CN101428005A

CN101428005A - 泮托拉唑及其钠盐肠溶缓释微丸制剂

Info

Publication number: CN101428005A
Application number: CNA2008101634371A
Authority: CN
Inventors: 金�一; 王远飞; 王成润
Original assignee: Zhejiang University ZJU
Current assignee: Zhejiang University ZJU
Priority date: 2008-12-22
Filing date: 2008-12-22
Publication date: 2009-05-13

Abstract

本发明公开了一种泮托拉唑及其钠盐肠溶缓释微丸制剂，它由内到外依次由泮托拉唑含药微丸、隔离层、缓释层、隔离层和肠溶层组成；所述隔离层的重量是泮托拉唑含药微丸的0.5％～40％，缓释层的重量是含药微丸的5％～100％，隔离层的重量是含药微丸的0.5％～40％，肠溶层的重量是含药微丸的20％～200％。本发明的泮托拉唑肠溶缓释微丸释药稳定。

Description

泮托拉唑及其钠盐肠溶缓释微丸制剂

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种泮托拉唑及其钠盐肠溶缓释微丸制剂。

背景技术

消化系统疾病是常见的多发病之一，其中又以消化性溃疡为主，胃肠疾病的发病率还有逐年升高的趋势，导致抗消化系统疾病的药物市场也在不断扩大。“无酸，无溃疡”的概念多年来一直被公认。因此抑制胃酸分泌是治疗消化性溃疡的主要措施，目前，该类药物已成为世界畅销药品之一。

PAZ-Na是治疗胃酸分泌效果较好的一类药物。它能通过不可逆抑制胃壁细胞的H+/K+-ATP酶即质子泵，从而抑制胃酸分泌，治疗酸紊乱及幽门螺旋杆菌感染，与奥美拉唑相比，PAZ-Na在中性和弱酸性环境下被激活的比例更低，性质更为稳定，组织选择更强。

目前国外有缓释片上市，最近有报道美国FDA批准了缓释混悬液的剂型，而国内尚没有该药缓释剂型的报道。缓控释给药系统当前研究最热门的给药系统之一。缓释制剂系指有目的地控制药物释放以达到合理治疗效果的一类剂型，它使人体获得平稳的治疗血药浓度，从而避免了普通制剂频繁给药所出现的“峰谷”现象，提高药物的安全性、有效性和适应性。而缓控释剂型中多元释药体系不仅延长药效，具备了缓释制剂的优点，且具有更好的疗效重现性和降低不良反应发生率。已成为当今医药工业发展的一个重要方向。

发明内容

本发明的目的在于针对现有泮托拉唑缓释剂型的空缺，提供一种泮托拉唑及其钠盐肠溶缓释微丸制剂。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：一种泮托拉唑及其钠盐肠溶缓释微丸制剂，它由内到外依次由泮托拉唑含药微丸、隔离层、缓释层、隔离层和肠溶层组成。所述隔离层的重量是泮托拉唑含药微丸的0.5％～40％，缓释层的重量是含药微丸的5％～100％，隔离层的重量是含药微丸的0.5％～40％，肠溶层的重量是含药微丸的20％～200％。

进一步地，所述所述隔离层的重量是泮托拉唑含药微丸的1％～20％，缓释层的重量是含药微丸的10％～60％，隔离层的重量是含药微丸的1％～20％，肠溶层的重量是含药微丸的30％～100％。

进一步地，所述泮托拉唑含药微丸是通过直接将泮托拉唑层喷撒在空白丸芯上制成、由泮托拉唑和药用辅料混合后再喷撒在空白丸芯上制成，或者由泮托拉唑和药用辅料混合滚圆制成。

进一步地，所述丸芯和药用辅料可以由淀粉、乳糖、糊精、蔗糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、无机盐类、甘露醇、山梨醇、聚乙二醇、聚维酮、交联聚维酮、丙烯酸树脂、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、交联聚维酮、微粉硅胶、滑石粉、十二烷基硫酸钠中的一种或几种制成。

进一步地，所述泮托拉唑和药用辅料的的重量为空白丸芯的20％～100％。

进一步地，所述泮托拉唑和药用辅料的的重量为空白丸芯的30％～70％。

进一步地，所述隔离层可以由羟丙基甲基纤维素，尤特奇，低取代羟丙基纤维素的一种或是几种制成。

进一步地，所述缓释层为由丙烯酸树脂RL，丙烯酸树脂RS，丙烯酸树脂ED，乙基纤维素，醋酸纤维素，苏丽丝，Aquacoat，羟丙基甲基纤维素，欧巴代中的一种或几种制成的聚合物。

进一步地，所述肠溶层为由邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、丙烯酸树脂和邻苯二甲酸纤维素中的一种或几种制成的聚合物。

进一步地，所述缓释层和肠溶层都含有增塑剂，抗粘剂，遮光剂中的一种或几种。所述抗粘剂为滑石粉，微粉硅胶，硬脂酸镁中的一种或几种；所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯，邻苯二甲酸二甲酯，三醋酸甘油酯，葵二酸二丁酯，聚乙二醇类的一种或几种；遮光剂为二氧化钛。

本发明的有益效果是：微丸是指直径在0.5～1.5mm，一般不超过2.5mm小球型口服制剂，缓释微丸是分剂量分散型制剂，一个剂量是由多个分散单元组成，往往是一个剂量有几十个到几百个微丸组成。与单剂量由一个单元组成的缓释剂型相比，特点如下：

(1)微丸具有分布的广泛性、均匀性地分布到胃肠道内，药物在胃肠道表面的分布面积大，可改善药物的生物利用度或消除刺激性药物的对胃肠道的局部刺激；

(2)外观美观，流动性好。填充胶囊时，无需加入助流剂，装量差异小，适合制成复方制剂，可以避免复方制剂中药物的相互作用。

(3)理想的释药行为。采用不同的释药速率的多种小丸混合，可方便的调节药物理想的释药速度，加入不同的速释小丸可以避免缓释药物的时滞问题。

(4)释药稳定。微丸的释药行为是组成一个剂量的各个单元小丸释药行为的总和，个别小丸在制备上的失误或缺陷不致对整体制剂的释药有严重的影响，从而具有较稳定的释药。

(5)体内吸收重现性好。由于粒径小，受消化道输送食物节律影响小，所以药物在体内很少受到胃排空功能变化的影响。

具体实施方式

本发明的泮托拉唑及其钠盐肠溶缓释微丸制剂，由内到外依次是泮托拉唑含药微丸、隔离层、缓释层、隔离层、肠溶层。其中药层的重量是空白丸芯的20％-100％，优选为30％～70％，隔离层的重量是泮托拉唑含药微丸的0.5％～40％，优选为1％～20％，缓释层的重量是含药微丸的5％～100％，优选为10％～60％，隔离层的重量是含药微丸的0.5％～40％，优选为1％～20％，肠溶层的重量是含药微丸的20％～200％，优选为30％～100％。本发明的泮托拉唑肠溶缓释微丸释药稳定。

泮托拉唑含药微丸可以是直接将泮托拉唑层喷撒在空白丸芯上制成，也可以由泮托拉唑和药用辅料混合后再喷撒在空白丸芯上制成，还可以由泮托拉唑和药用辅料混合滚圆，其中丸芯和药用辅料可以选用淀粉、乳糖、糊精、蔗糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、无机盐类、甘露醇、山梨醇、聚乙二醇、聚维酮、交联聚维酮、丙烯酸树脂、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、交联聚维酮、微粉硅胶、滑石粉、十二烷基硫酸钠中的一种或几种制成。

如果是泮托拉唑和药用辅料混合后喷撒在空白丸芯上，则泮托拉唑和药用辅料的的重量为空白丸芯的20％～100％，优选为30％～70％。

本发明的泮托拉唑及其钠盐肠溶缓释微丸制剂在含药层和缓释层之间，缓释层和肠溶层之间，各有一层隔离层，隔离层由羟丙基甲基纤维素，尤特奇，低取代羟丙基纤维素的一种或是几种制成。含药层和缓释层之间的隔离层，防止药物的迁移，防止药物受到缓释材料的影响，提高肠溶缓释微丸的稳定性。缓释层和肠溶层之间的隔离层，防止聚合物之间的影响，防止肠溶层酸性聚合物对酸不稳定的泮托拉唑的影响，另一方面也能防止在酸性溶液释放过程中，酸液过早的侵入到药物。

两种隔离层的重量均为含药微丸0.5％～40％，更优选为1％～20％。

上述缓释微丸，缓释层为由丙烯酸树脂RL，丙烯酸树脂RS，丙烯酸树脂ED，乙基纤维素，醋酸纤维素，苏丽丝，Aquacoat，羟丙基甲基纤维素，欧巴代中的一种或几种制成的聚合物。

缓释层除了含有上述聚合物外，还含有增塑剂，抗粘剂，制孔剂，遮光剂中的一种或几种，所述抗粘剂为滑石粉，微粉硅胶，硬脂酸镁中的一种或几种；所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯，邻苯二甲酸二甲酯，三醋酸甘油酯，葵二酸二丁酯，聚乙二醇类的一种或几种；所述的制孔剂为聚乙二醇，聚维酮，乳糖，HPMC，十二烷基硫酸钠的一种或几种；遮光剂为二氧化钛。

增塑剂的质量相当于聚合物的0％～100％，优选为20％～50％。润滑剂的质量相当于聚合物的0％～200％，优选为20％～50％。另外，在膜材料中还可以添加消泡剂可以除去气泡，消泡剂为甲基硅油，二氧硅油。由于泮托拉唑为光敏药物，因此，加入适量的遮光剂提高药物的稳定性。二氧化钛的质量为聚合物的0％～50％。

肠溶层为由邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、丙烯酸树脂和邻苯二甲酸纤维素中的一种或几种制成的聚合物。

肠溶层除了含有上述聚合物外，还含有增塑剂，抗粘剂，遮光剂中的一种或几种，所述抗粘剂为滑石粉，微粉硅胶，硬脂酸镁中的一种或几种；所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯，邻苯二甲酸二甲酯，三醋酸甘油酯，葵二酸二丁酯，聚乙二醇类的一种或几种；遮光剂为二氧化钛。

增塑剂的质量相当于聚合物的0％～100％，优选为10％～50％。润滑剂的质量当于聚合物的0％～100％，优选为20％～50％。由于泮托拉唑为光敏药物，因此，加入适量的遮光剂提高药物的稳定性。二氧化钛的质量为聚合物的0％～50％。

本发明的泮托拉唑及其钠盐肠溶缓释微丸制剂的制备过程如下：首先按上述方法制备含药微丸。然后包隔离层，然后再包缓释层，缓释层包完在上隔离层，包肠溶层。为了提高微丸的的稳定性，可以在包完缓释层时进行缓释微丸老化，置于40-45℃老化1-48小时后再包肠溶层，之后置于40-45℃老化1-48小时。

本发明所述的泮托拉唑可以是其游离体也可以是其盐类，优选其钠盐，即泮托拉唑。不同形式的泮托拉唑均适合本发明的技术方案。

本发明的缓释微丸，释放曲线符合肠溶缓释要求，其体外释放曲线显示在0.1mol/L的HCL中2小时的释放量1-10％，之后在pH6.8磷酸盐缓冲液中第4小时累积释放度为20-45％，第6小时的累积释放度为40-65％，第14小时的累积释放度大于90％。药物释放速率平稳，达到了肠溶缓释效果。

释放度测定方法：

按《中国药典》2005版二部附录XD第一法采用溶出度测定法(附录XC第一法)的装置，取泮托拉唑缓释微丸，先以0.1mol·L^-1HCL为释放介质，转速转速为每分钟100转，2h后以1000mlpH6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质，分别于一定时间取溶液10ml，同时补加相同温度，相同体积的pH6.8磷酸盐缓冲液，所取的样品立即过滤，取滤液进行测定。

下面根据实施例详细描述本发明，本发明的目的和效果将变得更加明显。

实施例1：泮托拉唑缓释微丸的制备

空白丸芯：25-30目蔗糖空白丸芯

缓释层包衣：Eudragit RS：Eudragit RL＝1:1

5％EudragitRS，RL醇水溶液，其中还含1.25％硬脂酸镁，1.25％邻苯二甲酸二乙脂。

隔离层：1％HPMC醇水溶液，其中还有1％丙二醇，1％滑石粉.

肠溶层：15％ EudragitL100-55醇水溶液，其中还含有4％微粉硅胶，4％柠檬酸三乙酯

制备工艺：

称取空白丸芯置流化床内，配置泮托拉唑醇水溶液，搅拌，上药。使微丸增重50％。40℃干燥过夜，同样操作，采用丙烯酸树脂包缓释衣膜，使之增重20％，40℃干燥过夜，同样操作，用适量1％HPMC水溶液进行外层包衣，用丙烯酸树脂L100-55包肠溶衣，使之增重50％，将成品放在40℃烘箱中放置12h。灌装胶囊。

实施例2

空白丸芯：25-30目蔗糖空白丸芯

缓释层包衣：Eudragit RS：Eudragit RL＝1：4

5％Eudragit RS，RL醇水溶液，其中还含1.25％硬脂酸镁，1.25％邻苯二甲酸二乙脂。，

隔离层：1％HPMCL-50醇水溶液，其中还有1％丙二醇，1％滑石粉.

肠溶层：15％EudragitL100-55醇水溶液，其中还含有4％微粉硅胶，4％柠檬酸三乙酯

制备工艺：

称取空白丸芯置流化床内，配置泮托拉唑醇水溶液，搅拌，上药。使微丸增重50％。40℃干燥过夜，同样操作，采用丙烯酸树脂包缓释衣膜，使之增重30％，40℃干燥过夜，同样操作，用适量1％HPMC水溶液进行外层包衣，用丙烯酸树脂EudragitL100-55包肠溶衣，使之增重40％，将成品放在40℃烘箱中放置12h。灌装胶囊。

实施例3

空白丸芯：30-40目微晶纤维素空白丸芯

缓释层包衣：Eudragit RS：Eudragit RL＝1：1

隔离层：1％HPMC醇水溶液，其中还有1％丙二醇，1％滑石粉.

制备工艺：

称取空白丸芯置流化床内，配置泮托拉唑醇水溶液，搅拌，上药。使微丸增重40％。40℃干燥过夜，同样操作，采用丙烯酸树脂包缓释衣膜，使之增重20％，40℃干燥过夜，同样操作，用适量1％HPMC水溶液进行外层包衣，用EudragitL100-55包肠溶衣，使之增重50％，将成品放在40℃烘箱中放置12h。灌装胶囊。

实施例4

空白丸芯：30-40目微晶纤维素空白丸芯

缓释层包衣：Eudragit RS：Eudragit RL＝1：4

制备工艺：

称取空白丸芯置流化床内，配置泮托拉唑醇水溶液，搅拌，上药。使微丸增重40％。40℃干燥过夜，同样操作，采用丙烯酸树脂包缓释衣膜，使之增重30％，40℃干燥过夜，同样操作，用适量1％HPMC水溶液进行外层包衣，用EudragitL100-55包肠溶衣，使之增重60％，将成品放在40℃烘箱中放置12h。灌装胶囊。

实施例5

空白丸芯：25-30目蔗糖空白丸芯

隔离层包衣材料：4％羟丙甲纤维素醇水溶液，其中含有2％丙二醇，0.5％NaOH，1％滑石粉。

缓释包衣材料：15％苏丽丝水分散体

肠溶材料：EudragitL100-55溶于95％乙醇溶液，其中还含有4％微粉硅胶，4％柠檬酸三乙酯

制备工艺

称取空白丸芯置流化床内，配置泮托拉唑醇水溶液，搅拌，上药。使微丸增重70％，40℃干燥过夜，同样操作，采用4％羟丙甲纤维素醇水溶液，上隔离层，使之增重12％，在采用苏丽丝分散体包缓释衣膜，使之增重40％，用适量1％HPMC水溶液进行外层包衣，40℃干燥过夜，同样操作上肠溶层使之增重80％。40℃干燥过夜，将成品灌装胶囊。

实施例6

空白丸芯：25-30目蔗糖空白丸芯

缓释包衣材料：10％苏丽丝水分散体

制备工艺

称取空白丸芯置流化床内，配置泮托拉唑醇水溶液，搅拌，上药。使微丸增重70％，40℃干燥过夜，同样操作，采用4％羟丙甲纤维素醇水溶液，上隔离层，使之增重15％，在采用苏丽丝分散体包缓释衣膜，使之增重35％，用适量1％HPMC水溶液进行外层包衣，40℃干燥过夜，同样操作上肠溶层使之增重80％。40℃干燥过夜，将成品灌装胶囊。

上述实施例用来解释说明本发明，而不是对本发明进行限制，在本发明的精神和权利要求的保护范围内，对本发明作出的任何修改和改变，都落入本发明的保护范围。

Claims

1.一种泮托拉唑及其钠盐肠溶缓释微丸制剂，其特征在于，它由内到外依次由泮托拉唑含药微丸、隔离层、缓释层、隔离层和肠溶层组成。所述隔离层的重量是泮托拉唑含药微丸的0.5％～40％，缓释层的重量是含药微丸的5％～100％，隔离层的重量是含药微丸的0.5％～40％，肠溶层的重量是含药微丸的20％～200％。

2.根据权利要求1所述泮托拉唑及其钠盐肠溶缓释微丸制剂，其特征在于，所述所述隔离层的重量是泮托拉唑含药微丸的1％～20％，缓释层的重量是含药微丸的10％～60％，隔离层的重量是含药微丸的1％～20％，肠溶层的重量是含药微丸的30％～100％。

3.根据权利要求1所述泮托拉唑及其钠盐肠溶缓释微丸制剂，其特征在于，所述泮托拉唑含药微丸是通过直接将泮托拉唑层喷撒在空白丸芯上制成、由泮托拉唑和药用辅料混合后再喷撒在空白丸芯上制成，或者由泮托拉唑和药用辅料混合滚圆制成。

4.根据权利要求3所述泮托拉唑及其钠盐肠溶缓释微丸制剂，其特征在于，所述丸芯和药用辅料可以由淀粉、乳糖、糊精、蔗糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、无机盐类、甘露醇、山梨醇、聚乙二醇、聚维酮、交联聚维酮、丙烯酸树脂、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、交联聚维酮、微粉硅胶、滑石粉、十二烷基硫酸钠中的一种或几种制成。

5.根据权利要求3所述泮托拉唑及其钠盐肠溶缓释微丸制剂，其特征在于，所述泮托拉唑和药用辅料的的重量为空白丸芯的20％～100％。

6.根据权利要求5所述泮托拉唑及其钠盐肠溶缓释微丸制剂，其特征在于，所述泮托拉唑和药用辅料的的重量为空白丸芯的30％～70％。

7.根据权利要求1所述泮托拉唑及其钠盐肠溶缓释微丸制剂，其特征在于，所述隔离层可以由羟丙基甲基纤维素，尤特奇，低取代羟丙基纤维素的一种或是几种制成。

8.根据权利要求1所述泮托拉唑及其钠盐肠溶缓释微丸制剂，其特征在于，所述缓释层为由丙烯酸树脂RL，丙烯酸树脂RS，丙烯酸树脂ED，乙基纤维素，醋酸纤维素，苏丽丝，Aquacoat，羟丙基甲基纤维素，欧巴代中的一种或几种制成的聚合物。

9.根据权利要求1所述泮托拉唑及其钠盐肠溶缓释微丸制剂，其特征在于，所述肠溶层为由邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、丙烯酸树脂和邻苯二甲酸纤维素中的一种或几种制成的聚合物。

10.根据权利要求8或9所述泮托拉唑及其钠盐肠溶缓释微丸制剂，其特征在于，所述缓释层和肠溶层都含有增塑剂，抗粘剂，遮光剂中的一种或几种。所述抗粘剂为滑石粉，微粉硅胶，硬脂酸镁中的一种或几种；所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯，邻苯二甲酸二甲酯，三醋酸甘油酯，葵二酸二丁酯，聚乙二醇类的一种或几种；遮光剂为二氧化钛。