CN102940611A - 一种含有埃索美拉唑镁的肠溶片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种含埃索美拉唑镁的肠溶片剂及其制备方法。该肠溶片是由以埃索美拉唑为活性成分的内层片芯、中间隔离层以及肠溶衣保护层组成。本发明克服了主药不稳定，易氧化分解的情况，所制得的肠溶片包衣均匀，衣层致密，释放度达到90%以上，显著提高了生物利用度，保障了用药的安全有效，质量稳定、可靠，符合现阶段企业规模化生产需求，极具市场开发前景。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种含有埃索美拉唑镁的肠溶片剂及其制备方法，本发明同时提供了一种质量安全、稳定性好的埃索美拉唑镁肠溶片。
背景技术
埃索美拉唑（Esomeprazole）是一种新型的质子泵抑制剂(PPI)，为奥美拉唑的S-旋光异构体, 其作用机制类似于奥美拉唑，通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃酸分泌。 经大量临床实验和药物研究证实: 与奥美拉唑等PPI相比其肝脏首关效应较低，血浆清除率更缓慢，药物血浆浓度更高，维持胃内pH>4的时间更长, 抑酸效率更高, 疗效优于前两代PPI，个体差异小。 由于具有代谢优势，埃索美拉唑较奥美拉唑具有更高的生物利用度和更一致的药代动力学，使到达质子泵的药物增加，抑酸效果优于其他PPI, 现已广泛应用于临床治疗胃食管反流病、上消化道出血、应激性溃疡、十二指肠溃疡、根除幽门螺杆菌(HP)、卓-艾氏综合征等相关疾病。
CN102406628A中国发明专利公布了一种埃索美拉唑镁肠溶小丸的制备方法，其特征在于肠溶小丸通过制备含药丸芯以及包肠溶衣工序制得。该工艺未能把主药成分与包衣层很好地分离，严重影响产品稳定性，可能导致成品在仓储过程中出现变色及霉变现象。
CN102397277A中国发明专利公布了一种包含埃索美拉唑的药物组合物，其特征在于包含埃索美拉唑和缓冲剂，其中优选缓冲剂为碳酸氢钠和氢氧化镁的组合物。该组合物中碳酸氢钠会释放出二氧化碳，引起反流、胃胀、打嗝等胃的不良反应。
已上市的埃索美拉唑镁肠溶片剂，是将肠溶小丸和填充剂混合后压制而成。其肠溶小丸的制备工艺过程需经历三个阶段：首先，将药物载到空白丸芯上；然后，在载药小丸上包覆隔离层；最后，在包完隔离层的小丸外面包肠溶层。该制备工艺需要空白丸芯，增加辅料用量，且加工复杂，制备周期长，成本较高。
埃索美拉唑镁稳定性差，对光、热、氧、水等都很敏感，尤其在酸性条件下，其化学结构可发生破坏性变化，出现变色和聚合现象。本发明人基于此现状，通过改进生产处方工艺，经过反复试验论证，从而克服常规工艺的不足，得出释放度高、稳定性强的产品，符合现阶段企业规模化生产需求。
发明内容
本发明旨在提供一种释放度高、质量稳定的含有埃索美拉唑镁的肠溶片及其制备方法。
本发明制备的埃索美拉唑镁肠溶片是由以埃索美拉唑为活性成分的内层片芯、中间隔离层以及肠溶衣保护层组成。
上述以埃索美拉唑为活性成分的内层片芯，按重量百分比由以下成分组成：埃索美拉唑镁 5%～20% 、填充剂60%～80% 、抗酸剂5%~20%、润滑剂0.9%～2% 、粘合剂适量。
上述以埃索美拉唑为活性成分的内层片芯包含填充剂为乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、微晶纤维素中的一种或两种以上的混合物；抗酸剂为氧化镁、碳酸钙、碳酸镁中的一种或两种以上的混合物；润滑剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉中的一种或两种以上的混合物；粘合剂为淀粉浆、羟丙甲纤维素水溶液、聚乙烯吡咯烷酮水溶液水溶液中的一种或两种以上的混合物。
上述制备以埃索美拉唑为活性成分的内层片芯包含以下步骤：
①原辅料处理：原辅料用100目筛网过筛；
②按处方量称取埃索美拉唑镁、填充剂以及抗酸剂按等量递增法混合均匀，喷入粘合剂适量，制成软材；
③制湿粒：取上述软材置于摇摆式颗粒机中通过24目尼龙筛制粒；
④干燥：将湿颗粒放置沸腾干燥机中干燥，控制物料温度30℃~40℃，使颗粒水分达到2%以下；
⑤整粒：将干燥颗粒置于旋振筛中用24目筛网整粒；
⑥总混：将已整粒颗粒置于V型混合机中，加入处方量的润滑剂，混匀,混合时间为30分钟，取样进行中间体检验；
⑦中间体检验合格后按照10mg、20mg以及40mg（以埃索美拉唑计）等不同规格进行压片。
上述中间隔离层按重量比由以下物质组成：二氧化钛10%~20%、羟丙甲纤维素65%~75%、缓冲剂4%~8%、聚乙二醇-6000 5%~10%；
上述中间隔离层所用酸碱调节剂为氢氧化钠、氢氧化钙、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠中的一种或两种以上的混合物，羟丙甲纤维素的粘度为2~5，优选4~5。
上述中间隔离层的制备方法为：将羟丙甲纤维素、缓冲剂与聚乙二醇-6000溶于65℃~75℃的纯化水中并加入遮光剂二氧化钛作为隔离衣液，将以埃索美拉唑为活性成分的内层片芯包衣，包衣过程中调节物料温度为30℃~40℃，喷雾压力为0.50MPa~0.70MPa，喷液速度为50g/10秒，该工序完成后片芯增重20%~30%。
上述肠溶衣保护层按重量比由以下物质组成：聚（甲基）丙烯酸树脂和（或）聚醋酸乙烯酞酸酯70%~85%、滑石粉10%~15%、聚乙二醇-6000 2%~15%、酸碱调节剂0.5%~2%。
上述肠溶衣保护层所滑石粉粒度应≥800目，酸碱调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的一种或两种以上的混合物。
上述肠溶衣保护层的制备过程为：将聚（甲基）丙烯酸树脂和（或）聚醋酸乙烯酞酸酯、聚乙二醇-6000溶入纯化水中，并加入滑石粉作为肠溶液，用酸碱调节剂的水溶液调节肠溶液pH值至9.0左右，将包完隔离层的片芯进行包衣，包衣过程中调节物料温度为30℃~40℃，喷雾压力为0.50MPa~0.70MPa，喷液速度为50g/10秒，该工序完成后药片增重25%~35%。
与现有技术相比，本发明有以下三大优点：
本发明所提供的辅料易得，稳定性好，不添加痕量有机溶剂，对患者安全顺应性更高。
本发明包肠溶衣层时使用酸碱调节剂调节肠溶液至弱碱性，克服了由于常规肠溶性包衣材料呈酸性而使活性成分埃索美拉唑镁可能与包衣材料产生化学反应导致产品稳定性差的缺陷。
本发明本发明克服了埃索美拉唑钠稳定性差，对光、热、氧、水等都很敏感等缺陷，所制备的产品包衣均匀，衣层致密，释放度达到90%以上，显著提高了生物利用度，保障了用药的安全有效。
具体实施方式
下面的实施可更详细地说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
实施例1
含埃索美拉唑镁的片芯处方（规格：20mg）：
埃索美拉唑镁（以埃索美拉唑计） 10.0 kg（折干折纯）
乳 糖 45.0 kg
氧化镁 5.0 kg
10%淀粉溶液 适 量
硬脂酸镁 1.0 kg
共制成 500000片
中间隔离层包衣液处方：
羟丙甲纤维素 12.0 kg
二氧化钛 2.5 kg
聚乙二醇-6000 1.2 kg
磷酸二氢钠 0.8 kg
纯化水 120.0 kg
肠溶衣层包衣液处方：
Eudragit L30D-55 40.0 kg
滑石粉 3.5 kg
聚乙二醇-6000 1.2 kg
0.1mol/L KOH溶液 适 量
纯化水 40.0 kg
制备方法：
1、含药片芯的制备
①原辅料处理：原辅料用100目筛网过筛；
②按处方量称取埃索美拉唑镁、填充剂以及抗酸剂按等量递增法混合均匀，喷入粘合剂适量，制成软材；
③制湿粒：取上述软材置于摇摆式颗粒机中通过24目尼龙筛制粒；
④干燥：将湿颗粒放置沸腾干燥机中干燥，控制物料温度35℃~38℃，使颗粒水分达到2%以下；
⑤整粒：将干燥颗粒置于旋振筛中用24目筛网整粒；
⑥总混：将已整粒颗粒置于V型混合机中，加入处方量的硬脂酸镁，混匀,混合时间为30分钟，取样进行中间体检验；
⑦中间体检验合格后用φ6.5mm冲模进行压片。
2、中间隔离层的制备：
将羟丙甲纤维素、磷酸二氢钠与聚乙二醇-6000溶于70℃的纯化水中并加入遮光剂二氧化钛作为隔离衣液，将以埃索美拉唑为活性成分的内层片芯包衣，包衣过程中控制物料温度为35℃~38℃，调节喷雾压力为0.60MPa，喷液速度为50g/10秒，该工序完成后片芯增重24%~28%。
3、肠溶衣层的制备：
将聚Eudragit L30D-55、聚乙二醇-6000溶入纯化水中，并加入滑石粉作为肠溶液，用0.1mol/L的氢氧化钾溶液调节肠溶液pH值至9.0左右，将包完隔离层的片芯进行包衣，包衣过程中控制物料温度为35℃~38℃，调节喷雾压力为0.55 MPa，喷液速度为50g/10秒，该工序完成后药片增重28%~32%。
4、待包品检验合格后包装即得。
实施例2
含埃索美拉唑镁的片芯处方（规格：20mg）：
埃索美拉唑镁（以埃索美拉唑计） 10.0 kg（折干折纯）
甘露醇 45.0 kg
氧化镁 5.0 kg
3%羟丙甲纤维素溶液 适 量
滑石粉 1.5 kg
共制成 500000片
中间隔离层包衣液处方：
羟丙甲纤维素 12.0 kg
二氧化钛 2.2 kg
聚乙二醇-6000 1.2 kg
磷酸氢二钠 1.0 kg
纯化水 120.0 kg
肠溶衣层包衣液处方：
Eudragit L30D-55 42.0 kg
滑石粉 3.5 kg
聚乙二醇-6000 1.2 kg
0.5mol/L NaOH溶液 适 量
纯化水 42.0 kg
制备方法：
1、含药片芯的制备
①原辅料处理：原辅料用100目筛网过筛；
②按处方量称取埃索美拉唑镁、填充剂以及抗酸剂按等量递增法混合均匀，喷入粘合剂适量，制成软材；
③制湿粒：取上述软材置于摇摆式颗粒机中通过24目尼龙筛制粒；
④干燥：将湿颗粒放置沸腾干燥机中干燥，控制物料温度35℃~38℃，使颗粒水分达到2%以下；
⑤整粒：将干燥颗粒置于旋振筛中用24目筛网整粒；
⑥总混：将已整粒颗粒置于V型混合机中，加入处方量的滑石粉，混匀,混合时间为30分钟，取样进行中间体检验；
⑦中间体检验合格后用φ6.5mm冲模进行压片。
、中间隔离层的制备：
将羟丙甲纤维素、磷酸氢二钠与聚乙二醇-6000溶于68℃的纯化水中并加入遮光剂二氧化钛作为隔离衣液，将以埃索美拉唑为活性成分的内层片芯包衣，包衣过程中调节物料温度为34℃~36℃，喷雾压力为0.55MPa，喷液速度为50g/10秒，该工序完成后片芯增重25%~28%。
3、肠溶衣层的制备：
将聚Eudragit L30D-55、聚乙二醇-6000溶入纯化水中，并加入滑石粉作为肠溶液，用0.5mol/L的氢氧化钠溶液调节肠溶液pH值至9.0左右，将包完隔离层的片芯进行包衣，包衣过程中控制物料温度为30℃~40℃，喷雾压力为0.60MPa，喷液速度为50g/10秒，该工序完成后药片增重30%~35%。
4、待包品检验合格后包装即得。
实施例3
含埃索美拉唑镁的片芯处方（规格：20mg）：
埃索美拉唑镁（以埃索美拉唑计） 10.0 kg（折干折纯）
甘露醇 45.0 kg
碳酸钙 5.0 kg
2%PVP-K30溶液 适 量
微粉硅胶 1.2 kg
共制成 500000片
中间隔离层包衣液处方：
羟丙甲纤维素 12.0 kg
二氧化钛 2.4 kg
聚乙二醇-6000 1.2 kg
磷酸钠 1.0 kg
纯化水 120.0 kg
肠溶衣层包衣液处方：
Eudragit L30D-55 42.0 kg
滑石粉 3.5 kg
聚乙二醇-6000 1.2 kg
0.5mol/L NaOH溶液 适 量
纯化水 42.0 kg
制备方法：
1、含药片芯的制备
①原辅料处理：原辅料用100目筛网过筛；
②按处方量称取埃索美拉唑镁、填充剂以及抗酸剂按等量递增法混合均匀，喷入粘合剂适量，制成软材；
③制湿粒：取上述软材置于摇摆式颗粒机中通过24目尼龙筛制粒；
④干燥：将湿颗粒放置沸腾干燥机中干燥，控制物料温度35℃~36℃，使颗粒水分达到2%以下；
⑤整粒：将干燥颗粒置于旋振筛中用24目筛网整粒；
⑥总混：将已整粒颗粒置于V型混合机中，加入处方量的微粉硅胶，混匀,混合时间为30分钟，取样进行中间体检验；
⑦中间体检验合格后用φ6.5mm冲模进行压片。
、中间隔离层的制备：
将羟丙甲纤维素、磷酸氢二钠与聚乙二醇-6000溶于70℃的纯化水中并加入遮光剂二氧化钛作为隔离衣液，将以埃索美拉唑为活性成分的内层片芯包衣，包衣过程中调节物料温度为35℃~38℃，喷雾压力为0.60MPa，喷液速度为50g/10秒，该工序完成后片芯增重25%~30%。
、肠溶衣层的制备：
将Eudragit L30D-55、聚乙二醇-6000溶入纯化水中，并加入滑石粉作为肠溶液，用0.5mol/L的氢氧化钠溶液调节肠溶液pH值至9.0左右，将包完隔离层的片芯进行包衣，包衣过程中调节物料温度为35℃~36℃，喷雾压力为0.60MPa，喷液速度为50g/10秒，该工序完成后药片增重30%~35%。
4、待包品检验合格后包装即得。
试验实施例
将实施例1、2、3的样品置于相对湿度（RH）为75%、温度为40℃培养箱中连续放置6个月，分别于第0、1、2、3、6月时取样检验。结果所有样品均符合规定，表明本发明所得产品稳定性良好，质量可靠，其中含量、有关物质、释放度结果见表1。
表1 加速试验考察结果
Claims (10)
1.一种含有埃索美拉唑镁的肠溶片剂及其制备方法，其制备方法包括：
①制备以埃索美拉唑为活性成分的内层片芯的步骤；
②对内层片芯进行包中间隔离层的步骤；
③对包中间隔离层后进行包肠溶衣保护层的步骤。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，以埃索美拉唑为活性成分的内层片芯，按重量百分比由以下成分组成：埃索美拉唑镁 5%～20% 、填充剂60%～80% 、抗酸剂5%~20%、润滑剂0.9%～2% 、粘合剂适量。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，以埃索美拉唑为活性成分的内层片芯包含填充剂为乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、微晶纤维素中的一种或两种以上的混合物；抗酸剂为氧化镁、碳酸钙、碳酸镁中的一种或两种以上的混合物；润滑剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉中的一种或两种以上的混合物；粘合剂为淀粉浆、羟丙甲纤维素水溶液、聚乙烯吡咯烷酮水溶液水溶液中的一种或两种以上的混合物。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，制备以埃索美拉唑为活性成分的内层片芯包含以下步骤：
①原辅料处理：原辅料用100目筛网过筛；
②按处方量称取埃索美拉唑镁、填充剂以及抗酸剂按等量递增法混合均匀，喷入粘合剂适量，制成软材；
③制湿粒：取上述软材置于摇摆式颗粒机中通过24目尼龙筛制粒；
④干燥：将湿颗粒放置沸腾干燥机中干燥，控制物料温度30℃~40℃，使颗粒水分达到2%以下；
⑤整粒：将干燥颗粒置于旋振筛中用24目筛网整粒；
⑥总混：将已整粒颗粒置于V型混合机中，加入处方量的润滑剂，混匀,混合时间为30分钟，取样进行中间体检验；
⑦中间体检验合格后按照10mg、20mg以及40mg（以埃索美拉唑计）等不同规格进行压片。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，中间隔离层按重量比由以下物质组成：二氧化钛10%~20%、羟丙甲纤维素65%~75%、缓冲剂4%~8%、聚乙二醇-6000 5%~10%。
6.根据权利要求1或5所述的方法，其特征在于，中间隔离层所用缓冲剂为氢氧化钠、氢氧化钙、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠中的一种或两种以上的混合物，羟丙甲纤维素的粘度为2~5，优选4~5。
7.根据权利要求1或5所述的方法，其特征在于，中间隔离层的制备方法为：将羟丙甲纤维素、缓冲剂与聚乙二醇-6000溶于65℃~75℃的纯化水中并加入遮光剂二氧化钛作为隔离衣液，将以埃索美拉唑为活性成分的内层片芯包衣，包衣过程中调节物料温度为30℃~40℃，喷雾压力为0.50 MPa~0.70MPa，喷液速度为50g/10秒，该工序完成后片芯增重20%~30%。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，肠溶衣保护层按重量比由以下物质组成：聚（甲基）丙烯酸树脂和（或）聚醋酸乙烯酞酸酯70%~85%、滑石粉10%~15%、聚乙二醇-6000 2%~15%、酸碱调节剂0.5%~2%。
9.根据权利要求1或8所述的方法，其特征在于，肠溶衣保护层所滑石粉粒度应≥800目，酸碱调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的一种或两种以上的混合物。
10.根据权利要求1或8所述的方法，其特征在于，肠溶衣保护层的制备过程为：将聚（甲基）丙烯酸树脂和（或）聚醋酸乙烯酞酸酯、聚乙二醇-6000溶入纯化水中，并加入滑石粉作为肠溶液，用酸碱调节剂的水溶液调节肠溶液pH值至9.0左右，将包完隔离层的片芯进行包衣，包衣过程中调节物料温度为30℃~40℃，喷雾压力为0.50MPa~0.70MPa，喷液速度为50g/10秒，该工序完成后药片增重25%~35%。
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