CN105534979A - 一种埃索美拉唑镁肠溶片剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种埃索美拉唑镁肠溶片剂及其制备方法。本发明的埃索美拉唑镁肠溶片剂，由以下部分组成：(1)由埃索美拉唑镁和药用辅料组成的片芯；(2)由包衣材料和抗粘剂组成的隔离层；(3)由甲基丙烯酸共聚物和药用辅料组成的肠溶层。本发明的埃索美拉唑镁肠溶片制备工艺简单，设备要求低，生产量大，产品质量可控，重现性和稳定性好，适合工业化大生产。

Description

一种埃索美拉唑镁肠溶片剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种埃索美拉唑镁肠溶片剂及其制备方法。
背景技术
随着现代人们生活节奏的加快、压力变大、生活不规律等健康损伤因素增多，胃病发生率也越来越高，人的一生中几乎都会不同程度的发生慢性或急性的胃肠病，年龄越大，发病率越高。胃食管反流病(GastroesophagealRefluxDisease，GERD)是常见的胃病之一，指胃十二指肠内容物反流入食管引起烧心等症状，可引起反流性食管炎，和咽喉、气道等食管以外的组织损害。
质子泵抑制(protonpumpinhibitors，PPIs)剂作为治疗消化性溃疡的首选药物之一，其作用机制是与体内胃壁细胞H+-K+ATP酶共价结合，抑制该酶的活性、抑制胃酸的分泌。新型的PPIs类药物埃索美拉唑(S-奥美拉唑)，其抑酸效果要强于奥美拉唑，原因是S-奥美拉唑在人体内更为稳定，继而延长其有效血药浓度的持续时间，延长了抑制胃酸的时间。其pH值的控制能力明显强于其它PPIs，与镁离子成盐后改变了其化学性质，不同于奥美拉唑需要在避光低温防潮等条件下保存，镁盐分子中含三个结晶水，三水合埃索美拉唑镁(EsomeprazoleMagnesiumTrihydrate，EMZ-Mg)微溶于水，是颗粒状结晶，室温放置五年以上，不变色，含量不下降。但是，由于埃索美拉唑镁结构中亚砜基的存在，药物在酸性介质中仍极其敏感，易被酸性化合物催化快速降解。其在碱性介质中有可接受的稳定性，在pH6.8的缓冲溶液中25℃下埃索美拉唑镁盐的半衰期为19小时，37℃下半衰期为8小时。
口服埃索美拉唑镁类制剂后，其血浆清除慢，首过效应少，血浓度和生物利用度较奥美拉唑或R型异构体高。临床资料表明，埃索美拉唑镁在控制反酸、胃及十二指肠溃疡、胃食管反流病及反流性食管炎所引起的上腹部疼痛等症状方面具有起效快、副作用小、疗程短、疗效可靠、作用持久稳定等优点。
国内上市的商品名为“耐信”的埃索美拉唑镁肠溶片，是一种微丸片，即先制备肠溶微丸再与辅料混合后压片、包衣而得。但微丸压片存在技术难度，既要保证微丸在每个片剂中的均匀分布又要保证压片后微丸的包衣膜不被破坏。
因此，本发明旨在不影响药物疗效、药品质量的前提下，提供一种简单可行的埃索美拉唑镁肠溶片剂的制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种埃索美拉唑镁肠溶片剂及其制备方法，使用该方法制得的埃索美拉唑镁肠溶片，其特征在于保证碱液中快速崩解、释放度良好的前提下，减小批间释放度差异，易于工艺放大和工业化生产，有较大的实用价值。
埃索美拉唑镁原料药的溶解度较小，在体内的溶解吸收较差，大大限制了其在人体内药效的发挥。根据Noyes-Whitey方程，由于颗粒粒径减小导致的比表面积增加和高润湿性可以促进颗粒的快速溶解，提高水不溶性药物的溶解度和溶解速率。本发明将埃索美拉唑镁原料药进行微粉化，药物粒径(D90)不大于50μm，通过减小药物粒径改善药物的溶解速率。
本发明的埃索美拉唑镁肠溶片剂，由以下部分组成：(1)由埃索美拉唑镁和药用辅料组成的片芯；(2)由包衣材料和抗粘剂组成的隔离层；(3)由甲基丙烯酸共聚物和药用辅料组成的肠溶层。
本发明片芯中的稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇中的一种或几种，重量为片芯重量的70～90％；崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种，重量为片芯重量的4～10％；粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、羟丙基纤维素中的一种或几种，重量为片芯重量的1～5％；润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或几种，重量为片芯重量的0.1～5％。
本发明埃索美拉唑镁肠溶片的隔离层包衣材料选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素中的一种或几种，重量为隔离层重量的50～80％；抗粘剂优选滑石粉，重量为隔离层重量的20～50％；隔离层包衣增重为片芯重量的2～10％；既能很好地将片芯和肠溶层完全隔离开，又不至于偏厚。
本发明埃索美拉唑镁肠溶片的肠溶层主要由甲基丙烯酸共聚物(优选尤特奇L30D-55)和增塑剂、抗粘剂组成；甲基丙烯酸共聚物的重量为肠溶层重量的65～95％；增塑剂重量为肠溶层重量的0.1～20％，抗粘剂重量为肠溶层重量的0.1～5％。研究发现肠溶层增重对片剂的质量影响较大，当肠溶层包衣增重低于3％时，在酸液中不稳定，衣膜胀破，药物降解变色；当肠溶层包衣增重高于10％时，由于肠溶衣膜过厚，在pH6.8缓冲液中释放度明显降低。本发明最终确定肠溶层包衣增重为隔离片重量的3～10％，制得的片剂在盐酸介质中2小时稳定，在pH6.8缓冲液中释放度良好。
本发明的埃索美拉唑镁肠溶片制备方法为：按照处方量称取主药、稀释剂、崩解剂，混合均匀后加入粘合剂制软材，制粒，干燥，整粒，加入润滑剂，混合均匀，压制片芯，于包衣锅中包制隔离层和肠溶层。其制备工艺简单，设备要求低，生产量大，产品质量可控，重现性和稳定性好，适合工业化大生产。
附图说明
图1为实施例1埃索美拉唑镁肠溶片和参比制剂在pH6.8磷酸盐缓冲液中释放曲线
图2为实施例2埃索美拉唑镁肠溶片和参比制剂在pH6.8磷酸盐缓冲液中释放曲线
图3为实施例3埃索美拉唑镁肠溶片和参比制剂在pH6.8磷酸盐缓冲液中释放曲线
图4为实施例4埃索美拉唑镁肠溶片和参比制剂在pH6.8磷酸盐缓冲液中释放曲线
具体实施方式
实施例1
处方组成：
制备工艺：
(1)片芯的制备
按照处方量称取主药、预胶化淀粉、乳糖、交联羧甲基纤维素钠，混匀，用适量PVPk30水溶液作为粘合剂制软材，制粒，干燥，整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀后压制片芯。
(2)隔离层包衣
将HPMCE5加入至适量纯化水中，搅拌溶解后，加入滑石粉配制成混悬溶液，过筛，搅拌备用。将片芯置于包衣锅中，包隔离层。
(3)肠溶层包衣
将雅克宜93F19255分散于适量纯化水中，配制成固含量20％的混悬溶液，过筛，搅拌备用。将隔离片置于包衣锅中，包肠溶层。
实施例1-4释放度的测定方法：
参考埃索美拉唑镁肠溶片进口标准，采用释放度测定法第二法装置，制剂在0.1mol/L盐酸溶液中耐受2小时后加入碱液配制成pH6.8的磷酸盐缓冲液，继续释放45分钟。经过盐酸介质耐受2小时后取样时间点为5min、10min、15min、20min、30min、45min。每个时间点取样5mL用0.45μm滤膜滤过，并即时补充等量新鲜介质，取续滤液与碱化剂等比例混合后，取混合溶液20μL注入高效液相色谱仪，测定埃索美拉唑的峰面积，计算累积释放度。选择市售埃索美拉唑镁肠溶片(商品名：耐信)作为参比制剂。
按照实施例1制备的埃索美拉唑镁肠溶片，在0.1mol/L盐酸中耐受2小时，肠溶衣膜外观完整，在pH6.8磷酸盐缓冲液中的释放曲线见图1，结果显示，自制制剂与参比制剂15min累积释放度均大于85％，因此自制制剂与参比制剂在pH6.8磷酸盐缓冲液中释放曲线相似。
实施例2
处方组成：
制备工艺：
(1)片芯的制备
按照处方量称取主药、预胶化淀粉、乳糖、交联羧甲基纤维素钠，混匀，用适量PVPk30水溶液作为粘合剂制软材，制粒，干燥，整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀后压制片芯。
(2)隔离层包衣
将HPMCE5加入至适量纯化水中，搅拌溶解后，加入滑石粉配制成混悬溶液，过筛，搅拌备用。将片芯置于包衣锅中，包隔离层。
(3)肠溶层包衣
取处方量纯化水于配液容器中，加入PEG6000，搅拌至溶解，加入滑石粉搅拌均匀；加入至尤特奇L30D-55中搅匀，过筛，搅拌备用。将隔离片置于包衣锅中，包肠溶层。
按照实施例2制备的埃索美拉唑镁肠溶片，在0.1mol/L盐酸中耐受2小时，肠溶衣膜外观完整，在pH6.8磷酸盐缓冲液中的释放曲线见图2，结果显示，自制制剂与参比制剂15min累积释放度均大于85％，因此自制制剂与参比制剂在pH6.8磷酸盐缓冲液中释放曲线相似。
实施例3
处方组成：
制备工艺：
(1)片芯的制备
按照处方量称取主药、微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮，混匀，用适量HPMCE5水溶液作为粘合剂制软材，制粒，干燥，整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀后压制片芯。
(2)隔离层包衣
将HPMCE5加入至适量纯化水中，搅拌溶解后，加入滑石粉配制成混悬溶液，过筛，搅拌备用。将片芯置于包衣锅中，包隔离层。
(3)肠溶层包衣
取处方量纯化水于配液容器中，加热至70℃以上；取处方量柠檬酸三乙酯、吐温80加入配液容器中，搅拌均匀；加入处方量的单硬脂酸甘油酯，搅拌至完全溶解；冷却至室温后，加入至尤特奇L30D-55中搅匀，过筛，搅拌备用。将隔离片置于包衣锅中，包肠溶层。
按照实施例3制备的埃索美拉唑镁肠溶片，在0.1mol/L盐酸中耐受2小时，肠溶衣膜外观完整，在pH6.8磷酸盐缓冲液中的释放曲线见图3，结果显示，自制制剂与参比制剂15min累积释放度均大于85％，因此自制制剂与参比制剂在pH6.8磷酸盐缓冲液中释放曲线相似。
实施例4
处方组成：
制备工艺：
(1)片芯的制备
按照处方量称取主药、微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮，混匀，用适量HPC-SL水溶液作为粘合剂制软材，制粒，干燥，整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀后压制片芯。
(2)隔离层包衣
将HPC-SL加入至适量纯化水中，搅拌溶解后，加入滑石粉配制成混悬溶液，过筛，搅拌备用。将片芯置于包衣锅中，包隔离层。
(3)肠溶层包衣
取处方量纯化水于配液容器中，加热至70℃以上；取处方量柠檬酸三乙酯、吐温80加入配液容器中，搅拌均匀；加入处方量的单硬脂酸甘油酯，搅拌至完全溶解，加入二氧化钛，高速剪切混合均匀；冷却至室温后，加入至尤特奇L30D-55中搅匀，过筛，搅拌备用。将隔离片置于包衣锅中，包肠溶层。
按照实施例4制备的埃索美拉唑镁肠溶片，在0.1mol/L盐酸中耐受2小时，肠溶衣膜外观完整，在pH6.8磷酸盐缓冲液中的释放曲线见图4，结果显示，自制制剂与参比制剂15min累积释放度均大于85％，因此自制制剂与参比制剂在pH6.8磷酸盐缓冲液中释放曲线相似。

Claims (8)

1.一种埃索美拉唑镁肠溶片剂，其特征在于由以下部分组成：(1)由埃索美拉唑镁和药用辅料组成的片芯；(2)由包衣材料和抗粘剂组成的隔离层；(3)由甲基丙烯酸共聚物和药用辅料组成的肠溶层。
2.根据权利要求1所述的片剂，其片芯中稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇中的一种或几种，重量为片芯重量的70～90％。
3.根据权利要求1所述的片剂，其片芯中崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种，重量为片芯重量的4～10％。
4.根据权利要求1所述的片剂，其片芯中粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、羟丙基纤维素中的一种或几种，重量为片芯重量的1～5％。
5.根据权利要求1所述的片剂，其片芯中润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或几种，重量为片芯重量的0.1～5％。
6.根据权利要求1所述的片剂，其隔离层包衣材料选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素中的一种或几种，重量为隔离层重量的50～80％；其隔离层抗粘剂优选滑石粉，重量为隔离层重量的20～50％；隔离层包衣增重为片芯重量的2～10％。
7.根据权利要求1所述的片剂，其肠溶层由甲基丙烯酸共聚物和增塑剂、抗粘剂组成；甲基丙烯酸共聚物的重量为肠溶层重量的65～95％，增塑剂重量为肠溶层重量的0.1～20％，抗粘剂重量为肠溶层重量的0.1～5％；肠溶层包衣增重为隔离片重量的3～10％。
8.根据权利要求1所述的片剂，其制备方法为按照处方量称取主药、稀释剂、崩解剂，混合均匀后加入粘合剂制软材，制粒，干燥，整粒，加入润滑剂，混合均匀，压制片芯，于包衣锅中包制隔离层和肠溶层。
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