CN104586772A - 质子泵抑制剂肠溶制剂及其包衣系统和制备方法 - Google Patents

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CN104586772A
CN104586772A CN201410836966.9A CN201410836966A CN104586772A CN 104586772 A CN104586772 A CN 104586772A CN 201410836966 A CN201410836966 A CN 201410836966A CN 104586772 A CN104586772 A CN 104586772A
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彭守明
周桂梅
肖萍
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Chengdu Dikang Pharmaceutical Co., Ltd.
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DIKANG SCIENCE AND TECHNOLOGY PHARMACEUTICAL Co Ltd SICHUAN PROV
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Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及一种质子泵抑制剂肠溶制剂及其包衣系统和制备方法。质子泵抑制剂的性质非常不稳定，制备或贮存不当，会迅速降解、变色，直接影响药品的疗效和用药安全，为了解决上述问题，本发明肠溶制剂以质子泵抑制剂为主药，采用三层包衣制备而成，三层包衣层由内至外分别为：碱性保护层，隔离层，肠溶层；其中：碱性保护层包括成膜剂、润滑剂、遮光剂、碱性稳定剂、溶剂，包衣液的pH值为8.0～13.0；隔离层包括成膜剂、润滑剂、增塑剂、遮光剂、溶剂，包衣液的pH值为7.0～8.0；肠溶层包括成膜剂、增塑剂、润滑剂、遮光剂、稳定剂、溶剂，包衣液的pH值为5.0～6.0。本发明具有产品生产周期短，受环境、温湿度、粉尘污染影响小的特点。

Description

质子泵抑制剂肠溶制剂及其包衣系统和制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种质子泵抑制剂肠溶制剂及其包衣系统和制备方法。
背景技术
质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPIs)为目前治疗消化性溃疡最先进的一类药物，它通过高效快速抑制胃酸分泌和清除幽门螺旋杆菌达到快速治愈溃疡。目前，临床主要应用的有，雷贝拉唑，埃索美拉唑，泮托拉唑，兰索拉唑，奥美拉唑。
质子泵抑制剂在酸性条件下不稳定，进入胃中，会被胃酸破坏。在酸性、湿、热及光照的条件下，都会迅速降解，杂质超标。制备的质子泵抑制剂肠溶片，如果贮存条件不当，产品会在贮存过程中发生降解。现有制备质子泵抑制剂肠溶片的技术，在生产过程中或者在产品贮存过程中，中间产品或者成品片芯的性状发生变化，变色，杂质超标，存在质量安全隐患。
本发明欲提供一种全新的质子泵抑制剂肠溶制剂及其制备方法改善质子泵抑制剂的稳定性，减少贮存过程中变质的现象。
发明内容
质子泵抑制剂的性质非常不稳定，制备或贮存不当，会迅速降解、变色，直接影响药品的疗效和用药安全，为此本申请的发明人进行了多年的工艺研究，提供了一种全新的质子泵抑制剂肠溶制剂的包衣系统。
本发明涉及的质子泵抑制剂包括雷贝拉唑，可采用其钠盐；埃索美拉唑，可采用其钠盐、镁盐；泮托拉唑，可采用其钠盐，镁盐；兰索拉唑，可采用其钠盐；奥美拉唑，可采用其钠盐，镁盐；即本发明质子泵抑制剂可采用雷贝拉唑钠、埃索美拉唑钠、埃索美拉唑镁、泮托拉唑钠、泮托拉唑镁，兰索拉唑钠、奥美拉唑钠、奥美拉唑镁。
本发明质子泵抑制剂肠溶制剂包衣系统，它是以质子泵抑制剂为主药，其特征在于：所述包衣系统包括三层包衣层，三层包衣层由内至外分别为：碱性保护层，隔离层，肠溶层；其中：
碱性保护层包括成膜剂、润滑剂、遮光剂、碱性稳定剂、溶剂，包衣液pH值为8.0～13.0；包衣液的pH值优选10.0～12.0；
隔离层包括成膜剂、润滑剂、增塑剂、遮光剂、溶剂，包衣液pH值为7.0～8.0；
肠溶层包括成膜剂、增塑剂、润滑剂、遮光剂、稳定剂、溶剂，包衣液pH值为5.0～6.0。
本发明的关键点在于采用了碱性保护层-隔离层-肠溶层的三层包衣系统，建立了良好的包衣程序，制定适宜的工艺参数，制得的产品外观光滑、圆整，具有光泽，同时有了三层包衣的保护，可以避免水分、空气、光线对片芯、肠溶微丸或胶囊心的影响，产品的质量更加稳定。通过这种功能性包衣，不仅保护了片芯、肠溶微丸或胶囊心，也实现了药物定位释放，减少了胃酸对主要成分的破坏，提高了产品的临床疗效。
本发明包衣系统中，碱性保护层所述成膜剂为羟丙甲纤维素、乙基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙纤维素中的至少一种；优选羟丙甲纤维素；
碱性保护层所述润滑剂为滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇、硬脂酸镁中的至少一种；优选滑石粉；
碱性保护层所述遮光剂为二氧化钛、氧化铁中的至少一种；优选二氧化钛；
碱性保护层所述碱性稳定剂为碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、氧化钙、氢氧化钙、精氨酸、葡甲胺、氧化镁、氢氧化镁、磷酸氢二钠、磷酸钠、氢氧化钠中至少一种；优选氧化镁；
碱性保护层所述溶剂为水、50-90％v/v乙醇溶液；优选60～80％v/v乙醇溶液；
隔离层所述成膜剂为羟丙甲纤维素、乙基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙纤维素中的至少一种；优选羟丙甲纤维素；
隔离层所述润滑剂为滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇、硬脂酸镁中的至少一种；优选滑石粉或聚乙二醇；
隔离层所述增塑剂为聚乙二醇、邻苯二甲酸酯类中的至少一种；优选聚乙二醇；
隔离层所述遮光剂为二氧化钛、氧化铁(氧化铁也可以作为着色剂使用)中的至少一种；优选二氧化钛；
隔离层所述溶剂为水、50-90％v/v乙醇溶液；优选60～80％v/v乙醇溶液；
肠溶层所述成膜剂为聚丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素酞酸酯中的至少一种；优选聚丙烯酸树脂；
肠溶层所述增塑剂为蓖麻油、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯中的至少一种；优选蓖麻油；
肠溶层所述润滑剂为滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁中的至少一种；优选滑石粉；
肠溶层所述遮光剂为二氧化钛、氧化铁中的至少一种；优选二氧化钛、氧化铁(氧化铁也可以作为着色剂使用)；
肠溶层所述稳定剂为聚山梨酯、泊洛沙姆中的至少一种；优选聚山梨酯；
肠溶层所述溶剂为水、50-90％v/v乙醇溶液；优选60～80％v/v乙醇溶液。
为了应用方便、美观，肠溶层还包括色料；肠溶层所述色料为氧化铁、色素中的至少一种；优选氧化铁。
其中，所述碱性保护层各组分重量配比为：成膜剂4～10％，润滑剂1～5％，遮光剂0.5～3％，碱性稳定剂0.5～3％，溶剂80～95％；包衣液的pH值为8.0～13.0；其中，包衣液的pH值优选10.0～12.0。
优选，碱性保护层各组分重量配比为：成膜剂5～7％，润滑剂2～2.5％，遮光剂0.8～1.5％，碱性稳定剂0.5～0.8％，溶剂80～90％；包衣液的pH值为8.0～13.0；其中，包衣液的pH值优选10.0～12.0。
最优选，碱性保护层各组分重量配比为：成膜剂5.94％，润滑剂2.28％，遮光剂1.19％，碱性稳定剂0.59％，溶剂90％；包衣液的pH值为8.0～13.0；其中，包衣液的pH值优选10.0～12.0。
其中，所述隔离层各组分重量配比为：成膜剂4～10％，润滑剂1～5％，遮光剂0.5～3％，溶剂80～95％，包衣液的pH值为7.0～8.0。
优选，隔离层各组分重量配比为：成膜剂5～7％，润滑剂2～4％，遮光剂0.8～1.5％，溶剂80～90％；包衣液的pH值为7.0～8.0。
最优选，隔离层各组分重量配比为：成膜剂5.88％，润滑剂2.94％，遮光剂1.18％，溶剂90％；包衣液的pH值为7.0～8.0。
其中，所述肠溶层各组分重量配比为：成膜剂3～8％，增塑剂1～3％，润滑剂1～5％，遮光剂0.5～3％，稳定剂0.5～3％，溶剂80～95％；包衣液的pH值为5.0～6.0。
优选，肠溶层各组分重量配比为：成膜剂3～5％，增塑剂1～2％，润滑剂1～3％，遮光剂1.5～2.5％，稳定剂0.5～1％，溶剂80～90％；包衣液的pH值为5.0～6.0。
最优选，肠溶层各组分重量配比为：成膜剂4.23％，增塑剂1.76％，润滑剂2.12％，遮光剂2.30％，稳定剂0.71％，溶剂88.88％；包衣液的pH值为5.0～6.0。
本发明质子泵抑制剂肠溶制剂是以质子泵抑制剂为主药，采用前述三层包衣层的包衣系统制备而成，三层包衣层由内至外分别为：碱性保护层，隔离层，肠溶层。
本发明质子泵抑制剂肠溶制剂采用下述方法制备：
A、以质子泵抑制剂为主药，以填充剂、稳定剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂为辅料；
B、按常规方法制备颗粒，然后压片，制成片芯；
C、依次包三层包衣层，干燥即得；
优选的，方法一步骤如下：
A、将质子泵抑制剂、填充剂、稳定剂、粘合剂，1/2-2/3量的崩解剂制成颗粒，干燥，
B、将颗粒与润滑剂、剩余的崩解剂混合后，按常规方法压片，制成片芯；
C、依次包三层包衣层，干燥即得；
优选的，方法二步骤如下：
A、取辅料填充剂、稳定剂、1/2-2/3量的崩解剂、粘合剂制备颗粒，干燥；
B、取质子泵抑制剂、润滑剂、剩余的崩解剂，与颗粒混合，按常规方法压片，制成片芯；
C、依次包三层包衣层，干燥即得；
步骤A所述干燥为颗粒在50℃以下干燥；步骤C所述干燥为控制片芯或颗粒水分小于1％。
本发明质子泵抑制剂肠溶制剂方法一和方法二中，包衣层增重如下：碱性保护层增重2～3％；隔离层增重2～3％；肠溶层增重12～15％。
优选方法一和方法二中，步骤A、B中制备片剂时，主药质子泵抑制剂与各辅料的重量百分比为：
优选，主药质子泵抑制剂与各辅料的重量百分比为：
最优选，主药质子泵抑制剂与各辅料的重量百分比为：
优选的，方法三制备肠溶微丸的步骤如下：
A、取主药质子泵抑制剂，辅料填充剂、稳定剂、崩解剂、粘合剂采用挤出滚圆法制备微丸丸心；
B、微丸丸心依次包三层包衣层，干燥即得肠溶微丸。
优选的，方法四肠溶微丸片的步骤如下：
A、取主药质子泵抑制剂，辅料填充剂、稳定剂、崩解剂、粘合剂采用挤出滚圆法制备微丸丸心；
B、微丸丸心依次包三层包衣层，得肠溶微丸；
C、肠溶微丸与辅料填充剂、崩解剂、润滑剂混合制粒，压片，干燥即得肠溶微丸片。
优选的，方法五肠溶微丸胶囊的步骤如下：
A、取主药质子泵抑制剂，辅料填充剂、稳定剂、崩解剂、粘合剂采用挤出滚圆法制备微丸丸心；
B、微丸丸心依次包三层包衣层，得肠溶微丸；
C、肠溶微丸装胶囊，干燥即得肠溶微丸胶囊。
方法三、方法四、方法五中制备微丸丸心时，步骤A主药质子泵抑制剂与各辅料的重量百分比为：
优选，主药质子泵抑制剂与各辅料的重量百分比为：
最优选，主药质子泵抑制剂与各辅料的重量百分比为：
方法四中制备微丸片剂时，步骤C微丸丸心与各辅料的重量百分比为：
优选，步骤C微丸丸心与各辅料的重量百分比为：
最优选，步骤C微丸丸心与各辅料的重量百分比为：
所述填充剂为直压甘露醇和微晶纤维素，崩解剂为交联聚维酮，润滑剂为硬脂酸镁；步骤C微丸丸心与各辅料的重量百分比为：
优选，步骤C微丸丸心与各辅料的重量百分比为：
最优选，步骤C微丸丸心与各辅料的重量百分比为：
步骤C所述干燥为控制包衣后的肠溶微丸片或肠溶微丸水分小于1％。
方法三、方法四和方法五制备所得的微丸丸心粒径为100-1500μm，优选200-1000μm。方法三、方法四和方法五制备所得的肠溶微丸粒径为100-1500μm，优选200-1000μm。
本发明质子泵抑制剂肠溶制剂方法三、方法四和方法五制备肠溶微丸时，碱性保护层增重8～10％；隔离层增重8～10％；肠溶层增重25～30％。
本发明质子泵抑制剂肠溶制剂通过制备样品以及长期留样观察和加速试验结果的分析，发明人筛选了优良的填充剂(亦可称为稀释剂)、稳定剂。方法一和方法二的步骤A和步骤B中所述辅料填充剂为甘露醇、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉，优选甘露醇和/或乳糖；所述稳定剂为碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、氧化钙、氢氧化钙、精氨酸、葡甲胺、氧化镁、氢氧化镁、磷酸氢二钠、磷酸钠、氢氧化钠，优选氧化镁；所述崩解剂为羧甲基纤维素钙、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素，优选低取代羟丙纤维素或交联聚维酮；所述粘合剂为羟丙甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素、淀粉浆，优选羟丙甲纤维素；润滑剂为硬脂酸镁滑石粉硬脂酰富马酸钠，优选硬脂酸镁。填充剂具有好的成型性，和质子泵抑制剂有很好的相容性，对质子泵抑制剂肠溶制剂中的原料成分的稳定性没有不良影响。稳定剂可以很好地保护质子泵抑制剂，阻止了质子泵抑制剂降解、变色。同样，发明人筛选了粘合剂、崩解剂、润滑剂，这些成分有利于产品成型，也有利于片剂中主要的释放，同时满足了外观和内在质量的要求。
为了进一步控制质子泵抑制剂肠溶制剂的水分，特别是片芯和颗粒中的水分，发明人强调需控制水分降至1％以下。
方法一为典型的湿法制粒工艺；方法二为空白颗粒与原料混合后压片的制备工艺：制空白颗粒后，再与主药、润滑剂、崩解剂混合，避免了质子泵抑制剂原料在制粒环节受湿热的影响，利于制剂的稳定，防止杂质产生。
通过一系列的技术探索、工艺改进，具有产品生产周期短，受环境、温湿度、粉尘污染的影响小的特点，充分地保证了产品质量稳定。本发明提供的质子泵抑制剂肠溶制剂在40℃，相对湿度75％的条件下，加速试验6个月，片芯不变色，有关物质(总杂质)不超过杂质限量，其他各项指标均符合质量标准的规定；室温留样3年，片芯不变色，有关物质不超过杂质限量，其他各项指标均符合质量标准的规定。尤其是，在规定的贮存期内，产品质量保持稳定，完全符合质量要求。
具体实施方式
本发明肠溶制剂制备颗粒时有两种制备方法，即方法一和方法二；方法三是制备肠溶微丸的方法；方法四和方法五是进一步将肠溶微丸分别压片或装胶囊制备微丸片剂和胶囊剂，详细辅料及方法如下：
(一)制备方法一
1、片芯的组成：
本发明所述的填充剂包括：甘露醇、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉等，经过工艺制备和稳定性试验，优选甘露醇和/或乳糖。
本发明所述的稳定剂包括：碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、氧化钙、氢氧化钙、精氨酸、葡甲胺、氧化镁、氢氧化镁、磷酸氢二钠、磷酸钠、氢氧化钠等，经过工艺制备和稳定性试验，优选氧化镁。
本发明所述的崩解剂包括：羧甲基纤维素钙、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、(低取代)羟丙纤维素等，经过工艺制备和稳定性试验，优选(低取代)羟丙纤维素或交联聚维酮。
本发明所述的粘合剂包括：羟丙甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素、淀粉浆等，经过工艺制备和稳定性考察，优选羟丙甲纤维素或配加泊洛沙姆。
本发明所述的润滑剂包括：硬脂酸镁滑石粉硬脂酰富马酸钠，经过工艺制备和稳定性试验，优选硬脂酸镁。
2、制备方法
将质子泵抑制剂与填充剂(稀释剂)、稳定剂、部分崩解剂混合均匀，置于制粒机中，加入粘合剂，混合搅拌，制成软材，再通过20目筛网，制成颗粒，在50℃以下干燥，干燥颗粒水分至适宜的程度，加入剩余的崩解剂和润滑剂，压片，再包衣。
3、三层包衣：根据包衣材料特性，优选不同包衣处方组成。
第一层：碱性保护层
包衣处方组成：
碱性保护层包衣液的特点在于pH值在8.0～13.0之间，优选10.0～12.0。
第二层：隔离层
包衣处方组成：
隔离层包衣液的特点在于pH值在7.0～8.0之间。
第三层：肠溶层(功能包衣层)
包衣处方组成：
肠溶层包衣液的特点在于pH值在5.0～6.0之间。
包衣过程：将包衣材料溶解或分散到规定的溶剂中，搅拌均匀，过筛，然后按照包衣操作要求分别包衣。共完成三层包衣。
包衣片的干燥：干燥至片芯水分1％以下，取出包衣片，进入包装环节。
(二)制备方法二
该方案的特点是质子泵抑制剂原料不参与制粒过程，可以避免湿热对原料的影响。
1、片芯的组成：与制备方法一相同，详细内容参见制备方法一中的片芯组成。
2、制备方法将填充剂(稀释剂)、稳定剂、部分崩解剂混合均匀，置于高效混合制粒机中，加入粘合剂，混合搅拌，制成软材，再通过24目筛网，制成颗粒，在50℃以下干燥；，干燥颗粒水分至适宜的程度，再与质子泵抑制剂、剩余的崩解剂、润滑剂混合均匀，压片，再包衣。
3、三层包衣：根据包衣材料特性，优选不同包衣处方组成。与制备方法一相同，详细内容参见制备方法一中的“3、三层包衣”部分。
包衣过程：将包衣材料溶解或分散到规定的溶剂中，搅拌均匀，过筛，然后按照包衣操作要求分别包衣。共完成三层包衣。
包衣片的干燥：干燥片芯水分小于1％，进入包装环节。
(三)制备方法三
1、挤出滚圆法制备含药丸心
2、含药丸心的组成：
主药成分 填充剂 稳定剂 崩解剂 粘合剂
质子泵抑制剂 甘露醇、微晶纤维素(7:3) 氧化镁 (低取代)羟丙纤维素 羟丙甲纤维素
本发明所述的填充剂包括：甘露醇、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、蔗糖等，经过工艺制备和稳定性试验，优选甘露醇、微晶纤维素，重量比例为5:5～7:3。
本发明所述的稳定剂包括：碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、氧化钙、氢氧化钙、精氨酸、葡甲胺、氧化镁、氢氧化镁、磷酸氢二钠、磷酸钠、氢氧化钠等，经过工艺制备和稳定性试验，优选氧化镁。
本发明所述丸心的崩解剂包括：羧甲基纤维素钙、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、(低取代)羟丙纤维素等，经过工艺制备和稳定性试验，优选(低取代)羟丙纤维素。
本发明所述的制软材的粘合剂包括：羟丙甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素、淀粉浆等，经过工艺制备和稳定性考察，优选羟丙甲纤维素。
制备方法
将质子泵抑制剂与填充剂、稳定剂、崩解剂混合均匀，置于搅拌混合机中，加入粘合剂，混合搅拌，制成软材，控制好挤出速度和滚圆速度、滚圆时间，制得微丸在50℃以下干燥，再放入流化床中包三层衣。
3、三层包衣：根据包衣材料特性，优选不同包衣处方组成。与制备方法一相同，详细内容参见制备方法一中的“3、三层包衣”部分。
包衣过程：将包衣材料溶解或分散到规定的溶剂中，搅拌均匀，过筛，然后按照包衣操作要求分别包衣。共完成三层包衣。
将包衣后的肠溶微丸干燥控制其水分不超过1％。
(四)制备方法四
1、挤出滚圆法制备含药丸心
2、含药丸心的组成：与制备方法三相同，详细内容参见制备方法三中的丸心组成。
制备方法
将质子泵抑制剂与填充剂、稳定剂、崩解剂混合均匀，置于搅拌混合机中，加入粘合剂，混合搅拌，制成软材，控制好挤出速度和滚圆速度、滚圆时间，制得微丸在50℃以下干燥，再放入流化床中包三层衣。
3、三层包衣：根据包衣材料特性，优选不同包衣处方组成。与制备方法一相同，详细内容参见制备方法一中的“3、三层包衣”部分。
包衣过程：将包衣材料溶解或分散到规定的溶剂中，搅拌均匀，过筛，然后按照包衣操作要求分别包衣。共完成三层包衣。
将包衣后的肠溶微丸干燥控制其水分不超过1％。
4、将肠溶微丸与填充剂、崩解剂、润滑剂混合压片，干燥。
(五)制备方法五
1、挤出滚圆法制备含药丸心
2、含药丸心的组成：与制备方法三相同，详细内容参见制备方法三中的丸心组成。
制备方法
将质子泵抑制剂与填充剂、稳定剂、崩解剂混合均匀，置于搅拌混合机中，加入粘合剂，混合搅拌，制成软材，控制好挤出速度和滚圆速度、滚圆时间，制得微丸在50℃以下干燥，再放入流化床中包衣。
3、三层包衣：根据包衣材料特性，优选不同包衣处方组成。与制备方法一相同，详细内容参见制备方法一中的“3、三层包衣”部分。
包衣过程：将包衣材料溶解或分散到规定的溶剂中，搅拌均匀，过筛，然后按照包衣操作要求分别包衣。共完成三层包衣。
将包衣后的肠溶微丸干燥，控制其水分不超过1％。
4、将肠溶微丸填充到空心胶囊中。
以下为考察本发明肠溶制剂有益效果的稳定性试验。
按照方法一-五分别采用三层、两层和单层包衣，采用不同的制备方法，同时放大处方量进行验证。
对所有包衣层的包衣液进行pH值测定，验证不同包衣层的pH值在限定范围内。
对所有实施例的样品进行加速试验6个月稳定性考察，对样品的性状、含量、释放度、耐酸力、有关物质进行检测，并取得数据，对比不同实施例的样品质量。
以雷贝拉唑钠为主药，采用本发明制剂方法制备肠溶制剂。
雷贝拉唑钠肠溶片剂制备实施例1-6
制备方法(方法一)：
1)将雷贝拉唑钠与氧化镁、甘露醇、2/3的羟丙纤维素混合均匀，加入羟丙甲纤维素的乙醇溶液制软材，20目筛制粒，50℃以下烘干，20目筛整粒，加入剩余的羟丙纤维素和硬脂酸镁，混匀，压片。
2)包衣：用80％乙醇溶液溶解分散各包衣层成分，过筛，混匀，分别包衣。
3)包衣完成后，干燥包衣片至水分小于1％，包装。
雷贝拉唑钠肠溶片剂制备实施例7-12
制备方法(方法二)：
1)将氧化镁、甘露醇、2/3的羟丙纤维素混合均匀，加入羟丙甲纤维素的乙醇溶液制软材，24目筛制粒，50℃以下烘干，24目筛整粒，加入雷贝拉唑钠、剩余的羟丙纤维素和硬脂酸镁，混匀，压片。
2)包衣：用80％乙醇溶液溶解分散各包衣层成分，过筛，混匀，分别包衣。
3)包衣完成后，干燥包衣片至水分小于1％，包装。
雷贝拉唑钠肠溶微丸制备实施例13-18
制备方法(方法三)：
1)雷贝拉唑钠与氧化镁、甘露醇、微晶纤维素羟丙纤维素混合均匀，加入羟丙甲纤维素溶液制软材，挤出滚圆法制成含药微丸，50℃以下烘干。
2)包衣：用包衣溶剂溶解分散各包衣层包衣粉，过筛，混匀，分别包衣。
雷贝拉唑钠肠溶微丸片剂制备实施例19-24
制备方法(方法四)：
1)雷贝拉唑钠与氧化镁、甘露醇、微晶纤维素羟丙纤维素混合均匀，加入羟丙甲纤维素溶液制软材，挤出滚圆法制成含药微丸，50℃以下烘干。
2)包衣：用包衣溶剂溶解分散各包衣层包衣粉，过筛，混匀，分别包衣。
3)三层包衣完成后，按照下列处方混合压片
包衣丸心  113.6g
直压甘露醇  50g
微晶纤维素  50g
交联聚维酮  25g
硬脂酸镁  2.5g
混合均匀后，压片。
雷贝拉唑钠肠溶微丸胶囊制备实施例25-30
制备方法(方法五)：
1)雷贝拉唑钠与氧化镁、甘露醇、微晶纤维素羟丙纤维素混合均匀，加入羟丙甲纤维素溶液制软材，挤出滚圆法制成含药微丸，50℃以下烘干。
2)包衣：用包衣溶剂溶解分散各包衣层包衣粉，过筛，混匀，分别包衣。
3)包衣完成后，干燥包衣片至水分小于1％，包装。
雷贝拉唑钠肠溶片两层包衣实施实例
实施例31-32
制备方法(方法一)：
1)将雷贝拉唑钠与氧化镁、甘露醇、2/3的羟丙纤维素混合均匀，加入羟丙甲纤维素的乙醇溶液制软材，20目筛制粒，50℃以下烘干，20目筛整粒，加入剩余的羟丙纤维素和硬脂酸镁，混匀，压片。
2)包衣：用80％乙醇溶液溶解分散各包衣层成分，过筛，混匀，分别包衣。
3)包衣完成后，干燥包衣片至水分小于1％，包装。
实施例33-34
制备方法(方法二)：
1)将氧化镁、甘露醇、2/3的羟丙纤维素混合均匀，加入羟丙甲纤维素的乙醇溶液制软材，24目筛制粒，50℃以下烘干，24目筛整粒，加入雷贝拉唑钠、剩余的羟丙纤维素和硬脂酸镁，混匀，压片。
2)包衣：用80％乙醇溶液溶解分散各包衣层成分，过筛，混匀，分别包衣。
3)包衣完成后，干燥包衣片至水分小于1％，包装。
雷贝拉唑钠肠溶片单层包衣实施实例
实施例35-36
制备方法(方法一)：
①将雷贝拉唑钠与氧化镁、甘露醇、2/3的羟丙纤维素混合均匀，加入羟丙甲纤维素的乙醇溶液制软材，20目筛制粒，50℃以下烘干，20目筛整粒，加入剩余的羟丙纤维素和硬脂酸镁，混匀，压片。
②包衣：用80％乙醇溶液溶解分散各包衣层成分，过筛，混匀，分别包衣。
③包衣完成后，干燥包衣片至水分小于1％，包装。
实施例37-38
制备方法(方法二)：
①将氧化镁、甘露醇、2/3的羟丙纤维素混合均匀，加入羟丙甲纤维素的乙醇溶液制软材，24目筛制粒，50℃以下烘干，24目筛整粒，加入雷贝拉唑钠、剩余的羟丙纤维素和硬脂酸镁，混匀，压片。
②包衣：用80％乙醇溶液溶解分散各包衣层成分，过筛，混匀，分别包衣。
③包衣完成后，干燥包衣片至水分小于1％，包装。
以埃索美拉唑钠为主药，采用本发明制剂方法制备肠溶制剂。
埃索美拉唑钠肠溶片剂制备实施例1-6
制备方法(方法一)：
①将埃索美拉唑钠与氧化镁、甘露醇、2/3的羟丙纤维素混合均匀，加入羟丙甲纤维素的乙醇溶液制软材，20目筛制粒，50℃以下烘干，20目筛整粒，加入剩余的羟丙纤维素和硬脂酸镁，混匀，压片。
②包衣：用80％乙醇溶液溶解分散各包衣层成分，过筛，混匀，分别包衣。
③包衣完成后，干燥包衣片至水分小于1％，包装。
埃索美拉唑钠肠溶片剂制备实施例7-12
制备方法(方法二)：
①将氧化镁、甘露醇、2/3的羟丙纤维素混合均匀，加入羟丙甲纤维素的乙醇溶液制软材，24目筛制粒，50℃以下烘干，24目筛整粒，加入埃索美拉唑钠、剩余的羟丙纤维素和硬脂酸镁，混匀，压片。
②包衣：用80％乙醇溶液溶解分散各包衣层成分，过筛，混匀，分别包衣。
③包衣完成后，干燥包衣片至水分小于1％，包装。
埃索美拉唑钠肠溶微丸制备实施例13-18
制备方法(方法三)：
1)埃索美拉唑钠与氧化镁、甘露醇、微晶纤维素羟丙纤维素混合均匀，加入羟丙甲纤维素溶液制软材，挤出滚圆法制成含药微丸，50℃以下烘干。
2)包衣：用包衣溶剂溶解分散各包衣层包衣粉，过筛，混匀，分别包衣。
埃索美拉唑钠肠溶微丸片剂制备实施例19-24
制备方法(方法四)：
1)埃索美拉唑钠与氧化镁、甘露醇、微晶纤维素羟丙纤维素混合均匀，加入羟丙甲纤维素溶液制软材，挤出滚圆法制成含药微丸，50℃以下烘干。
2)包衣：用包衣溶剂溶解分散各包衣层包衣粉，过筛，混匀，分别包衣。
3)三层包衣完成后，按照下列处方混合压片
包衣丸心  113.6g
直压甘露醇  50g
微晶纤维素  50g
交联聚维酮  25g
硬脂酸镁  2.5g
混合均匀后，压片。
埃索美拉唑钠肠溶微丸胶囊制备实施例25-30
制备方法(方法五)：
1)埃索美拉唑钠与氧化镁、甘露醇、微晶纤维素羟丙纤维素混合均匀，加入羟丙甲纤维素溶液制软材，挤出滚圆法制成含药微丸，50℃以下烘干。
2)包衣：用包衣溶剂溶解分散各包衣层包衣粉，过筛，混匀，分别包衣。
3)包衣完成后，干燥微丸，填充于空心胶囊中。
埃索美拉唑钠肠溶片两层包衣实施实例
实施例31-32
制备方法(方法一)：
1)将埃索美拉唑钠与氧化镁、甘露醇、2/3的羟丙纤维素混合均匀，加入羟丙甲纤维素的乙醇溶液制软材，20目筛制粒，50℃以下烘干，20目筛整粒，加入剩余的羟丙纤维素和硬脂酸镁，混匀，压片。
2)包衣：用80％乙醇溶液溶解分散各包衣层成分，过筛，混匀，分别包衣。
3)包衣完成后，干燥包衣片至水分小于1％，包装。
实施例33-34
制备方法(方法二)：
1)将氧化镁、甘露醇、2/3的羟丙纤维素混合均匀，加入羟丙甲纤维素的乙醇溶液制软材，24目筛制粒，50℃以下烘干，24目筛整粒，加入埃索美拉唑钠、剩余的羟丙纤维素和硬脂酸镁，混匀，压片。
2)包衣：用80％乙醇溶液溶解分散各包衣层成分，过筛，混匀，分别包衣。
3)包衣完成后，干燥包衣片至水分小于1％，包装。
埃索美拉唑钠肠溶片单层包衣实施实例
实施例35-36
制备方法(方法一)：
1)将埃索美拉唑钠与氧化镁、甘露醇、2/3的羟丙纤维素混合均匀，加入羟丙甲纤维素的乙醇溶液制软材，20目筛制粒，50℃以下烘干，20目筛整粒，加入剩余的羟丙纤维素和硬脂酸镁，混匀，压片。
2)包衣：用80％乙醇溶液溶解分散各包衣层成分，过筛，混匀，分别包衣。
3)包衣完成后，干燥包衣片至水分小于1％，包装。
实施例37-38
制备方法(方法二)：
1)将氧化镁、甘露醇、2/3的羟丙纤维素混合均匀，加入羟丙甲纤维素的乙醇溶液制软材，24目筛制粒，50℃以下烘干，24目筛整粒，加入埃索美拉唑钠、剩余的羟丙纤维素和硬脂酸镁，混匀，压片。
2)包衣：用80％乙醇溶液溶解分散各包衣层成分，过筛，混匀，分别包衣。
3)包衣完成后，干燥包衣片至水分小于1％，包装。
还可以埃索美拉唑镁为主药，采用上述埃索美拉唑钠的实例1-38的制备方法制备肠溶制剂。
以泮托拉唑钠为主药，采用本发明制剂方法制备肠溶制剂。
泮托拉唑钠肠溶片剂制备实施例1-6
制备方法(方法一)：
1)将泮托拉唑钠与氧化镁、甘露醇、2/3的羟丙纤维素混合均匀，加入羟丙甲纤维素的乙醇溶液制软材，20目筛制粒，50℃以下烘干，20目筛整粒，加入剩余的羟丙纤维素和硬脂酸镁，混匀，压片。
2)包衣：用80％乙醇溶液溶解分散各包衣层成分，过筛，混匀，分别包衣。
3)包衣完成后，干燥包衣片至水分小于1％，包装。
泮托拉唑钠肠溶片剂制备实施例7-12
制备方法(方法二)：
1)将氧化镁、甘露醇、2/3的羟丙纤维素混合均匀，加入羟丙甲纤维素的乙醇溶液制软材，24目筛制粒，50℃以下烘干，24目筛整粒，加入泮托拉唑钠、剩余的羟丙纤维素和硬脂酸镁，混匀，压片。
2)包衣：用80％乙醇溶液溶解分散各包衣层成分，过筛，混匀，分别包衣。
3)包衣完成后，干燥包衣片至水分小于1％，包装。
泮托拉唑钠肠溶微丸制备实施例13-18
制备方法(方法三)：
1)泮托拉唑钠与氧化镁、甘露醇、微晶纤维素羟丙纤维素混合均匀，加入羟丙甲纤维素溶液制软材，挤出滚圆法制成含药微丸，50℃以下烘干。
2)包衣：用包衣溶剂溶解分散各包衣层包衣粉，过筛，混匀，分别包衣。
泮托拉唑钠肠溶微丸片剂制备实施例19-24
制备方法(方法四)：
1)泮托拉唑钠与氧化镁、甘露醇、微晶纤维素羟丙纤维素混合均匀，加入羟丙甲纤维素溶液制软材，挤出滚圆法制成含药微丸，50℃以下烘干。
2)包衣：用包衣溶剂溶解分散各包衣层包衣粉，过筛，混匀，分别包衣。
3)三层包衣完成后，按照下列处方混合压片
包衣丸心  113.6g
直压甘露醇  50g
微晶纤维素  50g
交联聚维酮  25g
硬脂酸镁  2.5g
混合均匀后，压片。
泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊制备实施例25-30
制备方法(方法五)：
1)泮托拉唑钠与氧化镁、甘露醇、微晶纤维素羟丙纤维素混合均匀，加入羟丙甲纤维素溶液制软材，挤出滚圆法制成含药微丸，50℃以下烘干。
2)包衣：用包衣溶剂溶解分散各包衣层包衣粉，过筛，混匀，分别包衣。
3)包衣完成后，干燥微丸，填充于空心胶囊中。
泮托拉唑钠肠溶片两层包衣实施实例
实施例31-32
制备方法(方法一)：
1)将泮托拉唑钠与氧化镁、甘露醇、2/3的羟丙纤维素混合均匀，加入羟丙甲纤维素的乙醇溶液制软材，20目筛制粒，50℃以下烘干，20目筛整粒，加入剩余的羟丙纤维素和硬脂酸镁，混匀，压片。
2)包衣：用80％乙醇溶液溶解分散各包衣层成分，过筛，混匀，分别包衣。
3)包衣完成后，干燥包衣片至水分小于1％，包装。
实施例33-34
制备方法(方法二)：
1)将氧化镁、甘露醇、2/3的羟丙纤维素混合均匀，加入羟丙甲纤维素的乙醇溶液制软材，24目筛制粒，50℃以下烘干，24目筛整粒，加入泮托拉唑钠、剩余的羟丙纤维素和硬脂酸镁，混匀，压片。
2)包衣：用80％乙醇溶液溶解分散各包衣层成分，过筛，混匀，分别包衣。
3)包衣完成后，干燥包衣片至水分小于1％，包装。
泮托拉唑钠肠溶片单层包衣实施实例
实施例35
制备方法(方法一)：
1)将泮托拉唑钠与氧化镁、甘露醇、2/3的羟丙纤维素混合均匀，加入羟丙甲纤维素的乙醇溶液制软材，20目筛制粒，50℃以下烘干，20目筛整粒，加入剩余的羟丙纤维素和硬脂酸镁，混匀，压片。
2)包衣：用80％乙醇溶液溶解分散各包衣层成分，过筛，混匀，分别包衣。
3)包衣完成后，干燥包衣片至水分小于1％，包装。
制备方法(方法二)：
1)将氧化镁、甘露醇、2/3的羟丙纤维素混合均匀，加入羟丙甲纤维素的乙醇溶液制软材，24目筛制粒，50℃以下烘干，24目筛整粒，加入泮托拉唑钠、剩余的羟丙纤维素和硬脂酸镁，混匀，压片。
2)包衣：用80％乙醇溶液溶解分散各包衣层成分，过筛，混匀，分别包衣。
3)包衣完成后，干燥包衣片至水分小于1％，包装。
还可以泮托拉唑镁为主药，采用上述泮托拉唑钠的实例1-36的制备方法制备肠溶制剂。
以兰索拉唑为主药，采用本发明制剂方法制备肠溶制剂。
兰索拉唑肠溶片剂制备实施例1-6
制备方法(方法一)：
1)微粉化处理兰索拉唑；
2)混合兰索拉唑、氧化镁、交联聚维酮，然后过5号筛，使颜色均匀一致；再加入乳糖、甘露醇混合，再过5号筛，使颜色均匀一致；
3)加入粘合剂制软材，20目筛网摇摆制粒，50℃干燥1小时。控制水分1.5-2.5％，20目筛网整粒；
4)加入硬脂酸镁，过筛混合均匀；
5)压片：控制适宜的硬度和脆碎度。硬度4-6kg,脆碎度不超过0.3％；
6)包衣：按照表中的包衣处方，配制包衣液，实施包衣；
7)包衣完成后，干燥包衣片至水分小于1％，包装。
兰索拉唑肠溶片剂制备实施例7-12
制备方法(方法二)：
1)取兰索拉唑，过5号药典筛(80目)；
2)混合泊洛沙姆F68，过五号药典筛；
3)将上述混合物与其他物料混合，再过3号药典筛1-2次，使混合粉末颜色均匀一致；
4)压片：控制适宜的硬度和脆碎度。硬度4-6kg,脆碎度不超过0.3％；
5)包衣：按照表中的包衣处方，配制包衣液，实施包衣；
6)包衣完成后，干燥包衣片至水分小于1％，包装。
兰索拉唑肠溶微丸制备实施例13-18
制备方法(方法三)：
1)兰索拉唑与氧化镁、甘露醇、微晶纤维素羟丙纤维素混合均匀，加入羟丙甲纤维素溶液制软材，挤出滚圆法制成含药微丸，50℃以下烘干。
2)包衣：用包衣溶剂溶解分散各包衣层包衣粉，过筛，混匀，分别包衣。
兰索拉唑肠溶微丸片剂制备实施例19-24
制备方法(方法四)：
1)兰索拉唑与氧化镁、甘露醇、微晶纤维素羟丙纤维素混合均匀，加入羟丙甲纤维素溶液制软材，挤出滚圆法制成含药微丸，50℃以下烘干。
2)包衣：用包衣溶剂溶解分散各包衣层包衣粉，过筛，混匀，分别包衣。
3)三层包衣完成后，按照下列处方混合压片
包衣丸心  113.6g
直压甘露醇  50g
微晶纤维素  50g
交联聚维酮  25g
硬脂酸镁  2.5g
混合均匀后，压片。
兰索拉唑肠溶微丸胶囊制备实施例25-30
制备方法(方法五)：
1)兰索拉唑与氧化镁、甘露醇、微晶纤维素羟丙纤维素混合均匀，加入羟丙甲纤维素溶液制软材，挤出滚圆法制成含药微丸，50℃以下烘干。
2)包衣：用包衣溶剂溶解分散各包衣层包衣粉，过筛，混匀，分别包衣。
3)包衣完成后，干燥微丸，填充于空心胶囊中。
兰索拉唑肠溶片两层包衣实施实例
实施例31-32
制备方法(方法一)：
1)微粉化处理兰索拉唑；
2)混合兰索拉唑、氧化镁、交联聚维酮，然后过5号筛，使颜色均匀一致；再加入乳糖、甘露醇混合，再过5号筛，使颜色均匀一致；
3)加入粘合剂制软材，20目筛网摇摆制粒，50℃干燥1小时。控制水分1.5-2.5％，20目筛网整粒；
4)加入硬脂酸镁，过筛混合均匀；
5)压片：控制适宜的硬度和脆碎度。硬度4-6kg,脆碎度不超过0.3％；
6)包衣：按照表中的包衣处方，配制包衣液，实施包衣；
7)包衣完成后，干燥包衣片至水分小于1％，包装。
实施例33-34
制备方法(方法二)：
1)取兰索拉唑，过5号药典筛(80目)；
2)混合泊洛沙姆F68，过五号药典筛；
3)将上述混合物与其他物料混合，再过3号药典筛1-2次，使混合粉末颜色均匀一致；
4)压片：控制适宜的硬度和脆碎度。硬度4-6kg,脆碎度不超过0.3％；
5)包衣：按照表中的包衣处方，配制包衣液，实施包衣；
6)包衣完成后，干燥包衣片至水分小于1％，包装。
兰索拉唑肠溶片单层包衣实施实例
实施例35-36
制备方法(方法一)：
1)微粉化处理兰索拉唑；
2)混合兰索拉唑、氧化镁、交联聚维酮，然后过5号筛，使颜色均匀一致；再加入乳糖、甘露醇混合，再过5号筛，使颜色均匀一致；
3)加入粘合剂制软材，20目筛网摇摆制粒，50℃干燥1小时。控制水分1.5-2.5％，20目筛网整粒；
4)加入硬脂酸镁，过筛混合均匀；
5)压片：控制适宜的硬度和脆碎度。硬度4-6kg,脆碎度不超过0.3％；
6)包衣：按照表中的包衣处方，配制包衣液，实施包衣；
7)包衣完成后，干燥包衣片至水分小于1％，包装。
实施例37-38
制备方法(方法二)：
1)取兰索拉唑，过5号药典筛(80目)；
2)混合泊洛沙姆F68，过五号药典筛；
3)将上述混合物与其他物料混合，再过3号药典筛1-2次，使混合粉末颜色均匀一致；
4)压片：控制适宜的硬度和脆碎度。硬度4-6kg,脆碎度不超过0.3％；
5)包衣：按照表中的包衣处方，配制包衣液，实施包衣；
6)包衣完成后，干燥包衣片至水分小于1％，包装。
以奥美拉唑为主药，采用本发明制剂方法制备肠溶制剂。
实施例1-6
制备方法(方法一)：
①将奥美拉唑与氧化镁、甘露醇、2/3的羟丙纤维素混合均匀，加入粘合剂溶液制软材，20目筛制粒，50℃以下烘干，20目筛整粒，加入剩余的羟丙纤维素和硬脂酸镁，混匀，压片。
②包衣：用80％乙醇溶液溶解分散各包衣层成分，过筛，混匀，分别包衣。
③包衣完成后，干燥包衣片至水分小于1％，包装。
实施例7-12
制备方法(方法二)：
①将氧化镁、甘露醇、2/3的羟丙纤维素混合均匀，加入粘合剂溶液制软材，24目筛制粒，50℃以下烘干，24目筛整粒，加入奥美拉唑、剩余的羟丙纤维素和硬脂酸镁，混匀，压片。
②包衣：用80％乙醇溶液溶解分散各包衣层成分，过筛，混匀，分别包衣。
③包衣完成后，干燥包衣片至水分小于1％，包装。
奥美拉唑肠溶微丸制备实施例13-18
制备方法(方法三)：
1)奥美拉唑与氧化镁、甘露醇、微晶纤维素羟丙纤维素混合均匀，加入粘合剂溶液制软材，挤出滚圆法制成含药微丸，50℃以下烘干。
2)包衣：用包衣溶剂溶解分散各包衣层包衣粉，过筛，混匀，分别包衣。
奥美拉唑肠溶微丸片剂制备实施例19-24
制备方法(方法四)：
1)奥美拉唑与氧化镁、甘露醇、微晶纤维素羟丙纤维素混合均匀，加入粘合剂溶液制软材，挤出滚圆法制成含药微丸，50℃以下烘干。
2)包衣：用包衣溶剂溶解分散各包衣层包衣粉，过筛，混匀，分别包衣。
3)三层包衣完成后，按照下列处方混合压片
包衣丸心  113.6g
直压甘露醇  50g
微晶纤维素  50g
交联聚维酮  25g
硬脂酸镁  2.5g
混合均匀后，压片。
奥美拉唑肠溶微丸胶囊制备实施例25-30
制备方法(方法五)：
1)奥美拉唑与氧化镁、甘露醇、微晶纤维素羟丙纤维素混合均匀，加入粘合剂溶液制软材，挤出滚圆法制成含药微丸，50℃以下烘干。
2)包衣：用包衣溶剂溶解分散各包衣层包衣粉，过筛，混匀，分别包衣。
3)包衣完成后，干燥微丸，填充于空心胶囊中。
奥美拉唑肠溶片两层包衣实施实例
实施例31-32
制备方法(方法一)：
1)将奥美拉唑与氧化镁、甘露醇、2/3的羟丙纤维素混合均匀，加入粘合剂溶液制软材，20目筛制粒，50℃以下烘干，20目筛整粒，加入剩余的羟丙纤维素和硬脂酸镁，混匀，压片。
2)包衣：用80％乙醇溶液溶解分散各包衣层成分，过筛，混匀，分别包衣。
3)包衣完成后，干燥包衣片至水分小于1％，包装。
实施例33-34
制备方法(方法二)：
1)将氧化镁、甘露醇、2/3的羟丙纤维素混合均匀，加入粘合剂溶液制软材，24目筛制粒，50℃以下烘干，24目筛整粒，加入奥美拉唑、剩余的羟丙纤维素和硬脂酸镁，混匀，压片。
2)包衣：用80％乙醇溶液溶解分散各包衣层成分，过筛，混匀，分别包衣。
3)包衣完成后，干燥包衣片至水分小于1％，包装。
奥美拉唑肠溶片单层包衣实施实例
实施例35-36
制备方法(方法一)：
1)奥美拉唑与氧化镁、甘露醇、2/3的羟丙纤维素混合均匀，加入粘合剂溶液制软材，20目筛制粒，50℃以下烘干，20目筛整粒，加入剩余的羟丙纤维素和硬脂酸镁，混匀，压片。
2)包衣：用80％乙醇溶液溶解分散各包衣层成分，过筛，混匀，分别包衣。
3)包衣完成后，干燥包衣片至水分小于1％，包装。
实施例37-38
制备方法(方法二)：
1)氧化镁、甘露醇、2/3的羟丙纤维素混合均匀，加入粘合剂溶液制软材，24目筛制粒，50℃以下烘干，24目筛整粒，加入奥美拉唑、剩余的羟丙纤维素和硬脂酸镁，混匀，压片。
2)包衣：用80％乙醇溶液溶解分散各包衣层成分，过筛，混匀，分别包衣。
3)包衣完成后，干燥包衣片至水分小于1％，包装。
备注：以上雷贝拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、奥美拉唑的肠溶制剂实施例中所用的羟丙纤维素为(低取代)羟丙纤维素。
对上述各实施例的试验样品进行0月检测、稳定性考察后检测、以及加速试验6个月检测(40℃，相对湿度75％)。
一、以雷贝拉唑钠为主药制备的实施例1-38的试验样品数据如下：
(一)0月检测数据及稳定性考察后检测数据：
1、三层包衣试验样品0月检测数据：
序号 片芯性状 含量 释放度 耐酸力 有关物质
1 白色 99.1％ 96.2％ 98.3％ 0.82％
2 白色 101.2％ 97.1％ 99.2％ 0.61％
3 白色 100.4％ 98.3％ 99.6％ 0.64％
4 白色 98.3％ 97.2％ 97.3％ 0.87％
5 白色 100.2％ 97.9％ 99.2％ 0.63％
6 白色 100.3％ 97.3％ 99.6％ 0.54％
7 白色 99.3％ 96.2％ 98.3％ 0.92％
8 白色 100.2％ 97.1％ 99.2％ 0.63％
9 白色 99.4％ 98.3％ 99.6％ 0.54％
10 白色 99.3％ 96.2％ 95.3％ 0.88％
11 白色 99.2％ 96.9％ 98.2％ 0.75％
12 白色 99.3％ 97.4％ 97.6％ 0.74％
序号 丸心性状 含量 释放度 耐酸力 有关物质
13 白色 99.3％ 96.8％ 97.3％ 0.77％
14 白色 99.8％ 96.7％ 99.4％ 0.79％
15 白色 101.2％ 99.3％ 98.9％ 0.66％
16 白色 101.3％ 98.1％ 97.3％ 0.79％
17 白色 100.1％ 96.5％ 99.2％ 0.82％
18 白色 100.2％ 98.1％ 99.6％ 0.71％
19 白色 100.4％ 98.9％ 98.3％ 0.88％
20 白色 99.3％ 98.2％ 99.2％ 0.57％
21 白色 98.9％ 99.2％ 99.6％ 0.84％
22 白色 101.3％ 96.9％ 95.3％ 0.55％
23 白色 100.1％ 98.7％ 98.2％ 0.56％
24 白色 100.2％ 97.5％ 97.6％ 0.64％
25 白色 99.7％ 97.2％ 98.3％ 0.79％
26 白色 100.2％ 98.5％ 99.2％ 0.90％
27 白色 100.1％ 99.2％ 99.6％ 0.66％
28 白色 101.4％ 96.9％ 97.3％ 0.78％
29 白色 99.3％ 98.7％ 99.2％ 0.74％
30 白色 100.1％ 97.5％ 99.6％ 0.66％
30批样品三层包衣：0月各项检测指标均符合规定，有关物质平均水平0.723％。
2、两层包衣试验样品0月检测数据
序号 片芯性状 含量 释放度 耐酸力 有关物质
31 白色 99.8％ 96.5％ 98.4％ 0.83％
32 白色 99.8％ 96.5％ 98.4％ 0.91％
33 白色 99.8％ 96.5％ 98.4％ 0.93％
34 白色 99.5％ 95.5％ 96.4％ 0.94％
4批样品两层包衣：各项检测指标均符合规定，有关物质平均水平0.90％。
3、单层包衣试验样品0月检测数据
序号 片芯性状 含量 释放度 耐酸力 有关物质
35 与包衣层接触的片芯层有浅黑色斑点 99.3％ 96.4％ 96.6％ 1.14％
36 与包衣层接触的片芯层有浅黑色斑点 99.2％ 95.4％ 96.3％ 1.17％
37 与包衣层接触的片芯层有浅黑色斑点 99.2％ 95.2％ 95.3％ 1.12％
38 与包衣层接触的片芯层有浅黑色斑点 99.2％ 95.5％ 95.4％ 1.25％
4批样品单层包衣：性状项不符合质量标准的要求；其他各项检测指标均符合规定，有关物质平均水平1.17％。
(二)试验样品加速试验6个月检测数据(40℃，相对湿度75％)：
1、三层包衣试验样品6个月加速试验检测数据：
序号 片芯性状 含量 释放度 耐酸力 有关物质
1 白色 98.1％ 95.8％ 98.1％ 0.95％
2 白色 99.3％ 97.3％ 99.3％ 0.71％
3 白色 100.3％ 99.1％ 98.7％ 0.71％
4 白色 99.9％ 95.8％ 98.6％ 0.96％
5 白色 100.5％ 99.5％ 98.4％ 0.76％
6 白色 100.1％ 99.2％ 97.7％ 0.81％
7 白色 98.9％ 96.8％ 98.3％ 1.28％
8 白色 99.5％ 99.3％ 99.4％ 0.73％
9 白色 100.3％ 99.1％ 98.7％ 0.81％
10 白色 99.0％ 95.9％ 96.6％ 1.22％
11 白色 99.5％ 98.5％ 98.1％ 0.79％
12 白色 100.1％ 99.2％ 97.7％ 0.71％
序号 丸心性状 含量 释放度 耐酸力 有关物质
13 白色 99.4％ 97.3％ 96.8％ 0.82％
14 白色 101.4％ 96.9％ 97.6％ 0.85％
15 白色 99.5％ 98.4％ 98.5％ 0.96％
16 白色 101.3％ 96.2％ 99.6％ 0.81％
17 白色 99.3％ 95.9％ 97.3％ 0.82％
18 白色 100.3％ 97.8％ 98.6％ 0.71％
19 白色 100.5％ 98.3％ 98.1％ 0.84％
20 白色 101.2％ 96.2％ 99.2％ 0.69％
21 白色 99.5％ 99.1％ 97.5％ 0.81％
22 白色 99.3％ 97.9％ 95.8％ 0.59％
23 白色 100.3％ 99.4％ 97.2％ 0.76％
24 白色 100.1％ 98.1％ 96.9％ 0.79％
25 白色 99.4％ 99.2％ 99.2％ 1.17％
26 白色 101.4％ 96.5％ 99.4％ 0.99％
27 白色 99.5％ 98.3％ 96.5％ 0.80％
28 白色 101.3％ 98.4％ 96.7％ 1.29％
29 白色 99.3％ 98.5％ 96.1％ 1.03％
30 白色 100.3％ 99.2％ 98.2％ 0.91％
30批样品三层包衣：加速6个月后，各项检测指标均符合规定，有关物质平均水平0.87％。
2、两层包衣试验样品6个月加速试验检测数据
序号 片芯性状 含量 释放度 耐酸力 有关物质
31 与包衣层接近的片芯变成浅黄色 99.1％ 96.1％ 98.7％ 1.31％
32 与包衣层接近的片芯变成微黄色 98.3％ 96.9％ 97.7％ 1.12％
33 与包衣层接近的片芯变成微黄色 98.1％ 96.1％ 98.7％ 1.27％
34 与包衣层接近的片芯变成微黄色 98.6％ 95.9％ 97.5％ 1.42％
4批样品两层包衣：加速6个月后，性状项已不符合质量标准的要求，其他各项检测指标均符合规定。有关物质平均水平1.28％。
3、单层包衣试验样品6个月加速试验检测数据
序号 片芯性状 含量 释放度 耐酸力 有关物质
35 片心已经变成灰色 98.1％ 96.2％ 96.7％ 1.61％
36 片心已经变成灰色 98.0％ 96.9％ 97.7％ 1.65％
37 片心已经变成灰黑色 98.6％ 96.1％ 96.2％ 1.67％
38 片心已经变成灰色 98.3％ 95.9％ 96.1％ 1.59％
4批样品单层包衣：加速6个月后，片心性状项、有关物质均不符合规定，有关物质平均水平1.63％。
由上述结果可以看出：
1、三层包衣的产品质量和稳定性优于两层包衣，明显优于单层包衣。
2、两层包衣在0月时样品的有关物质水平与三层包衣区别不大，但在加速试验6个月后，与包衣层直接接触的片芯层可以看到浅黄色或微黄色，而单层包衣的片面表层有浅黑色斑点产生或者片心显灰黑色，且有关物质水平明显高于两层包衣和三层包衣的样品。
3、两层包衣和单层包衣样品，在加速试验6个月后，总杂质水平明显高于三层包衣。
二、以埃索美拉唑钠为主药制备的实施例1-38的试验样品数据如下：
(一)0月检测数据及稳定性考察后检测数据：
1、三层包衣试验样品0月检测数据：
30批样品三层包衣：各项检测指标均符合规定，总杂质平均水平0.11％。
2、两层包衣试验样品0月检测数据
4批样品两层包衣：各项检测指标均符合规定，总杂质平均水平0.13％。
3、单层包衣试验样品0月检测数据
4批样品单层包衣：性状项不符合质量标准的要求，其他各项检测指标均符合规定，总杂质平均水平0.18％。
(二)加速试验6个月检测数据(40℃，相对湿度75％)：
1、三层包衣试验样品6个月加速试验检测数据：
30批样品三层包衣：加速6个月后，各项检测指标均符合规定，总杂质平均水平0.13％。
2、两层包衣试验样品6个月加速试验检测数据
序号 片芯性状 含量 释放度 耐酸力 单个杂质％ 总杂质％
31 与包衣层接触的片芯层偶见浅微红色斑点 99.3％ 96.2％ 92.3％ 0.13 0.18
32 与包衣层接触的片芯层有浅微红色斑点 99.2％ 97.9％ 95.2％ 0.16 0.21
33 片芯局部微红色 99.3％ 96.4％ 94.6％ 0.14 0.19
34 与包衣层接触的片芯层偶见浅微红色斑点 99.5％ 94.5％ 95.4％ 0.09 0.15
4批样品两层包衣：加速6个月后，片心性状不符合规定，其他各项检测指标均符合规定。总杂质平均水平0.18％。
3、单层包衣试验样品6个月加速试验检测数据
4批样品单层包衣：加速6个月后，片心性状不符合规定，总杂质平均水平0.25％。
由上述结果可以看出：
1、三层包衣的产品质量和稳定性优于两层包衣，明显优于单层包衣。
2、两层包衣在0月时样品的总杂质水平与三层包衣区别不大，但在加速试验6个月后，与包衣层直接接触的片芯层可以看到浅红色或微红色，而单层包衣的片面表层就有红色斑点产生或者片心显红棕色，且总杂质水平明显高于两层包衣和三层包衣的样品。
3、两层包衣和单层包衣样品，在加速试验6个月后，总杂质水平明显高于三层包衣。
三、以泮托拉唑钠为主药制备的实施例1-36的试验样品数据如下：
(一)0月检测数据及稳定性考察后检测数据：
1、三层包衣试验样品0月检测数据：
序号 片心性状 含量 释放度 耐酸力 有关物质
1 白色 99.1％ 91.2％ 91.3％ 0.92％
2 白色 101.2％ 93.1％ 96.2％ 0.71％
3 白色 100.4％ 95.3％ 97.6％ 0.74％
4 白色 98.2％ 96.8％ 98.7％ 0.71％
5 白色 99.8％ 92.3％ 96.6％ 0.59％
6 白色 101.5％ 93.2％ 95.1％ 0.81％
7 白色 98.3％ 90.2％ 94.3％ 0.97％
8 白色 100.2％ 95.9％ 96.2％ 0.73％
9 白色 100.3％ 94.3％ 98.6％ 0.74％
10 白色 101.2％ 94.1％ 97.7％ 0.69％
11 白色 100.5％ 95.5％ 96.8％ 0.92％
12 白色 98.7％ 93.4％ 98.5％ 0.62％
序号 丸心性状 含量 释放度 耐酸力 有关物质
13 白色 100.5％ 97.8％ 97.7％ 0.75％
14 白色 101.2％ 98.3％ 95.3％ 0.95％
15 白色 99.2％ 96.2％ 97.4％ 0.68％
16 白色 99.8％ 98.1％ 97.7％ 0.84％
17 白色 100.4％ 95.8％ 96.6％ 0.76％
18 白色 99.5％ 97.3％ 96.7％ 0.82％
19 白色 100.5％ 97.2％ 98.1％ 0.71％
20 白色 99.2％ 95.8％ 96.2％ 0.69％
21 白色 99.4％ 99.5％ 97.5％ 0.71％
22 白色 100.5％ 96.5％ 95.4％ 0.89％
23 白色 101.0％ 95.3％ 97.2％ 1.02％
24 白色 99.5％ 98.4％ 96.9％ 0.64％
25 白色 99.2％ 98.5％ 98.4％ 0.82％
26 白色 100.9％ 97.3％ 96.7％ 0.85％
27 白色 98.7％ 95.5％ 96.8％ 0.76％
28 白色 99.3％ 97.5％ 98.1％ 0.79％
29 白色 100.2％ 94.4％ 96.2％ 0.74％
30 白色 99.6％ 96.5％ 96.7％ 0.92％
30批样品三层包衣：各项检测指标均符合规定，有关物质平均水平0.783％。
2、两层包衣试验样品0月检测数据
序号 片心性状 含量 释放度 耐酸力 有关物质
31 白色 99.8％ 91.5％ 98.4％ 0.82％
32 白色 99.8％ 93.5％ 98.4％ 0.97％
33 白色 99.8％ 94.5％ 98.4％ 0.74％
34 白色 99.5％ 95.8％ 96.4％ 1.07％
4批样品两层包衣：各项检测指标均符合规定，有关物质平均水平0.90％。
3、单层包衣试验样品0月检测数据
序号 片心性状 含量 释放度 耐酸力 有关物质
35 与包衣层接触的片心层有浅黑色斑点 99.3％ 94.4％ 93.6％ 1.24％
36 与包衣层接触的片心层有浅黑色斑点 99.2％ 96.4％ 94.3％ 1.27％
4批样品单层包衣：性状项不符合质量标准的要求；其他各项检测指标均符合规定，有关物质平均水平1.255％。
(二)加速试验6个月检测数据(40℃，相对湿度75％)：
1、三层包衣试验样品6个月加速试验检测数据：
序号 片心性状 含量 释放度 耐酸力 有关物质
1 白色 99.3％ 95.8％ 98.1％ 1.15％
2 白色 98.1％ 93.3％ 99.3％ 0.75％
3 白色 101.3％ 94.1％ 98.7％ 0.77％
4 白色 99.8％ 96.2％ 98.7％ 1.09％
5 白色 98.2％ 95.9％ 97.3％ 0.71％
6 白色 99.8％ 97.8％ 96.6％ 0.97％
7 白色 100.1％ 95.8％ 98.6％ 1.27％
8 白色 100.5％ 97.5％ 98.4％ 0.76％
9 白色 99.9％ 98.2％ 97.7％ 0.81％
10 白色 101.5％ 97.1％ 98.1％ 0.85％
11 白色 101.2％ 97.9％ 94.2％ 1.02％
12 白色 100.5％ 95.4％ 97.5％ 0.92％
序号 丸心性状 含量 释放度 耐酸力 有关物质
13 白色 100.4％ 94.4％ 95.4％ 0.91％
14 白色 99.5％ 95.1％ 96.2％ 0.82％
15 白色 100.1％ 96.3％ 96.6％ 0.97％
16 白色 97.9％ 96.2％ 98.1％ 0.91％
17 白色 99.5％ 97.1％ 97.7％ 0.92％
18 白色 100.2％ 93.9％ 94.3％ 1.02％
19 白色 99.0％ 92.8％ 99.2％ 0.95％
20 白色 99.2％ 92.1％ 97.3％ 0.81％
21 白色 100.2％ 93.2％ 95.9％ 0.94％
22 白色 99.3％ 96.5％ 98.7％ 1.08％
23 白色 98.7％ 98.3％ 96.8％ 0.79％
24 白色 98.9％ 94.4％ 97.6％ 0.88％
25 白色 100.2％ 95.5％ 98.5％ 0.95％
26 白色 99.8％ 93.7％ 99.6％ 0.75％
27 白色 99.8％ 97.3％ 95.4％ 0.85％
28 白色 100.4％ 95.4％ 97.2％ 1.12％
29 白色 99.6％ 92.5％ 98.1％ 0.87％
30 白色 99.5％ 90.9％ 95.2％ 1.05％
30批样品三层包衣：加速6个月后，各项检测指标均符合规定，有关物质平均水平0.92％。
2、两层包衣试验样品6个月加速试验检测数据
序号 片心性状 含量 释放度 耐酸力 有关物质
31 与包衣层接近的片心变成浅黄色 97.1％ 92.1％ 91.7％ 1.21％
32 与包衣层接近的片心变成微黄色 99.3％ 90.9％ 92.7％ 1.42％
33 与包衣层接近的片心变成微黄色 99.1％ 92.1％ 94.2％ 1.17％
34 与包衣层接近的片心变成微黄色 100.6％ 94.9％ 93.5％ 1.47％
4批样品两层包衣：加速6个月后，性状项不符合质量标准的要求；其他各项检测指标均符合规定。有关物质平均水平1.32％。
3、单层包衣试验样品6个月加速试验检测数据
序号 片心性状 含量 释放度 耐酸力 有关物质
35 片心显灰黑色 98.1％ 96.2％ 96.7％ 1.81％
36 片心显灰黑色 98.0％ 96.9％ 97.7％ 1.75％
4批样品单层包衣：加速6个月后，片心性状项、有关物质均不符合规定，有关物质平均水平1.78％。
由上述结果可以看出：
1、从表中检测结果可以看出：三层包衣的产品质量和稳定性优于两层包衣，明显优于单层包衣。
2、两层包衣，在0月时样品的有关物质水平与三层包衣区别不大，但在加速试验6个月后，与包衣层直接接触的片心层可以看到浅黄色或微黄色，而单层包衣的片面表层就有浅黑色斑点产生或者片心显灰黑色，，且有关物质水平明显高于两层包衣和三层包衣的样品。
3、两层包衣和单层包衣样品，在加速试验6个月后，有关物质水平明显高于三层包衣。
四、以兰索拉唑为主药制备的实施例1-38的试验样品数据如下：
(一)0月检测数据及稳定性考察后检测数据：
1、三层包衣试验样品0月检测数据：
序号 片心性状 含量 释放度 耐酸力 单个杂质 总杂质
1 白色 98.3％ 96.2％ 98.3％ 0.079％ 0.42％
2 白色 101.2％ 97.1％ 99.2％ 0.061％ 0.39％
3 白色 100.4％ 98.3％ 99.6％ 0.064％ 0.35％
4 白色 99.1％ 97.2％ 97.3％ 0.087％ 0.51％
5 白色 99.4％ 97.9％ 99.2％ 0.063％ 0.34％
6 白色 99.5％ 98.9％ 96.8％ 0.084％ 0.37％
7 白色 100.3％ 97.3％ 99.6％ 0.094％ 0.49％
8 白色 99.3％ 96.2％ 98.3％ 0.082％ 0.33％
9 白色 100.2％ 97.1％ 99.2％ 0.083％ 0.37％
10 白色 100.2％ 98.3％ 99.6％ 0.094％ 0.53％
11 白色 99.3％ 96.2％ 95.3％ 0.078％ 0.51％
12 白色 100.2％ 97.4％ 97.2％ 0.073％ 0.34％
序号 丸心性状 含量 释放度 耐酸力 单个杂质 总杂质
13 白色 99.5％ 96.2％ 98.3％ 0.084％ 0.36％
14 白色 100.2％ 95.9％ 96.7％ 0.092％ 0.43％
15 白色 100.4％ 96.5％ 96.9％ 0.074％ 0.44％
16 白色 99.5％ 97.3％ 99.2％ 0.099％ 0.35％
17 白色 100.5％ 97.1％ 97.2％ 0.081％ 0.47％
18 白色 99.2％ 93.5％ 95.4％ 0.072％ 0.31％
19 白色 100.2％ 96.2％ 98.3％ 0.088％ 0.51％
20 白色 99.9％ 98.3％ 98.1％ 0.073％ 0.37％
21 白色 100.2％ 95.8％ 99.4％ 0.076％ 0.41％
22 白色 100.1％ 93.7％ 98.4％ 0.082％ 0.34％
23 白色 99.4％ 95.3％ 97.7％ 0.085％ 0.50％
24 白色 101.4％ 97.3％ 98.6％ 0.067％ 0.45％
25 白色 100.2％ 95.4％ 95.8％ 0.092％ 0.49％
26 白色 99.8％ 96.2％ 98.7％ 0.084％ 0.38％
27 白色 100.5％ 97.5％ 97.5％ 0.069％ 0.35％
28 白色 99.3％ 99.1％ 98.7％ 0.068％ 0.39％
29 白色 100.3％ 98.4％ 97.4％ 0.085％ 0.40％
30 白色 98.2％ 92.5％ 96.6％ 0.061％ 0.54％
30批样品三层包衣：各项检测指标均符合规定，单个杂质平均水平0.079％，总杂质平均水平0.415％。
2、两层包衣试验样品0月检测数据
序号 片心性状 含量 释放度 耐酸力 单个杂质 总杂质
31 白色 101.8％ 97.5％ 98.4％ 0.083％ 0.57％
32 白色 99.3％ 96.5％ 98.4％ 0.091％ 0.46％
33 白色 99.6％ 94.5％ 98.4％ 0.093％ 0.52％
34 白色 100.5％ 95.5％ 96.4％ 0.094％ 0.48％
4批样品两层包衣：各项检测指标均符合规定，单个平均水平0.0903％，总杂质平均水平0.51％。
3、单层包衣试验样品0月检测数据
序号 片心性状 含量 释放度 耐酸力 单个杂质 总杂质
35 与包衣层接触的片心层有浅灰色斑点 100.3％ 96.4％ 97.6％ 0.144％ 0.67％
36 与包衣层接触的片心层有浅灰色斑点 97.2％ 95.4％ 96.3％ 0.127％ 0.66％
37 与包衣层接触的片心层有浅灰色斑点 98.2％ 94.2％ 95.3％ 0.162％ 0.82％
38 与包衣层接触的片心层有浅灰色斑点 101.2％ 97.5％ 98.4％ 0.125％ 0.78％
4批样品单层包衣：片心性状不符合要求，其他各项检测指标均符合规定，单个平均水平0.14％，总杂质平均水平0.73％。
(二)加速试验6个月检测数据(40℃，相对湿度75％)：
1、三层包衣试验样品6个月加速试验检测数据：
序号 片心性状 含量 释放度 耐酸力 单个杂质 总杂质
1 白色 99.4％ 96.2％ 98.1％ 0.079％ 0.54％
2 白色 101.2％ 97.1％ 99.2％ 0.068％ 0.46％
3 白色 99.3％ 98.3％ 94.6％ 0.074％ 0.37％
4 白色 99.1％ 97.2％ 97.3％ 0.097％ 0.51％
5 白色 98.3％ 97.9％ 94.2％ 0.073％ 0.39％
6 白色 100.3％ 98.3％ 99.7％ 0.092％ 0.54％
7 白色 102.3％ 97.3％ 99.6％ 0.094％ 0.47％
8 白色 99.3％ 96.2％ 97.3％ 0.082％ 0.43％
9 白色 98.9％ 97.1％ 95.2％ 0.082％ 0.37％
10 白色 100.2％ 98.3％ 99.6％ 0.104％ 0.48％
11 白色 100.4％ 96.2％ 95.3％ 0.088％ 0.61％
12 白色 99.8％ 97.3％ 97.1％ 0.089％ 0.49％
序号 丸心性状 含量 释放度 耐酸力 单个杂质 总杂质
13 白色 99.5％ 95.9％ 98.3％ 0.086％ 0.52％
14 白色 99.2％ 96.1％ 97.4％ 0.069％ 0.47％
15 白色 100.2％ 97.4％ 96.9％ 0.094％ 0.55％
16 白色 99.4％ 99.2％ 97.3％ 0.081％ 0.49％
17 白色 100.5％ 98.7％ 98.1％ 0.068％ 0.48％
18 白色 99.2％ 93.7％ 98.8％ 0.087％ 0.51％
19 白色 99.8％ 95.3％ 99.1％ 0.083％ 0.57％
20 白色 101.1％ 97.1％ 96.7％ 0.075％ 0.54％
21 白色 101.2％ 95.8％ 99.3％ 0.077％ 0.39％
22 白色 100.5％ 96.1％ 98.7％ 0.087％ 0.57％
23 白色 100.9％ 96.2％ 98.6％ 0.091％ 0.49％
24 白色 98.7％ 98.6％ 96.5％ 0.075％ 0.53％
25 白色 99.8％ 95.2％ 96.8％ 0.063％ 0.37％
26 白色 100.4％ 96.4％ 98.2％ 0.084％ 0.48％
27 白色 99.5％ 97.3％ 96.6％ 0.067％ 0.46％
28 白色 98.9％ 98.2％ 96.2％ 0.076％ 0.54％
29 白色 100.2％ 96.9％ 99.4％ 0.098％ 0.44％
30 白色 100.4％ 95.5％ 96.1％ 0.085％ 0.47％
30批样品三层包衣：加速6个月后，各项检测指标均符合规定。单个杂质平均水平0.0823％，总杂质平均水平0.484％。
2、两层包衣试验样品6个月加速试验检测数据
序号 片心性状 含量 释放度 耐酸力 单个杂质 总杂质
31 白色(局部微黄色) 99.8％ 95.5％ 93.5％ 0.15％ 0.67％
32 白色(局部微黄色) 99.3％ 94.5％ 93.4％ 0.14％ 0.56％
33 白色(局部浅黄色) 99.0％ 97.5％ 94.4％ 0.21％ 0.73％
34 白色(局部微黄色) 101.5％ 97.1％ 95.2％ 0.14％ 0.58％
4批样品两层包衣，加速6个月后，片心已变色，单个杂质平均水平0.162％，总杂质水平0.635％
3、单层包衣试验样品6个月加速试验检测数据
序号 片心性状 含量 释放度 耐酸力 单个杂质 总杂质
35 片心呈灰色 100.3％ 96.4％ 97.6％ 0.274％ 1.47％
36 片心呈灰色 97.2％ 95.4％ 96.3％ 0.317％ 2.06％
37 片心呈灰色 98.2％ 94.2％ 95.3％ 0.362％ 1.72％
38 片心呈灰白色 101.2％ 97.5％ 98.4％ 0.245％ 0.98％
4批样品单层包衣：片心已变色，单个平均水平0.299％，总杂质平均水平1.56％。
由上述结果可以看出：
1、三层包衣的产品质量和稳定性优于两层包衣，明显优于单层包衣。
2、两层包衣在0月时样品的有关物质水平与三层包衣区别不大，但在加速试验6个月后，与包衣层直接接触的片心层可以看到浅黄色或微黄色，而单层包衣的片心层呈现灰白色或者灰色，且有关物质水平明显高于两层包衣和三层包衣的样品。
3、两层包衣和单层包衣样品，在加速试验6个月后，有关物质水平明显高于三层包衣。
五、以奥美拉唑为主药制备的实施例1-38的试验样品数据如下：
(一)各实施实例的试验样品0月检测数据及稳定性考察后检测数据：
1、三层包衣试验样品0月检测数据：
序号 片心性状 含量 释放度 耐酸力 单个杂质 总杂质
1 白色 98.1％ 93.2％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.092％ 0.202％
2 白色 100.2％ 94.1％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.081％ 0.133％
3 白色 99.4％ 93.3％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.064％ 0.134％
4 白色 99.3％ 91.2％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.097％ 0.187％
5 白色 98.2％ 91.9％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.083％ 0.153％
6 白色 102.3％ 95.3％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.094％ 0.154％
7 白色 99.1％ 92.2％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.092％ 0.196％
8 白色 101.2％ 95.1％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.083％ 0.143％
9 白色 99.1％ 92.3％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.084％ 0.154％
10 白色 99.9％ 95.2％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.103％ 0.198％
11 白色 103.2％ 96.9％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.085％ 0.135％
12 白色 98.3％ 93.6％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.084％ 0.1380％
序号 丸心性状 含量 释放度 耐酸力 单个杂质 总杂质
13 白色 101.0％ 96.2％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.101％ 0.147％
14 白色 99.7％ 97.8％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.092％ 0.161％
15 白色 100.6％ 99.1％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.088％ 0.182％
16 白色 99.9％ 96.1％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.090％ 0.175％
17 白色 100.3％ 98.7％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.087％ 0.205％
18 白色 100.8％ 96.6％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.103％ 0.148％
19 白色 98.8％ 96.7％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.083％ 0.154％
20 白色 100.4％ 98.1％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.086％ 0.164％
21 白色 101.3％ 98.3％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.071％ 0.139％
22 白色 99.7％ 93.6％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.102％ 0.188％
23 白色 98.9％ 99.3％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.100％ 0.152％
24 白色 99.2％ 97.2％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.079％ 0.135％
25 白色 99.8％ 96.2％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.076％ 0.159％
26 白色 98.8％ 95.9％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.069％ 0.199％
27 白色 101.1％ 95.4％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.078％ 0.200％
28 白色 100.2％ 98.8％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.099％ 0.187％
29 白色 99.9％ 97.3％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.082％ 0.138％
30 白色 99.1％ 96.4％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.073％ 0.177％
30批样品三层包衣：各项检测指标均符合规定，单个杂质平均水平0.0867％，总杂质平均水平0.165％。
2、两层包衣试验样品0月检测数据
序号 片心性状 含量 释放度 耐酸力 单个杂质 总杂质
31 白色 101.8％ 96.5％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.083％ 0.183％
32 白色 99.4％ 93.5％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.098％ 0.159％
33 白色 98.8％ 95.5％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.103％ 0.173％
34 白色 99.3％ 97.5％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.144％ 0.194％
4批样品两层包衣：各项检测指标均符合规定，单个杂质平均水平0.107％，总杂质平均水平0.177％。
3、单层包衣试验样品0月检测数据
4批样品单层包衣:片心已变色，个别批次耐酸力指标不符合规定，单个杂质平均水平0.22％，总杂质平均水平0.43％。
(二)各实施实例的试验样品加速试验6个月检测数据(40℃，相对湿度75％)：
1、三层包衣试验样品6个月加速试验检测数据：
序号 片心性状 含量 释放度 耐酸力 单个杂质 总杂质
1 白色 98.7％ 91.2％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.142％ 0.242％
2 白色 102.3％ 95.1％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.082％ 0.143％
3 白色 99.4％ 92.3％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.074％ 0.147％
4 白色 99.3％ 90.2％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.137％ 0.229％
5 白色 98.2％ 91.9％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.085％ 0.162％
6 白色 100.2％ 95.3％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.104％ 0.179％
7 白色 99.9％ 93.2％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.153％ 0.266％
8 白色 103.2％ 94.1％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.162％ 0.167％
9 白色 99.1％ 95.3％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.091％ 0.184％
10 白色 99.5％ 95.2％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.187％ 0.278％
11 白色 98.3％ 91.9％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.095％ 0.155％
12 白色 103.2％ 96.6％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.094％ 0.149％
序号 丸心性状 含量 释放度 耐酸力 单个杂质 总杂质
13 白色 99.2％ 96.0％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.116％ 0.154％
14 白色 100.8％ 97.2％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.170％ 0.254％
15 白色 99.8％ 98.7％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.183％ 0.242％
16 白色 101.3％ 98.5％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.083％ 0.181％
17 白色 100.3％ 96.3％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.142％ 0.184％
18 白色 100.2％ 97.2％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.178％ 0.209％
19 白色 98.9％ 96.6％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.111％ 0.174％
20 白色 98.8％ 95.3％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.092％ 0.146％
21 白色 99.8％ 97.1％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.134％ 0.190％
22 白色 100.3％ 97.0％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.188％ 0.201％
23 白色 99.1％ 99.8％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.192％ 0.223％
24 白色 101.1％ 98.4％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.122％ 0.195％
25 白色 99.4％ 95.1％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.156％ 0.205％
26 白色 98.9％ 98.5％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.094％ 0.171％
27 白色 98.5％ 98.6％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.087％ 0.146％
28 白色 99.6％ 97.4％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.119％ 0.157％
29 白色 100.4％ 98.3％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.073％ 0.165％
30 白色 99.8％ 99.1％ 合格(无变色、裂缝、崩解现象) 0.161％ 0.201％
30批样品三层包衣：加速6个月后，各项检测指标均符合规定，单个杂质平均水平0.127％，总杂质平均水平0.19％。
2、两层包衣试验样品6个月加速试验检测数据
4批样品两层包衣：加速6个月后，片心性状、个别批次耐酸力已不符合标准。单个平均水平0.302％，总杂质平均水平0.82％。
3、单层包衣试验样品6个月加速试验检测数据
4批样品单层包衣：加速6个月后，片心性状、耐酸力、有关物质已不符合标准，单个杂质平均水平1.78％，总杂质水平2.83％。
由上述结果可以看出：
1、三层包衣的产品质量和稳定性优于两层包衣，明显优于单层包衣。
2、两层包衣在0月时样品的有关物质水平与三层包衣区别不大，但在加速试验6个月后，与包衣层直接接触的片心层可以看到浅红色或微棕色，而单层包衣的片面表层就有浅红色或浅棕色斑点产生，且杂质水平明显高于两层包衣和三层包衣的样品。
3、两层包衣和单层包衣样品，在加速试验6个月后，有关杂质水平明显高于三层包衣，片心性状出现变色现象，不符合质量标准。
综上，本发明质子泵抑制剂其他主药的稳定性、释放度、耐酸程度，有关物质检测的结果为：
1、三层包衣的产品质量和稳定性优于两层包衣，明显优于单层包衣。
2、两层包衣，在0月时样品的总杂质水平与三层包衣区别不大，但在加速试验6个月后，与包衣层直接接触的片芯层或丸心层变色，而单层包衣的片面表层已有变色及斑点产生，且总杂质水平明显高于两层包衣和三层包衣的样品。
3、两层包衣和单层包衣样品，在加速试验6个月后，总杂质水平明显高于三层包衣。
采用本发明的工艺技术制备的质子泵抑制剂肠溶制剂同其他工艺制备的质子泵抑制剂肠溶片相比，具有下列优点；
1、水分低，水分一般不超过1％；
2、制剂稳定，存放三年，片芯、肠溶微丸或胶囊内容物性状依然为白色或类白色，无变色现象；
3、存放三年，有关物质未超过杂质限量，释放度高，耐酸力高。
4、存放三年，各项质量指标均符合要求。

Claims (18)

1.质子泵抑制剂肠溶制剂包衣系统，它是以质子泵抑制剂为主药，其特征在于：所述包衣系统包括三层包衣层，三层包衣层由内至外分别为：碱性保护层，隔离层，肠溶层；其中：
碱性保护层包括成膜剂、润滑剂、遮光剂、碱性稳定剂、溶剂，包衣液的pH值为8.0～13.0(包衣液的pH值优选10.0～12.0)；
隔离层包括成膜剂、润滑剂、增塑剂、遮光剂、溶剂，包衣液的pH值为7.0～8.0；
肠溶层包括成膜剂、增塑剂、润滑剂、遮光剂、稳定剂、溶剂，包衣液的pH值为5.0～6.0。
2.根据权利要求1所述的质子泵抑制剂肠溶制剂包衣系统，其特征在于：
所述碱性保护层各组分重量配比为：成膜剂4～10％，润滑剂1～5％，遮光剂0.5～3％，碱性稳定剂0.5～3％，溶剂80～95％；包衣液的pH值为8.0～13.0(包衣液的pH值优选10.0～12.0)；
优选，碱性保护层各组分重量配比为：成膜剂5～7％，润滑剂2～2.5％，遮光剂0.8～1.5％，碱性稳定剂0.5～0.8％，溶剂80～90％；包衣液的pH值为8.0～13.0(包衣液的pH值优选10.0～12.0)；
最优选，碱性保护层各组分重量配比为：成膜剂5.94％，润滑剂2.28％，遮光剂1.19％，碱性稳定剂0.59％，溶剂90％；包衣液的pH值为8.0～13.0(包衣液的pH值优选10.0～12.0)；
所述隔离层各组分重量配比为：成膜剂4～10％，润滑剂1～5％，遮光剂0.5～3％，溶剂80～95％，包衣液的pH值为7.0～8.0；
优选，隔离层各组分重量配比为：成膜剂5～7％，润滑剂2～4％，遮光剂0.8～1.5％，溶剂80～90％；包衣液的pH值为7.0～8.0；
最优选，隔离层各组分重量配比为：成膜剂5.88％，润滑剂2.94％，遮光剂1.18％，溶剂90％；包衣液的pH值为7.0～8.0；
所述肠溶层各组分重量配比为：成膜剂3～8％，增塑剂1～3％，润滑剂1～5％，遮光剂0.5～3％，稳定剂0.5～3％，溶剂80～95％；包衣液的pH值为5.0～6.0；
优选，肠溶层各组分重量配比为：成膜剂3～5％，增塑剂1～2％，润滑剂1～3％，遮光剂1.5～2.5％，稳定剂0.5～1％，溶剂80～90％；包衣液的pH值为5.0～6.0；
最优选，肠溶层各组分重量配比为：成膜剂4.23％，增塑剂1.76％，润滑剂2.12％，遮光剂2.30％，稳定剂0.71％，溶剂88.88％；包衣液的pH值为5.0～6.0。
3.根据权利要求1或2所述的质子泵抑制剂肠溶制剂包衣系统，其特征在于：
碱性保护层所述成膜剂为羟丙甲纤维素、乙基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙纤维素中的至少一种；优选羟丙甲纤维素；
碱性保护层所述润滑剂为滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇、硬脂酸镁中的至少一种；优选滑石粉；
碱性保护层所述遮光剂为二氧化钛、氧化铁中的至少一种；优选二氧化钛；
碱性保护层所述碱性稳定剂为碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、氧化钙、氢氧化钙、精氨酸、葡甲胺、氧化镁、氢氧化镁、磷酸氢二钠、磷酸钠、氢氧化钠中至少一种；优选氧化镁；
碱性保护层所述溶剂为水、50-90％v/v乙醇溶液；优选60-80％v/v乙醇溶液；
隔离层所述成膜剂为羟丙甲纤维素、乙基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙纤维素中的至少一种；优选羟丙甲纤维素；
隔离层所述润滑剂为滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇、硬脂酸镁中的至少一种；优选滑石粉或聚乙二醇；
隔离层所述增塑剂为聚乙二醇、邻苯二甲酸酯类中的至少一种；优选聚乙二醇；
隔离层所述遮光剂为二氧化钛、氧化铁中的至少一种；优选二氧化钛；
隔离层所述溶剂为水、50-95％v/v乙醇溶液；优选60～80％v/v乙醇溶液；
肠溶层所述成膜剂为聚丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素酞酸酯中的至少一种；优选聚丙烯酸树脂；
肠溶层所述增塑剂为蓖麻油、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯中的至少一种；优选蓖麻油；
肠溶层所述润滑剂为滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁中的至少一种；优选滑石粉；
肠溶层所述遮光剂为二氧化钛、氧化铁中的至少一种；优选二氧化钛；
肠溶层所述稳定剂为聚山梨酯、泊洛沙姆中的至少一种；优选聚山梨酯；
肠溶层所述溶剂为水、50-95％v/v乙醇溶液；优选60～80％v/v乙醇溶液。
4.根据权利要求1-3任一项所述的质子泵抑制剂肠溶制剂包衣系统，其特征在于：肠溶层还包括色料；肠溶层所述色料为氧化铁、色素中的至少一种；优选氧化铁。
5.根据权利要求1-4任一项所述的质子泵抑制剂肠溶制剂包衣系统，其特征在于：包衣层增重如下：碱性保护层增重2～3％；隔离层增重2～3％；肠溶层增重12～15％。
6.根据权利要求1-5任一项所述的质子泵抑制剂肠溶制剂包衣系统，其特征在于：所述质子泵抑制剂为雷贝拉唑钠、埃索美拉唑钠、埃索美拉唑镁、泮托拉唑钠、泮托拉唑镁，兰索拉唑钠、奥美拉唑钠、奥美拉唑镁。
7.质子泵抑制剂肠溶制剂，其特征在于，以质子泵抑制剂为主药，采用权利要求1-6任一项所述包衣系统制备而成。
8.根据权利要求7所述的质子泵抑制剂肠溶制剂，其特征在于：所述肠溶制剂采用下述方法制备：
A、以质子泵抑制剂为主药，以填充剂、稳定剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂为辅料；
B、按常规方法制备颗粒，然后压片或装胶囊，制成片芯或胶囊；
C、依次包三层包衣层，干燥即得；
优选的，方法一步骤如下：
A、将质子泵抑制剂、填充剂、稳定剂、粘合剂，1/2-2/3量的崩解剂制成颗粒，干燥，
B、将颗粒与润滑剂、剩余的崩解剂混合后，按常规方法压片，制成片剂；
C、依次包三层包衣层，干燥即得；
优选的，方法二步骤如下：
A、取辅料填充剂、稳定剂、1/2-2/3量的崩解剂、粘合剂制备颗粒，干燥；
B、取质子泵抑制剂、润滑剂、剩余的崩解剂，与颗粒混合，按常规方法压片，制成片剂；
C、依次包三层包衣层，干燥即得；
优选的，方法三制备肠溶微丸的步骤如下：
A、取主药质子泵抑制剂，辅料填充剂、稳定剂、崩解剂、粘合剂采用挤出滚圆法制备微丸丸心；
B、微丸丸心依次包三层包衣层，干燥即得肠溶微丸；
优选的，方法四肠溶微丸片的步骤如下：
A、取主药质子泵抑制剂，辅料填充剂、稳定剂、崩解剂、粘合剂采用挤出滚圆法制备微丸丸心；
B、微丸丸心依次包三层包衣层，得肠溶微丸；
C、肠溶微丸与辅料填充剂、崩解剂、润滑剂混合制粒，压片，干燥即得肠溶微丸片；
优选的，方法五肠溶微丸胶囊的步骤如下：
A、取主药质子泵抑制剂，辅料填充剂、稳定剂、崩解剂、粘合剂采用挤出滚圆法制备微丸丸心；
B、微丸丸心依次包三层包衣层，得肠溶微丸；
C、肠溶微丸装胶囊，干燥即得肠溶微丸胶囊。
9.根据权利要求8所述的质子泵抑制剂肠溶制剂，其特征在于：方法一和方法二中，步骤A、B中制备片剂和胶囊剂时，主药质子泵抑制剂与各辅料的重量百分比为：
优选，主药质子泵抑制剂与各辅料的重量百分比为：
最优选，主药质子泵抑制剂与各辅料的重量百分比为：
10.根据权利要求8所述的质子泵抑制剂肠溶制剂，其特征在于：方法三、方法四、方法五中制备微丸丸心时，步骤A主药质子泵抑制剂与各辅料的重量百分比为：
优选，主药质子泵抑制剂与各辅料的重量百分比为：
最优选，主药质子泵抑制剂与各辅料的重量百分比为：
11.根据权利要求8所述的质子泵抑制剂肠溶制剂，其特征在于：方法四中制备肠溶微丸片时，步骤C微丸丸心与各辅料的重量百分比为：
优选，步骤C微丸丸心与各辅料的重量百分比为：
最优选，步骤C微丸丸心与各辅料的重量百分比为：
所述填充剂为直压甘露醇和微晶纤维素，崩解剂为交联聚维酮，润滑剂为硬脂酸镁；步骤C微丸丸心与各辅料的重量百分比为：
优选，步骤C微丸丸心与各辅料的重量百分比为：
最优选，步骤C微丸丸心与各辅料的重量百分比为：
12.根据权利要求7所述的质子泵抑制剂肠溶制剂，其特征在于：方法一和方法二中，包衣层增重如下：碱性保护层增重2～3％；隔离层增重2～3％；肠溶层增重12～15％；
方法三、方法四和方法五制备肠溶微丸时，包衣层增重如下：碱性保护层增重8～10％；隔离层增重8～10％；肠溶层增重25～30％。
13.根据权利要求8-12任一项所述的质子泵抑制剂肠溶制剂，其特征在于：方法三、方法四和方法五制备所得的微丸丸心粒径为100-1500μm；优选200-1000μm。
14.根据权利要求8-12任一项所述的质子泵抑制剂肠溶制剂，其特征在于：方法三、方法四和方法五制备所得的肠溶微丸粒径为100-1500μm；优选200-1000μm。
15.权利要求7-14任一项所述的质子泵抑制剂肠溶制剂的制备方法，其特征在于：所述肠溶制剂采用下述方法制备：
A、以质子泵抑制剂为主药，以填充剂、稳定剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂为辅料；
B、按常规方法制备颗粒，然后压片或装胶囊，制成片芯或胶囊；
C、依次包三层包衣层，干燥即得；
优选的，方法一步骤如下：
A、将质子泵抑制剂、填充剂、稳定剂、粘合剂，1/2-2/3量的崩解剂制成颗粒，干燥，
B、将颗粒与润滑剂、剩余的崩解剂混合后，按常规方法压片，制成片剂；
C、依次包三层包衣层，干燥即得；
优选的，方法二步骤如下：
A、取辅料填充剂、稳定剂、1/2-2/3量的崩解剂、粘合剂制备颗粒，干燥；
B、取质子泵抑制剂、润滑剂、剩余的崩解剂，与颗粒混合，按常规方法压片，制成片剂；
C、依次包三层包衣层，干燥即得；
优选的，方法三制备肠溶微丸的步骤如下：
A、取主药质子泵抑制剂，辅料填充剂、稳定剂、崩解剂、粘合剂采用挤出滚圆法制备微丸丸心；
B、微丸丸心依次包三层包衣层，干燥即得肠溶微丸；
优选的，方法四肠溶微丸片的步骤如下：
A、取主药质子泵抑制剂，辅料填充剂、稳定剂、崩解剂、粘合剂采用挤出滚圆法制备微丸丸心；
B、微丸丸心依次包三层包衣层，得肠溶微丸；
C、肠溶微丸与辅料填充剂、崩解剂、润滑剂混合制粒，压片，干燥即得肠溶微丸片；
优选的，方法五肠溶微丸胶囊的步骤如下：
A、取主药质子泵抑制剂，辅料填充剂、稳定剂、崩解剂、粘合剂采用挤出滚圆法制备微丸丸心；
B、微丸丸心依次包三层包衣层，得肠溶微丸；
C、肠溶微丸装胶囊，干燥即得肠溶微丸胶囊。
16.根据权利要求15所述的质子泵抑制剂肠溶制剂的制备方法，其特征在于：方法一和方法二的步骤A和步骤B中：
所述辅料填充剂为甘露醇、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉，优选甘露醇和/或乳糖；
所述稳定剂为碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、氧化钙、氢氧化钙、精氨酸、葡甲胺、氧化镁、氢氧化镁、磷酸氢二钠、磷酸钠、氢氧化钠，优选氧化镁；
所述崩解剂为羧甲基纤维素钙、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素，优选低取代羟丙纤维素或交联聚维酮；
所述粘合剂为羟丙甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素、淀粉浆，优选羟丙甲纤维素；
所述粘合剂中添加表面活性剂配加使用，所述表面活性可采用聚山梨酯80、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠；优选泊洛沙姆；
润滑剂为硬脂酸镁滑石粉硬脂酰富马酸钠，优选硬脂酸镁。
17.根据权利要求15所述的质子泵抑制剂肠溶制剂的制备方法，其特征在于：方法一和方法二中，步骤A所述干燥为颗粒在50℃以下干燥。
18.根据权利要求15所述的质子泵抑制剂肠溶制剂的制备方法，其特征在于：方法一至方法五中，步骤C所述干燥为控制包衣后的肠溶片、肠溶微丸片或肠溶微丸水分小于1％。
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