CN105126108A - 一种含有阿司匹林和质子泵抑制剂的复方胶囊 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种含阿司匹林和质子泵抑制剂的复方胶囊，该复方胶囊既可先提供一个浓度的质子泵抑制剂，又可控制阿司匹林和质子泵抑制剂协同释药，同时还能确保制剂的稳定性和安全性。它除明胶胶囊壳外主要包括三部分：第一部分为阿司匹林的肠溶缓释微丸，第二部分为质子泵抑制剂的肠溶速释微丸，第三部分为质子泵抑制剂的肠溶缓释微丸。本发明的阿司匹林和质子泵抑制剂分别存在于两个制剂单元中，生产中便于质量控制，且本发明工艺简单，更有利于工业化大生产。

Description

一种含有阿司匹林和质子泵抑制剂的复方胶囊

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体的说，它涉及一种含有阿司匹林和质子泵抑制剂的复方胶囊。

背景技术

小剂量(30～325mg/天)的阿司匹林自1977年首次被证实可预防并治疗血栓以来，全球已有超过300项大型随机临床研究结果奠定了其在缺血性脑卒中和心血管事件防治中的基石地位。并且从经济效益学层面来看，它是各种心血管疾病防治药物中最便宜的一种。然而，阿司匹林所伴随的胃肠道副反应也是不容忽视的，尤其是溃疡和出血，这会使得患者中断治疗，因此在长期使用小剂量阿司匹林抗血栓的同时控制胃肠道的副反应是十分重要的。

质子泵抑制剂，包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑等，是目前治疗消化性溃疡最先进的一类药物。它们可使正常人和溃疡患者的基础胃酸分泌及由组胺、胃泌素等刺激引起的胃酸分泌明显受到抑制；还对胃黏膜有保护作用，尤其对阿司匹林、乙醇、应激所致的胃黏膜损伤有保护作用；也可增强抗菌药对幽门螺杆菌的根除从而达到快速治愈溃疡的目的。

ACCF/ACG/AHA(美国心脏病学会基金会/美国胃肠病协会/美国心脏学会)、ESC(欧洲心脏病协会)和NICE(英国国家卫生和临床优选机构)等都推荐使用小剂量阿司匹林抗血栓的患者同时服用质子泵抑制剂。其临床联用的历史超过十年，有报道称联合用药后可使消化性溃疡降低73％，胃肠道出血降低50％。

日本武田药品工业株式会社于2014年6月在日本上市了阿司匹林与兰索拉唑的复方干包衣片，商品名为其专利信息披露在CN104080446A中，要求保护以阿司匹林的肠溶包衣片为内核、外层含质子泵抑制剂的肠溶微颗粒的干包衣片。分析其专利内容可见干包衣片的生产技术较难，外层压制时极易破坏质子泵抑制剂的肠溶包衣膜，并且由于两种活性成分在一个制剂单元中会使得质量控制较难。该上市干包衣片较厚(厚度为5.4mm)，这会使得患者吞咽困难，尤其对于老年人和长期应用的患者顺应性较差。

英国阿斯利康公司于2011年11月首次在德国上市了阿司匹林和埃索美拉唑的复方胶囊，商品名为但一直未获得FDA的批准。原研公司并未申请该复方胶囊的处方和制剂专利。该复方硬胶囊中含有阿司匹林肠溶微丸和埃索美拉唑肠溶微丸。而上市产品中早已有阿司匹林肠溶微丸(伯基)和埃索美拉唑肠溶微丸(NEXIUM)，该复方胶囊仅通过简单地混合两种活性成分的肠溶微丸，复方优势不明显，技术体现不大。

专利CN103479653A公开了阿司匹林与埃索美拉唑复方肠溶微丸制剂及制备方法。该复方肠溶微丸有两种形式：一种为阿司匹林和埃索美拉唑分别制备成肠溶微丸后混合；另一种为以阿司匹林肠溶微丸为丸芯，依次包裹隔离层、埃索美拉唑载药层、隔离层和肠溶衣层。

专利CN103191136A公开了阿司匹林和艾普拉唑的肠溶微丸胶囊。

专利CN103338774A公开了阿司匹林和质子泵抑制剂的叠层口腔崩解片。

专利US20020051814A1公开了阿司匹林和奥美拉唑以各种形式制备的片剂或胶囊剂。

专利US20100178334A1公开了阿司匹林和质子泵抑制剂的复方片剂或胶囊剂。

专利US20110293713A1公开了阿司匹林和奥美拉唑或埃索美拉唑的复方制剂，一种形式为两种活性成分分别压制成微型片后灌装胶囊，另一种形式为分别制备成微丸后压片。

专利US20120177736A1公开了以阿司匹林为片芯，奥美拉唑为外层的复方片剂。

对于阿司匹林和质子泵抑制剂的复方制剂，有一些关键点必须要满足才能制备出安全又有效的制剂来。这些关键点包括：

①阿司匹林会直接刺激胃黏膜，破坏胃黏膜的疏水保护屏障，如果在胃内崩解还会使白三烯等毒性物质的释放增多，进一步刺激并损伤胃黏膜。因而对于阿司匹林的胃肠道给药方式，需要通过肠溶包衣或肠溶胶囊来避免其在胃内的崩解。

②质子泵抑制剂在酸性胃液中很不稳定，与胃酸接触易被破坏，而其吸收部位却在肠道，因而对于质子泵抑制剂，也需要制备成肠溶制剂。

③从药理学上分析阿司匹林和质子泵抑制剂的作用，不难发现质子泵抑制剂需要先从制剂中溶出与质子泵结合抑制胃酸的分泌，才能减轻阿司匹林对胃肠道的刺激。而上述已公开的专利中多数都忽略了这一点。因而对于阿司匹林和质子泵抑制剂的复方制剂，首先应提供一个浓度的质子泵抑制剂。然而，质子泵抑制剂的半衰期却较短，平均在0.7～1.6h，而阿司匹林的半衰期在4h左右，这会使得后期阿司匹林发挥作用时胃肠道粘膜失去质子泵抑制剂的保护。所以，控制阿司匹林与质子泵抑制剂的协同释药也是十分重要的。

④无论是阿司匹林还是质子泵抑制剂长期给药都存在着一定的副作用，这与其血药浓度峰谷波动脱不了关系，因此维持阿司匹林和质子泵抑制剂平缓的血药浓度对制剂的安全性也有很大的帮助。

⑤从两种活性成分的配伍来看，质子泵抑制剂显酸性，阿司匹林显碱性，因此对于这两者的复方制剂一定要确保活性成分互不接触。

从上述关键点出发，本发明欲公开一种含阿司匹林和质子泵抑制剂的复方胶囊，该复方胶囊既可先提供一个浓度的质子泵抑制剂，又可控制阿司匹林和质子泵抑制剂协同释药，同时还能确保制剂的稳定性和安全性。

发明内容

本发明的目的是解决以上提出的问题，提供一种含阿司匹林和质子泵抑制剂的复方胶囊。

本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明公开了一种含有阿司匹林和质子泵抑制剂的复方胶囊，所述复方胶囊除明胶胶囊壳外主要包括三部分：第一部分为阿司匹林的肠溶缓释微丸，第二部分为质子泵抑制剂的肠溶速释微丸，第三部分为质子泵抑制剂的肠溶缓释微丸。

作为进一步地改进，所述复合胶囊单片所含阿司匹林的剂量在30～325mg之间，三部分中阿司匹林的肠溶缓释微丸、质子泵抑制剂的肠溶速释微丸和质子泵抑制剂的肠溶缓释微丸三种活性物质的质量比依次为4～23：1：2。

作为进一步地改进，所述质子泵抑制剂可以为奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑及其它们的药用盐、光学异构体及水合物。

下面对本发明的复方胶囊的三个部分进行详细地说明。

第一部分

作为进一步地改进，本发明所述的第一部分——阿司匹林的肠溶缓释微丸(下文简称第一部分)主要包括含药丸芯、隔离衣层和肠溶衣层，所述肠溶衣层包住所述隔离衣层。

作为进一步地改进，本发明所述第一部分的药丸芯包括阿司匹林、骨架材料、稳定剂、致孔剂和粘合剂，其中，阿司匹林占10～50份，骨架材料占20～60份，稳定剂占1～10份，致孔剂占10～40份，粘合剂占1～10份。

作为进一步地改进，本发明所述第一部分的骨架材料可以为亲水型凝胶骨架材料、溶蚀性骨架材料以及不溶性骨架材料或其组合。也可以为纤维素类衍生物(如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素醋酸纤维素酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素酯、羟丙甲纤维素酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素琥珀酸酯等)或其盐，非纤维素多糖(如壳聚糖)，海藻酸钠，虫胶；单硬脂酸甘油酯，硬脂酸，硬脂醇，巴西棕榈蜡；丙烯酸树脂，聚甲基丙烯酸甲酯，乙基纤维素等中的至少一种。

作为进一步地改进，本发明所述第一部分的稳定剂为酒石酸或枸橼酸。

作为进一步地改进，本发明所述第一部分的致孔剂为枸橼酸三乙酯、蔗糖、乳糖、甘露醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮等中的至少一种。

作为进一步地改进，本发明所述第一部分的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮或质量分数为10％淀粉浆。

作为进一步地改进，本发明所述第一部分的隔离衣层选用HPMC做包衣材料，并添加占包衣材料1～10％(重量比)的抗粘剂、5～30％(重量比)的遮光剂。其中，抗粘剂优选滑石粉。

作为进一步地改进，本发明所述第一部分的肠溶衣层由肠溶包衣材料、增塑剂和抗粘剂组成。其中，肠溶包衣材料可以为虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素酞酸酯等中的至少一种。

作为进一步地改进，本发明所述阿司匹林肠溶缓释微丸的辅料优选不具有引湿性的辅料(如微晶纤维素、羧甲基淀粉钠等)，以及不含镁、硅等可与阿司匹林形成螯合物的辅料(如硬脂酸镁、二氧化硅等)。

第二部分

作为进一步地改进，本发明所述的第二部分——质子泵抑制剂的肠溶速释微丸(下文简称第二部分)主要包括药丸芯、隔离衣层和肠溶衣层，所述肠溶衣层包住所述隔离衣层。

作为进一步地改进，本发明所述第二部分的药丸芯包括质子泵抑制剂、空白丸芯、粘合剂、稳定剂和填充剂，其中，质子泵抑制剂占10～40份，空白丸芯占20～60份，粘合剂占1～10份，稳定剂占1～10份，填充剂占10～30份。

作为进一步地改进，本发明所述第二部分的空白丸芯选自蔗糖、淀粉等中的至少一种。

作为进一步地改进，本发明所述第二部分的粘合剂选自羟丙甲基纤维素、聚丙烯酸酯、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠等中的至少一种。

作为进一步地改进，本发明所述第二部分的填充剂选自蔗糖、乳糖、淀粉、甘露醇、磷酸二氢钙、海藻多糖、壳聚糖等中的至少一种。

作为进一步地改进，本发明所述第二部分的稳定剂为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、磷酸二氢钠、氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁、硅酸铝镁、氢氧化钾等中的至少一种。

作为进一步地改进，本发明所述第二部分的隔离衣层选用HPMC做包衣材料，并添加占包衣材料1～10％(重量比)的抗粘剂、5～30％(重量比)的遮光剂。

作为进一步地改进，本发明所述第二部分的肠溶衣层由肠溶包衣材料、增塑剂和抗粘剂组成。其中，肠溶包衣材料可以为虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素酞酸酯等中的至少一种。

第三部分

作为进一步地改进，本发明所述的第三部分——质子泵抑制剂的肠溶缓释微丸(下文简称第三部分)主要包括药丸芯、隔离衣层和肠溶衣层，所述肠溶衣层包住所述隔离衣层。

作为进一步地改进，本发明所述第三部分的药丸芯包括质子泵抑制剂、骨架材料、稳定剂、致孔剂和粘合剂，其中，质子泵抑制剂占10～40份，骨架材料占20～60份，稳定剂占1～20份，致孔剂占10～40份，粘合剂占1～10份。

作为进一步地改进，本发明所述第三部分的骨架材料可以为亲水型凝胶骨架材料、溶蚀性骨架材料以及不溶性骨架材料或其组合。也可以为纤维素类衍生物(如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素醋酸纤维素酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素酯、羟丙甲纤维素酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素琥珀酸酯等)或其盐，非纤维素多糖(如壳聚糖)，海藻酸钠，虫胶；单硬脂酸甘油酯，硬脂酸，硬脂醇，巴西棕榈蜡；丙烯酸树脂，聚甲基丙烯酸甲酯，乙基纤维素等中的至少一种。

作为进一步地改进，本发明所述第三部分的稳定剂为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、磷酸二氢钠、氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁、硅酸铝镁、氢氧化钾等中的至少一种。

作为进一步地改进，本发明所述第三部分的致孔剂为枸橼酸三乙酯、蔗糖、乳糖、甘露醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮等中的至少一种。

作为进一步地改进，本发明所述第三部分的粘合剂为羟丙甲基纤维素、聚丙烯酸酯、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠等中的至少一种。

作为进一步地改进，本发明所述第三部分的隔离衣层选用HPMC做包衣材料，并添加占包衣材料1～10％(重量比)的抗粘剂、5～30％(重量比)的遮光剂。

作为进一步地改进，本发明所述第三部分的肠溶衣层由肠溶包衣材料、增塑剂和抗粘剂组成。其中，肠溶包衣材料可以为虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素酞酸酯等中的至少一种。

本发明的主要优点在于：

通过三种不同释药速率的小丸，最终达到一个理想的给药方式，即先提供一个初始浓度的质子泵抑制剂，再控制质子泵抑制剂与阿司匹林协同释药；且个别小丸在制备上的失误或缺陷不致对整体制剂的释药行为产生严重的影响提供初始浓度的质子泵抑制剂与胃黏膜上的质子泵结合后抑制了胃酸的分泌，可以很好地避免阿司匹林给药后对胃黏膜的损伤。与阿司匹林协同释药的质子泵抑制剂部分可以避免因质子泵抑制剂的半衰期短而导致阿司匹林作用后期胃黏膜无质子泵抑制剂的保护而造成的损伤。此外，缓释制剂的制备还可避免阿司匹林和质子泵抑制剂血药浓度峰谷波动，大大地降低了他们的副作用。

阿司匹林与质子泵抑制剂的微丸均包有隔离衣层，此外微丸中还添加有稳定剂，充分地确保了活性成分的稳定性。而微丸肠溶衣层的包制：一是避免了阿司匹林对胃黏膜的刺激，二是避免了胃酸对质子泵抑制剂的破坏，三又隔绝了两种活性成分的接触。即产品的稳定性、安全性得以保证。

由于阿司匹林和质子泵抑制剂分别存在于两个制剂单元中，生产中便于质量控制，且本发明工艺简单，更有利于工业化大生产。

附图说明

图1为实施例1复方胶囊中阿司匹林和泮托拉唑的释放曲线示意图；

图2为实施例1复方胶囊中阿司匹林和泮托拉唑在大鼠体内的药动学曲线；

图3为实施例3复方胶囊中阿司匹林和兰索拉唑在大鼠体内的药动学曲线；

图4为实施例4复方胶囊中阿司匹林和雷贝拉唑在大鼠体内的药动学曲线。

具体实施方式

本发明公开了一种含有阿司匹林和质子泵抑制剂的复方胶囊，复合胶囊除明胶胶囊壳外主要包括三部分：第一部分为阿司匹林的肠溶缓释微丸，第二部分为质子泵抑制剂的肠溶缓释微丸，第三部分为质子泵抑制剂的肠溶速释微丸。复合胶囊单片所含阿司匹林的剂量在30～325mg之间。复合胶囊的三部分中三种活性物质的质量比依次为4～23：1：2。

质子泵抑制剂可以为奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑或其药用盐或其光学异构体或其水合物。

第一部分药丸芯包括阿司匹林、骨架材料、稳定剂、致孔剂和粘合剂，其中，阿司匹林占10～50份，骨架材料占20～60份，稳定剂占1～10份，致孔剂占10～40份，粘合剂占1～10份。骨架材料可以为亲水型凝胶骨架材料、溶蚀性骨架材料以及不溶性骨架材料或其组合。可以为纤维素类衍生物(如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素醋酸纤维素酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素酯、羟丙甲纤维素酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素琥珀酸酯等)或其盐，非纤维素多糖(如壳聚糖)，海藻酸钠，虫胶；单硬脂酸甘油酯，硬脂酸，硬脂醇，巴西棕榈蜡；丙烯酸树脂，聚甲基丙烯酸甲酯，乙基纤维素等中的至少一种。稳定剂为酒石酸或枸橼酸。致孔剂为枸橼酸三乙酯、蔗糖、乳糖、甘露醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮等中的至少一种。粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮或10％淀粉浆。隔离衣层选用HPMC做包衣材料，并添加占包衣材料1～10％的抗粘剂、5～30％的遮光剂。其中，抗粘剂优选滑石粉。肠溶衣层由肠溶包衣材料、增塑剂和抗粘剂组成。其中，肠溶包衣材料可以为虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素酞酸酯等中的至少一种。阿司匹林肠溶缓释微丸的辅料优选不具由引湿性的辅料(如微晶纤维素、羧甲基淀粉钠等)，以及不含镁、硅等可与阿司匹林形成螯合物的辅料(如硬脂酸镁、二氧化硅等)。

第二部分药丸芯包括质子泵抑制剂、空白丸芯、粘合剂和填充剂，其中，质子泵抑制剂占10～40份，空白丸芯占20～60份，粘合剂占1～10份，稳定剂占1～10份，填充剂占10～30份。质子泵抑制剂选自奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑或它们的药用盐或她们的光学异构体或它们的水合物。空白丸芯选自蔗糖、淀粉等中的至少一种。粘合剂选自羟丙甲基纤维素、聚丙烯酸酯、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠等中的至少一种。稳定剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、磷酸二氢钠、氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁、硅酸铝镁、氢氧化钾等中的至少一种。填充剂选自蔗糖、乳糖、淀粉、甘露醇、磷酸二氢钙、海藻多糖、壳聚糖等中的至少一种。隔离衣层选用HPMC做包衣材料，并添加占包衣材料1～10％的抗粘剂、5～30％的遮光剂。肠溶衣层由肠溶包衣材料、增塑剂和抗粘剂组成。其中，肠溶包衣材料可以为虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素酞酸酯等中的至少一种。

第三部分的药丸芯包括质子泵抑制剂、骨架材料、稳定剂、致孔剂和粘合剂，其中，质子泵抑制剂占10～40份，骨架材料占20～60份，稳定剂占1～20份，致孔剂占10～40份，粘合剂占1～10份。质子泵抑制剂同第二部分。骨架材料可以为亲水型凝胶骨架材料、溶蚀性骨架材料以及不溶性骨架材料或其组合。可以为纤维素类衍生物(如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素醋酸纤维素酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素酯、羟丙甲纤维素酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素琥珀酸酯等)或其盐，非纤维素多糖(如壳聚糖)，海藻酸钠，虫胶；单硬脂酸甘油酯，硬脂酸，硬脂醇，巴西棕榈蜡；丙烯酸树脂，聚甲基丙烯酸甲酯，乙基纤维素等中的至少一种。稳定剂为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、磷酸二氢钠、氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁、硅酸铝镁、氢氧化钾等中的至少一种。致孔剂为枸橼酸三乙酯、蔗糖、乳糖、甘露醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮等中的至少一种。粘合剂为羟丙甲基纤维素、聚丙烯酸酯、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠等中的至少一种。隔离衣层选用HPMC做包衣材料，并添加占包衣材料1～10％的抗粘剂、5～30％的遮光剂。肠溶衣层由肠溶包衣材料、增塑剂和抗粘剂组成。其中，肠溶包衣材料可以为虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素酞酸酯等中的至少一种。

本发明含有阿司匹林和质子泵抑制剂的复方胶囊的制备方法，包括以下步骤：

第一部分：将阿司匹林、稳定剂、致孔剂及骨架材料按处方配比混匀，加入适量粘合剂制备软材，经挤出机挤出，条状物置于滚圆机内滚圆。滚圆后的微丸经热处理烘干后，筛分备用。配制HPMC溶液并按处方配比加入抗粘剂与遮光剂制得隔离层包衣液，将制得的阿司匹林药丸芯置于流化床中包隔离衣。按处方配比配制肠溶包衣液并包于上述隔离衣外。

第二部分：将处方量的质子泵抑制剂、稳定剂和填充剂混合均匀，用粘合剂于离心造粒机中制备质子泵抑制剂载药微丸，将制得的载药微丸经热处理烘干后筛分备用。配制HPMC溶液并按处方配比加入抗粘剂与遮光剂制得隔离层包衣液，将制得的质子泵抑制剂含药丸芯置于流化床中包隔离衣。按处方配比配制肠溶包衣液并包于上述隔离衣外。

第三部分：将质子泵抑制剂、稳定剂、致孔剂及骨架材料按处方配比混匀，加入适量的无水乙醇作为粘合剂制备软材，经挤出机挤出，条状物置于滚圆机内滚圆。滚圆后的微丸经热处理烘干后，筛分备用。配制HPMC溶液并按处方配比加入抗粘剂与遮光剂制得隔离层包衣液，将制得的质子泵抑制剂含药丸芯置于流化床中包隔离衣。按处方配比配制肠溶包衣液并包于上述隔离衣外。

最后将这三部分按适当的配比利用胶囊填充剂填充至明胶胶囊壳中，即得含有阿司匹林和质子泵抑制剂的复方胶囊。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。

实施例1

第一部分

第二部分

第三部分

制备方法：

①将阿司匹林、酒石酸、乳糖、硬脂酸和乙基纤维素按处方配比混和均匀，加入10％淀粉浆制备软材，经挤出机挤出，条状物置于滚圆机内滚圆。滚圆后的微丸于烘箱内干燥，筛分备用。配制HPMC溶液(100mL)并按处方配比加入滑石粉与二氧化钛制得隔离层包衣液，将制得的阿司匹林含药丸芯置于流化床中包隔离衣。按处方配比配制肠溶包衣液(50mL)并包于上述隔离衣外。

②将处方量的泮托拉唑、碳酸氢钠、和蔗糖混合均匀，用羟丙甲基纤维素于离心造粒机中制备泮托拉唑载药微丸，将制得的载药微丸于烘箱内干燥后筛分备用。按处方配制HPMC溶液(100mL)并加入滑石粉与二氧化钛制得隔离层包衣液，将制得的泮托拉唑含药丸芯置于流化床中包隔离衣。按处方配比配制肠溶包衣液(50mL)并包于上述隔离衣外。

③将泮托拉唑、碳酸氢钠、乳糖、硬脂酸和乙基纤维素按处方配比混和均匀，加入聚维酮制备软材，经挤出机挤出，条状物置于滚圆机内滚圆。滚圆后的微丸于烘箱内干燥，筛分备用。配制HPMC溶液(100mL)并按处方配比加入滑石粉与二氧化钛制得隔离层包衣液，将制得的泮托拉唑含药丸芯置于流化床中包隔离衣。按处方配比配制肠溶包衣液(50mL)并包于上述隔离衣外。

④称取第一部分约271mg，第二部分约40mg，第三部分约150mg均匀混合后灌装于明胶胶囊壳中，即制得含有阿司匹林和泮托拉唑的复方胶囊。

实施例2

第一部分

第二部分

第三部分

制备方法①、②、③同实施例1。

制备方法④：称取第一部分约700mg，第二部分约40mg，第三部分约150mg均匀混合后灌装于明胶胶囊壳中，即制得含有阿司匹林和埃索美拉唑的复方胶囊。

实施例3

第一部分

第二部分

第三部分

制备方法①、②、③同实施例1。

制备方法④：称取第一部分约660mg，第二部分约55mg，第三部分约100mg均匀混合后灌装于明胶胶囊壳中，即制得含有阿司匹林和兰索拉唑的复方胶囊。

实施例4

第一部分

第二部分

第三部分

制备方法①、②、③同实施例1。

制备方法④：称取第一部分约400mg，第二部分约55mg，第三部分约100mg均匀混合后灌装于明胶胶囊壳中，即制得含有阿司匹林和雷贝拉唑的复方胶囊。

试验例1

为评价实施例1的释放情况，依照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法第三法的装置，先以250mL人工胃液为释放介质，转速为100r·min^-1，于0.5、1、2h取5mL溶液，经0.45μm滤膜过滤，并及时补充同温等量的人工胃液，以人工胃液为空白对照，分别计算阿司匹林和泮托拉唑在人工胃液中的释放度。2h后弃去酸液，加入pH6.8的磷酸盐缓冲液250mL，按上述操作于1、2、3、4、6、8、10取样测定阿司匹林和泮托拉唑在磷酸盐缓冲液中的释放度。

结果如附图1所示，由本发明实施例1所制备的含有阿司匹林和质子泵抑制剂的复方胶囊在人工胃液中阿司匹林和泮托拉唑几乎不释放，而在pH6.8的磷酸盐缓冲液中可持续释放至12h。

试验例2

8只Wistar雄性大鼠禁食1晚后，将实施例1复方胶囊中的内容物灌胃给药，并于给药前及给药后的10min，30min，1h，2h，3h，4h，6h，8h，10h及12h于大鼠的尾静脉取血0.25mL，离心后取血浆进液相分析阿司匹林和泮托拉唑的血药浓度。

结果如附图2所示，可见由本发明实施例1所制备的含有阿司匹林和质子泵抑制剂的复方制剂可维持近12h的血药浓度，且泮托拉唑先于阿司匹林达到峰浓度。此外血药浓度的峰谷波动也不大，充分地说明了本发明的优越性。

试验例3

8只Wistar雄性大鼠禁食1晚后，将实施例3复方胶囊中的内容物灌胃给药，并于给药前及给药后的10min，30min，1h，2h，3h，4h，6h，8h，10h及12h于大鼠的尾静脉取血0.25mL，离心后取血浆进液相分析阿司匹林和兰索拉唑的血药浓度。

结果如附图3所示，可见由本发明实施例3所制备的含有阿司匹林和质子泵抑制剂的复方制剂可维持近12h的血药浓度，且兰索拉唑先于阿司匹林达到峰浓度。此外血药浓度的峰谷波动也不大，充分地说明了本发明的优越性。

试验例4

8只Wistar雄性大鼠禁食1晚后，将实施例4复方胶囊中的内容物灌胃给药，并于给药前及给药后的10min，30min，1h，2h，3h，4h，6h，8h，10h及12h于大鼠的尾静脉取血0.25mL，离心后取血浆进液相分析阿司匹林和雷贝拉唑的血药浓度。

结果如附图3所示，可见由本发明实施例3所制备的含有阿司匹林和质子泵抑制剂的复方制剂可维持近12h的血药浓度，且雷贝拉唑先于阿司匹林达到峰浓度。此外血药浓度的峰谷波动也不大，充分地说明了本发明的优越性。

以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域中的普通技术人员来说，在不脱离本发明核心技术特征的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种含有阿司匹林和质子泵抑制剂的复方胶囊，其特征在于，所述复方胶囊包括胶囊壳和胶囊壳包裹的三个部分，第一部分是阿司匹林的肠溶缓释微丸，第二部分是质子泵抑制剂的肠溶速释微丸，第三部分是质子泵抑制剂的肠溶缓释微丸。

2.根据权利要求1所述的含有阿司匹林和质子泵抑制剂的复方胶囊，其特征在于，所述复合胶囊单片所含阿司匹林的剂量在30～325mg之间,所述的三部分中阿司匹林的肠溶缓释微丸、质子泵抑制剂的肠溶速释微丸和质子泵抑制剂的肠溶缓释微丸三种活性物质的质量比依次为4～23：1：2。

3.根据权利要求1所述的含有阿司匹林和质子泵抑制剂的复方胶囊，其特征在于，所述质子泵抑制剂为奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑或它们的药用盐或它们的光学异构体或它们的水合物。

4.根据权利要求1所述的含有阿司匹林和质子泵抑制剂的复方胶囊，其特征在于，所述三个部分的微丸均包括药丸芯、隔离衣层和肠溶衣层，所述肠溶衣层包住所述隔离衣层。

5.根据权利要求4所述的含有阿司匹林和质子泵抑制剂的复方胶囊，其特征在于，所述阿司匹林的肠溶缓释微丸的药丸芯包括阿司匹林、骨架材料、稳定剂、致孔剂和粘合剂，其中各组分重量比为，阿司匹林占10～50份，骨架材料占20～60份，稳定剂占1～10份，致孔剂占10～40份，粘合剂占1～10份。

6.根据权利要求4所述的含有阿司匹林和质子泵抑制剂的复方胶囊，其特征在于，所述质子泵抑制剂的肠溶速释微丸的药丸芯包括质子泵抑制剂、空白丸芯、粘合剂、稳定剂和填充剂，其中各组分重量比为，质子泵抑制剂占10～40份，空白丸芯占20～60份，粘合剂占1～10份，稳定剂占1～10份，填充剂占10～30份。

7.根据权利要求4所述的含有阿司匹林和质子泵抑制剂的复方胶囊，其特征在于，所述质子泵抑制剂的肠溶缓释微丸的药丸芯包括质子泵抑制剂、骨架材料、稳定剂、致孔剂和粘合剂，其中各组分重量比为，质子泵抑制剂占10～40份，骨架材料占20～60份，稳定剂占1～20份，致孔剂占10～40份，粘合剂占1～10份。

8.根据权利要求5所述的含有阿司匹林和质子泵抑制剂的复方胶囊，其特征在于，所述阿司匹林的肠溶缓释微丸中的稳定剂为选自酒石酸或枸橼酸，所述阿司匹林的肠溶缓释微丸中的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮或质量分数为10％淀粉浆。

9.根据权利要求4所述的含有阿司匹林和质子泵抑制剂的复方胶囊，其特征在于，所述三个部分的微丸的隔离衣层均选用HPMC做包衣材料。

10.根据权利要求6或7所述的含有阿司匹林和质子泵抑制剂的复方胶囊，其特征在于，所述质子泵抑制剂的肠溶速释微丸和质子泵抑制剂的肠溶缓释微丸的稳定剂均选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、磷酸二氢钠、氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁、硅酸铝镁、氢氧化钾中的至少一种。