CN103127003B - 一种奥美拉唑肠溶微丸、胶囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种奥美拉唑肠溶微丸及其制备的胶囊,该胶囊剂是将奥美拉唑脂质体分散在胃溶包衣材料的水溶液中,在空白微丸上包衣,然后再包肠溶层,得到肠溶微丸,装入胶囊制备而成。本发明制剂显著提高了奥美拉唑肠溶微丸的稳定性,同时减少了增塑剂用量,工艺操作简单,适合产业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域,具体而言,涉及一种奥美拉唑的肠溶制剂,尤其涉及一种奥美拉唑肠溶微丸、胶囊及其制备方法。
背景技术
消化性溃疡是一种常见病和多发病,全世界大约有5%~6%的人患过此病。80年代H+-K+-ATP酶(质子泵)抑制剂的问世,使消化性溃疡的治疗取得突破性进展,成为目前最强的新型抑酸药物。奥美拉唑(omeprazole)等质子泵抑制剂开辟了治疗消化性溃疡的新作用途径,使消化性溃疡的治疗不再是难题。奥美拉唑为苯并咪唑类质子泵抑制剂,可抑制胃壁细胞膜内质子泵(H+-K+-ATP酶系),使细胞壁内的H+不能转运到胃液中去,从而发挥抑制胃液分泌的作用。它已被广泛用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、返流性食管炎、胃泌素瘤等。
奥美拉唑的化学名为5-甲氧基-2-{[(4-奥美拉唑钠甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑,结构式如下:
奥美拉唑对酸、湿、热、有机溶剂的稳定性很差,可被胃酸快速降解。在pH<4时,降解半衰期为10min;在pH=6.5时为18h,pH=11时大约为300天。奥美拉唑制剂在贮存过程中,容易因降解而变色。现有的质子泵抑制剂为了避开胃液对其的分解破坏,多为口服肠溶制剂,生产时需要包肠溶衣,如中国专利文献CN101036633A、CN101120930A、CN101366703A、CN101579324B,以及国外专利文献WO96/01623A1、WO98/52564A1、US4786503、EP247983所报道的奥美拉唑肠衣制剂,一般是将奥美拉唑制成微丸再进行肠溶包衣,或将奥美拉唑装入肠溶空心胶囊中,保护奥美拉唑免遭胃酸破坏。以上技术制备的肠溶制剂,无论胃溶层还是肠溶层,均需加入大量增塑剂,一般为包衣材料的10-30%,从而使包衣薄膜更柔韧,不易开裂。由于大量使用增塑剂可导致动物存活率降低、体重减轻、肝肾功能下降、血中红细胞减少,具有致突变性和致癌性,因此给人体用药带来安全隐患。
CN1973830A公开了一种奥美拉唑速释固体及该制剂的制备方法,所述制剂由奥美拉唑与一定量的氢氧化钠组合,使药物到胃部后迅速中和胃酸,药物被有效吸收。然而,该技术对氢氧化钠的含量有严格要求,即能有效中和胃酸而又不会造成胃肠道损伤,工艺控制难度大。
CN101120930A公开了一种奥美拉唑和碳酸氢钠的组合物,是由奥美拉唑、碳酸氢钠组成的若干肠溶包衣微丸和任意形式存在的碳酸氢钠组成的胶囊。CN101816641A公开了一种含有奥美拉唑的口服速释固体制剂,是由奥美拉唑、碳酸氢钠和药用辅料组成的速效质子泵抑制剂;CN102727516A公开了一种含有奥美拉唑的口服速释固体制剂及其制备方法,由奥美拉唑、碳酸氢钠和药用辅料组成的速效质子泵抑制剂。以上专利工艺中增加了碳酸氢钠作为碱性物质来中和胃酸,抑制奥美拉唑的降解,固然能起到迅速起效的效果,但在胃内进行中和反应,人体耐受性差,长期大量摄入碳酸氢钠不仅会因钠过量导致高血压和心脏病人血压升高,心血管负担加重,同时在胃中直接产生大量气泡,形成反酸甚至胃穿孔。
CN102218036A公开了一种奥美拉唑钠脂质体组合药物,用溶解超滤-喷雾干燥-分子分散包衣-水化制粒-冷冻干燥法,以统一的配方、工艺、设备既可大工业化生产脂质体药物注射剂,又可工业化生产脂质体药物口服制剂,但工艺操作极为复杂。
发明内容
鉴于现有的奥美拉唑肠溶制剂大量使用增塑剂的不足,以及现有的奥美拉唑钠脂质体口服制剂存在生产工艺复杂的问题,本发明的目的在于通过对处方和工艺进行研究,提供一种稳定性高、增塑剂用量少、工艺简单易行的奥美拉唑口服制剂。
为了实现本发明的目的,发明人通过大量试验研究,最终获得了如下技术方案:
一种奥美拉唑肠溶微丸,它是在空白微丸上包胃溶衣后再包肠溶衣而得,所述胃溶衣的包衣液是将奥美拉唑脂质体分散在pH7.0-10.0、含胃溶包衣材料的水溶液中而成,所述肠溶衣的包衣液是在含肠溶包衣材料的水溶液中加入增塑剂和滑石粉而成,所述的奥美拉唑脂质体是将奥美拉唑与卵磷脂溶于乙醇并干燥后形成的脂质体薄膜。
优选地,上述的奥美拉唑肠溶微丸,其中所述胃溶衣的包衣液是将奥美拉唑脂质体分散在pH8.0-9.0的含胃溶包衣材料的水溶液中而成。
优选地,上述的奥美拉唑肠溶微丸,其中所述的奥美拉唑脂质体中奥美拉唑与卵磷脂的重量比为1:2-6。
进一步优选地,上述的奥美拉唑肠溶微丸,其中所述的奥美拉唑脂质体中奥美拉唑与卵磷脂的重量比为1:3-5。
优选地,上述的奥美拉唑肠溶微丸,其中所述的空白微丸选自淀粉、微晶纤维素和蔗糖中的一种或多种,进一步优选所述的空白微丸的材料是微晶纤维素。
优选地,上述的奥美拉唑肠溶微丸,其中所述的胃溶包衣材料选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素和聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物中的一种或多种,进一步优选所述的胃溶包衣材料是聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物。
优选地,上述的奥美拉唑肠溶微丸,其中所述的肠溶包衣材料为丙烯酸树脂L100和丙烯酸树脂L100-55中的一种或两种。
优选地,上述的奥美拉唑肠溶微丸,其中所述肠溶衣的包衣液中的增塑剂为柠檬酸三乙酯和聚乙二醇中的一种或两种。
本发明提供的奥美拉唑肠溶胶囊,它是将上述方案制备的奥美拉唑肠溶微丸装入胶囊壳而得。
本发明还提供上述奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法,包含如下步骤:
(1)将奥美拉唑与卵磷脂溶于乙醇中,干燥,形成脂质体薄膜;
(2)将胃溶包衣材料溶解在水中,采用pH调节剂调节溶液pH=7.0-10.0,得含胃溶包衣材料的水溶液;所述pH调节剂选择碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或几种,优选的是氢氧化钠;
(3)将步骤(1)得到的脂质体薄膜加入步骤(2)得到的含胃溶包衣材料的水溶液中,震荡使分散,得胃溶衣的包衣液;
(4)将步骤(3)得到的胃溶衣的包衣液在空白微丸上包衣,得到含药的胃溶微丸;
(5)将肠溶包衣材料溶解在水中,加入增塑剂和滑石粉,继续对所述胃溶微丸包衣,得到含药肠溶微丸;
(6)将步骤(5)得到的含药肠溶微丸装入胶囊壳,得奥美拉唑肠溶胶囊。
与现有技术相比,本发明涉及的奥美拉唑肠溶微丸、胶囊及其制备工艺具有如下优点和显著的进步:
(1)显著提高了奥美拉唑肠溶微丸的稳定性。在试验中,发明人发现采用传统的工艺制备的肠溶制剂即使在包衣过程中未有明显降解,但在贮存过程中奥美拉唑仍会缓慢降解,可能与其对热、湿不稳定有关。而采用本发明技术制备的制剂稳定性好,加速6个月后单杂和总杂含量变化不明显。
(2)减少了增塑剂用量。发明人在试验中创造性的提出在利用脂质体制备技术中的干膜分散法制备脂质体时,将胃溶包衣材料水溶液作为缓冲液加入,震荡,制备成含奥美拉唑脂质体的胃溶材料水分散体,脂质体代替增塑剂,提高制剂稳定性的同时减少了增塑剂的用量,使药物在临床应用中更安全。
(3)工艺操作简单,适合产业化生产。虽然本发明采用了脂质体技术,但是其涉及的工艺简单,所用的辅料也是常规产品,因此适合工业化生产。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例,对本发明的技术方案做进一步作描述,但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1
(1)脂质体制备
奥美拉唑 10g
卵磷脂 20g
无水乙醇 300ml
(2)含胃溶包衣材料的水溶液制备
羟丙基甲基纤维素 10g
纯水 400ml
(3)肠溶包衣液制备
制备工艺:
(1)将奥美拉唑与卵磷脂溶于乙醇中,缓慢干燥,形成脂质体薄膜;
(2)将胃溶包衣材料羟丙基甲基纤维素溶解在纯水中,采用碳酸钠调节溶液的pH为8.0,得含胃溶包衣材料的水溶液;
(3)将步骤(2)的含胃溶包衣材料的水溶液加入盛有步骤(1)脂质体薄膜的薄膜容器中,震荡使分散,得到含有奥美拉唑脂质体的胃溶包衣溶液;
(4)将步骤(3)得到的胃溶包衣溶液在蔗糖微丸上包衣,得到含药的胃溶微丸;
(5)将肠溶包衣材料丙烯酸树脂L100-55溶解在纯水中,加入聚乙二醇和滑石粉,继续对所述胃溶微丸包衣,包衣增重20%,得到含药的肠溶微丸;
(6)将步骤(5)得到的含药肠溶微丸装入胶囊壳,得奥美拉唑肠溶胶囊。
实施例2
(1)脂质体制备
奥美拉唑 10g
卵磷脂 60g
无水乙醇 300ml
(2)含胃溶包衣材料的水溶液制备
羟丙基甲基纤维素 10g
纯水 400ml
(3)肠溶包衣液制备
制备工艺:
(1)将奥美拉唑与卵磷脂溶于乙醇中,缓慢干燥,形成脂质体薄膜;
(2)将胃溶包衣材料羟丙基甲基纤维素溶解在纯水中,采用氢氧化钠调节溶液的pH为9.0,得含胃溶包衣材料的水溶液;
(3)将步骤(2)的含胃溶包衣材料的水溶液加入盛有步骤(1)脂质体薄膜的薄膜容器中,震荡使分散,得到含有奥美拉唑脂质体的胃溶包衣溶液;
(4)将步骤(3)得到的胃溶包衣溶液在微晶纤维素微丸上包衣,得到含药的胃溶微丸;
(5)将肠溶包衣材料丙烯酸树脂L100溶解在纯水中,加入柠檬酸三乙酯和滑石粉,继续对所述胃溶微丸包衣,包衣增重25%,得到含药的肠溶微丸;
(6)将步骤(5)得到的含药肠溶微丸装入胶囊壳,得奥美拉唑肠溶胶囊。
实施例3
(1)脂质体制备
奥美拉唑 10g
卵磷脂 40g
无水乙醇 300ml
(2)含胃溶包衣材料的水溶液制备
聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物 10g
纯水 400ml
(3)肠溶包衣液制备
制备工艺:
(1)将奥美拉唑与卵磷脂溶于乙醇中,缓慢干燥,形成脂质体薄膜;
(2)将胃溶包衣材料聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物溶解在纯水中,采用氢氧化钠调节溶液的pH为8.5,得含胃溶包衣材料的水溶液;
(3)将步骤(2)的含胃溶包衣材料的水溶液加入盛有步骤(1)脂质体薄膜的薄膜容器中,震荡使分散,得到含有奥美拉唑脂质体的胃溶包衣溶液;
(4)将步骤(3)得到的胃溶包衣溶液在微晶纤维素微丸上包衣,得到含药的胃溶微丸;
(5)将肠溶包衣材料丙烯酸树脂L100-55溶解在纯水中,加入柠檬酸三乙酯和滑石粉,继续对所述胃溶微丸包衣,包衣增重25%,得到含药的肠溶微丸;
(6)将步骤(5)得到的含药肠溶微丸装入胶囊壳,得奥美拉唑肠溶胶囊。
对比实施例1(未制备脂质体)
(1)含药胃溶包衣液制备
(2)肠溶包衣液制备
制备工艺:
(1)将胃溶包衣材料聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物溶解在水中,氢氧化钠调节pH为8.5,加入奥美拉唑、卵磷脂,分散均匀;
(2)将(1)在微晶纤维素微丸上包衣,得到含药的胃溶微丸;
(3)将肠溶包衣材料丙烯酸树脂L100-55溶解在水中,加入柠檬酸三乙酯和滑石粉,包衣增重25%,得到含药的肠溶微丸;
(4)将步骤(3)得到的含药肠溶微丸装入胶囊壳,得奥美拉唑肠溶胶囊。
对比实施例2(未调胃溶包衣液pH)
(1)脂质体制备
奥美拉唑 10g
卵磷脂 40g
无水乙醇 300ml
(2)胃溶包衣液制备
聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物 10g
水 400ml
(3)肠溶包衣液制备
制备工艺:
(1)将奥美拉唑与卵磷脂溶于乙醇中,缓慢干燥,形成脂质体薄膜;
(2)将胃溶包衣材料聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物溶解在纯水中,得含胃溶包衣材料的水溶液;
(3)将步骤(2)的含胃溶包衣材料的水溶液加入盛有步骤(1)脂质体薄膜的薄膜容器中,震荡使分散,得到含有奥美拉唑脂质体的胃溶包衣溶液;
(4)将步骤(3)得到的胃溶包衣溶液在微晶纤维素微丸上包衣,得到含药的胃溶微丸;
(5)将肠溶包衣材料丙烯酸树脂L100-55溶解在纯水中,加入柠檬酸三乙酯和滑石粉,继续对所述胃溶微丸包衣,包衣增重25%,得到含药的肠溶微丸;
(6)将步骤(5)得到的含药肠溶微丸装入胶囊壳,得奥美拉唑肠溶胶囊。
对比实施例3(肠溶层采用有机溶剂)
(1)脂质体制备
奥美拉唑 10g
卵磷脂 40g
无水乙醇 300ml
(2)胃溶包衣液制备
聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物 10g
水 400ml
(3)肠溶包衣液制备
制备工艺:
(1)将奥美拉唑与卵磷脂溶于乙醇中,缓慢干燥,形成脂质体薄膜;
(2)将胃溶包衣材料聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物溶解在纯水中,采用氢氧化钠调节溶液的pH为8.5,得含胃溶包衣材料的水溶液;
(3)将步骤(2)的含胃溶包衣材料的水溶液加入盛有步骤(1)脂质体薄膜的薄膜容器中,震荡使分散,得到含有奥美拉唑脂质体的胃溶包衣溶液;
(4)将步骤(3)得到的胃溶包衣溶液在微晶纤维素微丸上包衣,得到含药的胃溶微丸;
(5)将肠溶包衣材料丙烯酸树脂L100-55溶解在乙醇中,加入柠檬酸三乙酯和滑石粉,继续对所述胃溶微丸包衣,包衣增重25%,得到含药的肠溶微丸;
(6)将步骤(5)得到的含药肠溶微丸装入胶囊壳,得奥美拉唑肠溶胶囊。
实施例4、奥美拉唑肠溶胶囊的有关物质检查
分别取实施例1-3及对比实施例1-3制备的奥美拉唑肠溶胶囊内容物,至乳钵中研细,加流动相适量研磨并用流动相转移至50ml棕色量瓶中,振摇20分钟,用流动相稀释至刻度,摇匀,高速离心(12000转)5分钟,取上清液作为供试品溶液。精密量取1ml,至100m量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。采用高效液相色谱法测定,以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以甲醇-水-三乙胺-磷酸(55:45:0.3:0.12)为流动相,检测波长为280nm,奥美拉唑与奥美拉唑磺酰化物的分离度应大于2.0。另取对照溶液20μl注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分色谱峰的峰高约为满量程的15%;再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰的5倍。单杂不得过0.5%,总杂不得过1.0%。
表1各实施例产品经加速试验后有关物质测定结果
实施例 | 0天 | 40℃,75%RH,加速6个月 |
实施例1 | 单杂0.05%,总杂0.21% | 单杂0.20%,总杂0.64% |
实施例2 | 单杂0.04%,总杂0.19% | 单杂0.16%,总杂0.62% |
实施例3 | 单杂0.05%,总杂0.16% | 单杂0.15%,总杂0.49% |
对比实施例1 | 单杂0.05%,总杂0.21% | 单杂0.76%,总杂2.15% |
对比实施例2 | 单杂0.35%,总杂0.76% | 单杂0.97%,总杂3.17% |
对比实施例3 | 单杂0.45%,总杂0.82% | 单杂1.25%,总杂4.05% |
从表1中的结果可以看出,实施例1-3采用本发明技术制备的制剂稳定性好,加速6个月后单杂和总杂含量变化不明显;对比实施例1未制备脂质体,稳定性差;对比实施例2尽管制备了脂质体,但由于未调节胃溶层的pH,包衣结束后有关物质即增加明显;对比实施例3的肠溶层用有机溶剂溶液,可能破坏了脂质体的结构,有关物质增加明显。
Claims (8)
1.一种奥美拉唑肠溶微丸,其特征在于:所述的奥美拉唑肠溶微丸是在空白微丸上包胃溶衣后再包肠溶衣而得,所述胃溶衣的包衣液是将奥美拉唑脂质体分散在pH8.0-9.0、含胃溶包衣材料的水溶液中而成,所述肠溶衣的包衣液是在含肠溶包衣材料的水溶液中加入增塑剂和滑石粉而成,所述的奥美拉唑脂质体是将奥美拉唑与卵磷脂溶于乙醇并干燥后形成的脂质体薄膜;所述的奥美拉唑脂质体中奥美拉唑与卵磷脂的重量比为1:2-6;所述的胃溶包衣材料选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素和聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物中的一种或多种;所述的肠溶包衣材料为丙烯酸树脂L100和丙烯酸树脂L100-55中的一种或两种。
2.根据权利要求1所述的奥美拉唑肠溶微丸,其特征在于:所述的奥美拉唑脂质体中奥美拉唑与卵磷脂的重量比为1:3-5。
3.根据权利要求1所述的奥美拉唑肠溶微丸,其特征在于:所述的空白微丸的材料选自淀粉、微晶纤维素和蔗糖中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的奥美拉唑肠溶微丸,其特征在于:所述的空白微丸的材料为微晶纤维素。
5.根据权利要求1所述的奥美拉唑肠溶微丸,其特征在于:所述的胃溶包衣材料是聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物。
6.根据权利要求1所述的奥美拉唑肠溶微丸,其特征在于:所述肠溶衣的包衣液中的增塑剂为柠檬酸三乙酯和聚乙二醇中的一种或两种。
7.一种奥美拉唑肠溶胶囊,将权利要求1-6任一项制备的奥美拉唑肠溶微丸装入胶囊壳而得。
8.一种根据权利要求7所述的奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法,其特征在于包含如下步骤:
(1)将奥美拉唑与卵磷脂溶于乙醇中,干燥,形成脂质体薄膜;
(2)将胃溶包衣材料溶解在水中,采用pH调节剂调节溶液pH=8.0-9.0,得含胃溶包衣材料的水溶液;所述pH调节剂选择碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或几种;
(3)将步骤(1)得到的脂质体薄膜加入步骤(2)得到的含胃溶包衣材料的水溶液中,震荡使分散,得胃溶衣的包衣液;
(4)将步骤(3)得到的胃溶衣的包衣液在空白微丸上包衣,得到含药的胃溶微丸;
(5)将肠溶包衣材料溶解在水中,加入增塑剂和滑石粉,继续对所述胃溶微丸包衣,得到含药肠溶微丸;
(6)将步骤(5)得到的含药肠溶微丸装入胶囊壳,得奥美拉唑肠溶胶囊。
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PB01 | Publication | ||
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GR01 | Patent grant |