CN105267181A - 一种含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸胶囊 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸胶囊，其特征在于胶囊壳中含有海藻多糖，且同时满足微丸肠溶层外包修饰衣层，本发明还提供了该肠溶胶囊的制备方法。本发明提供的处方及其制备方法可使胶囊长期贮存后杂质含量低，药物稳定性好，适于大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药学制剂领域，特别涉及一种含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸胶囊。
背景技术
埃索美拉唑（Esomeprazole，5-甲氧基-2- ((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑）是奥美拉唑的S-异构体，是用于治疗胃溃疡、胃食管反流性疾病、糜烂性反流性食管炎等的全新一代质子泵抑制剂，其作用机理是通过特异性的靶向作用机制减少胃酸分泌，对壁细胞中H+/K+-ATP
酶（质子泵）产生特异性抑制作用。与奥美拉唑相比，埃索美拉唑具有对CYP2C19 依赖性小，在血浆中活性药物浓度高而持久，与其他药物相互作用小，生物利用度和血药浓度比高，半衰期延长、抑酸能力优于其他所有质子泵抑制剂等显著优势，因此已经成为全球增长速度最快的质子泵抑制剂产品。
然而，由于埃索美拉唑镁分子结构中含有化学性质不稳定的基团，使其在酸性、湿、热等诸多条件下都容易发生降解、变色，甚至即使在常温常湿条件下长期贮存也会生成大量降解杂质。研究证实，埃索美拉唑镁肠溶胶囊在长期贮存过程可生成的杂质多达十几种，这些杂质严重影响药品质量、危害人体健康。因此，在制备本品时，如何最大程度上防止肠溶胶囊在长期贮存过程中产生大量杂质，是本领域技术人员研究本品的重点。其中美国药典（USP35-NF30）规定埃索美拉唑镁肠溶胶囊的总杂含量不得高于2%，最大单杂应严格控制在0.2%范围内。并且为了最大程度上保证药品安全，将埃索美拉唑镁肠溶胶囊的杂质控制到越低越好。
中国专利ZL200610136867.5公开了一种含有奥美拉唑或其单一对映体的碱盐的肠溶微丸制剂，将活性药物、赋形剂蔗糖和淀粉、抗酸物质氧化镁制备成含药丸芯，中间包由遮光剂、HPMC和/或PEG6000构成的隔离层，外层包由滑石粉、甲基丙烯酸共聚物或/和PEG6000构成的肠溶层，以获得操作简单、性质稳定的肠溶制剂。但采用专利ZL200610136867.5实施例1处方制备肠溶微丸，再将微丸填充入市售药用明胶2#胶囊壳（苏药准字F10301003），制备一批埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊后发现，成品0天时总杂含量为1.39%，最大单杂含量为0.08%；但在相对湿度RH75％±5％，40℃±2℃条件下加速试验6个月后，总杂含量超过3%，最大单杂超过0.2%，不符合美国药典限定范围，杂质含量高、质量稳定性差。
中国专利CN103127026A报道了一种奥美拉唑肠溶胶囊，除丸芯、隔离层、肠溶层外，还在丸芯外增加一层含有碱性钠盐的碱层，以增加药物的耐酸力、减缓其降解。但按照其实施例1所述，在含药丸芯外增加由磷酸钠、淀粉、硬脂酸镁和羟丙基纤维素组成的碱性外层，然后包隔离层、肠溶层，再将包肠溶层制备的丸粒与作为润滑剂的滑石粉放入混料机进行混合，进一步包外层，并将上述制得的微丸填充入药用明胶2#胶囊壳（苏药准字F10301003）后发现，按照CN103127026A实施例1制备的成品0天时总杂含量为0.78%，最大单杂含量为0.09%；在相对湿度RH75％±5％，40℃±2℃条件下加速试验6个月时，总杂含量达到2.55%，最大单杂含量也达到0.38%，不符合药典规定，杂质含量高、质量稳定性差。
而专利CN101396348A中则公开了含药丸芯中不含有抗酸剂和表面活性剂，添加乳糖和淀粉等赋形剂，且肠溶层用丙烯酸树脂聚合物作为肠溶材料，并且采用喷液上粉的方式制备含药丸芯和隔离层。但按照其实施例1的处方和制备方法生产一批样品，实验发现0天总杂含量为0.54%，最大单杂为0.07%，在相对湿度RH75％±5％，40℃±2℃条件下加速试验6个月时总杂含量增加至高达2.41%，最大单杂含量也达到0.28%，长期贮存稳定性仍然很差。
本领域技术人员公知，药品制剂在相对湿度RH75％±5％，40℃±2℃条件下加速试验6个月通常可以预测其在25℃、RH60％常温常湿下长期贮存2年的杂质含量。可见，现有技术制备的埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊即使长期贮存2年，也普遍存在降解杂质含量高、质量稳定性差的问题，因此开发一种能够最大限度地防止埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊在长期贮存过程中发生降解，得到杂质含量尽可能低、质量稳定，且适合现今中国大规模工业化生产的埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊及其制备方法是非常必要的。
发明内容
本发明提供一种埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊：含有含药丸芯、隔离层和肠溶层，且各层中至少包含如下组分：
成分
重量百分比
含药丸芯
空白丸芯
10%～40%
埃索美拉唑镁
5%～25%
粘合剂
1%～10%
隔离层
粘合剂
1%～10%
肠溶层
肠溶材料
10%～40%
增塑剂
1%～10%，
其特征在于胶囊壳中除成膜剂外还必须含有海藻多糖，且微丸肠溶层外还包修饰衣层，修饰衣层中含有粘合剂和滑石粉。
本发明所述胶囊壳中海藻多糖重量百分比为2%～25%，成膜剂重量百分比为70%～95%。
本发明所述海藻多糖选自卡拉胶、甘露糖胶、琼胶、琼胶-卡拉胶中间多糖、褐藻胶、褐藻糖胶、褐藻淀粉和木聚糖中的至少一种，优选为k-卡拉胶、甘露糖胶、琼胶中的一种，最优选为k-卡拉胶。
本发明提供埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊修饰衣层中滑石粉与粘合剂的重量之比在1:1～5:1范围；优选1.2:1～3.5:1范围。
本发明所述修饰衣层中粘合剂选自高取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，优选为羟丙甲纤维素。
本发明所述含药丸芯和隔离层中粘合剂选自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠中的至少一种。
本发明所述肠溶材料选自甲基丙烯酸共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙甲基纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、乙酸苯三酸纤维素、羧甲基乙基纤维素中的至少一种；肠溶层中增塑剂选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、乙酸甘油酯、辛酸甘油酯中的至少一种。
本发明提供一种优选的埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊：肠溶层中各成分组成如下：
成分
重量百分比
甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯1:1共聚物
15%～25%
增塑剂
2%～6%
单硬脂酸甘油酯
0.4%～2%
滑石粉
6%～24%
吐温80
0.05%～1%
本发明所述甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯1:1共聚物优选为Eudragit L30D-55；所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇中的至少一种，优选为柠檬酸三乙酯。
本发明进一步提供一种埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊的制备方法：
（1）包载药层：在流化床装置中，将埃索美拉唑镁、粘合剂和可有可无的其他药学上可接受辅料加入纯化水配成混悬液，喷包于空白丸芯上，包衣过程中控制物料温度在15℃～45℃，调节通风量、喷液速度、雾化压力使物料流化正常，包衣无粘结，进行包衣，包衣液喷完后，设定物料温度为15℃～40℃，继续干燥至游离水分在4.0%以下，出料；
（2）包隔离层：在流化床装置中，将粘合剂和可有可无的其他药学上可接受辅料加入纯化水配成混悬液，喷包于步骤（1）后的含药丸芯上，包衣过程中控制物料温度在15℃～45℃，调节通风量、喷液速度、雾化压力使物料流化正常，包衣无粘结，进行包衣，包衣液喷完后，设定物料温度为15℃～40℃，继续干燥至游离水分在4.0%以下，出料；
（3）包肠溶层：在流化床装置中，先将除肠溶材料外的其他辅料分散在纯化水中，再加入肠溶材料，搅拌，形成混悬液，再将混悬液喷包于步骤（2）后已包隔离层的小丸上，包衣过程中控制物料温度在15℃～35℃，调节通风量、喷液速度、雾化压力使物料流化正常，包衣无粘结，进行包衣，包衣液喷完后，设定物料温度为15℃～40℃，继续干燥至游离水分在4.0%以下，出料；
（4）包修饰衣层：在流化床装置中，将粘合剂、滑石粉和可有可无的其他药学上可接受的辅料加入纯化水配成包衣液，喷包于步骤（3）后已包肠溶层的小丸上，包衣过程中控制物料温度在15℃～35℃，调节通风量、喷液速度、雾化压力使物料流化正常，包衣无粘结，进行包衣，包衣液喷完后，设定物料温度为15℃～40℃，继续干燥至游离水分在4.0%以下，出料；
（5）将步骤（4）制备得到的小丸填充入胶囊壳。
本发明申请人首先考虑到肠溶层中酸性肠溶材料与载药层接触发生酸碱反应导致降解杂质大量产生，因此尝试了多种不同的隔离层包衣液处方，以达到更好地隔离肠溶层和载药层，防止酸碱反应发生的目的。例如尝试使用选自糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉中至少一种的不同隔离层包衣材料，并且在隔离层中添加如氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸钠等碱化剂，和/或添加遮光剂或隔离层使用特殊的粘合剂如聚乙烯醇/聚乙二醇3:1接枝共聚物等。在改变隔离层处方的同时，尝试使用不同的肠溶材料，如使用选自羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基琥珀酸酯、邻苯二甲酸酯醋酸纤维素、玉米朊、虫胶、醋酸纤维素苯三酸酯、聚乙烯醇肽酸酯、羧甲基乙基纤维素一种或多种的肠溶材料，和/或也在肠溶层中添加碱化剂、遮光剂等；并且配合隔离层和肠溶层使用不同的丸芯处方，如采用空白丸芯上喷包载药层，或者将主药与选自微晶纤维素、淀粉、糖至少一种的种芯材料以及其他药用辅料混合后，用挤出滚圆法制备含药丸芯，和/或含药丸芯中加入碱化剂、遮光剂等。然后将上述制备的微丸填充入明胶胶囊壳，发现制备的胶囊在相对湿度RH75％±5％，40℃±2℃条件下加速试验6个月时，总杂含量全部高于2%，有的甚至超过3%，最大单杂含量全部在0.3%以上，杂质含量仍然高，稳定性无明显改善。
本发明申请人又尝试在肠溶层外再喷包修饰衣层，以期修饰衣层能更好地隔离小丸、缓解其降解。并尝试改变修饰衣层不同的处方组成，如使用选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或其共聚物、聚乙烯醇或其共聚物、甲基纤维素中的一种或多种的粘合剂，和/或选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶、氢化植物油、十二烷基硫酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸锌和硬脂酸中的任意一种或几种的润滑剂，和/或其他药学上可接受赋形剂，如钛白粉、氧化铁等遮光剂，碳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、磷酸二氢钠等抗酸剂等，然后将小丸填充入明胶胶囊壳，与未喷包修饰衣层相比，胶囊在RH75％±5％，40℃±2℃条件下加速试验6个月后杂质含量仍然无明显改善，总杂含量全部超过3%，最大单杂含量也在0.3%以上。
本发明申请人又尝试将胶囊填充入不同的泡罩包装材料，以增强胶囊的长期贮存稳定性，如PVDC涂布量为60g/m2、90g/m2、120g/m2的PVC/PVDC复合硬片-铝箔，或采用棕色钠钙玻璃药瓶包装，结果长期贮存后，降解杂质的含量仍然无明显降低。
本发明申请人通过大量实验，终于在偶然间发现，制备埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊时，使用的胶囊壳中必须含有海藻多糖，并且还要必须同时满足微丸肠溶层外还必须包修饰衣层，其中海藻多糖选自卡拉胶、甘露糖胶、琼胶、琼胶-卡拉胶中间多糖、褐藻胶、褐藻糖胶、褐藻淀粉和木聚糖中的至少一种，海藻多糖占胶囊壳重量百分比为2%～25%，成膜剂重量百分比为70%～95%，修饰衣层中滑石粉和粘合剂重量之比在1:1～5:1范围。
只有同时满足上述胶囊壳成分和修饰衣层处方，肠溶微丸含药丸芯、隔离层和肠溶层中只需要至少含有如下组分：
成分
重量百分比
含药丸芯
空白丸芯
10%～40%
埃索美拉唑镁
5%～25%
粘合剂
1%～10%
隔离层
粘合剂
1%～10%
肠溶层
肠溶材料
10%～40%
增塑剂
1%～10%；其中空白丸芯和隔离层中粘合剂选自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠中的至少一种；肠溶材料选自甲基丙烯酸共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、乙酸琥珀酸羟丙甲基纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、乙酸苯三酸纤维素、羧甲基乙基纤维素中的至少一种；肠溶层中增塑剂选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、乙酸甘油酯、辛酸甘油酯中的至少一种。
按照上述修饰衣层处方和胶囊壳制备的埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊在RH75％±5％，40℃±2℃条件下加速试验6个月时，总杂含量低于1%，最大单杂含量低于0.15%；进一步在25℃、RH60％常温常湿下长期贮存长达3年时，总杂含量也仅仅在1.47%～1.88%，最大单杂在0.12%～0.18%范围内，满足美国药典中规定的总杂含量在2%以下，最大单杂含量低于0.2%，其长期贮存稳定性远远优于现有技术。
本发明申请人为了更进一步降低埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊长期贮存后的杂质含量，又对微丸肠溶层，隔离层和含药丸芯的处方组成进行大量尝试，最后惊讶地发现，在上述海藻多糖胶囊壳和修饰衣层处方基础上，控制肠溶层各成分组成如下：
成分
重量百分比
甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯1:1共聚物
15%～25%
增塑剂
2%～6%
单硬脂酸甘油酯
0.4%～2%
滑石粉
6%～24%
吐温80
0.05%～1%
并且所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇中的至少一种。按照上述处方制备的埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊在RH75％±5％，40℃±2℃条件下加速试验6个月时，总杂含量低于0.5%，最大单杂含量低于0.1%；在25℃、RH60％常温常湿下贮存3年后总杂含量在1.5%以下，最大单杂含量也低于0.1％，其杂质含量低于美国药典标准。
本发明所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸，可采用离心式包衣造粒机、流化床包衣制粒机、无孔或有孔高效薄膜包衣锅等设备制备。
本发明所述的空白丸芯，可以是由淀粉、糖和淀粉的混合物或微晶纤维素等赋形剂，通过离心式包衣造粒机、挤出滚圆机、流化床包衣制粒机等设备制得，也可以是从不同生产厂商处直接购买得到的商品。按照本发明，空白丸芯的大小不是本发明的重点，可以在约0.1mm～2mm之间变化，特别是0.3mm～1mm，有利于获得更好长期贮存稳定性的肠溶微丸胶囊，仅受空白丸芯的大小而并非其不同来源和制备方法的限制。 包覆有载药层的空白丸芯使用例如造粒或喷涂/敷层设备由粉末或溶液/悬浮液敷层产生。
本发明所述含药丸芯，除空白丸芯、埃索美拉唑镁以及粘合剂外，还含有其他可有可无的药用辅料，包括但不限于崩解剂、遮光剂、碱化剂、润滑剂和其他添加剂。
本发明所述隔离层中除粘合剂外，还含有其他可有可无的药用辅料，包括但不限于增塑剂、碱化剂、着色剂、色素、填料、防粘剂和防静电剂，例如硬脂酸镁、二氧化钛、滑石粉和其它添加剂。当隔离层施加到含药丸芯上时，他可以形成可变的厚度，任选隔离层的最大厚度一般仅受加工条件的限制。
本发明所述的甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯1:1共聚物可以以固体或水分散体的形式参与肠溶包衣液的配置，并可以是从不同生产厂商处直接购买得到的商品：如Eudragit L30D-55、Eudragit L100-55、Kolicoat
MAE30DP、Kolicoat MAE 100P、Eastacryl 30D，优选为Eudragit
L30D-55。
本发明所述修饰衣层的厚度一般在1μm～5μm之间，优选为2μm～4μm之间，有利于获得具有良好释放度的肠溶微丸。本发明所述修饰衣层中除了粘合剂和滑石粉外，还可以包含添加剂，例如增塑剂、着色剂、遮光剂和填料。
本发明所述胶囊壳中成膜剂的种类不是本发明的重点，可以使用本领域技术人员公知的常用成膜剂；胶囊壳中除海藻多糖和成膜剂外，还可以含有其他药用辅料，包括但不限于热可逆性胶体，助凝剂和其他添加剂，药用辅料的种类和含量也不是本发明的重点，根据本领域技术人员公知常识，一般仅受加工条件的限制。本发明所述海藻多糖胶囊壳的制备方法可以是本领域技术人员常用方法，无特别限制，也可以是直接从不同生产厂商处直接购买得到。
本发明申请人在进一步研究中发现，采用本发明所述处方，使用的包衣法可以是常规包衣法，即配置包衣液后，在合适的包衣盘、离心流化包衣成粒机或流化床设备中完成包衣操作，均可以达到本发明所述技术效果。但本发明申请人在进一步研究中惊讶地发现，只有当使用本发明所述制备方法，即：
（1）包载药层：在流化床装置中，将埃索美拉唑镁、粘合剂和可有可无的其他药学上可接受辅料加入纯化水配成混悬液，喷包于空白丸芯上，包衣过程中控制物料温度在15℃～45℃，调节通风量、喷液速度、雾化压力使物料流化正常，包衣无粘结，进行包衣，包衣液喷完后，设定物料温度为15℃～40℃，继续干燥至游离水分在4.0%以下，出料；
（2）包隔离层：在流化床装置中，将粘合剂和可有可无的其他药学上可接受辅料加入纯化水配成混悬液，喷包于步骤（1）后的含药丸芯上，包衣过程中控制物料温度在15℃～45℃，调节通风量、喷液速度、雾化压力使物料流化正常，包衣无粘结，进行包衣，包衣液喷完后，设定物料温度为15℃～40℃，继续干燥至游离水分在4.0%以下，出料；
（3）包肠溶层：在流化床装置中，先将除肠溶材料外的其他辅料分散在纯化水中，再加入肠溶材料，搅拌，形成混悬液，再将混悬液喷包于步骤（2）后已包隔离层的小丸上，包衣过程中控制物料温度在15℃～35℃，调节通风量、喷液速度、雾化压力使物料流化正常，包衣无粘结，进行包衣，包衣液喷完后，设定物料温度为15℃～40℃，继续干燥至游离水分在4.0%以下，出料；
（4）包修饰衣层：在流化床装置中，将粘合剂、滑石粉和可有可无的其他药学上可接受的辅料加入纯化水配成包衣液，喷包于步骤（3）后已包肠溶层的小丸上，包衣过程中控制物料温度在15℃～35℃，调节通风量、喷液速度、雾化压力使物料流化正常，包衣无粘结，进行包衣，包衣液喷完后，设定物料温度为15℃～40℃，继续干燥至游离水分在4.0%以下，出料；
（5）将步骤（4）制备得到的小丸填充入胶囊壳。
同时按照上述处方和制备方法生产的埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊令人惊讶地能够实现在RH75％±5％，40℃±2℃下加速试验6个月时，总杂含量低于0.5%，最大单杂低于0.1%；在25℃、RH60％常温常湿下贮存3年后总杂含量在1.0%以下，最大单杂含量也低于0.1％。其长期贮存后杂质含量远远低于美国药典标准。
对比例
下述对比例中埃索美拉唑镁的重量均以埃索美拉唑计，使用的空白丸芯为Ethispheres®CP250微晶纤维素微丸丸芯；使用的海藻多糖胶囊壳是国药准字F20050002胶囊壳，明胶2#胶囊壳是苏药准字F10301003胶囊壳。
对比例
1
参照中国专利CN101396348A实施例1处方制备小丸：
制备方法：
（1）包载药层：将羟丙甲纤维素配成5%的水溶液，将埃索美拉唑镁、乳糖和淀粉混合均匀，再将空白丸芯置于包衣锅中，以羟丙甲纤维素5%水溶液为粘合剂，采用喷液上粉的方法（按喷液-打粉-喷液-打粉的顺序包衣粉末进行逐层包衣）制成含药丸芯，制成的微丸直径控制在0.5mm～1.5mm之间；
（2）包隔离层：将羟丙甲纤维素配成5%的水溶液，将蔗糖粉、淀粉和滑石粉混合均匀，再将含药丸芯置于包衣锅中，以羟丙甲纤维素5%水溶液为粘合剂，采用喷液上粉的方式制成隔离层微丸，制成的微丸直径控制在0.5mm～1.5mm之间；
（3）包肠溶层：将Eudragit
L30D-55配成10%浓度的水溶液，加入抗黏剂滑石粉和增塑剂柠檬酸三乙酯，保持搅拌，按照常规包衣程序包衣，制成肠溶缓释微丸，制成的微丸直径控制在0.5mm～1.5mm之间；
（4）将步骤（3）制备得到的小丸填充入明胶2#胶囊壳。
对比例
2
参照中国专利CN103127026A实施例3处方制备小丸：
制备方法：
（1）制备丸芯：按照上述处方称取磷酸氢钙、埃索美拉唑镁、交联羧甲基淀粉钠、磷酸氢二钠和羟丙甲纤维素，过120目筛，并混合制得丸芯混合粉；再将羟丙甲纤维素溶于水，加入磷酸氢二钠，制备粘合剂溶液，放置40℃下备用。取丸芯混合粉加入到抛丸机中，以粘合剂溶液为造粒溶液，打开鼓风，调整主机旋转速度，调整喷枪位置和喷液频率，调整挡板，使喷枪直接喷到料上而喷不到锅底或锅壁上。
（2）包碱层：按照上述处方称取磷酸钠、磷酸氢钙和硬脂酸锌，过120目筛，并混合制得碱层混合粉；将羟丙甲纤维素溶于水，配置包衣液，放置备用。再将上述的碱层混合粉与步骤（1）制得的丸芯放入抛丸机，用上述的包衣液进行包衣。
（3）包隔离层：将步骤（2）制得的丸粒放入流化床包衣机中，提升沸腾器，开鼓风并控制温度在45℃，用羟丙甲纤维素包衣液造粒。
（4）包肠溶层：按照上述处方将滑石粉、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸二丁酯和氧化铁过120目筛，并依次加入水中制得包肠溶层溶液，将该包肠溶层溶液与步骤（3）制得的丸粒在流化床包衣机中进行包衣。
（5）包修饰衣层：将步骤（4）制得的丸粒与作为润滑剂的硬脂酸放入混料机进行混合，混合30min后干燥。过筛取15目以下30目以上的丸粒。
（6）将步骤（5）制备得到的小丸填充入明胶2#胶囊壳。
对比例
3
参照中国专利CN101513403A实施例2处方制备小丸：
制备方法：
（1）包载药层：取乙醇将碳酸镁溶解，加入埃索美拉唑镁，搅拌至溶解，搅拌下加入处方量的聚乙烯吡咯烷酮，待完全溶解后，加入十二烷基硫酸钠，搅拌至形成均一溶液，药物层包衣在流化床包衣机中进行，包衣过程控制风机频率28，物料温度37℃，进风温度55℃，雾化压力0.22MPa，供液速率12rpm；
（2）包隔离层：先用乙醇将碳酸镁溶解，然后加入聚乙烯吡咯烷酮，搅拌至完全溶解，蠕动泵输送至流化床，喷雾包衣，直至所有溶液均包衣完毕，包衣过程控制风机频率28，物料温度37℃，进风温度55℃，雾化压力0.22MPa，供液速率12rpm；
（3）包肠溶层：将滑石粉加入纯化水中，搅拌使其充分分散，然后将其倾入Eudragit
L30D-55水分散体中，过100目筛，边搅拌边缓慢加入柠檬酸三乙酯，保持搅拌状态，使成均匀的混悬液，蠕动泵输送至流化床，喷雾包衣，直至所有混悬液均包衣完毕，包衣过曾控制风机频率28，物料温度37℃，进风温度55℃，雾化压力0.22MPa，供液速率12rpm；
（4）将步骤（3）制备得到的小丸填充入明胶2#胶囊壳。
对比例
4
制备方法：（1）按照对比例1方法包载药层、隔离层和肠溶层；（2）应用流化床装置制备修饰衣层，最后将微丸填充入明胶2#胶囊壳，即得埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊。
对比例
5
制备方法：（1）按照对比例1方法包载药层、隔离层和肠溶层；（2）将步骤（1）制备的小丸填充入海藻多糖胶囊壳，即得埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊。
对比例
6
制备方法：将埃索美拉唑镁和部分羟丙甲纤维素干法混合，得到粉末状物。在离心流体包衣颗粒机中将空白丸芯用粉末状物打底，同时喷雾羟丙甲纤维素水溶液。将制得的含药丸芯干燥，并在离心流体包衣颗粒机中用隔离层包裹，应用流化床装置制备肠溶包衣层和修饰衣层，最后将微丸填充入海藻多糖胶囊壳，即得埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊。
对比例
7
制备方法：将埃索美拉唑镁、部分羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠和吐温80干法混合，得到粉末状物。在离心流体包衣颗粒机中将空白丸芯用粉末状物打底，同时喷雾羟丙甲纤维素水溶液。将制得的含药丸芯干燥，并在离心流体包衣颗粒机中用隔离层包裹，应用流化床装置制备肠溶包衣层和修饰衣层，最后将微丸填充入海藻多糖胶囊壳，即得埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊。
对比例
8
制备方法：
（1）包载药层：将羟丙甲纤维素溶解在水中，将埃索美拉唑镁加入上述溶液中，搅拌分散均勻；再将碳酸钙和滑石粉均勻分散在水中；再将两分散液混合，搅拌均勻，备用；将上述混合液用流化床包到空白糖芯的表面，制备成含药丸芯。
（2）包隔离层：在羟丙甲纤维素和滑石粉中加水配成混悬液，流化床包到含药丸芯上；
（3）包肠溶层：把聚丙烯酸树脂加入水中，搅拌，边搅拌边加入强氧化钠溶解聚丙烯酸树脂，同时将溶液pH值控制在9.0，将滑石粉和柠檬酸三乙酯加入剩下的纯化水中，均匀分散，将上述两溶液混合，搅拌，形成均匀混悬液，最后将混悬液用流化床包到隔离层表面。
（4）包修饰衣层：在羟丙甲纤维素和硬脂酸镁中加水配成混悬液，流化床包到肠溶层上；
（5）将步骤（4）制备得到的小丸填充入海藻多糖胶囊壳。
对比例
9
制备方法：
（1）包载药层：将羟丙甲纤维素溶解在水中，将埃索美拉唑镁加入上述溶液中，搅拌分散均勻；再将碳酸钙和滑石粉均勻分散在水中；再将两分散液混合，搅拌均勻，备用；将上述混合液用流化床包到空白糖芯的表面，制备成含药丸芯。
（2）包隔离层：在羟丙甲纤维素和滑石粉中加水配成混悬液，流化床包到含药丸芯上；
（3）包肠溶层：将单硬脂酸甘油酯加热到70℃，将吐温80和柠檬酸三乙酯加入70℃水中，分散均勻后加入到熔融的单硬脂酸甘油酯中，分散均勻，把纯化水加入到上述分散液中，边搅拌边冷却到室温备用；在分散液中加入聚丙烯酸树脂，搅拌，形成均勻混悬液；将制得的聚丙烯酸树脂分散液用流化床包到含药丸芯的表面。
（4）包修饰衣层：在羟丙甲纤维素和滑石粉中加水配成混悬液，流化床包到肠溶层上；
（5）将步骤（4）制备得到的小丸填充入海藻多糖胶囊壳。
对比例
10
制备方法：将埃索美拉唑镁、部分羟丙甲纤维素和交联聚维酮干法混合，得到粉末状物。在离心流体包衣颗粒机中将空白丸芯用粉末状物打底，同时喷雾羟丙甲纤维素水溶液。将制得的含药丸芯干燥，并在离心流体包衣颗粒机中用隔离层包裹，应用流化床装置制备肠溶包衣层和修饰衣层，最后将微丸填充入海藻多糖胶囊壳，即得埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊。
对比例
11
制备方法：
（1）包载药层：在流化床装置中，将埃索美拉唑镁、粘合剂和可有可无的其他药学上可接受辅料加入纯化水配成混悬液，喷包于空白丸芯上，包衣过程中控制物料温度在25℃～45℃，调节通风量、喷液速度、雾化压力使物料流化正常，包衣无粘结，进行包衣，包衣液喷完后，设定物料温度为25℃～40℃，继续干燥至游离水分在4.0%以下，出料；
（2）包隔离层：在流化床装置中，将粘合剂和可有可无的其他药学上可接受辅料加入纯化水配成混悬液，喷包于步骤（1）后的含药丸芯上，包衣过程中控制物料温度在25℃～45℃，调节通风量、喷液速度、雾化压力使物料流化正常，包衣无粘结，进行包衣，包衣液喷完后，设定物料温度为25℃～40℃，继续干燥至游离水分在4.0%以下，出料；
（3）包肠溶层：在流化床装置中，先将除肠溶材料外的其他辅料分散在纯化水中，再加入肠溶材料，搅拌，形成混悬液，再将混悬液喷包于步骤（2）后已包隔离层的小丸上，包衣过程中控制物料温度在25℃～35℃，调节通风量、喷液速度、雾化压力使物料流化正常，包衣无粘结，进行包衣，包衣液喷完后，设定物料温度为25℃～40℃，继续干燥至游离水分在4.0%以下，出料；
（4）包修饰衣层：在流化床装置中，将粘合剂、滑石粉和可有可无的其他药学上可接受的辅料加入纯化水配成包衣液，喷包于步骤（3）后已包肠溶层的小丸上，包衣过程中控制物料温度在25℃～35℃，调节通风量、喷液速度、雾化压力使物料流化正常，包衣无粘结，进行包衣，包衣液喷完后，设定物料温度为25℃～40℃，继续干燥至游离水分在4.0%以下，出料；
（5）将步骤（4）制备得到的小丸填充入胶囊壳。
按下述方法分别测定上述肠溶微丸胶囊模拟产品上市包装后在0时及在RH75％±5％，40℃±2℃下加速试验6个月时的有关物质含量。并进一步考察本发明所述对比例8～11胶囊在25℃、RH60％常温常湿下长期贮存3年时的总杂和最大单杂含量 。
有关物质
照《高效液相色谱法》（SOP-10022-00））测定。
色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂
(4.6*150mm，5μm)；以磷酸盐缓冲液 （pH 8.0）[1.4g/L磷酸氢二钠溶液，用磷酸调节pH值为8.0]为流动相A，乙腈为流动相B，照以下比例进行梯度洗脱；
| 时间（min） | 流动相A（%） | 流动相B（%） |
| 0 | 77 | 23 |
| 20 | 77 | 23 |
| 40 | 50 | 50 |
| 55 | 50 | 50 |
| 56 | 77 | 23 |
| 65 | 77 | 23 |
检测波长为280nm；柱温30℃，流速为1.0ml/min。取奥美拉唑对照品和奥美拉唑磺酰化物对照品适量，精密称定，用稀释液（流动相A-流动相B为77:23）溶解并稀释制成每1ml中各约含0.2mg的溶液，作为系统适用性溶液。取系统适用性溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，奥美拉唑磺酰化物峰和奥美拉唑峰的分离度不得小于3.0。
测定法 取本品内容物研细，取细粉适量（约相当于埃索美拉唑14mg），置50ml量瓶中，加磷酸盐缓冲液（pH11.0）[取 95.0g/L磷酸三钠溶液11ml与179.1g/L磷酸氢二钠溶液22ml，加水稀释至1000ml，混匀，即得。]1ml，振摇使分散，加甲醇15ml，振摇30秒钟，30℃以下超声处理5分钟，加磷酸盐缓冲液（pH11.0）15ml，用水稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液（临用新制）；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%，再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
按照下式计算杂质总含量：
杂质总含量=ΣA杂/A对
其中，ΣA杂为各杂质峰峰面积之和，A对为对照溶液主峰的峰面积。
对比例1～11模拟上市产品包装，考察胶囊天和置于RH75％±5％，40℃±2℃下加速试验6个月时的总杂含量和最大单杂百分含量，检测结果见下表：
对上述加速试验6个月有关物质含量低的对比例8～11进一步考察其在25℃、RH60％常温常湿下长期贮存长达3年时的总杂和最大单杂含量。检测结果如下表所示：
| 杂质 | 对比例8 | 对比例9 | 对比例10 | 对比例11 |
| 最大单杂 | 0.18% | 0.17% | 0.09% | 0.08% |
| 总杂 | 1.74% | 1.69% | 1.43% | 0.98% |
采用对比例1～3的现有技术处方制备埃索美拉唑镁肠溶微丸，再填充入明胶胶囊壳，得到的肠溶胶囊在RH75％±5％，40℃±2℃下加速试验6个月时检测，总杂含量全部在2.0%以上，最大单杂含量也超过0.2%，贮存稳定性差。
对比例4中，在肠溶层外再包修饰衣层，即使微丸含药丸芯、隔离层、肠溶层和修饰衣层的处方完全符合本发明所述，但是若不使用本发明所述海藻多糖胶囊壳，制备的成品总杂含量和最大单杂含量仍然无明显改善，质量稳定性仍然差。
在对比例5～7中，使用本发明所述海藻多糖胶囊壳，但肠溶层外无修饰衣层，或者即使同时包修饰衣层和使用海藻多糖胶囊壳，但修饰衣层处方并非本发明所述滑石粉和粘合剂；或者即使修饰衣层含有滑石粉和粘合剂，但是两者重量百分比不是本发明所述的滑石粉和粘合剂重量之比在1:1～5:1范围，制得的胶囊总杂和最大单杂含量仍然无改善。
必须只有如对比例8所述，同时满足本发明所述，即使用的胶囊壳中必须含有海藻多糖，并且肠溶层外含有修饰衣层，其中海藻多糖选自卡拉胶、甘露糖胶、琼胶、琼胶-卡拉胶中间多糖、褐藻胶、褐藻糖胶、褐藻淀粉和木聚糖中的至少一种，修饰衣层中含有滑石粉和粘合剂重量之比在1:1～5:1范围，粘合剂选自高取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。按照上述处方制备的埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊能够实现在RH75％±5％，40℃±2℃下加速试验6个月时的总杂含量低于1.0%，最大单杂低于0.15%，进一步在常温常湿25℃、RH60％下长期贮存长达3年后，总杂含量也仅仅在1.47%～1.88%，最大单杂在0.12%～0.18%范围内，满足美国药典中规定的总杂含量在2%以下，最大单杂含量低于0.2%。其长期贮存过程中的杂质含量已远远低于现有技术，表现出较好的长期贮存稳定性。
在对比例8～10中，在本发明所述修饰衣层处方和海藻多糖胶囊壳基础上，只有满足肠溶层各成分组成为：
成分
重量百分比
甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯1:1共聚物
15%～25%
增塑剂
2%～6%
单硬脂酸甘油酯
0.4%～2%
滑石粉
6%～24%
吐温80
0.05%～1%
并且所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇中的至少一种，才能实现产品杂质含量进一步降低，贮存时间长达3年后，总杂含量在1.5%以下，最大单杂在0.1%以下，杂质含量低于美国药典标准。
在对比例10和11中，使用本发明所述处方，但采用现有技术中常用制备方法，埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊有关物质含量均不能更低；只有既使用本发明所述处方，又采用本发明所述制备方法，得到的胶囊令人惊讶地能实现在25℃、RH60％下贮存3年后总杂含量在1.0%以下，最大单杂含量也低于0.1％。其长期贮存后杂质含量远低于美国药典标准。
本发明处方及其制备方法非常好的解决了现有技术存在的埃索美拉唑镁肠溶胶囊长期贮存稳定性差的问题，制备的胶囊在有效期3年时，杂质含量更低，稳定性更好。此外，按照本发明生产的产品使用海藻多糖胶囊壳，与现有技术使用的明胶胶囊壳相比，还具有纯天然、安全性高，无动物源传染病风险，也无动物体内残留的激素、药物和其他有害物质等优点，且生产过程中几乎无污染，废料可二次回溶利用。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。
实施例
1
本实施例中空白丸芯为购自杭州高成生物营养技术有限公司的蔗糖型微丸丸芯。
制备方法：将埃索美拉唑镁、部分羟丙甲纤维素、乳糖、十二烷基硫酸钠和磷酸氢二钠干法混合，得到粉末状物。在离心流体包衣颗粒机中将空白丸芯用粉末状物打底，同时喷雾羟丙甲纤维素水溶液。将制得的含药丸芯干燥，并在离心流体包衣颗粒机中用隔离层包裹，应用流化床装置制备肠溶包衣层和修饰衣层，最后将微丸填充入海藻多糖胶囊壳，即得埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊。
实施例
2
本实施例中空白丸芯为购自海宁维晶药用辅料技术开发有限公司的微晶纤维素型微丸丸芯。
制备方法：将埃索美拉唑镁和部分羟丙基纤维素干法混合，得到粉末状物。在离心流体包衣颗粒机中将空白丸芯用粉末状物打底，同时喷雾羟丙基纤维素水溶液。将制得的含药丸芯干燥，并在离心流体包衣颗粒机中用隔离层包裹，应用流化床装置制备肠溶包衣层和修饰衣层，最后将微丸填充入海藻多糖胶囊壳，即得埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊。
实施例
3
本实施例中空白丸芯为Suglets®CP-405E蔗糖型微丸丸芯。
制备方法：将埃索美拉唑镁和部分羧甲基纤维素钠、吐温80干法混合，得到粉末状物。在离心流体包衣颗粒机中将空白丸芯用粉末状物打底，同时喷雾羧甲基纤维素钠水溶液。将制得的含药丸芯干燥，并在离心流体包衣颗粒机中用隔离层包裹，应用流化床装置制备肠溶包衣层和修饰衣层，最后将微丸填充入海藻多糖胶囊壳，即得埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊。
实施例
4
本实施例中空白丸芯为使用流化床包衣制粒机自制的蔗糖型微丸丸芯。
制备方法：（1）包载药层：将羟丙甲纤维素溶解在水中，将埃索美拉唑镁加入上述溶液中，搅拌分散均勻；再将碳酸钙和滑石粉均勻分散在水中；再将两分散液混合，搅拌均勻，备用；将上述混合液用流化床包到空白丸芯的表面，制备成含药丸芯。
（2）包隔离层：在羟丙甲纤维素和滑石粉中加水配成混悬液，流化床包到含药丸芯上；
（3）包肠溶层：将单硬脂酸甘油酯加热到70℃，将吐温80和柠檬酸三乙酯加入70℃水中，分散均勻后加入到熔融的单硬脂酸甘油酯中，分散均勻，把纯化水加入到上述分散液中，边搅拌边冷却到室温备用；在分散液中加入聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯，搅拌，形成均勻混悬液；将制得的聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯分散液用流化床包到含药丸芯的表面。
（4）包修饰衣层：在羟丙甲纤维素和滑石粉中加水配成混悬液，流化床包到肠溶层上；
（5）将步骤（4）制备得到的小丸填充入海藻多糖胶囊壳。
实施例
5
本实施例中空白丸芯为购自海宁维晶药用辅料技术开发有限公司的微晶纤维素型微丸丸芯。
制备方法：将埃索美拉唑镁和部分羟丙基纤维素干法混合，得到粉末状物。在离心流体包衣颗粒机中将空白丸芯用粉末状物打底，同时喷雾羟丙基纤维素水溶液。将制得的含药丸芯干燥，并在离心流体包衣颗粒机中用隔离层包裹，应用流化床装置制备肠溶包衣层和修饰衣层，最后将微丸填充入海藻多糖胶囊壳，即得埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊。
实施例
6
本实施例中空白丸芯为购自杭州高成生物营养技术有限公司的微晶纤维素型微丸丸芯。
制备方法：将埃索美拉唑镁和部分羟丙甲纤维素、交联羧甲基淀粉钠、磷酸氢二钠干法混合，得到粉末状物。在离心流体包衣颗粒机中将空白丸芯用粉末状物打底，同时喷雾羟丙甲纤维素水溶液。将制得的含药丸芯干燥，并在离心流体包衣颗粒机中用隔离层包裹，应用流化床装置制备肠溶包衣层和修饰衣层，最后将微丸填充入海藻多糖胶囊壳，即得埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊。
实施例
7
本实施例中空白丸芯为购自杭州高成生物营养技术有限公司的蔗糖型微丸丸芯。
制备方法：将埃索美拉唑镁和部分羟丙纤维素干法混合，得到粉末状物。在离心流体包衣颗粒机中将空白丸芯用粉末状物打底，同时喷雾羟丙甲纤维素水溶液。将制得的含药丸芯干燥，并在离心流体包衣颗粒机中用隔离层包裹，应用流化床装置制备肠溶包衣层和修饰衣层，最后将微丸填充入海藻多糖胶囊壳，即得埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊。
实施例
8
本实施例空白丸芯为购自海宁维晶药用辅料技术开发有限公司微晶纤维素型微丸丸芯。
制备方法：将埃索美拉唑镁和部分甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠干法混合，得到粉末状物。在离心流体包衣颗粒机中将空白丸芯用粉末状物打底，同时喷雾甲基纤维素水溶液。将制得的含药丸芯干燥，并在离心流体包衣颗粒机中用隔离层包裹，应用流化床装置制备肠溶包衣层和修饰衣层，最后将微丸填充入海藻多糖胶囊壳，即得埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊。
实施例
9
本实施例中空白丸芯为使用离心式包衣造粒机自制的淀粉型微丸丸芯。
制备方法：（1）包载药层：将羟丙甲纤维素溶解在水中，将埃索美拉唑镁加入上述溶液中，搅拌分散均勻；再将淀粉分散在水中；再将两分散液混合，搅拌均勻，备用；将上述混合液用流化床包到空白糖芯的表面，制备成含药丸芯。
（2）包隔离层：在羟丙甲纤维素和滑石粉中加水配成混悬液，流化床包到含药丸芯上；
（3）包肠溶层：将单硬脂酸甘油酯加热到70℃，将吐温80和邻苯二甲酸二乙酯加入70℃水中，分散均勻后加入到熔融的单硬脂酸甘油酯中，分散均勻，把纯化水加入到上述分散液中，边搅拌边冷却到室温备用；在分散液中加入Kolicoat
MAE 100P，最后加入滑石粉，搅拌，形成均勻混悬液；将制得的Kolicoat MAE
100P分散液用流化床包到含药丸芯的表面。
（4）包修饰衣层：在羟丙甲纤维素和滑石粉中加水配成混悬液，流化床包到肠溶层上；
（5）将步骤（4）制备得到的小丸填充入海藻多糖胶囊壳。
实施例
10
本实施例中空白丸芯为使用流化床包衣制粒机自制的蔗糖型微丸丸芯。
制备方法：将埃索美拉唑镁和部分羟丙甲纤维素、交联聚维酮干法混合，得到粉末状物。在离心流体包衣颗粒机中将空白丸芯用粉末状物打底，同时喷雾羟丙甲纤维素水溶液。将制得的含药丸芯干燥，并在离心流体包衣颗粒机中用隔离层包裹，应用流化床装置制备肠溶包衣层和修饰衣层，最后将微丸填充入海藻多糖胶囊壳，即得埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊。
实施例
11
本实施例中空白丸芯为购自杭州临安德昌化学有限公司的淀粉型微丸丸芯。
制备方法：
（1）包载药层：将羟丙甲纤维素溶解在水中，将埃索美拉唑镁加入上述溶液中，搅拌分散均勻，用流化床包到空白丸芯的表面，制备成含药丸芯。
（2）包隔离层：在羟丙甲纤维素和滑石粉中加水配成混悬液，流化床包到含药丸芯上；
（3）包肠溶层：将单硬脂酸甘油酯加热到70℃，将吐温80和乙酸甘油酯加入70℃水中，分散均勻后加入到熔融的单硬脂酸甘油酯中，分散均勻，把纯化水加入到上述分散液中，边搅拌边冷却到室温备用；在分散液中加入Eudragit
L30D-55，最后加入滑石粉，搅拌，形成均勻混悬液；将制得的Eudragit L30D-55分散液用流化床包到含药丸芯的表面。
（4）包修饰衣层：在聚乙烯吡咯烷酮和滑石粉中加水配成混悬液，流化床包到肠溶层上；
（5）将步骤（4）制备得到的小丸填充入海藻多糖胶囊壳。
实施例
12
本实施例中空白丸芯为购自杭州高成生物营养技术有限公司的蔗糖型微丸丸芯。
制备方法：
（1）包载药层：在流化床装置中，将埃索美拉唑镁、羟丙基纤维素加入纯化水配成混悬液，喷包于空白丸芯上，包衣过程中控制物料温度在25℃～45℃，调节通风量、喷液速度、雾化压力使物料流化正常，包衣无粘结，进行包衣，包衣液喷完后，设定物料温度为25℃～40℃，继续干燥至游离水分在4.0%以下，出料；
（2）包隔离层：在流化床装置中，将羟丙甲纤维素加入纯化水配成混悬液，喷包于步骤（1）后的含药丸芯上，包衣过程中控制物料温度在25℃～45℃，调节通风量、喷液速度、雾化压力使物料流化正常，包衣无粘结，进行包衣，包衣液喷完后，设定物料温度为25℃～40℃，继续干燥至游离水分在4.0%以下，出料；
（3）包肠溶层：在流化床装置中，先将聚乙二醇、单硬脂酸甘油脂、吐温80和滑石粉分散在纯化水中，再加入Eudragit L100-55，搅拌，形成混悬液，再将混悬液喷包于步骤（2）后已包隔离层的小丸上，包衣过程中控制物料温度在25℃～35℃，调节通风量、喷液速度、雾化压力使物料流化正常，包衣无粘结，进行包衣，包衣液喷完后，设定物料温度为25℃～40℃，继续干燥至游离水分在4.0%以下，出料；
（4）包修饰衣层：在流化床装置中，将高取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和滑石粉加入纯化水配成包衣液，喷包于步骤（3）后已包肠溶层的小丸上，包衣过程中控制物料温度在25℃～35℃，调节通风量、喷液速度、雾化压力使物料流化正常，包衣无粘结，进行包衣，包衣液喷完后，设定物料温度为25℃～40℃，继续干燥至游离水分在4.0%以下，出料；
（5）将步骤（4）制备得到的小丸填充入海藻多糖胶囊壳。
实施例
13
本实施例空白丸芯为购自海宁维晶药用辅料技术开发有限公司微晶纤维素型微丸丸芯。
制备方法：
（1）包载药层：在流化床装置中，将埃索美拉唑镁、甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠加入纯化水配成混悬液，喷包于空白丸芯上，包衣过程中控制物料温度在25℃～45℃，调节通风量、喷液速度、雾化压力使物料流化正常，包衣无粘结，进行包衣，包衣液喷完后，设定物料温度为25℃～40℃，继续干燥至游离水分在4.0%以下，出料；
（2）包隔离层：在流化床装置中，将聚乙烯醇共聚物和滑石粉加入纯化水配成混悬液，喷包于步骤（1）后的含药丸芯上，包衣过程中控制物料温度在25℃～45℃，调节通风量、喷液速度、雾化压力使物料流化正常，包衣无粘结，进行包衣，包衣液喷完后，设定物料温度为25℃～40℃，继续干燥至游离水分在4.0%以下，出料；
（3）包肠溶层：在流化床装置中，先将甘油三乙酸酯、单硬脂酸甘油脂、吐温80和滑石粉分散在纯化水中，再加入Kolicoat MAE30DP，搅拌，形成混悬液，再将混悬液喷包于步骤（2）后已包隔离层的小丸上，包衣过程中控制物料温度在25℃～35℃，调节通风量、喷液速度、雾化压力使物料流化正常，包衣无粘结，进行包衣，包衣液喷完后，设定物料温度为25℃～40℃，继续干燥至游离水分在4.0%以下，出料；
（4）包修饰衣层：在流化床装置中，将聚乙烯吡咯烷酮和滑石粉加入纯化水配成包衣液，喷包于步骤（3）后已包肠溶层的小丸上，包衣过程中控制物料温度在25℃～35℃，调节通风量、喷液速度、雾化压力使物料流化正常，包衣无粘结，进行包衣，包衣液喷完后，设定物料温度为25℃～40℃，继续干燥至游离水分在4.0%以下，出料；
（5）将步骤（4）制备得到的小丸填充入海藻多糖胶囊壳。
实施例
14
本实施例中空白丸芯为使用离心式包衣造粒机自制的淀粉型微丸丸芯。
制备方法：
（1）包载药层：在流化床装置中，将埃索美拉唑镁、羟丙甲纤维素和淀粉加入纯化水配成混悬液，喷包于空白丸芯上，包衣过程中控制物料温度在25℃～45℃，调节通风量、喷液速度、雾化压力使物料流化正常，包衣无粘结，进行包衣，包衣液喷完后，设定物料温度为25℃～40℃，继续干燥至游离水分在4.0%以下，出料；
（2）包隔离层：在流化床装置中，将羟丙甲纤维素和滑石粉加入纯化水配成混悬液，喷包于步骤（1）后的含药丸芯上，包衣过程中控制物料温度在25℃～45℃，调节通风量、喷液速度、雾化压力使物料流化正常，包衣无粘结，进行包衣，包衣液喷完后，设定物料温度为25℃～40℃，继续干燥至游离水分在4.0%以下，出料；
（3）包肠溶层：在流化床装置中，先将邻苯二甲酸二乙酯、单硬脂酸甘油脂、吐温80和滑石粉分散在纯化水中，再加入Kolicoat MAE 100P，搅拌，形成混悬液，再将混悬液喷包于步骤（2）后已包隔离层的小丸上，包衣过程中控制物料温度在25℃～35℃，调节通风量、喷液速度、雾化压力使物料流化正常，包衣无粘结，进行包衣，包衣液喷完后，设定物料温度为25℃～40℃，继续干燥至游离水分在4.0%以下，出料；
（4）包修饰衣层：在流化床装置中，将羟丙甲纤维素和滑石粉加入纯化水配成包衣液，喷包于步骤（3）后已包肠溶层的小丸上，包衣过程中控制物料温度在25℃～35℃，调节通风量、喷液速度、雾化压力使物料流化正常，包衣无粘结，进行包衣，包衣液喷完后，设定物料温度为25℃～40℃，继续干燥至游离水分在4.0%以下，出料；
（5）将步骤（4）制备得到的小丸填充入海藻多糖胶囊壳。
实施例
15
本实施例中空白丸芯为Ethispheres®CP250微晶纤维素型微丸丸芯。
制备方法：
（1）包载药层：在流化床装置中，将埃索美拉唑镁、羟丙甲纤维素和淀粉羧甲基淀粉钠加入纯化水配成混悬液，喷包于空白丸芯上，包衣过程中控制物料温度在25℃～45℃，调节通风量、喷液速度、雾化压力使物料流化正常，包衣无粘结，进行包衣，包衣液喷完后，设定物料温度为25℃～40℃，继续干燥至游离水分在4.0%以下，出料；
（2）包隔离层：在流化床装置中，将羟丙甲纤维素和滑石粉加入纯化水配成混悬液，喷包于步骤（1）后的含药丸芯上，包衣过程中控制物料温度在25℃～45℃，调节通风量、喷液速度、雾化压力使物料流化正常，包衣无粘结，进行包衣，包衣液喷完后，设定物料温度为25℃～40℃，继续干燥至游离水分在4.0%以下，出料；
（3）包肠溶层：在流化床装置中，先将柠檬酸三乙酯、吐温80和滑石粉分散在纯化水中，再加入Eudragit L30D-55，搅拌，形成混悬液，再将混悬液喷包于步骤（2）后已包隔离层的小丸上，包衣过程中控制物料温度在25℃～35℃，调节通风量、喷液速度、雾化压力使物料流化正常，包衣无粘结，进行包衣，包衣液喷完后，设定物料温度为25℃～40℃，继续干燥至游离水分在4.0%以下，出料；
（4）包修饰衣层：在流化床装置中，将羟丙甲纤维素和滑石粉加入纯化水配成包衣液，喷包于步骤（3）后已包肠溶层的小丸上，包衣过程中控制物料温度在25℃～35℃，调节通风量、喷液速度、雾化压力使物料流化正常，包衣无粘结，进行包衣，包衣液喷完后，设定物料温度为25℃～40℃，继续干燥至游离水分在4.0%以下，出料；
（5）将步骤（4）制备得到的小丸填充入海藻多糖胶囊壳。
对上述实施例1～15进行长期留样试验，即将上述实施例模拟产品上市包装，置于25℃、RH60％下贮存0天、3年，考察胶囊总杂和最大单杂含量，检测结果见下表：
。
Claims (10)
1.一种埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊，含有含药丸芯、隔离层和肠溶层，且各层中至少包含如下组分：
成分
重量百分比
含药丸芯
空白丸芯
10%～40%
埃索美拉唑镁
5%～25%
粘合剂
1%～10%
隔离层
粘合剂
1%～10%
肠溶层
肠溶材料
10%～40%
增塑剂
1%～10%，
其特征在于胶囊壳中除成膜剂外还必须含有海藻多糖，且微丸肠溶层外还包修饰衣层，修饰衣层中含有粘合剂和滑石粉。
2.根据权利要求1所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊，其特征在于海藻多糖占胶囊壳重量百分比为2%～25%，成膜剂重量百分比为70%～95%。
3.根据权利要求1所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊，其特征在于所述海藻多糖选自卡拉胶、甘露糖胶、琼胶、琼胶-卡拉胶中间多糖、褐藻胶、褐藻糖胶、褐藻淀粉和木聚糖中的至少一种，优选为k-卡拉胶、甘露糖胶、琼胶中的一种，最优选为k-卡拉胶。
4.根据权利要求1所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊，其特征在于所述修饰衣层中滑石粉和粘合剂重量比在1:1～5:1范围；优选1.2:1～3.5:1范围。
5.根据权利要求1所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊，其特征在于所述修饰衣层中粘合剂选自高取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，优选为羟丙甲纤维素。
6.根据权利要求1～5任意一项所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊，其特征在于含药丸芯和隔离层中粘合剂选自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠中的至少一种。
7.根据权利要求1～5任意一项所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊，其特征在于肠溶材料选自甲基丙烯酸共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙甲基纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、乙酸苯三酸纤维素、羧甲基乙基纤维素中的至少一种；增塑剂选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、乙酸甘油酯、辛酸甘油酯中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊，其特征在于肠溶层中各成分组成如下：
成分
重量百分比
甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯1:1共聚物 15%～25%
增塑剂
2%～6%
单硬脂酸甘油酯
0.4%～2%
滑石粉
6%～24%
吐温80
0.05%～1%。
9.根据权利要求8所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊，其特征在于所述甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯1:1共聚物优选为Eudragit L30D-55；所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇中的至少一种，优选为柠檬酸三乙酯。
10.根据权利要求1～5或9任意一项所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊，其特征在于所述胶囊的制备方法如下：
（1）包载药层：将埃索美拉唑镁、粘合剂和可有可无的其他药学上可接受辅料加入纯化水配成混悬液，喷包于空白丸芯上，包衣过程中控制物料温度在15℃～45℃，调节通风量、喷液速度、雾化压力使物料流化正常，包衣无粘结，进行包衣，包衣液喷完后，设定物料温度为15℃～40℃，继续干燥至游离水分在4.0%以下，出料；
（2）包隔离层：将粘合剂和可有可无的其他药学上可接受辅料加入纯化水配成混悬液，喷包于含药丸芯上，包衣过程中控制物料温度在15℃～45℃，调节通风量、喷液速度、雾化压力使物料流化正常，包衣无粘结，进行包衣，包衣液喷完后，设定物料温度为15℃～40℃，继续干燥至游离水分在4.0%以下，出料；
（3）包肠溶层：将肠溶材料和其他药学上可接受辅料加入纯化水配成包衣液，喷包于已包隔离层的药丸上，包衣过程中控制物料温度在15℃～35℃，调节通风量、喷液速度、雾化压力使物料流化正常，包衣无粘结，进行包衣，包衣液喷完后，设定物料温度为15℃～40℃，继续干燥至游离水分在4.0%以下，出料；
（4）包修饰衣层：将粘合剂、滑石粉和可有可无的其他药学上可接受的辅料加入纯化水配成包衣液，喷包于已包肠溶层的药丸上，包衣过程中控制物料温度在15℃～35℃，调节通风量、喷液速度、雾化压力使物料流化正常，包衣无粘结，进行包衣，包衣液喷完后，设定物料温度为15℃～40℃，继续干燥至游离水分在4.0%以下，出料；
（5）填充入胶囊壳。
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