲基丙烯酸复合物，有利的是，甲基丙烯酸聚合物或共聚物，而相对于颗粒、胶囊、或者片剂的重量，该层的重量不超过15％。
本发明也涉及所述药物组合物的制备方法，其特征在于，将分子式(I)的四价铂络合物与至少一种中性糖和至少一种天然和/或改性多糖的混合物，以水润湿，在湿润的条件下制粒，得到粒径小于0.5mm的颗粒。
有利的是，该湿法制粒用来得到粒径分布如下的颗粒：90％的颗粒粒径小于2.0mm，粒径小于0.09mm的颗粒不超过20％。
有利的是，湿法制粒在如下的设备中进行，该设备与制粒的混合物相接触的表面，对该混合物是惰性的。
有利的是，该颗粒可以填充于胶囊或者是装袋；或当在颗粒中添加至少一种释放剂和/或至少一种润滑剂后，可以压制成片。
填充胶囊和装袋和压片的操作，有利的是，是在如下的设备中进行的，该设备与待装胶囊或袋的混合物、或与待压片的混合物相接触的表面，对该混合物是惰性的。
该颗粒表面、待装袋的颗粒表面、片剂表面、待装胶囊的颗粒表面、以及所述胶囊表面，有利的是，用至少一种能够使活性物质只在肠中有肠溶性溶出的药用物质层包衣，和/或用至少一种能够使活性物质控制释放的药用物质层包衣。
在对该颗粒表面、待装袋的颗粒表面、待装胶囊的颗粒表面和片剂表面，用至少一种能够使活性物质只在肠中有肠溶性溶出的药用物质层、和/或至少一种能够使活性物质控制释放的药用物质层的包衣之前，有利的是，对其提供惰性隔离层，该惰性隔离层包括至少一种中性糖，比如蔗糖，和/或至少一种天然和/或改性多糖，比如天然或改性玉米、小麦或马铃薯淀粉、或明胶或阿拉伯胶。
对颗粒或片剂用惰性隔离层、至少一种能够使活性物质只在肠中有肠溶性溶出的药用物质层、和/或至少一种能够使活性物质控制释放的药用物质层包衣，有利的是在以下设备中进行：该设备与颗粒或片剂相接触的表面，预先用形成惰性隔离层的材料包衣。
分子式(I)的四价铂的一个实例，是在专利申请PCT/CZ99/00015中描述的，分子式(II)的(OC-6-43)-双-(醋酸根)-(1-金刚烷胺)-胺-二氯合铂络合物。
在发明的框架内发现，当与许多成为生产的辅料相接触时，分子式(1)的铂络合物是不稳定的，比如填充剂，如磷酸盐、硫酸盐或碳酸盐，标准润滑剂、粘合剂和成膜剂，如丙烯酸酯和它们的共聚物、纤维素的醚、酯和共聚物系列衍生物、或者乙烯基酯。作为填充剂的中性糖、作为粘合剂的天然和/或改性多糖、或者可能作为润滑剂的硬脂酸镁以及作为外加颗粒释放剂(extragranulate releasing agent)的天然和/或改性多糖，被发现可用作与分子式(1)的铂络合物相容的适当辅料，并且在它们的存在下，所述络合物是稳定的。
有利的是，制备得到的颗粒、片剂、胶囊，用至少一层保证活性物质肠溶性或控制释放的成膜物质包衣。由于活性物质与很多常用的成膜物质不相容，因此颗粒和片剂-在用所述成膜物质包衣之前-有利的是，用由惰性隔离层组成的包衣进行保护，该层将保护活性物质不分解，并避免成膜物质向颗粒以及片芯的迁移。中性糖，比如蔗糖，和/或天然和/或改性多糖，比如天然或改性玉米、小麦或马铃薯或明胶或阿拉伯胶，或可能的它们不同比例的混合物，所以水性或水-醇式水凝胶(aqueous or aqueous-spirit hydrogel)的形式，可以用作惰性隔离层的材料。该隔离层可以保护活性物质不受肠溶衣层、和/或使活性物质控制释放的衣层的影响。相对于颗粒或者片剂的总重量，惰性隔离层的干重不超过15％重量，有利的是4～12％重量。明胶胶囊不需要这样的保护，因为胶囊材料本身就能有效地保护活性物质不受成膜物质的副作用。
为了保护活性物质不被胃中的强酸性环境破坏，和/或为了将活性物质的吸收位点转移到胃肠道更靠下的部位，以达到提高的Tmax值，对包有惰性隔离层的颗粒和包有惰性隔离层的片剂、或者可能是胶囊，用一种抗酸性材料进行包衣，即肠溶性的，该包衣层使活性物质的释放只在小肠中进行，即根据肠溶衣的组成，释放环境的pH范围在4.5～8之间。用这种方法制备的药物组合物，符合欧洲药典和/或美国药典修订版对肠溶剂型测试的要求。下列物质可以用作比如成膜物质：醋酸纤维素(CA)，醋酸纤维素酞酸酯(CPA)，纤维素乙酰琥珀酸酯(CAS)，羟丙基甲基纤维素酞酸酯(MPMCP)，羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCS)，聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)，苯并苯水杨酸酯(BPS)，马来酸与苯乙烯共聚物，虫胶或甲基丙烯酸共聚物，比如Eudragit L、Eudragit L-55和Eudragit S，即二者都以增塑水分散体的形式-Eudragit L 30D或L-55 30 D和Eudragit S 30 D-或者以有机或水醇溶液的形式-EudragitL12.5和Eudragit S12.5-或者二者不同比例的可能混合物；而相对于颗粒、胶囊或片剂的重量，肠溶层的干重不超过15％重量，有利的是8～10％重量。包有惰性隔离层的颗粒或者包有惰性衣层的片剂，也可以直接填装到为肠溶应用而处理过的胶囊中。
在对犬和猪进行的实验过程中发现，活性物质的短期高血浆浓度，出现在单次给与药物组合物后大约1小时，随后就是血浆浓度的迅速降低。为了达到活性物质更稳定的血浆浓度，以延长每次给予该药物组合物的时间间隔，并且为了降低由于活性物质的短期高血药浓度而引起的副作用(这样的副作用发生在应用速释药物组合物之后)，有惰性隔离层保护的颗粒、有惰性隔离层保护的片剂、或者胶囊，还可以用使活性物质控制释放的物质包衣。活性物质从经过上述处理的药物组合物中的释放，遵循两个限度A和B，该限度符合溶出试验中规定的单位时间活性物质的释放量，溶出实验是根据美国药典桨法中规定的下列条件下进行的：溶出介质：0.1M盐酸；溶出介质体积：900ml；桨转速；100rpm；溶出介质温度：37℃。限度“A”在给定情况下为：30分钟内5％～25％，60分钟内15～65％，120分钟内40～85％并且180分钟内至少为85％；而限度“B”为：60分钟内5～25％，180分钟内15～65％，360分钟内40～85％，720分钟内至少85％。乙基纤维素(EC)或它的水分散体-Surrelease或Aquacoat-或者丙烯酸共聚物，比如EudragitNE、Eudragit RL或Eudragit RS，二者都以它们的增塑性水分散体的形式-Eudragit NE 30 D、Eudragit RD 30 D，Eudragit RL 30 D-和它们的有机溶液的形式-Eudragit RS 12.5和Eudragit RL 12.5-或者它们不同比例的可能混合物，可以作为例如使活性物质控制释放的成膜物质，而相对于颗粒、胶囊或片剂的总重量，使活性物质控制释放层的干重不超过40％重量，有利的是8～30％重量。
包有活性物质控制释放层的颗粒、或包有活性物质控制释放层的片剂，也可以直接填装到为肠溶应用而处理过的胶囊中，或者额外用肠溶层包衣。令人惊讶的是，在制备本发明药物组合物湿颗粒的过程中发现，在金属表面上有副化学反应发生，用于固体药物组合物加工和制备的制药技术设备通常是由这些金属制得的。这一事实警示了模具没有作必要的表面处理标准制备技术的应用，比如：造粒或压片过程中下压制操作。本发明药物组合物的湿法制粒，因此应有利的在如下设备中进行，该设备将与制粒混合物接触的表面，对该混合物是惰性的。玻璃、瓷器、特氟隆、或珐琅，证明是合适的惰性材料。
当颗粒或片剂没有用惰性隔离层包衣，或者当颗粒或片剂用此层包衣了，并且该保护颗粒或片剂中活性物质不受使活性物质具有肠溶性、和/或控制释放的包衣层材料影响的惰性隔离层，在对颗粒或片剂进行肠溶或控制释放层的包衣过程中损坏时，如果使用具有金属表面的普通包衣设备，比如转鼓涂装设备、顶喷式流化态干燥器、wusters或rotoprocessor(旋转加工机)，活性物质就会与金属接触。然而，这种情况也是可以避免的，将要与加工的药物组合物接触的设备表面，用同时也是形成惰性隔离层的惰性材料层包衣。当用该惰性层、肠溶层和/或控制释放层进行的包衣，是在同一个设备中操作时，那么在应用惰性隔离层之前，该设备表面就已经包衣了。
用于形成本发明药物组合物基础的颗粒的制备方法，是湿法制粒，在这个过程中，将分子式(I)的铂络合物与至少一种中性糖和至少一种天然和/或改性多糖的混合物，用水润湿，并在适当的混合机中以适当的速度混合适当的时间。得到的颗粒之后在真空或大气压下干燥。发现颗粒溶解的速度与单个颗粒的尺寸间接成比例，因此有利的是将颗粒粉碎，以达到如下的粒径分布：90％的颗粒小于2.0mm，但小于0.09mm的颗粒不超过20％。上述的粉碎，在比如球磨机中进行，或在适当的设备中通过人工或自动化进行。
用于将颗粒填装胶囊的设备、或用于把颗粒压成片剂的压片机，如前所述，在接触表面上应该对所述颗粒是惰性的。
本发明药物组合物的特征在于，它在温度40℃、相对湿度75％时，具有良好的稳定性；这得到下列事实支持：6个月中，相对于分子式(II)的铂络合物的初始重量，杂质相对增长没有超过2％重量的报道，并且在经过上述时间之后，任何单一未知杂质的含量不超过0.1％重量。分子式(II)的铂络合物的已知杂质没有增长，该杂质是(醋酸根)-(1-金刚烷胺)-胺-三氯合铂络合物，分子式为[PtCl3(ac)(am)(NH3)]。
在作为本发明的具体实施方案的实施例中，将对本发明进行更细致的解释。提到的实施例只是说明性的，并不限制本发明的范围，本发明的范围已在权利要求和说明书中进行了明确的定义。
实施例
实施例1：
含有分子式(II)的铂络合物的药物组合物的颗粒组成及制备方法。
实施例中的重量是以重量份数给出的。
| 1分子式为(II)的铂络合物 | 200.00 |
| 2改性玉米淀粉 | 20.00 |
| 3乳糖，一水合物 | 200.00 |
| 4改性玉米淀粉 | 42.00 |
| 5硬脂酸镁 | 4.20 |
步骤：
·在高速混合机中混合化合物1～3；
·加入72～84重量份数的水；
·在高速混合机上混合该混合物2分钟；
·于温度70℃下干燥颗粒，直到水的含量为2～4％；
·研磨干颗粒，比如在瓷制球磨罐(jar mill)中，直到100％的粒子粒径都小于0.5mm；
·加入化合物4和5，并且在立方混合机上混合15分钟。
实施例2：
根据实施例1制备得的分子式(II)的铂络合物药物组合物颗粒的填充方法。
填装由实施例1制得的颗粒，该颗粒的堆密度和夯实密度分别在0.4g/ml和0.6g/ml之间、以及0.5g/ml和0.7g/ml之间，人工或者自动化填装到硬、普通或者是肠溶、明胶或者是HPMC胶囊中，胶囊大小是000号。填装颗粒的重量是815.85mg，相当于350mg的活性化合物。
实施例3：
根据实施例1制备得的分子式(II)的铂络合物药物组合物颗粒的填充方法：
填装由实施例1制得的颗粒，该颗粒的堆密度和夯实密度分别在0.4g/ml和0.6g/ml之间、以及0.5g/ml和0.7g/ml之间、人工或者自动化填装到硬、普通或者是肠溶、明胶或者是HPMC胶囊中，胶囊大小是00或者000号，或者是压制成片。填装颗粒的重量是582.75mg，相当于250mg的活性化合物。
实施例4：
根据实施例1制备得的分子式(II)的铂络合物药物组合物颗粒的填充方法：
填装由实施例1制得的颗粒，该颗粒的堆密度和夯实密度分别在0.4g/ml和0.6g/ml之间、以及0.5g/ml和0.7g/ml之间，人工或者自动化填装到硬、普通或者是肠溶、明胶或者是HPMC胶囊中，胶囊大小是00或者0号，或者是压制成片。填装颗粒的重量是466.20mg，相当于200mg的活性化合物。
实施例5：
根据实施例1制得的分子式(II)的铂络合物药物组合物颗粒的填充方法：
填装由实施例1制得的颗粒，该颗粒的堆密度和夯实密度分别在0.4g/ml和0.6g/ml之间、以及0.5g/ml和0.7g/ml之间，人工或者自动化填装到硬、普通或者是肠溶、明胶或者是HPMC胶囊中，胶囊大小是0或者1号，或者是压制成片。填装颗粒的重量是349.65mg，相当于150mg的活性化合物。
实施例6：
根据实施例1制备得的分子式(II)的铂络合物药物组合物颗粒的填充方法：
填装由实施例1制得的颗粒，该颗粒的堆密度和夯实密度分别在0.4g/ml和0.6g/ml之间、以及0.5g/ml和0.7g/ml之间，人工或者自动化填装到硬、普通或者是肠溶、明胶或者是HPMC胶囊中，胶囊大小是1或者2号，或者是压制成片。填装颗粒的重量是233.10mg，相当于100mg的活性化合物。
实施例7：
根据实施例1制得的分子式(II)的铂络合物药物组合物颗粒的填充方法：
填装由实施例1制得的颗粒，该颗粒的堆密度和夯实密度分别在0.4g/ml和0.6g/ml之间、以及0.5g/ml和0.7g/ml之间，人工或者自动化填装到硬、普通或者是肠溶、明胶或者是HPMC胶囊中，胶囊大小是2或者3号，或者是压制成片。填装颗粒的重量是174.825mg，相当于75mg的活性化合物。
实施例8：
根据实施例1制备得的分子式(II)的铂络合物药物组合物颗粒的填充方法：
填装由实施例1制得的颗粒，该颗粒的堆密度和夯实密度分别在0.4g/ml和0.6g/ml之间、以及0.5g/ml和0.7g/ml之间，人工或者自动化填装到硬、普通或者是肠溶、明胶或者是HPMC胶囊中，胶囊大小是3或者4号，或者是压制成片。填装颗粒的重量是116.55mg，相当于50mg的活性化合物。
实施例9：
含有分子式(II)的铂络合物药物组合物的颗粒组成以及制备方法。
实施例中的重量是以重量份数给出的。
| 1分子式为(II)的铂络合物 | 200.00 |
| 2改性玉米淀粉 | 62.00 |
| 3乳糖，一水合物 | 200.00 |
| 4改性玉米淀粉 | 4.20 |
步骤：
·在高速混合机中混合化合物1～3；
·加入80～120重量份数的水；
·在高速混合机上混合该混合物2分钟；
·于温度70℃下干燥颗粒，直到水的含量为2～4％；
·研磨干颗粒，比如在瓷制球磨罐中，直到90％的颗粒粒径都小于2.0mm，同时粒径小于0.09mm的粒子不超过20％；
·加入化合物4，并且在立方混合机上混合15分钟。
实施例10：
根据实施例9制备得的分子式(II)的铂络合物药物组合物颗粒的填充方法：
填装由实施例9制得的颗粒，该颗粒的堆密度和夯实密度分别在0.4g/ml和0.7g/ml之间、以及0.5g/ml和0.8g/ml之间，人工或者自动化填装到硬、普通或者是肠溶、明胶或者是HPMC胶囊中，胶囊大小是000或者00号。填装颗粒的重量是815.85mg，相当于350mg的活性化合物。
实施例11：
根据实施例9制备得的分子式(II)的铂络合物药物组合物颗粒的填充方法：
填装由实施例9制得的颗粒，该颗粒的堆密度和夯实密度分别在0.4g/ml和0.7g/ml之间、以及0.5g/ml和0.8g/ml之间，人工或者自动化填装到硬、普通或者是肠溶、明胶或者是HPMC胶囊中，胶囊大小是000～0号，或者是压制成片。填装颗粒的重量是582.75mg，相当于250mg的活性化合物。
实施例12：
根据实施例9制备得的分子式(II)的铂络合物药物组合物颗粒的填充方法：
填装由实施例9制得的颗粒，该颗粒的堆密度和夯实密度分别在0.4g/ml和0.7g/ml之间、以及0.5g/ml和0.8g/ml之间，人工或者自动化填装到硬、普通或者是肠溶、明胶或者是HPMC胶囊中，胶囊大小是00或者0号，或者是压制成片。填装颗粒的重量是466.20mg，相当于200mg的活性化合物。
实施例13：
根据实施例9制备得的分子式(II)的铂络合物药物组合物颗粒的填充方法：
填装由实施例9制得的颗粒，该颗粒的堆密度和夯实密度分别在0.4g/ml和0.7g/ml之间、以及0.5g/ml和0.8g/ml之间，人工或者自动化填装到硬、普通或者是肠溶、明胶或者是HPMC胶囊中，胶囊大小是0～2号，或者是压制成片。填装颗粒的重量是349.65mg，相当于150mg的活性化合物。
实施例14：
根据实施例9制备得的分子式(II)的铂络合物药物组合物颗粒的填充方法：
填装由实施例9制得的颗粒，该颗粒的堆密度和夯实密度分别在0.4g/ml和0.7g/ml之间、以及0.5g/ml和0.8g/ml之间，人工或者自动化填装到硬、普通或者是肠溶、明胶或者是HPMC胶囊中，胶囊大小是1～3号，或者是压制成片。填装颗粒的重量是233.10mg，相当于100mg的活性化合物。
实施例15：
根据实施例9制备得的分子式(II)的铂络合物药物组合物颗粒的填充方法：
填装由实施例9制得的颗粒，该颗粒的堆密度和夯实密度分别在0.4g/ml和0.7g/ml之间、以及0.5g/ml和0.8g/ml之间，人工或者自动化填装到硬、普通或者是肠溶、明胶或者是HPMC胶囊中，胶囊大小是2～4号，或者是压制成片。填装颗粒的重量是174.825mg，相当于75mg的活性化合物。
实施例16：
根据实施例9制备得的分子式(II)的铂络合物药物组合物颗粒的填充方法：
填装由实施例9制得的颗粒，该颗粒的堆密度和夯实密度分别在0.4g/ml和0.7g/ml之间、以及0.5g/ml和0.8g/ml之间，人工或者自动化填装到硬、普通或者是肠溶、明胶或者是HPMC胶囊中，胶囊大小是3～5号，或者是压制成片。填装颗粒重量是116.55mg，相当于50mg的活性化合物。
实施例17：
在流化床中，对根据实施例9制备得的分子式(II)的铂络合物药物组合物颗粒，用隔离层包衣的方法：
设备 Wurster
颗粒装载量 0.50kg
进气口温度 50℃～70℃
出气口温度 30℃～50℃
喷入速度 6～25g/分钟
喷嘴直径 0.8mm
包衣层重量 4～20％重量
进行喷浆操作，直到达到符合包衣层重量要求的目的颗粒重量为止。
使用重量浓度为64％的蔗糖溶液，或者是重量浓度为8％的淀粉糊(由改性玉米淀粉在冷条件下溶解制备而得，或由天然玉米淀粉在70℃溶解制备而得)。也可选择使用重量浓度为4％的阿拉伯胶与重量浓度为5％的明胶A或明胶B形成的混合物的水性水凝胶。
上述制备方法也可以在标准转鼓涂装设备中进行。
实施例18：
在流化床中，对根据实施例2～16制备得的分子式为(II)的铂络合物药物组合物片剂，用隔离层包衣的方法：
| 设备 | Wurster |
| 颗粒(芯)装载量 | 0.50kg |
| 进气口温度 | 50℃～70℃ |
| 出气口温度 | 40℃～60℃ |
| 喷入速度 | 6～18g/分钟 |
| 喷嘴直径 | 0.8mm |
| 包衣层重量 | 4～8％按重量 |
进行喷浆操作，直到达到符合包衣层重量要求的目的颗粒重量为止。
使用重量浓度为64％的蔗糖溶液，或者是重量浓度为8％的淀粉糊(由改性玉米淀粉在冷条件下溶解制备而得，或者是由天然玉米淀粉在70℃溶解制备而得)。也可选择使用重量浓度为4％的阿拉伯胶与重量浓度为5％的明胶A或明胶B形成的混合物水性水凝胶。
上述制备方法也可以在标准转鼓涂装设备中进行。
实施例19：
在流化床中，对根据实施例17制备得的分子式为(II)的铂络合物药物组合物颗粒，用肠溶层包衣的方法：
| 设备 | Wurster |
| 颗粒装载量 | 0.50kg |
| 进气口温度 | 50℃～70℃ |
| 出气口温度 | 24℃～50℃ |
| 喷入速度 | 6～25g/分钟 |
| 喷嘴直径 | 0.8mm |
| 包衣层重量 | 8～12％按重量 |
进行喷浆操作，直到达到符合包衣层重量要求的目的颗粒重量为止。
使用重量浓度为20％的Eudradit L水分散体，或者重量浓度为10％的HPMCP水分散体。
上述制备方法也可以在标准转鼓涂装设备中进行。
实施例20：
在流化床中，对根据实施例18(片剂)、实施例2～16(胶囊)制备得的分子式为(II)的铂络合物药物组合物片剂、胶囊，用肠溶层包衣的方法：
| 设备 | Wurster |
| 颗粒(芯)装载量 | 0.50kg |
| 进气口温度 | 50℃～70℃ |
| 出气口温度 | 25℃～60℃ |
| 喷入速度 | 6～18g/分钟 |
| 喷嘴直径 | 0.8mm |
| 包衣层重量 | 8～10％按重量 |
进行喷浆操作，直到达到符合包衣层重量要求的目的颗粒重量为止。
使用重量浓度为20％的Eudradit L水分散体，或者重量浓度为10％的HPMCP水分散体。
上述制备方法也可以在标准转鼓涂装设备中进行。
实施例21：
在流化床中，对根据实施例17制备得的分子式为(II)的铂络合物药物组合物颗粒，用控制释放层进行包衣方法：
| 设备 | Wurster |
| 颗粒装载量 | 0.50kg |
| 选气口温度 | 50℃～70℃ |
| 出气口温度 | 24℃～50℃ |
| 喷入速度 | 6～25g/分钟 |
| 喷嘴直径 | 0.8mm |
| 包衣层重量 | 10～30％按重量 |
进行喷浆操作，直到达到符合包衣层重量要求的目的颗粒重量为止。
使用重量浓度为15％的乙基纤维素水分散体(Surrelease)。也可选用20％(重量/重量)的增塑Eudradit RS或RP漆分散体(lacquer dispersion)，或者它们合适比例的混合物。
上述制备方法也可以在标准转鼓涂装设备中进行。
实施例22：
在流化床中，对根据实施例18(片剂)、实施例2～16(胶囊)制备得的分子式为(II)的铂络合物药物组合物片剂、胶囊，包衣控制释放层的方法：
| 设备 | Wurster |
| 颗粒(芯)装载量 | 0.50kg |
| 进气口温度 | 50℃～70℃ |
| 出气口温度 | 24℃～50℃ |
| 喷入速度 | 4～18g/分钟 |
| 喷嘴直径 | 0.8mm |
| 包衣层重量 | 重量的8～20％ |
进行喷浆操作，直到达到符合包衣层重量要求的目的颗粒重量为止。
使用重量浓度为15％的乙基纤维素水分散体(Surrelease)。也可选用20％(重量/重量)的增塑Eudradit RS或者RP水分散体，或者它们合适比例的混合物。
上述制备方法也可以在标准转鼓涂装设备中进行。
实施例23：
根据实施例21和22制备得的颗粒和片剂，可以填装到为在肠中释放而处理过的硬明胶胶囊中。
实施例24：
根据实施例21制备得的用控制释放层包衣的颗粒，此外还可以根据实施例19，用肠溶层包衣。
实施例25：
根据实施例22制备得的用控制释放层包衣的颗粒，此外还可以根据实施例20，用肠溶层包衣。
实施例26：
根据实施例1制备得的分子式为(II)的铂络合物药物组合物颗粒的稳定性实验。
将按照实施例4和实施例8的操作制备得的胶囊，置于高密度聚乙烯容器(HDPE)中，并将该容器于温度40℃并且相对湿度75％的条件下存放6个月，进行稳定性实验。在上述期间，相对于初始的分子式为(II)的铂络合物，未知杂质的总重量不超过2％重量，并且没有单个未知杂质超过0.1％重量。
实施例27：
根据实施例4和实施例8制备得的明胶硬胶囊药物组合物中，活性物质的释放时间过程。
溶出实验的条件：根据美国药典，桨法。
| 溶出介质 | 0.1M盐酸，900ml |
| 转速 | 100rpm |
| 溶出介质温度 | 37℃ |
释放的活性物质的量以重量％给出。
| 时间(分钟) | 含量为50mg的胶囊中释放的活性物质％ | 含量为200mg的胶囊中释放的活性物质％ |
| 2 | 0.7 | 0.3 |
| 4 | 12.6 | 4.9 |
| 6 | 44.6 | 24.5 |
| 8 | 57.6 | 44.7 |
| 10 | 65.0 | 54.3 |
| 12 | 69.9 | 60.5 |
| 15 | 74.9 | 66.0 |
| 20 | 80.4 | 72.3 |
| 30 | 86.6 | 79.5 |
| 40 | 90.5 | 84.3 |
| 50 | 93.1 | 87.4 |
| 60 | 95.1 | 89.5 |
实施例28：
根据用于药用产品控制释放的实施例21和22制备而得的颗粒、明胶硬胶囊和片剂中，活性物质释放的时间限度A和B。
溶出实验的条件——根据美国药典，桨法
| 溶出介质 | 0.1M盐酸，900ml |
| 转速 | 100rpm |
| 溶出介质温度 | 37℃ |
| 时间(分钟) | 限度“A”：释放的药用产品％ | 限度“B”：释放的药用产品％ |
| 30 | 5～25 | - |
| 60 | 15～65 | 5～25 |
| 120 | 40～85 | - |
| 180 | 至少85 | 15～65 |
| 240 | - | - |
| 360 | - | 40～85 |
| 720 | - | 至少85 |
Claims (19)
1、一种药物组合物，它含有分子式(I)的铂络合物作为活性物质，并混有至少一种药用辅料，该药物组合物的特征在于：它由粒径小于0.5mm的颗粒形成，该颗粒是将分子式(I)的四价铂络合物、至少一种中性糖和至少一种天然和/或改性多糖的混合物，以水润湿，用湿法制粒制备而得，
分子式(I)中，A和A′相互独立地为NH3基团，或者为碳原子数为1～18的胺或二胺基团，
B和B′相互独立地为卤素原子、羟基基团、或者是-O-C(O)-R、-O-C(O)-R′基团，其中R和R′互相独立地为氢原子，或者是含有1～10个碳原子的烷基、链烯基、芳基、芳烷基、烷基胺或烷氧基基团，或者是上述这些基团的官能衍生物，并且
X和X′相互独立地为卤素原子，或者是含有1～20个碳原子的单羧酸根，或者
X和X′一起形成含有2～20个碳原子的二羧酸根。
2、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，它由颗粒形成，该颗粒是由分子式(I)的铂络合物、至少一种中性糖和至少一种天然和/或改性多糖的混合物，用湿法制粒制备而得的，通常相对于颗粒总重量，中性糖的量至少为5％重量，多糖的量至少为2％重量。
3、如权利要求1或2中所述的药物组合物，其特征在于，它含有至少一种药用释放剂和/或至少一种药用润滑物质。
4、如权利要求1～2之一所述的药物组合物，其特征在于，它含有(OC-6-43)-双-(醋酸根)-(1-金刚烷胺)-胺-二氯合铂络合物作为活性物质。
5、如权利要求1～2之一所述的药物组合物，其特征在于，用于湿法制粒的该混合物中含有乳糖、甘露醇、山梨醇、果糖、葡萄糖和/或蔗糖作为中性糖。
6、如权利要求1～2之一所述的药物组合物，其特征在于，用于湿法制粒的该混合物中含有玉米、小麦和/或马铃薯淀粉作为天然和/或改性多糖。
7、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，该组合物填装于胶囊、袋，或者压制成片。
8、如权利要求1或7所述的药物组合物，其特征在于，该颗粒、胶囊、片剂的表面，用至少一种能够使活性物质只在肠中肠溶性溶出的药用物质层包衣；和/或用至少一种能够使活性物质达到控制释放的药用物质层包衣。
9、如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，该颗粒或者片剂的表面通过惰性隔离层，而与能够使活性物质只在肠中有肠溶性溶出的药用物质层和/或与能够使活性物质达到控制释放的药用物质层相分离；该惰性隔离层包括至少一种中性糖，和/或至少一种天然或改性多糖；相对于颗粒或者片剂的总重，该惰性隔离层的重量不超过15％重量。
10、如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，至少一种能够使活性物质控制释放的药用物质层，由以下物质形成：乙基纤维素、和/或甲基丙烯酸、和/或甲基丙烯酸复合物，而相对于颗粒、胶囊、或者片剂的重量，该层的重量不超过40％重量。
11、如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，至少一种能够使活性物质只在肠中有肠溶性溶出的药用物质层，由以下物质形成：醋酸纤维素、和/或醋酸纤维素酞酸酯、和/或纤维素乙酰琥珀酸酯、和/或羟丙基甲基纤维素酞酸酯、和/或羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、和/或聚乙烯醇酞酸酯、和/或苯并苯基水杨酸酯、和/或苯乙烯与马来酸的共聚物、和/或虫胶、和/或甲基丙烯酸、和/或甲基丙烯酸复合物，而相对于颗粒、胶囊、或者片剂的重量，该层的重量不超过15％重量。
12、一种如权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，分子式(I)的铂络合物、至少一种中性糖和至少一种天然和/或改性多糖的混合物，以水润湿，在湿润的条件下制粒，得到粒径小于0.5mm的颗粒。
13、如权利要求12所述的方法，其特征在于，进行湿法制粒以得到粒径分布如下的颗粒：90％的颗粒的粒径小于2.0mm，粒径小于0.09mm的颗粒不超过20％。
14、如权利要求12所述的方法，其特征在于，该湿法制粒在如下的设备中进行，该设备与制粒混合物相接触的表面，对该混合物是惰性的。
15、如权利要求12所述的方法，其特征在于，该颗粒填充于胶囊或者是装袋，或当在颗粒中添加至少一种释放剂和/或至少一种润滑剂后，压制成片。
16、如权利要求15所述的方法，其特征在于，填充胶囊和装袋和压片是在如下的设备中进行的，该设备与待填充胶囊或袋的混合物、或与待压片的混合物相接触的表面，对该混合物是惰性的。
17、如权利要求12或15所述的方法，其特征在于，该颗粒表面、待装袋的颗粒表面、片剂表面、待装胶囊的颗粒表面、以及所述胶囊表面，用至少一种能够使活性物质只在肠中有肠溶性溶出的药用物质层包衣，和/或用至少一种能够使活性物质控制释放的药用物质层包衣。
18、如权利要求17所述的方法，其特征在于，在对该颗粒表面、待装袋的颗粒表面、待装胶囊的颗粒表面和片剂表面，用至少一种能够使活性物质只在肠中有肠溶性溶出的药用物质层、和/或至少一种能够使活性物质控制释放的药用物质层的包衣之前，对其提供惰性隔离层，该惰性隔离层包括至少一种中性糖，和/或至少一种天然和/或改性多糖。
19、如权利要求18所述的方法，其特征在于，对该颗粒或片剂用惰性隔离层、至少一种能够使活性物质只在肠中有肠溶性溶出的药用物质层、或包有至少一种能够使活性物质控制释放的药用物质层包衣，是在以下设备中进行的：该设备与颗粒或片剂相接触的表面，预先用形成惰性隔离层的材料包衣。
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