CN103599087B - 雷贝拉唑钠肠溶微丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种雷贝拉唑钠肠溶微丸，其由内至外由含药丸芯、隔离层和肠溶层组成，其中，基于所述肠溶微丸的总重量，所述含药丸芯的含量为50～70重量%，所述隔离层的含量为10～20重量%，所述肠溶层的含量为20～40重量%，其中，所述含药丸芯包含雷贝拉唑钠、填充剂、粘合剂、崩解剂和碱化剂，并且基于含药丸芯的总重量，所述含药丸芯中的雷贝拉唑钠的用量为7～9重量%；所述填充剂的用量为60～75重量%；所述粘合剂的用量为5～10重量%；所述崩解剂的用量为4～8重量%；所述碱化剂的用量为5～12重量%。本发明所述雷贝拉唑钠肠溶微丸成本低、质量稳定、安全性好。

Description

雷贝拉唑钠肠溶微丸及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，特别涉及一种雷贝拉唑钠肠溶微丸及其制备方法。

背景技术

消化系统疾病是临床的常见病、多发病之一，我国胃肠道疾病发病率为11.43%，其中消化性溃疡发病率为4.54%。消化性溃疡的发病与多种因素有关，其中幽门螺杆菌在溃疡的发生和复发上有重要作用。治疗消化性溃疡的药物包括抗酸药、抑制胃酸分泌药，增强胃粘膜屏障功能药物和抗幽门螺旋杆菌药物等。其中以质子泵抑制剂的抑酸作用比较长，所以是目前治疗消化性溃疡最先进的一类药物。根据中国调查协作组调查中国消化性溃疡治疗情况，对2006年全国6个大区中27个省(市)300多家医院10575例患者，表明以PPI为基础的三联抗Hp治疗已成为中国溃疡病治疗的主要方法，可明显改善症状，不良反应小。

质子泵抑制剂(PPI)通过高效快速抑制胃酸分泌和清除幽门螺旋杆菌达到快速治愈溃疡。其抑酸作用远强于传统的H2受体阻断剂和抗酸药，常用于治疗各种和胃酸相关的疾病。质子泵抑制剂在消化性溃疡的治疗中，疗效显著，起到了很好的作用。目前临床上使用的质子泵抑制剂有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑。雷贝拉唑是一种新型的PPI，具有高解离常数，能更快、更强抑制酸分泌。在体外试验和人体内都显示快速、强效、持久的抑酸作用，并优于其他PPI（奥美拉唑、兰索拉唑等），同时雷贝拉唑本身也具有比其他PPI更强的抗菌活性和抑制Hp尿素酶的活性。雷贝拉唑在人体内很少依赖细胞色素P450，特别是CYP2C19参与的氧化代谢，因而同工酶代谢的强弱对雷贝拉唑的清除的影响无显著差异，在临床上表现为雷贝拉唑的抑酸效果个体差异小，有利于提高整体Hp根除率。雷贝拉唑能产生强大的抑酸作用，可24小时持续抑制胃内pH值，是所有PPI中唯一对各种基因型患者都能提供稳定和相同抑制效果的药物。

雷贝拉唑钠化学名称为2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠。遇光、热、酸均不稳定，易分解使药物失去活性，故制成口服制剂应避免与胃酸接触。

雷贝拉唑钠主要用于胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎、卓-艾氏（Zollinger-Ellison）综合征（胃泌素瘤）。辅助用于胃溃疡或十二指肠溃疡患者根除幽门螺旋杆菌，属消化系统疾病。本品在胃壁细胞中酸性条件下转化成为活性形式（亚磺酰基形式），通过修饰质子泵（H⁺,K⁺-ATP酶）的巯基，抑制H⁺,K⁺-ATP酶的活性并抑制胃酸分泌。

肠溶微丸胶囊较已上市的肠溶片或普通肠溶胶囊具有如下优势：①国内的肠溶片或肠溶胶囊或多或少存在质量上的问题，如果囊壳老化或在运输过程中发生碰撞造成囊壳或包衣破损，就会使药物提前在胃内释放而导致药物失活，也就是说：患者可能服用的是一个无效的药物；而肠溶微丸胶囊每粒由100多个小微丸组成，是多元体系，个别微丸的失误或缺陷不致对制剂整体的释药行为产生影响，因此药物的稳定性得到提高。②普通胶囊、片剂弥散面积有限，药物吸收较慢，血药浓度易波动，生物利用度较低，而且局部粘膜刺激也大；而肠溶微丸胶囊在胃肠道弥散面积大，吸收好，生物利用度高，血药浓度平稳，粘膜刺激性小。③由于每个微丸外面都有肠溶包衣，因此肠溶微丸胶囊可整粒吞服或也可打开胶囊直接服用微丸，非常适合小儿及吞咽困难的患者服用。④肠溶片或普通肠溶胶囊，由于粒径大，不易通过幽门，易受食物节律性影响；微丸由于粒径小，即使在如幽门关闭情况下也可以持续、均匀地通过幽门，受食物节律性影响小。

申请号为201110051209.7和201010603181.9的中国发明专利申请中均公开了一种雷贝拉唑钠肠溶微粒（或微丸）及其制备方法，其发明提供的雷贝拉唑钠肠溶微粒（或微丸）从内至外依次包括空白丸芯、载药层、隔离衣层和肠溶衣层。其空白丸芯所用辅料均为蔗糖或微晶纤维素，但由原辅料相容性试验可知雷贝拉唑钠与蔗糖和微晶纤维素在高湿条件下变成黑色和墨绿色，当在高湿状态下往空白丸芯上载药时主药易变色，不宜使用，且操作繁琐需先制空白丸芯，再在丸芯上载药时主药损失大收率低，若能将雷贝拉唑钠与适宜的辅料先混合均匀并制成稳定性较好的含药丸芯将会大大提高生产效率，并降低生产成本。另其肠溶层增塑剂中用到塑化剂邻苯二甲酸二乙酯，因邻苯二甲酸二乙酯对人体有毒性，现已禁止使用。

发明内容

本发明提供了一种成本低、质量稳定、安全性好的雷贝拉唑钠肠溶微丸以及包含所述微丸的胶囊剂。

本发明还提供了一种工序简单、适合工业化大规模生产的雷贝拉唑钠肠溶微丸的制备方法。根据本发明的制备方法简化了操作步骤，缩短了工时，提高了产品收率，避免了现有制备工艺耗时长、收率低的缺点，大大提高了生产效率。

本发明所述雷贝拉唑钠肠溶微丸，其由内至外由含药丸芯、隔离层和肠溶层组成。

其中，基于所述肠溶微丸的总重量，所述含药丸芯的含量为50～70重量%，所述隔离层的含量为10～20重量%，所述肠溶层的含量为20～40重量%。

所述含药丸芯包含雷贝拉唑钠、填充剂、粘合剂、崩解剂和碱化剂，并且基于含药丸芯的总重量，所述含药丸芯中的雷贝拉唑钠的用量为7～9重量%；所述填充剂的用量通常为60～75重量%，优选为65～75重量%；所述粘合剂的用量通常为5～10重量%，优选为6～8重量%；所述崩解剂的用量通常为4～8重量%，优选为5～7重量%；所述碱化剂的用量通常为5～12重量%，优选为6～12重量%。

优选地，干燥后的所述含药丸芯大小为20～30目。

优选地，所述含药丸芯中的填充剂选自甘露醇、淀粉、蔗糖、糊精和乳糖中的一种或多种，优选为甘露醇。所述含药丸芯中的粘合剂选自羟丙甲纤维素（E50）、羧甲基纤维素钠和聚维酮K30中的一种或多种，优选选自羟丙甲纤维素和羧甲基纤维素钠中的一种或多种。所述含药丸芯中的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠中的一种或多种。所述含药丸芯中的碱化剂选自碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠和氧化镁中的一种或多种。

在一个优选实施方式中，所述含药丸芯中填充剂可以为选自甘露醇、淀粉、蔗糖、糊精和乳糖中的一种或两种，崩解剂可以为选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠中的一种或两种，粘合剂为羧甲基纤维素钠和羟丙甲纤维素（E50），且制得干燥后的所述含药丸芯大小为20～30目。

所述隔离层包含阻滞剂、粘合剂、抗粘剂和遮光剂，并且基于隔离层的总重量，所述阻滞剂的用量为15～30重量%；所述粘合剂的用量通常为50～70重量%，优选为55～65重量%；所述抗粘剂的用量通常为7～10重量%；所述遮光剂的用量通常为7～10重量%。

优选地，在所述隔离层中，所述阻滞剂可以为选自乙基纤维素和甲基纤维素中的一种或两种；所述粘合剂为羟丙甲纤维素或聚维酮K30；所述抗粘剂为选自滑石粉、单硬脂酸甘油脂和微粉硅胶中的一种或两种；所述遮光剂为选自二氧化钛、氧化铁黄和氧化铁红中的一种或两种。

所述肠溶层包含肠溶高分子材料、增塑剂、抗粘剂和遮光剂，并且基于肠溶层的总重量，所述肠溶高分子材料的用量通常为65～80重量%；所述增塑剂的用量通常为4～6重量%；所述抗粘剂的用量通常为14～25重量%；所述遮光剂的用量通常为2～4重量%；

优选地，在所述肠溶层中，所述肠溶高分子材料为在酸中不溶且在碱中易溶的材料，例如，可以为选自羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、聚丙烯酸树脂I和聚丙烯酸树脂Ⅱ中的一种或多种，所述增塑剂为选自柠檬酸三乙酯和丙二醇中的一种或两种，所述遮光剂为选自二氧化钛、氧化铁黄、氧化铁红中的一种或两种；所述选自抗粘剂为滑石粉、单硬脂酸甘油脂和微粉硅胶中的一种或两种。

在根据本发明的含药丸芯中，包含上述特定含量的雷贝拉唑钠和碱化剂，可以保证雷贝拉唑钠在碱性环境下成丸，有利于提高本品的稳定性。所述的碱化剂中无水碳酸钠可直接加入丸芯混粉中，所述的氢氧化钠用50%的乙醇配成0.1mol/L的碱性溶液作为润湿剂制丸。

本发明还提供了一种胶囊剂，其包含：空心胶囊；和装载在所述空心胶囊中的上述微丸。

所述空心胶囊为本领域中常规的空心胶囊，例如，可以为以明胶、甲基纤维素、海藻酸钙、变性明胶、PVA及其他高分子材料为主要原料制备的空心胶囊。

本申请所述的雷贝拉唑钠肠溶微丸的制备方法包括以下步骤：

1、含药丸芯的制备

分别取已过筛的雷贝拉唑钠原料、碱化剂（例如，无水碳酸钠）、填充剂（例如，甘露醇）、粘合剂（例如，羟丙甲纤维素和羧甲基纤维素钠）和崩解剂（例如，交联聚维酮）等辅料，共置混合机中混合均匀，置离心制丸机中，用润湿剂采用喷液加粉的方式离心制丸。收集18～30目筛的湿丸至50～60℃干燥，收集20～30目之间的干燥丸芯。

2、隔离层的制备

称取阻滞剂（例如，乙基纤维素）和粘合剂（例如，羟丙甲纤维素），加入适量溶剂中搅拌均匀，待完全溶解后加入抗粘剂（例如，滑石粉）和遮光剂（例如，二氧化钛），再加入余量的溶剂，搅拌均匀后，过筛，即得隔离包衣液。将干燥丸芯置流化床或包衣锅中，进行包隔离衣。

3、肠溶层的制备

称取肠溶高分子材料溶于适量溶剂中，待完全溶解后，加入增塑剂、抗粘剂（例如，滑石粉）和遮光剂（例如，二氧化钛），再加入余量的溶剂，搅拌均匀后，过筛，即得肠溶包衣液。将包好隔离衣的基丸置流化床或包衣锅中，进行包肠溶衣。

所述的原辅料过筛目数一般为80目筛；所述的隔离衣溶液和肠溶衣溶液过筛目数一般为80目筛。

在步骤1中，所用的润湿剂用于含药丸芯的制备。对其没有具体限制，只要能够使混粉易于成丸即可。但是优选润湿剂为30～70%乙醇，更优选为50%乙醇。对润湿剂的用量没有具体限制，只要足以满足丸芯制备工艺需要即可。但是相对于含药丸芯的总固体量，优选润湿剂的用量为60～100重量%，更优选为70～90重量%。

在步骤2和3中，所述溶剂用于包衣液的配制。对其没有具体限制，只要能够溶解其肠溶层高分子材料或隔离层阻滞剂即可。但是优选润湿剂为50～95v/v%的乙醇，更优选为浓度65-90v/v%的乙醇，最优选为浓度为85v/v%的乙醇。对于溶剂的用量没有具体限制，只要足以满足溶解高分子材料或阻滞剂即可。但是相对于隔离层或肠溶层的总固体量，优选溶剂的用量为1.2-3.0v/w%，更优选为1.5-2.5v/w%。

所述的隔离衣中含有阻滞剂（如，乙基纤维素），能更好的避免肠溶层酸溶液渗入到含药丸芯对主药产生影响，同时在隔离层和肠溶层中加入了遮光剂二氧化钛，进一步提高了药品稳定性。

所述的含药丸芯处方中含有交联聚维酮作为崩解剂，使主药在人体内快速释放和吸收，提高了药物生物利用度。

本发明的优点在于：

本发明所用的辅料与主药相容性较好，在高温高湿状态下含药丸芯不变色；不含对人体有害的塑化剂邻苯二甲酸二乙酯，产品质量稳定、安全性好，雷贝拉唑钠肠溶微丸胶囊经加速40℃考察6个月有关物质小于1.0%、肠溶缓冲液中释放量大于90%、酸中释放量小于5%，且含量无明显变化，各项质量指标检查结果均符合要求。

本发明制备工艺简单，由含药丸芯、隔离层和肠溶衣层三部分组成，简化了操作步骤，缩短了生产周期，提高了产品收率，降低了生产成本，有利于工业化大生产。

附图说明

图1为根据本发明实施例一制备的雷贝拉唑肠溶微丸、参比实施例、原研进口波利特在pH8.0的缓冲液中释放曲线图。

图2为根据本发明实施例二制备的雷贝拉唑肠溶微丸、参比实施例、原研进口波利特在pH8.0的缓冲液中释放曲线图。

图3为根据本发明实施例三制备的雷贝拉唑肠溶微丸、参比实施例、原研进口波利特在pH8.0的缓冲液中释放曲线图。

具体实施方式

实施例一

本实施例肠溶微丸的处方组成如下：

含药丸芯
		雷贝拉唑钠	100g
甘露醇	850g
		交联聚维酮	85g
羟丙甲纤维素（E50）	60g
		羧甲基纤维素钠	35g
无水碳酸钠	100g
		50%乙醇溶液（含0.1MNaOH）	1L
隔离层包衣
		乙基纤维素	80g
羟丙甲纤维素（E5）	150g
		滑石粉	20g

二氧化钛	20g
		85%乙醇	5L
肠溶层包衣
		羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯	500g
柠檬酸三乙酯	40g
		滑石粉	110g
二氧化钛	20g
		85%乙醇	8L

1、含药丸芯的制备

分别取已过80目筛的雷贝拉唑钠原料、无水碳酸钠、甘露醇、羟丙甲纤维素、交联聚维酮和羧甲基纤维素钠等辅料，共置混合机中混合均匀，置离心制丸机中，用上述的润湿剂采用喷液加粉的方式离心制丸。收集18～24目筛的湿丸至50～60℃干燥，收集20～30目之间的干燥丸芯。

2、隔离层的制备

称取乙基纤维素和羟丙甲纤维素，加入适量浓度为85v/v%的乙醇中搅拌均匀，待完全溶解后加入滑石粉和二氧化钛，再加入剩余的浓度为85v/v%的乙醇，搅拌均匀后，过80目筛，即得隔离包衣液。将干燥丸芯置流化床或包衣锅中，打开电源，调整参数进行包隔离衣。

3、肠溶层的制备

称取肠溶高分子材料羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯溶于适量85%的乙醇中，放置12小时以上待完全溶解后，加入柠檬酸三乙酯、滑石粉和二氧化钛，再加85%的乙醇至全量，搅拌均匀后，过80目筛，即得肠溶包衣液。将包好隔离衣的基丸置流化床或包衣锅中，打开电源，调整参数进行包肠溶衣。

实施例二

本实施例肠溶微丸的处方组成如下：

含药丸芯
		雷贝拉唑钠	100g
乳糖	820g

交联羧甲基纤维素钠	80g
		羟丙甲纤维素（E50）	50g
羧甲基纤维素钠	50g
		无水碳酸钠	150g
50%乙醇溶液（含0.1MNaOH）	1L
		隔离层包衣
甲基纤维素	70g
		聚维酮K30	150g
滑石粉	25g
		二氧化钛	25g
85%乙醇	5L
		肠溶层包衣
聚丙烯酸树脂Ⅱ	450g
		丙二醇	35g
滑石粉	135g
		二氧化钛	20g
85%乙醇	8L

制备方法同实施例一。

实施例三

本实施例肠溶微丸的处方组成如下：

含药丸芯
		雷贝拉唑钠	100g
甘露醇	840g
		交联羧甲基纤维素钠	65g

羟丙甲纤维素（E50）	45g
		羧甲基纤维素钠	70g
无水碳酸钠	120g
		50%乙醇溶液（含0.1MNaOH）	1L
隔离层包衣
		乙基纤维素	70g
聚维酮K30	170g
		滑石粉	25g
二氧化钛	20g
		85%乙醇	5L
肠溶层包衣
		羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯	330g
聚丙烯酸树脂Ⅱ	150g
		柠檬酸三乙酯	30g
滑石粉	120g
		二氧化钛	20g
85%乙醇	8L

制备方法同实施例一。

参比实施例：参照专利申请号为CN201010603181.9（雷贝拉唑肠溶微丸及其制备方法）上的实施例一的处方和制备工艺，采用在空白丸芯上载药，再包隔离层和肠溶衣，本参比实施例的处方如下：

空白丸芯
		蔗糖空白丸芯	1000g
载药层

雷贝拉唑钠	100g
		HPMC(5cp)	30g
滑石粉	30g
		乙醇	800g
水	200g
		隔离层包衣
PEG6000	14g
		共聚维酮	140g
滑石粉	40g
		氧化镁	10g
二氧化钛	10g
		85%乙醇	3000g
肠溶层包衣
		尤特奇L30D-55	1800g
PEG6000	50g
		滑石粉	130g
二氧化钛	20g
		水	2700g

实验实施例

1、质量检查

将本实施例一～三进行全项质量检查，其中在酸中和缓冲液中的释放量按照中国药典2010年版二部附录肠溶制剂的有关要求进行测定，相关检查数据见表1：

表1雷贝拉唑钠肠溶微丸0天相关检验数据

从表1的检验结果可知，本发明方法制得的雷贝拉唑钠肠溶微丸各项质量指标均符合规定，但本发明制备的雷贝拉唑钠肠溶微丸含雷贝拉唑钠的含量和产量远高于已公开的发明专利所制备的微丸，也说明了本发明处方和制备工艺的先进性、可行性和创新性。

2、稳定性考察

将本实施例一～三的雷贝拉唑钠肠溶微丸按中间体含量，计算装量并装胶囊采用铝塑密封包装，在高温40℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件下进行加速6个月的稳定性考察，考察结果见表2：

表2雷贝拉唑钠肠溶胶囊稳定性考察相关检验数据

从表2的检验结果可知，本发明方法制得的雷贝拉唑钠肠溶微丸胶囊剂在高温40℃条件下考察6个月，各项检查指标均符合规定，且较参比实施例有关物质明显降低。

3、缓冲液中释放曲线测定

按照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D）测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.05mol/L磷酸盐溶液（用0.05mol/L磷酸二氢钾溶液调节0.05mol/L磷酸氢二钠溶液pH值至7.0）-甲醇（40∶60）为流动相，检测波长为290nm。

取本品实施例样品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录X C第一法）的装置，转速为每分钟100转。以0.1mol/L盐酸溶液700ml和0.6mol/L三羟甲基氨基甲烷溶液300ml混合溶液为释放介质（用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至8.0），分别于5、10、15、20、30、45和60分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液3ml，立即加入0.5mol/L氢氧化钠溶液1.0ml，混匀，在10000rpm下离心10分钟，取上清液作为供试品溶液。

另取雷贝拉唑钠对照品（以干燥品计）适量，精密称定，用0.5mol/L氢氧化钠溶液配成每ml含1mg的对照品贮备液。精密量取对照品贮备液3ml，置100ml（10mg/粒）量瓶中，加入0.5mol/L氢氧化钠溶液至刻度，摇匀。精密量取1ml，加入三羟甲基氨基甲烷缓冲液（0.1mol/L盐酸溶液700ml中加入0.6mol/L三羟甲基氨基甲烷溶液300ml，用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至8.0）3.0ml，混匀，在10000rpm下离心10分钟，取上清液作为对照品溶液。

取上述供试品溶液与对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算出各时间点的释放量。

释放曲线测定结果见附图1～3，结果表明本实施例的样品在pH8.0的缓冲液中释放曲线与原研进口波利特（雷贝拉唑肠溶片）上市样品（购自卫材（中国）药业有限公司）的释放曲线基本一致，相似因子F2均大于70（应大于50），符合要求；而参比实施例的释放曲线与原研进口波利特上市样品的释放曲线不一致，相似因子F2小于50（应大于50），不符合要求；故本本发明的处方工艺优于参比实施例的处方工艺。

由于本发明的雷贝拉唑钠肠溶微丸肠溶层处方中不含现有专利201110051209.7制备方法中对人体有毒性的塑化剂邻苯二甲酸二乙酯，也不含与原料相容性不好的蔗糖和微晶纤维素等辅料，且不用先制备空白丸芯，简化了操作歩骤、缩短了生产周期、降低了生产成本，质量可控、制剂稳定性好，有利于工业化大生产，并优于现有的处方和制备工艺。

Claims (3)

1.一种雷贝拉唑钠肠溶微丸，其由内至外由含药丸芯、隔离层和肠溶层组成，其中，基于所述肠溶微丸的总重量，所述含药丸芯的含量为50～70重量％，所述隔离层的含量为10～20重量％，所述肠溶层的含量为20～40重量％；

其中，所述含药丸芯包含雷贝拉唑钠、填充剂、粘合剂、崩解剂和碱化剂，并且基于含药丸芯的总重量，所述含药丸芯中的雷贝拉唑钠的用量为7～9重量％；所述填充剂的用量为60～75重量％；所述粘合剂的用量为5～10重量％；所述崩解剂的用量为4～8重量％；所述碱化剂的用量为5～12重量％；

其中，所述含药丸芯中的填充剂选自甘露醇或乳糖；所述粘合剂选自羟丙甲纤维素E50、羧甲基纤维素钠和聚维酮K30中的一种或多种；所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠中的一种或多种；所述含药丸芯中的碱化剂选自碳酸钠、氢氧化钠和氧化镁中的一种或多种；

其中，所述隔离层包含阻滞剂、粘合剂、抗粘剂和遮光剂，并且基于隔离层的总重量，所述阻滞剂的用量为15～30重量％；所述粘合剂的用量为50～70重量％；所述抗粘剂的用量为7～10重量％；所述遮光剂的用量为7～10重量％；

其中，在所述隔离层中，所述阻滞剂选自乙基纤维素和甲基纤维素中的一种或两种；所述粘合剂为羟丙甲纤维素或聚维酮K30；所述抗粘剂选自滑石粉、单硬脂酸甘油脂和微粉硅胶中的一种或两种；所述遮光剂选自二氧化钛、氧化铁黄和氧化铁红中的一种或两种；

其中，所述肠溶层包含肠溶高分子材料、增塑剂、抗粘剂和遮光剂，并且基于肠溶层的总重量，所述肠溶高分子材料的用量为65～80重量％；所述增塑剂的用量为4～6重量％；所述抗粘剂的用量为14～25重量％；所述遮光剂的用量为2～4重量％；

其中，所述肠溶高分子材料选自羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯；所述增塑剂为选自柠檬酸三乙酯和丙二醇中的一种或两种；所述遮光剂为选自二氧化钛、氧化铁黄、氧化铁红中的一种或两种；所述抗粘剂选自滑石粉、单硬脂酸甘油脂和微粉硅胶中的一种或两种；

所述雷贝拉唑钠肠溶微丸的制备方法包括以下步骤：

1)含药丸芯的制备

分别取已过筛的雷贝拉唑钠原料、碱化剂、填充剂、粘合剂和崩解剂，共置混合机中混合均匀，置离心制丸机中，用润湿剂采用喷液加粉的方式离心制丸，收集18～30目筛的湿丸至50～60℃干燥，收集20～30目之间的干燥丸芯；

2)隔离层的制备

称取阻滞剂和粘合剂，加入适量溶剂中搅拌均匀，待完全溶解后加入抗粘剂和遮光剂，再加入余量的溶剂，搅拌均匀后，过筛，即得隔离包衣液，将干燥丸芯置流化床或包衣锅中，进行包隔离衣；

3)肠溶层的制备

称取肠溶高分子材料溶于适量溶剂中，待完全溶解后，加入增塑剂、抗粘剂和遮光剂，再加入余量的溶剂，搅拌均匀后，过筛，即得肠溶包衣液，将包好隔离衣的基丸置流化床或包衣锅中，进行包肠溶衣。

2.一种制备权利要求1所述的雷贝拉唑钠肠溶微丸的制备方法，该方法包括以下步骤：

1)含药丸芯的制备

分别取已过筛的雷贝拉唑钠原料、碱化剂、填充剂、粘合剂和崩解剂，共置混合机中混合均匀，置离心制丸机中，用润湿剂采用喷液加粉的方式离心制丸，收集18～30目筛的湿丸至50～60℃干燥，收集20～30目之间的干燥丸芯；

2)隔离层的制备

称取阻滞剂和粘合剂，加入适量溶剂中搅拌均匀，待完全溶解后加入抗粘剂和遮光剂，再加入余量的溶剂，搅拌均匀后，过筛，即得隔离包衣液，将干燥丸芯置流化床或包衣锅中，进行包隔离衣；

3)肠溶层的制备

称取肠溶高分子材料溶于适量溶剂中，待完全溶解后，加入增塑剂、抗粘剂和遮光剂，再加入余量的溶剂，搅拌均匀后，过筛，即得肠溶包衣液，将包好隔离衣的基丸置流化床或包衣锅中，进行包肠溶衣。

3.一种胶囊剂，其包含：空心胶囊；和装载在所述空心胶囊中的根据权利要求1所述的雷贝拉唑钠肠溶微丸。