CN104940168A - 一种右旋兰索拉唑双相缓释胶囊制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于制药领域。具体地，本发明涉及一种右旋兰索拉唑双相缓释胶囊制剂及其制备方法。所述方法采用球磨工艺和离心造粒机上药，所得右旋兰索拉唑双相缓释胶囊制剂具有优异的稳定性和释放度。

Description

一种右旋兰索拉唑双相缓释胶囊制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于制药领域。具体地，本发明涉及一种右旋兰索拉唑双相缓释胶囊制剂及其制备方法。

背景技术

右旋兰索拉唑(dexlansoprazole)分子式为C₁₆H₁₄F₃N₃O₂S，化学名称为：(+)-2-【(R)-【3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2吡啶基】甲基】-1H-苯并咪唑。

右旋兰索拉唑易溶于甲醇，不溶于水，可溶于乙醇等其他有机溶剂，其在湿热条件下很不稳定，遇酸极易反应变色。

质子泵(proton pump)是一种氢离子ATP酶(H+-K+-ATPase)，其可将胃壁细胞内的H⁺泵出至胃腔，同时将细胞外的K⁺泵入胃壁细胞内。因此，质子泵是各种原因所致胃壁细胞泌酸异常的共同和最终的环节。质子泵抑制剂(protonpump inhibitors，PPIs)阻断了质子泵，其可消除一切因素所引起的酸分泌，用于治疗酸相关疾病，是近十几年来临床应用广泛、疗效较好的药物。消化性溃疡是一种常见病和多发病，质子泵抑制剂是目前治疗消化性溃疡病抑制胃酸分泌最为有效的药物，质子泵抑制剂的前景以及能否在国内立项是人们关注的热点。本文调研了五种常用质子泵抑制剂在国内外的上市情况，检索这些质子泵抑制剂在中国的专利状态并进行分析。结果表明，奥美拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑和兰索拉唑(含右旋兰索拉唑)前景良好(五种常用质子泵抑制剂前景及国内立项分析，胡亚芳，邵秀芬，齐鲁药事.中图分类号:R407.77.文献标识码:A.文章编号:1672-7738(2011)06-0353-02)。

兰索拉唑(Lansoprazole)由日本武田制药公司研发成功，是世界上第二个质子泵抑制剂，1992年在法国投放市场。美国FDA于1995年5月批准兰索拉唑上市，于2009年批准武田制药公司的右旋兰索拉唑(Dexlansoprazole)上市。所批准的右旋兰索拉唑是兰索拉唑(R-和S-对映体的外消旋混合物)的R-对映异构体，其制剂是分两次释药的双重控释(dual delayed release，DDR)制剂。本品含有2种类型的肠溶颗粒，在血-时曲线图上形成2个独特的峰值：口服后1～2小时出现第1个峰值，4～5小时出现第2个峰值。右旋兰索拉唑获批是基于在20多个国家对约6,000例糜烂性和非糜烂性GERD(胃食道逆流性疾病)患者临床评价的全球性研究结果。右旋兰索拉唑控释胶囊与兰索拉唑进行了2项相同设计的8周随机双盲对照治疗糜烂性食管炎的试验。8周时，右旋兰索拉唑(60mg)较兰索拉唑获得较高的治愈率(在第一项研究中分别为87％和85％，在第二项研究中分别为85％和79％)，且患者耐受性好。

经检索，目前，国内暂无相关右旋兰索拉唑缓释胶囊制剂的上市。

CN201210107787.2公开了一种右旋兰索拉唑肠溶胶囊剂的制备方法。该方法是采用常规的流化床底喷技术，首先采用底喷混悬液上药，依次包隔离、不同肠溶层，最后按照一定比例混合灌装。该专利采用一般的肠溶微丸工艺，其存在一定弊端：1.右旋兰索拉唑在水中微溶，在乙醇中可溶，将它配成溶液很容易形成稠状胶体，工艺可行性低。2.右旋兰索拉唑本身不稳定，对湿热都很敏感，如果采用流化床底喷工艺，主药需要配制在水溶液中搅拌经流化床上入糖丸上，工艺周期较长，其在水溶液中长时间搅拌状态稳定性低。

右旋兰索拉唑本身遇酸不稳定，如果制成普通制剂在胃中释放容易被酸破坏。而一般肠溶包衣层一般显酸性，所以在包功能衣前需要包一层隔离层，而制成普通肠溶片在胃肠道中释放速度不稳定，生物利用度低。

因此，需要开发一种右旋兰索拉唑肠溶双相缓释胶囊制剂的新的制备方法，以克服现有技术中存在的缺陷。

发明内容

本发明的一个目的为提供一种右旋兰索拉唑双相缓释肠溶胶囊制剂的制备方法，其包括如下步骤：

(1)配制离心造粒用的上药混合粉末和粘合剂溶液：

将0.3重量份的右旋兰索拉唑与0.1-1重量份的稀释剂混合后在球磨机上球磨，然后过200目筛，得主药混合粉末；将所述主药混合粉末与0.05-0.5重量份的崩解剂和0.1-0.8重量份的稳定剂混合得上药混合粉末；

优选地，在球磨机上以20-40转/分钟速度球磨3-5小时；

将0.05-0.5重量份的粘合剂用水或50％-95％乙醇配成2wt％-5wt％的粘合剂溶液；

(2)空白丸芯上药：

使用离心造粒机，一边吸入所述上药混合粉末一边侧喷所述粘合剂溶液对0.2-2重量份的空白丸芯进行上药，后干燥过筛，使所述空白丸芯增重约50％-400％，得上药丸芯；

优选地，进粉速度与进粘合剂溶液速度的比值为3:1-1:1，更优选2:1；

(3)包隔离层：

将0.1-1重量份的粘合剂、0.05-0.5重量份的抗粘剂和0-0.5重量份的遮光剂用水或者50％-80％乙醇配成隔离层溶液，采用流化床底喷法对步骤(2)获得的上药丸芯包覆隔离层，后干燥过筛，使所述上药丸芯增重10％-20％，得包隔离层丸芯；

(4)包肠溶衣：

将0.2-2重量份的肠溶衣功能材料、0-0.5重量份的抗粘剂、0-0.3重量份的增塑剂和0-0.5重量份的遮光剂用水或者50％-95％乙醇配成肠溶衣溶液，用流化床底喷法对所述包隔离层丸芯再进行包衣，使所述包隔离层丸芯增重20％-30％，得微丸1；

将0.2-2重量份的肠溶衣功能材料、0-0.5重量份的抗粘剂、0-0.3重量份的增塑剂和0-0.5重量份的遮光剂用水或50％-95％的乙醇配成肠溶衣溶液，用流化床底喷对所述包隔离层丸芯再进行包衣，使所述包隔离层丸芯增重20％-50％，得微丸2；

其中，微丸1与微丸2所用的肠溶衣功能材料不同；

(5)灌装：

将微丸1和微丸2按1:1-1:4的重量比例混合均匀，灌装胶囊。

优选地，

(1)所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮等中的一种或多种；其中，优选羟丙纤维素、羟丙甲纤维素；

(2)所述稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、糊精、甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖等中的一种或多种；其中，优选淀粉、蔗糖、微晶纤维素；

(3)所述稳定剂选自碳酸镁、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸氢钠和磷酸氢钠等中的一种或多种；

(4)所述遮光剂为二氧化钛；

(5)所述抗粘剂为选自硬脂酸镁、滑石粉和二氧化硅中的一种或多种；

(6)所述的增塑剂选自多元醇酯类，如甘油三醋酸酯；柠檬酸酯类，如柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯；聚乙二醇类，如聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、聚乙二醇-8000；和丙二醇，其中，优选柠檬酸三乙酯、丙二醇、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000；

(7)所述的肠溶衣功能材料包括：丙烯酸树脂(如，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物)、纤维素及其衍生物(如，羟丙甲纤维素肽酸酯、苯三甲酸羟丙基甲基纤维素)。丙烯酸类共聚物，如上述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物优选甲基丙烯酸共聚物A型(甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯单体重量比为1:1)、甲基丙烯酸共聚物B型(甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯单体重量比为1:2)、甲基丙烯酸共聚物C型(甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯单体重量份为1:1)中的一种或者多种；其中以甲基丙烯酸共聚物A型作为主要组分的商品为赢创德固赛投资公司的尤特奇L100系列等；以甲基丙烯酸共聚物B型作为主要组分的商品为赢创德固赛投资公司的尤特奇S100系列等；以甲基丙烯酸共聚物C型作为主要组分的商品为上海卡乐康的雅克宜及赢创德固赛投资公司的L100-55及L30D-55系列等。

更优选地，所述微丸1的肠溶衣功能材料为选自甲基丙烯酸共聚物A型(甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯单体重量比为1:1)、甲基丙烯酸共聚物C型(甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯单体重量份为1:1)一种或者多种；微丸2肠溶衣功能材料为甲基丙烯酸共聚物A型(甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯单体重量比为1:1)、甲基丙烯酸共聚物B型(甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯单体重量比为1:2)的一种或多种。

其中以甲基丙烯酸共聚物A型作为主要组分的商品为赢创德固赛投资公司的尤特奇L100系列及上海卡乐康的欧巴代等；以甲基丙烯酸共聚物B型作为主要组分的商品为赢创德固赛投资公司的尤特奇S100系列等；以甲基丙烯酸共聚物C型作为主要组分的商品为上海卡乐康的雅克宜及赢创德固赛投资公司的L100-55及L30D-55系列等。

(9)所述的崩解剂选自干淀粉、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、交联聚维酮等中的一种或多种；其中，优选低取代羟丙纤维素；

(10)所述空白丸芯由选自蔗糖、淀粉和微晶纤维素等中的一种或多种组成。

上述各步骤中所用的溶剂为纯化水或者浓度为50％至95％的乙醇溶液。

本发明的另一目的是提供一种右旋兰索拉唑双相缓释肠溶胶囊制剂，其优选采用上述制备方法制备，其包含微丸1和微丸2，微丸1和微丸2的重量比为1:1-1:4，微丸1和微丸2各自由内至外由空白丸芯、上药层、隔离层及肠溶衣构成，其中，

所述微丸1由以下成分组成：

(1)0.2-2重量份的空白丸芯；

(2)上药层，其组成成分为：(增重50％-400％)

(3)隔离层，其组成成分为：(增重10％-20％)

粘合剂        0.1-1重量份

抗粘剂       0.05-0.5重量份

遮光剂 0-0.5重量份

(4)肠溶衣，其组成成分为：(增重20％-30％)

所述微丸2由以下成分组成：

(1)0.2-2重量份的空白丸芯；

(2)上药层，其组成成分为：(增重50％-400％)

(3)隔离层，其组成成分为：(增重10％-20％)

粘合剂       0.1-1重量份

抗粘剂 0.05-0.5重量份

遮光剂 0-0.5重量份

(4)肠溶衣，其组成成分为：(增重20％-50％)

有益效果

1.考虑到微丸中在肠道中最终的释放，将原料药与水溶性辅料混合球磨微粉化。球磨不仅能减小主药和辅料的粒径，也可能对其晶型产生改变，这样既有利于工艺中产量的增加，也对最终微丸的释放有极大的帮助。

2.右旋兰索拉唑在水中微溶，在乙醇中可溶，当采用底喷与其它辅料配成溶液时易产生胶状变稠，工艺可行性很差，而使用离心造粒技术用粉末上药，只将粘合剂配成溶液，主药与其他辅料混合以粉末形式直接上药避免了工艺的复杂性。

3.考虑到右旋兰索拉唑本身的不稳定性，其对湿、热都很敏感。所以采用粉末直接上药的离心造粒技术，这样药物遇水时间短，工艺稳定性较高。且右旋兰索拉唑不直接配成混悬液其也不易形成络合物，最终制剂也较稳定。

按照配方比例制备的缓释胶囊在不同pH值的释放介质中释药速度稳定，保证了右旋兰索拉唑双相肠溶胶囊在胃环境中基本不释放，从而降低活性成分在胃内的降解和药物快速释放引起的副作用，其主要在肠道中缓慢释放，增加了生物利用度。

附图说明

图1为实施例6配方的6种方案的释放曲线图。

具体实施方式

实施例1：配方1

制法：

1、按配方1将右旋兰索拉唑与蔗糖、淀粉混合以20转/分钟速度球磨3小时，过200目筛，得主药混合粉末；

2、按配方1将经球磨的主药混合粉末与低取代羟丙基纤维素、碳酸镁混合均匀，得上药混合粉末；

3、按配方1配制粘合剂溶液，备用；

4、使用离心造粒机，以进粉速度与进粘合剂溶液速度2:1，一边吸入上药混合粉末一边侧喷粘合剂溶液对空白丸芯上药，后干燥过筛，增重340％，得上药丸芯；

5、按配方1配制隔离层溶液，采用流化床底喷法对上药丸芯包覆隔离层，干燥过筛，得包隔离层丸芯，包衣增重约10％；

6、按配方1分别配制用于微丸1和微丸2的肠溶衣溶液，用流化床底喷法分别对包隔离层丸芯再进行包衣，微丸1的肠溶衣增重约20％，微丸2的肠溶衣增重为30％；

7、将所得微丸1和微丸2置30℃鼓风干燥箱愈合6小时；

8、过筛，按微丸1和微丸2的重量比为1:3的比例灌装胶囊。

实施例2：配方2

制法：

1、按配方2将右旋兰索拉唑与蔗糖、微晶纤维素混合以30转/分钟速度球磨4小时，过200目筛，得主药混合粉末；

2、按配方2将经球磨的主药混合粉末与低取代羟丙基纤维素、碳酸氢钠混合均匀，得上药混合粉末；

3、按配方2配制粘合剂溶液，备用；

4、使用离心造粒机，以进粉速度与进粘合剂溶液速度2:1对空白丸芯上药，干燥过筛，增重320％，得上药丸芯；

5、按配方2配制隔离层溶液，采用流化床底喷法对上药丸芯包覆隔离层，干燥过筛，得包隔离层丸芯，包衣增重约10％；

6、按配方2分别配制用于微丸1和微丸2的肠溶衣溶液，用流化床底喷法分别对包隔离层丸芯再进行包衣，微丸1的肠溶衣增重约20％，微丸2的肠溶衣约增重为30％；

7、将所得微丸1和微丸2置30℃鼓风干燥箱愈合6小时；

8、过筛，按微丸1和微丸2的重量比为1:2的比例灌装粒胶囊。

实施例3：配方3

制法：

1、按配方3将右旋兰索拉唑与乳糖、微晶纤维素混合以40转/分钟速度球磨5小时，过200目筛，得主药混合粉末；

2、按配方3将经球磨的主药混合粉末与低取代羟丙基纤维素、碳酸氢钠混合均匀，得上药混合粉末；

3、按配方3配制粘合剂溶液，备用；

4、使用离心造粒机，以进粉速度与进粘合剂溶液速度2:1对空白丸芯上药，干燥过筛，增重250％，得上药丸芯；

5、按配方3配制隔离层溶液，采用流化床底喷法对上药丸芯包覆隔离层，干燥过筛，得包隔离层丸芯，包衣增重约10％；

6、按配方3分别配制用于微丸1和微丸2的肠溶衣溶液，用流化床底喷法分别对包隔离层丸芯再进行包衣，微丸1的肠溶衣增重约30％，微丸2的肠溶衣增重约30％；

7、将所得微丸1和微丸2置30℃鼓风干燥箱愈合6小时；

8、过筛，按微丸1和微丸2的重量比为1:1的比例灌装胶囊。

实施例4：配方4

制法：

1、按配方4将右旋兰索拉唑与蔗糖、淀粉、微晶纤维素混合以40转/分钟速度球磨6小时，过200目筛，得主药混合粉末；

2、按配方4将经球磨的主药混合粉末与低取代羟丙基纤维素、碳酸氢钠混合均匀，增重250％，得上药混合粉末；

3、按配方4配制粘合剂溶液，备用；

4、使用离心造粒机，以进粉速度与进粘合剂溶液速度2:1，一边吸入上药混合粉末一边侧喷粘合剂溶液对空白丸芯上药，后干燥过筛，得上药丸芯；

5、按配方4配制隔离层溶液，采用流化床底喷法对上药丸芯包覆隔离层，干燥过筛，得包隔离层丸芯，包衣增重约10％；

6、按配方4分别配制用于微丸1和微丸2的肠溶衣溶液，用流化床底喷法分别对包隔离层丸芯再进行包衣，微丸1的肠溶衣增重约30％，微丸2的肠溶衣增重约30％；

7、将所得微丸1和微丸2置30℃鼓风干燥箱愈合6小时；

8、过筛，按微丸1和微丸2的重量比为1:4的比例灌装胶囊。

实施例5：配方5

制法：

1、按配方5将右旋兰索拉唑与蔗糖、淀粉、微晶纤维素混合以35转/分钟速度球磨3.5小时，过200目筛，得主药混合粉末；

2、按配方5将经球磨的主药混合粉末与低取代羟丙基纤维素、碳酸氢钠混合均匀，得上药混合粉末；

3、按配方5配制粘合剂溶液，备用；

4、使用离心造粒机，以进粉速度与进粘合剂溶液速度2:1，一边吸入上药混合粉末一边侧喷粘合剂溶液对空白丸芯上药，增重250％，干燥过筛，得上药丸芯；

5、按配方5配制隔离层溶液，采用流化床底喷法对上药丸芯包覆隔离层，干燥过筛，得包隔离层丸芯，包衣增重约10％；

6、按配方5分别配制用于微丸1和微丸2的肠溶衣溶液，用流化床底喷法分别对包隔离层丸芯再进行包衣，微丸1的肠溶衣增重约30％，微丸2的肠溶衣增重约30％；

7、将所得微丸1和微丸2置30℃鼓风干燥箱愈合6小时；

8、过筛，按微丸1和微丸2的重量比为1:4的比例灌装胶囊。

实施例6：配方6

制法：

1、按配方6将右旋兰索拉唑与淀粉、蔗糖混合以40转/分钟速度球磨3.5小时，过200目筛，得主药混合粉末；

2、按配方6将经球磨的主药混合粉末与低取代羟丙基纤维素、碳酸镁混合均匀，得上药混合粉末；

3、按配方6配制粘合剂溶液，备用；

4、使用离心造粒机，以进粉速度与进液速度2:1对空白丸芯上药，干燥过筛，增重84％，得上药丸芯；

5、按配方6配制隔离层溶液，采用流化床底喷法对上药丸芯包覆隔离层，干燥过筛，得包隔离层丸芯，包衣增重约10％；

6、按配方6分别配制用于微丸1和微丸2的肠溶衣溶液，用流化床底喷法分别对包隔离层丸芯再进行包衣，微丸1的肠溶衣增重约30％，微丸2的肠溶衣增重约30％)；

7、将所得微丸1和微丸2置30℃鼓风干燥箱愈合6小时；

8、过筛，按微丸1和微丸2的重量比为1:3的比例灌装胶囊。

球磨方式对释放曲线的影响

由于球磨方式的多样性，可以将主药单独球磨，也可将其与各辅料分别球磨。所以本申请还以实施例6的配方6做了球磨对比实验。其中，球磨机为WL21型球磨机(重庆化工机械厂)；考虑原料稳定性将参数设置为装球量1.5KG，转速30转/分钟，球磨时间5小时。

(1)方案1：将配方中右旋兰索拉唑以上述参数单独球磨，依次加入其他辅料上药包衣，其他按照实施例6进行制备，测定其释放度，绘制释放曲线。

(2)方案2：将配方中右旋兰索拉唑与蔗糖混合共同球磨，依次加入其他辅料上药包衣，其他按照实施例6进行制备，测定其释放度，绘制释放曲线。

(3)方案3：将配方中右旋兰索拉唑与淀粉共同球磨，依次加入其他辅料上药包衣，其他按照实施例6进行制备，测定其释放度，绘制释放曲线。

(4)方案4：将配方中右旋兰索拉唑与低取代羟丙基纤维素共同球磨，依次加入其他辅料上药包衣，其他按照实施例6进行制备，测定其释放度，绘制释放曲线。

(5)方案5：将配方中右旋兰索拉唑与碳酸镁共同球磨，依次加入其他辅料上药包衣，其他按照实施例6进行制备，测定其释放度，绘制释放曲线。

(6)方案6：将配方中右旋兰索拉唑与蔗糖、淀粉、低取代羟丙基纤维素与碳酸镁共同混合球磨，依次加入其他辅料上药包衣，其他按照实施例6进行制备，测定其释放度，绘制释放曲线。

结果见附图1。由图1可知方案2和方案6对释放影响最为明显有利，其它研磨法对释放的影响相对较小。蔗糖为亲水性水溶性高分子，右旋兰索拉唑不溶于水，将药物与亲水性辅料研磨时体系混乱度增大，熵值增大，由热力学第二定律ΔG＝ΔH-T*ΔS可知此时表面吉布斯自由能减少，因此物料的粒径可进一步减小，药物的结晶尺寸越小，则它与溶出介质或体液的接触面积越大，药物的溶出或吸收也就越快，同时亲水性蔗糖提高了药物的润湿性，有利于药物分子的分散和溶出(共研法提高兰索拉唑溶出度：毛利娟，王永禄，李学明，朱卫，陈卫.中图分类号：R975⁺.2，文献标志码：A.文章编号：1001-8255(2011)08-0595-05)。而将全部辅料研磨会增加工艺生产繁琐性且效果也不明显，因此最终工艺选用方案2右旋兰索拉唑与蔗糖共研法来提高右旋兰索拉唑的释放度。

Claims (9)

1.一种右旋兰索拉唑双相缓释肠溶胶囊制剂的制备方法，其包括如下步骤：

(1)配制离心造粒用的上药混合粉末和粘合剂溶液：

将0.3重量份的右旋兰索拉唑与0.1-1重量份的稀释剂混合后在球磨机上球磨，然后过200目筛，得主药混合粉末；将所述主药混合粉末与0.05-0.5重量份的崩解剂和0.1-0.8重量份的稳定剂混合得上药混合粉末；

将0.05-0.5重量份的粘合剂用水或50％-95％乙醇配成2wt％-5wt％的粘合剂溶液；

(2)空白丸芯上药：

使用离心造粒机，一边吸入所述上药混合粉末一边侧喷所述粘合剂溶液对0.2-2重量份的空白丸芯进行上药，而后干燥过筛，得上药丸芯；

(3)包隔离层：

将0.1-1重量份的粘合剂、0.05-0.5重量份的抗粘剂和0-0.5重量份的遮光剂用水或者50％-80％乙醇配成隔离层溶液，采用流化床底喷法对步骤(2)获得的上药丸芯包覆隔离层，而后干燥过筛，得包隔离层丸芯；

(4)包肠溶衣：

将0.2-2重量份的肠溶衣功能材料、0.05-0.5重量份的抗粘剂、0.03-0.3重量份的增塑剂、0-0.5重量份的遮光剂用水或者50％-95％乙醇配成肠溶衣溶液，用流化床底喷法对所述包隔离层丸芯再进行包衣，得微丸1；

将0.2-2重量份的肠溶衣功能材料、0.05-0.5重量份的抗粘剂、0.03-0.3重量份的增塑剂、和0-0.5重量份的遮光剂用水或50％-95％的乙醇配成肠溶衣溶液，用流化床底喷对所述包隔离层丸芯再进行包衣，得微丸2；

其中，微丸1与微丸2所用的肠溶衣功能材料不同；

(5)灌装：

将微丸1和微丸2按1:1-1:4的重量比例混合均匀，灌装胶囊。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，

在(1)配制离心造粒用的上药混合粉末和粘合剂溶液中，在球磨机上以20-40转/分钟速度球磨3-5小时；

在(2)空白丸芯上药中，进粉速度与进粘合剂溶液速度的比值为3:1-1:1。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，

所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；

所述稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、糊精、甘露醇、乳糖、蔗糖中的一种或多种；

所述稳定剂选自碳酸镁、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸氢钠和磷酸氢钠中的一种或多种；

所述遮光剂为二氧化钛；

所述抗粘剂为选自硬脂酸镁、滑石粉和二氧化硅中的一种或多种；

所述的增塑剂选自多元醇酯类，如甘油三醋酸酯；柠檬酸酯类，如柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯；聚乙二醇类，如聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、聚乙二醇-8000；丙二醇；

所述肠溶衣功能材料为：丙烯酸树脂、纤维素及其衍生物；

所述的崩解剂选自干淀粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或多种；

所述空白丸芯由蔗糖、淀粉或微晶纤维素一种或多种组成。

4.根据权利要求3所述的方法，其中，

对于肠溶衣功能材料，所述丙烯酸树脂为甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物。

5.根据权利要求4所述的方法，其中，

所述丙烯酸树脂为：其中甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯单体重量比为1:1的甲基丙烯酸共聚物A型、其中甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯单体重量比为1:2的甲基丙烯酸共聚物B型、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯单体重量份为1:1的甲基丙烯酸共聚物C型中的一种或者多种。

6.根据权利要求3所述的方法，其中，

所述粘合剂为羟丙基纤维素或羟丙甲纤维素；

所述稀释剂为淀粉、蔗糖、微晶纤维素或乳糖；

所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯、丙二醇或聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000；

所述微丸1的肠溶衣功能材料为选自甲基丙烯酸共聚物B型和甲基丙烯酸共聚物C型中的一种或者多种；所述微丸2的肠溶衣功能材料为甲基丙烯酸共聚物A型和甲基丙烯酸共聚物B型中的一种或多种；

所述的崩解剂为低取代羟丙基纤维素。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的制备方法制备的右旋兰索拉唑双相缓释肠溶胶囊制剂。

8.一种右旋兰索拉唑双相缓释肠溶胶囊制剂，其包含微丸1和微丸2，微丸1和微丸2的重量比为1:1-1:4，微丸1和微丸2各自由内至外由空白丸芯、上药层、隔离层及肠溶衣构成，其中，

微丸1由以下成分组成：

(1)0.2-2重量份的空白丸芯；

(2)上药层，其组成成分为：

(3)隔离层，其组成成分为：

粘合剂  0.1-1重量份

抗粘剂  0.05-0.5重量份

遮光剂  0-0.5重量份

(4)肠溶衣，其组成成分为：

微丸2由以下成分组成：

(1)0.2-2重量份的空白丸芯；

(2)上药层，其组成成分为：

(3)隔离层，其组成成分为：

粘合剂  0.1-1重量份

抗粘剂  0.05-0.5重量份

遮光剂  0-0.5重量份

(4)肠溶衣，其组成成分为：

9.根据权利要求8所述的制剂，其中，

所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；

所述稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、糊精、甘露醇、乳糖、蔗糖中的一种或多种；

所述稳定剂选自碳酸镁、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸氢钠和磷酸氢钠中的一种或多种；

所述遮光剂为二氧化钛；

所述抗粘剂为选自硬脂酸镁、滑石粉和二氧化硅中的一种或多种；

所述的增塑剂选自多元醇酯类，如甘油三醋酸酯；柠檬酸酯类，如柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯；聚乙二醇类，如聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、聚乙二醇-8000；丙二醇；

所述肠溶衣功能材料为：丙烯酸树脂、纤维素及其衍生物；

所述的崩解剂选自干淀粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或多种；

所述空白丸芯由选自蔗糖、淀粉和微晶纤维素中的一种或多种组成。