CN105982873B

CN105982873B - 埃索美拉唑镁肠溶微丸片剂及其制备方法

Info

Publication number: CN105982873B
Application number: CN201510090225.5A
Authority: CN
Inventors: 姚亮元; 郭伟; 宿亮; 文琛; 赵静芝; 宋维; 邓梦茹
Original assignee: HUNAN QIANJIN XIANGJIANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: HUNAN QIANJIN XIANGJIANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2015-02-27
Filing date: 2015-02-27
Publication date: 2020-01-17
Anticipated expiration: 2035-02-27
Also published as: CN105982873A

Abstract

提供从含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸制备的片剂，其中含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸至少包括1)空白糖丸芯(A)、2)隔离包衣层(B)和3)埃索美拉唑镁药物层(C)；和4)碱性隔离包衣层(D)。通过在埃索美拉唑镁药物层之外包覆碱性隔离包衣层使得该肠溶微丸具有改进的稳定性，进而使得片剂具有改进的稳定性。

Description

埃索美拉唑镁肠溶微丸片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及贮存稳定的从含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸制备的埃索美拉唑镁肠溶微丸片剂及其制备方法，更具体地说，涉及从在埃索美拉唑镁药物层之外包覆碱性隔离包衣层的一种贮存稳定的含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸制备的埃索美拉唑镁肠溶微丸片剂及其制备方法。

背景技术

埃索美拉唑镁用于胃食管反流性疾病：糜烂性反流性食管炎的治疗，已经治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗，胃食管反流性疾病的症状控制；还用于与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌，并且愈合与幽门螺杆感染相关的十二指肠溃疡，用于防止与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发。

然而，鉴于埃索美拉唑镁的贮存稳定性较差、易氧化分解，人们尝试了各种方法来提高它的稳定性。例如，CN101269037A公开将它制成缓释滴丸，从而有效的克服了现有技术的缺陷，保证药品在有效储存期内不会发生明显质量变化，同时也具有释药时间可控，释药充分，生物利用度高的优点。CN102159567A公开了稳定形式的埃索美拉唑镁的制备方法。CN102100671A公开了一种埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备方法，包括埃索美拉唑镁活性丸芯的制备、隔离层包衣和肠溶层包衣，其中采用硬脂酰富马酸钠做强力亲水性润滑剂，本发明制备的埃索美拉唑镁肠溶微丸具有很好的稳定性。CN102327219A公开一种埃索美拉唑镁脂质体固体制剂，其中采用反相蒸发法制备埃索美拉唑脂质体固体，大大提高了埃索美拉唑镁的生物利用度和稳定性，减少了毒副作用。

另外，人们还尝试将它制备晶体形式或三水合物的形式，然而，改进稳定性的效果仍然不令人满意。

发明内容

本发明的目的是提供一种含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸及其制备方法。还提供由所述肠溶微丸制备的各种剂型，如片剂，胶囊剂。

本申请的发明人意外地发现，在埃索美拉唑镁药物层之外包覆碱性隔离包衣层(例如，碱性隔离包衣层的pH值在7.3-12之间，更优选在7.5-11.5之间，更优选在8.0-11之间，尤其优选在8.5-11之间),能够显著提高含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸的稳定性。

根据本发明的第一个方案，提供含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸，它包括，按照从内至外的顺序：

1)空白糖丸芯(A)；

2)隔离包衣层(B)；

3)埃索美拉唑镁药物层(C)；和

4)碱性隔离包衣层(D)。

优选的是，所述的肠溶微丸进一步包括，按照从内至外的顺序：

5)中性隔离包衣层(E)。

6)肠溶包衣层(F)。

7)保护包衣层(G)。

一般来说，以上所述的隔离包衣层(B)由包括纤维素类(例如羟丙基纤维素)和无机填充剂(例如滑石粉)在内的辅料组成。

一般，以上所述的埃索美拉唑镁药物层(C)由包括埃索美拉唑镁药物、纤维素类(例如羟丙基甲基纤维素)和表面活性剂(或乳化剂，如吐温系表面活性剂)在内的混合物组成。

一般，以上所述的碱性隔离包衣层(D)由包括无机填充剂(例如滑石粉)、纤维素类(例如羟丙基甲基纤维素)和碱(例如碳酸氢钠、碳酸钠和/或氢氧化钠(优选，碳酸氢钠和/或氢氧化钠))在内的混合物组成。

一般，以上所述的中性隔离包衣层(E)由包括无机填充剂(例如滑石粉)、纤维素类(例如羟丙基甲基纤维素)和硬脂酸盐润滑剂(例如硬脂酸镁)在内的混合物或辅料组成。

一般，以上所述的肠溶包衣层(F)由包括丙烯酸树脂型肠溶包衣材料(例如，尤特奇

L30D-55。以10wt％固含量的水分散体形式使用)，增塑剂(如柠檬酸三乙酯)，表面活性剂(或乳化剂，如吐温系表面活性剂)和C12-C24长链脂肪酸甘油酯(例如山嵛酸甘油酯)在内的混合物组成。

一般，以上所述的保护包衣层(G)由包括纤维素类(如羟丙基纤维素)和水溶性聚醚(如聚乙二醇)的混合物组成。

以上所述的物质或原料，除埃索美拉唑镁药物和碱之外，都可以被称作辅料。

优选的是，在上述的肠溶微丸中，空白糖丸芯(A)(例如蔗糖丸芯)的平均粒径为50－300μm，优选70－280μm，优选90－260μm，更优选110－240μm，更优选130－210μm。

优选的是，隔离包衣层(B)的平均层厚度是4－80μm，优选10－70μm，优选15－60μm，更优选18－50μm，更优选22－40μm。

优选的是，埃索美拉唑镁药物层(C)的平均层厚度是20－220μm，优选30－190μm，优选40－140μm，更优选50－150μm，更优选60－100μm。

优选的是，碱性隔离包衣层(D)的平均层厚度是2－70μm，优选3－65μm，优选6－60μm，更优选10－55μm，优选12－45μm，更优选15－35μm。一般情况下，碱性隔离包衣层(D)的pH值是在7.3-12之间，更优选在7.5-11.5之间，更优选在8.0-11之间，尤其优选在8.5-11之间。

优选的是，中性隔离包衣层(E)的平均层厚度是1.5－65μm，优选3－60μm，优选6－55μm，更优选8－50μm，优选10－40μm，更优选12－32μm。

优选的是，肠溶包衣层(F)的平均层厚度是10－180μm，优选20－160μm，优选30－140μm，更优选40－120μm，更优选50－100μm。

优选的是，保护包衣层(G)的平均层厚度是5－120μm，优选8－100μm，优选12－90μm，更优选15－70μm，更优选18－60μm，更优选20－50μm。

优选的是，在以上所述的肠溶微丸中，基于100重量份的空白糖丸芯(A)：

隔离包衣层(B)是由1.5-5重量份(优选2-4重量份、更优选2.5-3.5重量份)的羟丙基纤维素和2.5-12重量份(优选3.5-10.5重量份、更优选5-9重量份)的滑石粉构成的。

另外，埃索美拉唑镁药物层(C)是由80-130重量份(优选90-120重量份、更优选95-115重量份)的埃索美拉唑镁，5-15重量份(优选7-13重量份、更优选8-12重量份)的羟丙基甲基纤维素，和5-15重量份(优选7-13重量份、更优选8-12重量份)的吐温系表面活性剂(例如吐温-60或吐温-80)构成的。

另外，碱性隔离包衣层(D)是由25-45重量份(优选28-42重量份、更优选32-38重量份)的滑石粉，2-8重量份(优选3-7重量份、更优选4-6重量份)的羟丙基甲基纤维素，和0.05-0.4重量份(优选0.08-0.36重量份、更优选0.12-0.32重量份)的碳酸氢钠、碳酸钠和/或氢氧化钠(优选，碳酸氢钠和/或氢氧化钠)构成的。

另外，中性隔离包衣层(E)是由29-49重量份(优选32-46重量份、更优选35-43重量份)的滑石粉，5-60重量份(优选10-55重量份、更优选15-50重量份、更优选20-45重量份)的羟丙基甲基纤维素，和2.5-12.5重量份(优选3.5-11.5重量份、更优选5-10重量份、更优选6-9重量份)的硬脂酸镁构成的。

另外，肠溶包衣层(F)是由65-105重量份(优选72-98重量份、更优选78-92重量份)的丙烯酸树脂型肠溶包衣材料(例如，尤特奇

L30D-55。以10wt％固含量的水分散体形式使用)，5-40重量份(优选10-35重量份、更优选15-30重量份)的柠檬酸三乙酯，0.5-3重量份(优选0.8-2.6重量份、更优选1-2.4重量份)的吐温系表面活性剂(例如吐温-60或吐温-80)和5-25重量份(优选10-20重量份、更优选12-18重量份)的山嵛酸甘油酯构成的。

另外，保护包衣层(G)是由5-45重量份(优选0.8-2.6重量份、更优选1-2.4重量份)的羟丙基纤维素和5-20重量份(优选8-17重量份、更优选10-15重量份)的聚乙二醇构成。

根据本发明的第二个实施方案，提供制备以上所述的肠溶微丸的方法，该方法包括以下步骤：

①称取纯化水倒入容器中，边搅拌边加入辅料(例如包括纤维素类(例如羟丙基纤维素)和无机填充剂(例如滑石粉)在内的辅料)，搅拌，获得了用于隔离包衣层的溶液；然后，将药用的空白糖丸芯(A)(或微丸糖丸芯(A))倒入底喷包衣锅内，设置进风温度为40-65℃，风量为200-1500m³/h，控制供液速度为8-50rpm用所得溶液进行喷液，干燥，获得“空白糖丸芯(A)+隔离衣层(B)”结构；优选的是，包衣增重5％-12％(wt)；

②称取纯化水倒入容器中，边搅拌边加入埃索美拉唑镁药物和辅料(例如纤维素类(例如羟丙基甲基纤维素)和表面活性剂(或乳化剂，如吐温系表面活性剂))，搅拌，获得了上药用的包衣溶液；然后，设置进风温度为40-65℃，风量为200-1500m³/h，控制供液速度为8-50rpm，用该溶液对以上步骤①所得的产品进行喷液，干燥，获得“空白糖丸芯(A)+隔离衣层(B)+上药层(C)”结构；优选的是，包衣增重70％-130％(wt)；

③称取纯化水倒入容器中，边搅拌边加入碱(例如碳酸氢钠、碳酸钠和/或氢氧化钠(优选碳酸氢钠和/或氢氧化钠))和辅料(例如无机填充剂(例如滑石粉)和纤维素类(例如羟丙基甲基纤维素))，搅拌，获得了用于碱性隔离衣层(D)的包衣溶液；然后，设置进风温度为40-65℃，风量为200-1500m³/h，控制供液速度为8-50rpm，用该溶液对以上步骤②所得的产品进行喷液，干燥，获得“空白糖丸芯(A)+隔离衣层(B)+上药层(C)+碱性隔离衣层(D)”结构；优选的是，包衣增重5％-30％(wt)。

优选的是，上述方法进一步包括以下步骤：

④称取纯化水倒入容器中，边搅拌边加入辅料(例如包括无机填充剂(例如滑石粉)、纤维素类(例如羟丙基甲基纤维素)和硬脂酸盐润滑剂(例如硬脂酸镁)在内的一种混合物或辅料)，搅拌，获得了用于中性隔离衣层(E)的包衣溶液；然后，设置进风温度为40-65℃，风量为200-1500m³/h，控制供液速度为8-50rpm，用该溶液对以上步骤③所得的产品进行喷液，干燥，获得“空白糖丸芯(A)+隔离衣层(B)+上药层(C)+碱性隔离衣层(D)+中性隔离衣层(E)”结构；优选的是，包衣增重5％-30％(wt)；

优选的是，进一步包括以下步骤：

⑤称取纯化水倒入容器中，边搅拌边加入丙烯酸树脂型肠溶包衣材料(例如，尤特奇

L30D-55。以10wt％固含量的水分散体形式使用)和其它辅料(例如，增塑剂(如柠檬酸三乙酯)，表面活性剂(或乳化剂，如吐温系表面活性剂)和C12-C24长链脂肪酸甘油酯(例如山嵛酸甘油酯))，搅拌，获得了用于肠溶包衣层(F)的包衣溶液；然后，设置进风温度为40-65℃，风量为200-1500m³/h，控制供液速度为8-50rpm，用该溶液对以上步骤④所得的产品进行喷液，干燥，获得“空白糖丸芯(A)+隔离衣层(B)+上药层(C)+碱性隔离衣层(D)+中性隔离衣层(E)+肠溶衣层(F)”结构；优选的是，包衣增重30％-80％(wt)；

优选的是，进一步包括以下步骤：

⑥称取纯化水倒入容器中，边搅拌边加入保护包衣材料(例如包括纤维素类(如羟丙基纤维素)和水溶性聚醚(如聚乙二醇))，搅拌，获得了用于保护包衣层(G)的包衣溶液；然后，设置进风温度为40-65℃，风量为200-1500m³/h，控制供液速度为8-50rpm，用该溶液对以上步骤⑤所得的产品进行喷液，干燥，获得“空白糖丸芯(A)+隔离衣层(B)+上药层(C)+碱性隔离衣层(D)+中性隔离包衣层(E)+肠溶包衣层(F)+保护包衣层(G)”结构；优选的是，包衣增重5％-35％(wt)。

根据本发明的第三个实施方案，提供由以上所述的方法制备的含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸。它一般具有100－500μm，优选120－450μm，优选150－400μm，更优选160－300μm，更优选180－250μm的平均粒度。

根据本发明的第四个实施方案，提供由以上所述的含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸制备的埃索美拉唑镁肠溶片剂或胶囊剂，或提供以上所述的含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸用于制备埃索美拉唑镁肠溶片剂或胶囊剂的用途。

以上所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸片剂是从含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸和制片剂用的辅料进行压片而制备的。

根据本发明的第五个实施方案，提供制备埃索美拉唑镁肠溶片剂的方法，该方法包括：

按照以下处方

组分重量份

制片剂用的微丸：

埃索美拉唑镁肠溶微丸 16.00

压片或制片用的辅料：

将埃索美拉唑镁肠溶微丸(简称小丸)和压片用的上述辅料混合均匀(任选地，添加例如10-30wt％的润湿量的纯净水)，进行压片，获得片剂。

更具体地说，以上所述的片剂的制备方法包括：将埃索美拉唑镁肠溶微丸、微晶纤维素、交联聚维酮、聚乙二醇加入三维混合机中混合15分钟，再加入硬脂酸镁混合5分钟，出料，压片，获得片剂。

对于片剂而言，剂量为每片含有20mg或40mg的埃索美拉唑镁。

根据本发明的第六个实施方案，提供制备埃索美拉唑镁肠溶胶囊剂的方法，该方法包括：

将以上所述的含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸装入医用胶囊中。剂量为每只胶囊含有20mg或40mg的埃索美拉唑镁。

这里所述的“碱性隔离包衣层的pH值”是指针对碱性隔离包衣层材料加等重量的水所形成的混合物进行测量所获得的pH值。

本发明的优点

与原研厂家的原研制剂相比而言：

1、在糖丸与上药层之间增加了隔离层包衣，将糖分与活性成分隔离，保护活性成分。

2、含药层与中性层之间增加了碱性隔离层包衣，将中性层与活性成分隔离，保护活性成分。

3、在肠溶层外增加保护衣层，保护肠溶层，避免微丸在压片过程中被机械压力压破。

4、各层的包衣增重不同，所用辅料比例不同，优化了药物的释放和利用的方式。

附图说明

图1是本发明最优选的具有6层包衣层(B-G)的埃索美拉唑镁肠溶微丸的示意图。

图2是空白微丸芯的显微照片。

图3是在空白微丸芯的外围包覆了隔离包衣层之后的显微照片。

图4是在隔离包衣层的外围包覆了上药层之后的显微照片。

图5是在上药层的外围包覆了碱性隔离包衣层之后的显微照片。

图6是在碱性隔离包衣层的外围包覆了中性隔离包衣层之后的显微照片。

图7是在中性隔离包衣层的外围包覆了肠溶包衣层之后的显微照片。

图8是在肠溶包衣层的外围包覆了保护包衣层之后的显微照片。

具体实施方式

埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备方法如下所述：

⑴隔离衣层

目的：将糖丸与活性成分层隔离，使糖丸表面更光滑、圆整。

处方：

制备过程：①称取纯化水倒入容器中，边搅拌边加入上述三种辅料，搅拌10-20分钟，获得溶液，备用。

②将药用微丸丸芯倒入底喷包衣锅内，设置进风温度：40-65℃，风量：200-1500m³/h，控制供液速度：8-50rpm进行喷液，干燥，包衣增重5％-12％。

⑵上药层

目的：包上活性成分层。

处方：

制备过程：①称取纯化水倒入容器中，边搅拌边加入埃索美拉唑镁和上述两种辅料，搅拌30-60分钟，备用，

②将步骤(1)中获得的干燥包衣产品倒入底喷包衣锅内，设置进风温度、风量、供液速度：同上。包衣增重：70％-130％。

⑶碱性隔离衣层

目的：保护含药层，提高药物稳定性。

处方：

制备过程：①称取纯化水倒入容器中，边搅拌边加入上述两种辅料和碱，搅拌10-20分钟，备用。

②将步骤(2)中获得的干燥包衣产品倒入底喷包衣锅内，设置进风温度、风量、供液速度：同上。包衣增重5％-30％。

⑷中性隔离衣层

目的：保护含药层，隔离肠溶层和碱性层。

处方：

制备过程：①同上。

②进风温度、风量、供液速度：同上，包衣增重5％-30％。

⑸肠溶衣层

目的：保护活性成分在酸性条件下被破坏。

处方：

制备过程：①同上。

②进风温度、风量、供液速度：同上，包衣增重30％-80％。

⑹保护衣层

目的：保护肠溶层，防止小丸聚集、粘连。

处方：

品名数量(kg)

羟丙纤维素 0.1-0.9

聚乙二醇 1-4

制备过程：①同上。

②进风温度、风量、供液速度：同上，包衣增重5％-35％。

根据原料的用量的不同，制备的肠溶微丸可具有100－500μm，或120－450μm，或150－400μm，或160－300μm，或180－250μm的平均粒度。

实施例1

埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备

⑴隔离衣层

处方：

制备过程：①称取纯化水4kg倒入容器中，边搅拌边加入上述三种辅料，搅拌15分钟，获得溶液，备用。

②将药用微丸糖丸芯(蔗糖丸芯，160μm平均粒度)倒入底喷包衣锅内，设置进风温度：40-65℃，风量：800m³/h，控制供液速度：35rpm进行喷液，干燥，包衣增重7.5％。

⑵上药层

目的：包上活性成分层。

处方：

制备过程：①称取纯化水倒入容器中，边搅拌边加入埃索美拉唑镁和上述两种辅料，搅拌

15分钟，备用，

②将步骤(1)中获得的干燥包衣产品倒入底喷包衣锅内，设置进风温度、风量、供液速度：同上。包衣增重：120％。

⑶碱性隔离衣层

目的：保护含药层，提高药物稳定性。

处方：

制备过程：①称取纯化水倒入容器中，边搅拌边加入上述两种辅料和碱，搅拌15分钟，备用。

②将步骤(2)中获得的干燥包衣产品倒入底喷包衣锅内，设置进风温度、风量、供液速度：同上。包衣增重28％。

⑷中性隔离衣层

目的：保护含药层，隔离肠溶层和碱性层。

处方：

制备过程：①同上。

②进风温度、风量、供液速度：同上，包衣增重24.6％。

⑸肠溶衣层

目的：保护活性成分在酸性条件下被破坏。

处方：

制备过程：①同上。

②进风温度、风量、供液速度：同上，包衣增重31％。

⑹保护衣层

目的：保护肠溶层，防止小丸聚集、粘连。

处方：

品名数量(kg)

羟丙纤维素 0.6

聚乙二醇 2

制备过程：①同上。

②进风温度、风量、供液速度：同上，包衣增重26％。

肠溶微丸可具有385μm的平均粒度。

实施例2

将实施例1所获得的微丸和(压片用的)辅料混合均匀，压片，制备片剂。

处方：

品名数量(kg)

埃索美拉唑镁肠溶微丸 16.00

压片用的辅料：

制备过程：将埃索美拉唑镁肠溶微丸、微晶纤维素、交联聚维酮、聚乙二醇加入三维混合机中混合15分钟，再加入硬脂酸镁混合5分钟，出料，压片。制成不同的剂量。即剂量为每片分别含有20mg、40mg的埃索美拉唑镁。

实施例3

按照常规方法，将实施例1所获得的微丸装入医药级的胶囊，制备以下两种不同剂量的胶囊剂：

对于第一种剂量的胶囊剂，每只胶囊剂含有20mg的埃索美拉唑镁(胶囊剂样品1)。

对于第二种剂量的胶囊剂，每只胶囊剂含有40mg的埃索美拉唑镁(胶囊剂样品2)。

埃索美拉唑镁肠溶片剂的稳定性测试结果

为保证申报原料和制剂有关物质杂质谱和检测结果的一致性，现将制剂已完成的加速试验结果列表说明。实施例2重复进行3次，获得3个批次的样品，即样品批次1、批次2、批次3。并且以不同的剂量和试验条件进行测试。结果如下列表中所示。

表1 原研品与中试样品(实施例2)加速试验(40℃/RH75％)结果(20mg)

其中杂质D是奥美拉唑砜。

表2 原研品与中试样品加速试验(30℃/RH65％)结果(20mg)

表3 原研品与中试样品加速试验(40℃/RH75％)结果(40mg)

表4 原研品与中试样品加速试验(30℃/RH65％)结果(40mg)

Claims

1.一种埃索美拉唑镁肠溶微丸片剂，它是从含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸和制片剂用的辅料进行压片而制备的，其中用于制备片剂的含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸包括，按照从内至外的顺序：

1)空白糖丸芯(A)；

2)隔离包衣层(B)；

3)埃索美拉唑镁药物层(C)；

4)碱性隔离包衣层(D)；

5)中性隔离包衣层(E)；

6)肠溶包衣层(F)；和

7)保护包衣层(G)，

其中在埃索美拉唑镁肠溶微丸中，基于100重量份的空白糖丸芯(A)：

隔离包衣层(B)是由1.5-5重量份的羟丙基纤维素和2.5-12重量份的滑石粉构成的；

埃索美拉唑镁药物层(C)是由80-130重量份的埃索美拉唑镁，5-15重量份的羟丙基甲基纤维素，和5-15重量份的吐温系表面活性剂构成的；

碱性隔离包衣层(D)是由25-45重量份的滑石粉，2-8重量份的羟丙基甲基纤维素，和0.05-0.4重量份的碳酸氢钠、碳酸钠和/或氢氧化钠构成的；

中性隔离包衣层(E)是由29-49重量份的滑石粉，5-60重量份的羟丙基甲基纤维素，和2.5-12.5重量份的硬脂酸镁构成的；

肠溶包衣层(F)是由65-105重量份的丙烯酸树脂型肠溶包衣材料，5-40重量份的柠檬酸三乙酯，0.5-3重量份的吐温系表面活性剂和5-25重量份的山嵛酸甘油酯构成的；

保护包衣层(G)是由5-45重量份的羟丙基纤维素和5-20重量份的聚乙二醇构成。

2.根据权利要求1所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸片剂，其中在埃索美拉唑镁肠溶微丸中：

空白糖丸芯(A)的平均粒径为50－300μm；

隔离包衣层(B)的平均层厚度是4－80μm；

埃索美拉唑镁药物层(C)的平均层厚度是20－220μm；

碱性隔离包衣层(D)的平均层厚度是2－70μm；

中性隔离包衣层(E)的平均层厚度是1.5－65μm；

肠溶包衣层(F)的平均层厚度是10－180μm；

保护包衣层(G)的平均层厚度是5－120μm。

3.根据权利要求1所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸片剂，其中在埃索美拉唑镁肠溶微丸中：

空白糖丸芯(A)的平均粒径为70－280μm；

隔离包衣层(B)的平均层厚度是10－70μm；

埃索美拉唑镁药物层(C)的平均层厚度是30－190μm；

碱性隔离包衣层(D)的平均层厚度是3－65μm；

中性隔离包衣层(E)的平均层厚度是3－60μm；

肠溶包衣层(F)的平均层厚度是20－160μm；

保护包衣层(G)的平均层厚度是8－100μm。

4.根据权利要求1所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸片剂，其中在埃索美拉唑镁肠溶微丸中：

空白糖丸芯(A)的平均粒径为90－260μm；

隔离包衣层(B)的平均层厚度是15－60μm；和/或

埃索美拉唑镁药物层(C)的平均层厚度是40－140μm；

碱性隔离包衣层(D)的平均层厚度是6－60μm；

中性隔离包衣层(E)的平均层厚度是6－55μm；

肠溶包衣层(F)的平均层厚度是30－140μm；

保护包衣层(G)的平均层厚度是12－90μm。

5.根据权利要求1所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸片剂，其中在埃索美拉唑镁肠溶微丸中：

空白糖丸芯(A)的平均粒径为110－240μm；

隔离包衣层(B)的平均层厚度是18－50μm；

埃索美拉唑镁药物层(C)的平均层厚度是50－150μm；

碱性隔离包衣层(D)的平均层厚度是10－55μm；

中性隔离包衣层(E)的平均层厚度是8－50μm；

肠溶包衣层(F)的平均层厚度是40－120μm；

保护包衣层(G)的平均层厚度是15－70μm。

6.根据权利要求1所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸片剂，其中在埃索美拉唑镁肠溶微丸中：

空白糖丸芯(A)的平均粒径为130－210μm；

隔离包衣层(B)的平均层厚度是22－40μm；

埃索美拉唑镁药物层(C)的平均层厚度是60－100μm；

碱性隔离包衣层(D)的平均层厚度是15－35μm；

中性隔离包衣层(E)的平均层厚度是12－32μm；

肠溶包衣层(F)的平均层厚度是50－100μm；

保护包衣层(G)的平均层厚度是20－50μm。

7.根据权利要求1-6中任何一项所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸片剂，其中在埃索美拉唑镁肠溶微丸中，基于100重量份的空白糖丸芯(A)：

隔离包衣层(B)是由2-4重量份的羟丙基纤维素和3.5-10.5重量份的滑石粉构成的；

埃索美拉唑镁药物层(C)是由90-120重量份的埃索美拉唑镁，7-13重量份的羟丙基甲基纤维素，和7-13重量份的吐温系表面活性剂构成的；

碱性隔离包衣层(D)是由28-42重量份的滑石粉，3-7重量份的羟丙基甲基纤维素，和0.08-0.36重量份的碳酸氢钠、碳酸钠和/或氢氧化钠构成的；

中性隔离包衣层(E)是由32-46重量份的滑石粉，10-55重量份的羟丙基甲基纤维素，和3.5-11.5重量份的硬脂酸镁构成的；

肠溶包衣层(F)是由72-98重量份的丙烯酸树脂型肠溶包衣材料，10-35重量份的柠檬酸三乙酯，0.8-2.6重量份的吐温系表面活性剂和10-20重量份的山嵛酸甘油酯构成的；

保护包衣层(G)是由0.8-2.6重量份的羟丙基纤维素和8-17重量份的聚乙二醇构成。

8.根据权利要求1-6中任何一项所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸片剂，其中在埃索美拉唑镁肠溶微丸中，基于100重量份的空白糖丸芯(A)：

隔离包衣层(B)是由2.5-3.5重量份的羟丙基纤维素和5-9重量份的滑石粉构成的；

埃索美拉唑镁药物层(C)是由95-115重量份的埃索美拉唑镁，8-12重量份的羟丙基甲基纤维素，和8-12重量份的吐温系表面活性剂构成的；

碱性隔离包衣层(D)是由32-38重量份的滑石粉，4-6重量份的羟丙基甲基纤维素，和0.12-0.32重量份的碳酸氢钠、碳酸钠和/或氢氧化钠构成的；

中性隔离包衣层(E)是由35-43重量份的滑石粉，20-45重量份的羟丙基甲基纤维素，和6-9重量份的硬脂酸镁构成的；

肠溶包衣层(F)是由78-92重量份的丙烯酸树脂型肠溶包衣材料，15-30重量份的柠檬酸三乙酯，1-2.4重量份的吐温系表面活性剂和12-18重量份的山嵛酸甘油酯构成的；

保护包衣层(G)是由1-2.4重量份的羟丙基纤维素和10-15重量份的聚乙二醇构成。

9.根据权利要求1-6中任何一项所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸片剂，其中含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸具有100－500μm的平均粒度。

10.根据权利要求1-6中任何一项所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸片剂，其中含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸具有160－300μm的平均粒度。

11.根据权利要求1-6中任何一项所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸片剂，其中含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸具有180－250μm的平均粒度。

12.根据权利要求1-6中任何一项所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸片剂，其中用于制备片剂的含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸与制片剂用的辅料及它们的用量或相对用量是：

13.制备权利要求1-12中任何一项所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸片剂的方法，该方法包括以下步骤：

①称取纯化水倒入容器中，边搅拌边加入辅料，搅拌，获得了用于隔离包衣层的溶液；然后，将药用的空白糖丸芯(A)倒入底喷包衣锅内，设置进风温度为40-65℃，风量为200-1500m³/h，控制供液速度为8-50rpm用所得溶液进行喷液，干燥，获得“空白糖丸芯(A)+隔离衣层(B)”结构；

②称取纯化水倒入容器中，边搅拌边加入埃索美拉唑镁药物和辅料，搅拌，获得了上药用的包衣溶液；然后，设置进风温度为40-65℃，风量为200-1500m³/h，控制供液速度为8-50rpm，用该溶液对以上步骤①所得的产品进行喷液，干燥，获得“空白糖丸芯(A)+隔离衣层(B)+上药层(C)”结构；

③称取纯化水倒入容器中，边搅拌边加入碱和辅料，搅拌，获得了用于碱性隔离衣层(D)的包衣溶液；然后，设置进风温度为40-65℃，风量为200-1500m³/h，控制供液速度为8-50rpm，用该溶液对以上步骤②所得的产品进行喷液，干燥，获得“空白糖丸芯(A)+隔离衣层(B)+上药层(C)+碱性隔离衣层(D)”结构；

④称取纯化水倒入容器中，边搅拌边加入辅料，搅拌，获得了用于中性隔离衣层(E)的包衣溶液；然后，设置进风温度为40-65℃，风量为200-1500m³/h，控制供液速度为8-50rpm，用该溶液对以上步骤③所得的产品进行喷液，干燥，获得“空白糖丸芯(A)+隔离衣层(B)+上药层(C)+碱性隔离衣层(D)+中性隔离衣层(E)”结构；

⑤称取纯化水倒入容器中，边搅拌边加入丙烯酸树脂型肠溶包衣材料和其它辅料，搅拌，获得了用于肠溶包衣层(F)的包衣溶液；然后，设置进风温度为40-65℃，风量为200-1500m³/h，控制供液速度为8-50rpm，用该溶液对以上步骤④所得的产品进行喷液，干燥，获得“空白糖丸芯(A)+隔离衣层(B)+上药层(C)+碱性隔离衣层(D)+中性隔离衣层(E)+肠溶衣层(F)”结构；

⑥称取纯化水倒入容器中，边搅拌边加入保护包衣材料，搅拌，获得了用于保护包衣层(G)的包衣溶液；然后，设置进风温度为40-65℃，风量为200-1500m³/h，控制供液速度为8-50rpm，用该溶液对以上步骤⑤所得的产品进行喷液，干燥，获得“空白糖丸芯(A)+隔离衣层(B)+上药层(C)+碱性隔离衣层(D)+中性隔离包衣层(E)+肠溶包衣层(F)+保护包衣层(G)”结构；获得含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸；

⑦然后，从含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸和制片剂用的辅料进行压片，制备埃索美拉唑镁肠溶微丸片剂。

14.根据权利要求13所述的方法，其中，步骤①中，包衣增重5％-12％(wt)；

步骤②中，包衣增重70％-130％(wt)；

步骤③中，包衣增重5％-30％(wt)；

步骤④中，包衣增重5％-30％(wt)；

步骤⑤中，包衣增重30％-80％(wt)；

步骤⑥中，包衣增重5％-35％。

15.根据权利要求13所述的方法，其中在步骤⑦中，用于制备片剂的含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸与制片剂用的辅料及它们的用量或相对用量是：

16.根据权利要求1-12中任何一项所述的片剂或由权利要求13-15中任一项所述的方法制备的片剂，其中片剂的剂量是每片含有20mg或40mg的埃索美拉唑镁。