CN104971073B - 法莫替丁钙镁咀嚼片的制备方法及其产品 - Google Patents

Abstract

本发明公开了法莫替丁钙镁咀嚼片的制备方法及产品，该法莫替丁钙镁咀嚼片包含法莫替丁、碳酸钙和氢氧化镁三组分，通过采用湿法制粒包裹技术及双层片隔离技术解决法莫替丁的化学稳定性和与氢氧化镁的相容性问题，同时也解决了法莫替丁的均匀性问题，制得的法莫替丁钙镁咀嚼片稳定性好，长期保存后杂质含量在合格范围内；并且本发明的方法工艺简单，易于控制，成本低，便于工业化生产。

Description

法莫替丁钙镁咀嚼片的制备方法及其产品

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及法莫替丁钙镁咀嚼片的制备方法，还涉及由该方法制得的产品。

背景技术

胃病是一种常见病和多发病，胃病引起恶心、反酸、腹痛、烧心等痛苦，给人们的学习、工作和生活带来了较大的影响。法莫替丁为组织胺H2受体拮抗剂，能够抑制胃酸分泌，其作用强度比西咪替丁大30～100倍，比雷尼替丁大6～10倍，因此可以用于治疗胃病。法莫替丁还能增加胃粘膜的血流，加强防御机制，提高止血效果；还适用于十二指肠溃疡、反流性食管炎、上消化道出血、卓-艾综合征等。然而单独服用法莫替丁起效慢，通常服药一小时后起效，碳酸钙和氢氧化镁是胃酸中和剂，服后迅速起效，但只能短暂中和胃酸，作用时间短。因此，将法莫替丁与碳酸钙和氢氧化镁制成复方制剂能够优势互补，克服各自的缺点，成为治疗胃病的理想药物。但是，法莫替丁存在自身化学稳定性问题，法莫替丁在酸性、碱性较强的环境易发生降解反应，在高温、高湿条件下极不稳定，在光照情况下也会慢慢发生降解，所以按照传统方法将法莫替丁、碳酸钙和氢氧化镁直接混合、制粒、干燥、压片不能解决法莫替丁化学稳定性的问题。因此，将法莫替丁与碳酸钙和氢氧化镁制成复方制剂需要解决莫替丁化学稳定性问题和与氢氧化镁的相容性问题。

目前，解决上述问题的法莫替丁与碳酸钙和氢氧化镁制成复方制剂(法莫替丁钙镁咀嚼片)主要是将不稳定的组份法莫替丁，通过包裹或隔离技术，并与氢氧化镁隔离，从而增强其化学稳定性。其中，公开号为CN1768744A的中国专利公开了采用包心片或包合物技术制备法莫替丁钙镁咀嚼片。包心片技术是将法莫替丁与辅料混合，压制成片，外加隔离剂，再将主药碳酸钙、氢氧化镁，以及其它辅料制粒后裹覆在上述片子上，压制成包心片；或先将碳酸钙、氢氧化镁及其它辅料压制成片，外加隔离剂，再将法莫替丁加辅料制粒，裹覆在上述的片上，压制成包心片；包合物技术是先用β-环糊精将法莫替丁包裹成颗粒，再与碳酸钙、氢氧化镁及其它辅料混合，制粒压片而成；或先将氢氧化镁、碳酸钙用包合物包裹，再与法莫替丁及其它辅料制粒，干燥，压片而成。公开号为CN1634045A的中国专利公开了将法莫替丁、矫味剂，以及表面活性剂混匀，采用包衣制粒技术，使法莫替丁表面被包裹、隔离，从而保护法莫替丁，增加其化学稳定性，再与氢氧化镁、碳酸钙及其它辅料一起制粒，干燥，压片即得。公开号为CN104095875A的中国专利公开了利用接触角的原理，先将碳酸钙、氢氧化镁、蔗糖粉三组份在相对湿度85％的湿空气中混合5小时以上，使得物料接触角<95°，再将法莫替丁与以上物料及其它辅料混合，加粘合剂制粒，干燥，整粒、混合，压片而成。虽然上述方法能一定程度上解决法莫替丁化学稳定性和与氢氧化镁的相容性问题，但是经长期存储后杂质含量会不断增加。随着卫生部新药转正标准的颁布，现有的一些法莫替丁钙镁咀嚼片制备方法不能满足标准的要求。因此，急需一种法莫替丁钙镁咀嚼片的制备方法，稳定性好，长期存储后杂质含量能够满足新标准的要求。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的之一在于提供法莫替丁钙镁咀嚼片的制备方法，采用湿法制粒包裹技术和双层片隔离技术，解决了法莫替丁化学稳定性和与氢氧化镁的相容性问题，并且制备方法简单，便于工业化生产；本发明的目的之二在于提供由上述方法制得的法莫替丁钙镁咀嚼片。

为实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：

1、法莫替丁钙镁咀嚼片的制备方法，包括如下步骤：

(1)将处方量的法莫替丁和相当于处方量31％～69％的碳酸钙与药学上可接受的辅料采用湿法制粒包裹技术制成含法莫替丁和碳酸钙颗粒，所述药学上可接受的辅料含有胃溶型包衣材料；

(2)将剩余的碳酸钙和处方量的氢氧化镁与药学上可接受的辅料采用湿法制粒制成含碳酸钙和氢氧化镁颗粒；

(3)将步骤(1)所得含法莫替丁和碳酸钙颗粒和步骤(2)所得含碳酸钙和氢氧化镁颗粒分别加入饲料器中，然后压制成双层片，即得法莫替丁钙镁咀嚼片。

优选的，步骤(1)中，所述胃溶型包衣材料为聚丙烯酸树脂IV号或丙烯酸树脂E100。

优选的，所述药学上可接受的辅料还包括甘露醇、蔗糖、甜菊甙、薄荷脑、红氧化铁、硬脂酸镁中的至少一种。

优选的，所述含法莫替丁和碳酸钙颗粒各组分按重量份计如下：

优选的，所述含法莫替丁和碳酸钙颗粒的制备方法具体步骤如下：

a1.将法莫替丁、碳酸钙、甘露醇和蔗糖按等量递加混合，得混合粉I；

b1.将聚丙烯酸树脂IV号或丙烯酸树脂E100与体积分数为95％的乙醇混合，然后加入步骤a1所得混合粉I中，再制成颗粒，记为颗粒I；

c1.将步骤b1所得颗粒I干燥，整粒，得混合粉II；

d1.向步骤c1所得混合粉II中加入红氧化铁、甜菊甙、薄荷脑和硬脂酸镁，充分混合，得含法莫替丁和碳酸钙颗粒。

更优选的，步骤a1中，所述等量递加混合后将混合物加入高效湿法造粒机中混合8-10分钟；

步骤b1中，所述聚丙烯酸树脂IV号和体积分数为95％的乙醇的重量比为10：90；

步骤c1中，所述干燥为在40～45℃条件下通风干燥至少1小时；所述整粒为筛选粒径16目～60目的颗粒；

步骤d1中，所述混合为在混合机中混合25～30分钟。

本发明中，湿法制粒包裹技术是指在湿法制粒的同时实现对法莫替丁和辅料进行包裹，具体是采用在胃液中容易溶解的包衣材料作为粘合剂，将事先混合均匀的法莫替丁、碳酸钙、甘露醇、蔗糖，在高效湿法机中制备成均匀结实的颗粒，干燥，并将颗粒控制在16目～60目，制成的颗粒中法莫替丁均匀分布在碳酸钙、甘露醇和蔗糖的分散体系中，其颗粒表面被具有疏水性而又能在胃中溶解形成疏水性的保护膜。这样解决因法莫替丁化学性质极不稳定，在高温高湿的环境，特别是偏碱性环境，易发生降解反应的问题。本发明中双层片技术是一种隔离技术，常用于复方制剂中，特别是存在配伍禁忌或相容性问题的片剂，或者制备具有不同功能特性的片剂。

本发明中，聚丙烯酸树脂IV号是国产胃溶型包衣材料，是甲基丙烯酸二甲胺基乙酯与甲基丙烯酸酯类共聚物，为淡黄色粒状或片状固体，其相对密度为0.810～0.820，折光率1.380～1.395,碱值为162.0～198.0，其在不同pH介质的条件下较为敏感，在pH1～4范围内迅速崩解，在pH5～8溶液中溶胀，采用聚丙烯酸树脂IV号包衣，药片在胃液中快速崩解，释药迅速，无排气情况发生，并且聚丙烯酸树脂IV号还具有抗湿、耐热、抗氧化、抗酶分解，从而提高法莫替丁的化学稳定性；还具有优异的成膜性，富有弹性、坚韧而致密；机械性能好，包衣药物，具有耐压、耐磨特性，因此以聚丙烯酸树脂IV号作为粘合剂，经压片后不碎裂，使法莫替丁与氢氧化镁隔离，提高法莫替丁的稳定性。

丙烯酸树脂E100(Eudragit E100)与聚丙烯酸树脂IV号是同类产品，为进口胃溶型丙烯酸树脂，在结构、性能及应用方面具有相似性。丙烯酸树脂E100为甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲胺基乙酯-甲基丙烯酸甲酯(1:2:1)共聚物，为无色或微黄色颗粒，其相对密度为0.810～0.820，折光率为1.380～1.385,碱值为162.0～198.0。丙烯酸树脂E100形成的膜可溶于pH5以下的酸性溶液，所以可用于胃溶包衣；由于它们形成的膜在pH5以上不溶解，所以可作掩味包衣；由于它们形成的膜比较致密，水蒸气渗透性较小，衣膜表面光亮，可用于防潮包衣。

优选的，步骤(2)中，所述药学上可接受的辅料为淀粉、甘露醇、蔗糖、甜菊甙、薄荷脑、红氧化铁、硬脂酸镁和羟丙甲纤维素中的至少一种。

优选的，所述含碳酸钙和氢氧化镁颗粒各组分按重量份计如下：

优选的，所述含碳酸钙和氢氧化镁颗粒的制备方法具体步骤如下：

a2.将碳酸钙、氢氧化镁、淀粉、甘露醇、蔗糖混合，得混合粉I；

b2.将羟丙甲纤维素按羟丙甲纤维素与水混合制成羟丙甲纤维素水溶液，然后加入混合粉I中制成颗粒，记为颗粒I；

c2.将步骤b2所得颗粒I进行干燥，整粒，得混合粉II；

d2.将步骤c2所得混合粉II加入红氧化铁、甜菊甙、薄荷脑和硬脂酸镁充分混合，得含碳酸钙和氢氧化镁颗粒。

优选的，步骤a2中，所述混合为将碳酸钙、氢氧化镁、淀粉、甘露醇、蔗糖加入高效湿法造粒机中混合5-8分钟；

步骤b2中，所述羟丙甲纤维素与水的重量比为3：97；

步骤c2中，所述干燥为在55～60℃条件下通风干燥至少2小时，所述整粒为筛选粒径小于16目的颗粒；

步骤d2中，所述混合是在混合机中混合15～20分钟。

2、由所述法莫替丁钙镁咀嚼片的制备方法制得的法莫替丁钙镁咀嚼片。

本发明的有益效果在于：本发明公开了法莫替丁钙镁咀嚼片的制备方法，采用胃溶型疏水材料如：聚丙烯酸树脂IV号或丙烯酸树脂E100作为粘合剂，对法莫替丁、碳酸钙、甘露醇等进行湿法制粒，将法莫替丁包裹、覆盖；再结合双层片技术，进一步将法莫替丁与具有相容性问题的氢氧化镁隔离，从而极大提高了法莫替丁的化学稳定性，同时法莫替丁均匀性问题也得到了很好解决。本发明的方法与现有的技术相比，具有如下优点：

(1)采用湿法制粒包裹技术，能在法莫替丁颗粒表面形成保护层；

(2)采用双层片技术，进一步将法莫替丁颗粒与氢氧化镁隔离，从而形成双重保护；

(3)湿法制粒，由于在高效湿法造粒机中进行了高速混合，混合较均匀，有效地解决了法莫替丁的均匀性问题；

(4)工艺简单，易于控制。

具体实施方式

下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。

本发明在前期做了以下筛选实验：

试验1

采用聚丙烯酸树脂IV号制备法莫替丁钙镁咀嚼片的方法，包括如下步骤：

(1)含法莫替丁和碳酸钙颗粒的制备(法莫替丁过120目筛，其余原辅料过100目筛)

含法莫替丁和碳酸钙颗粒的处方为：法莫替丁10g，碳酸钙400g，甘露醇200g，蔗糖100g，聚丙烯酸树脂IV号17g，红氧化铁0.8g，甜菊甙0.9g，薄荷脑1.2g和硬脂酸镁8g；

将上述量的组分按如下步骤制成1000片，具体为：

a1.将上述重量的法莫替丁、碳酸钙、甘露醇和蔗糖按等量递加法混合，得混合粉I；将混合粉I加入高效湿法造粒机中高速混合8分钟；

b1.将处方量的聚丙烯酸树脂IV号与体积分数为95％的乙醇混合，然后加入步骤a1的混合粉I中，制成均匀，结实的颗粒，记为颗粒I；其中聚丙烯酸树脂IV号和体积分数为95％的乙醇的重量比为10：90；

c1.将步骤b1的颗粒I转入干燥设备，40℃条件下，通风干燥1小时；所述整粒为筛选粒径16目～60目的颗粒，得混合粉II；

d1.将步骤c1的混合粉II加入处方量的红色氧化铁、甜菊甙、薄荷脑、硬脂酸镁，得混合粉III，然后将混合粉III在混合机中混合25分钟，制成含法莫替丁和碳酸钙颗粒；

(2)含碳酸钙和氢氧化镁颗粒的制备(原辅料过100目筛)

含碳酸钙和氢氧化镁颗粒的处方为：碳酸钙400g，氢氧化镁165g，淀粉50g，甘露醇200g，蔗糖150g，红氧化铁1.2g，羟丙甲纤维素6g，甜菊甙1g，薄荷脑1.5g和硬脂酸镁10g；

将上述组分按照如下步骤制成1000片，具体为：

a2.将处方量的碳酸钙、氢氧化镁、淀粉、甘露醇、蔗糖混合，得混合粉I；将混合粉I加入高效湿法造粒机中，高速混合5分钟；

b2.将处方量的羟丙甲纤维素按羟丙甲纤维素与水的重量比为3:97混合制成羟丙甲纤维素水溶液，然后加入混合粉I中制成均匀结实的颗粒，记为颗粒I；

c2.将步骤b2的颗粒I转入干燥设备，在55℃条件下通风干燥2小时，然后过16目筛，得混合粉II；

d2.将步骤c2所得混合粉II加入处方量的红色氧化铁、甜菊甙、薄荷脑、硬脂酸镁，得混合粉III；再将混合粉III在混合机中混合15分钟，制成含碳酸钙和氢氧化镁颗粒；

(3)将步骤(1)所得含法莫替丁和碳酸钙颗粒和步骤(2)所得含碳酸钙和氢氧化镁颗粒加入两个饲料器中，在多功能压片机上压制成双层片，即得法莫替丁钙镁咀嚼片。

试验2

采用丙烯酸树脂E100(Eudragit E100)制备法莫替丁钙镁咀嚼片的方法，包括如下步骤：

(1)含法莫替丁和碳酸钙颗粒的制备(法莫替丁过120目筛，其余原辅料过100目筛)

含法莫替丁和碳酸钙颗粒的处方为：法莫替丁10g，碳酸钙400g，甘露醇200g，蔗糖100g，Eudragit E100 20g，红氧化铁0.8g，甜菊甙0.9g，薄荷脑1.2g和硬脂酸镁8g；

将上述量的组分按如下步骤制成1000片，具体为：

a1.将上述重量的法莫替丁、碳酸钙、甘露醇和蔗糖按等量递加法混合，得混合粉I；将混合粉I加入高效湿法造粒机中高速混合8分钟；

b1.将处方量的Eudragit E100与体积分数为95％的乙醇混合，然后加入步骤a1的混合粉I中，制成均匀，结实的颗粒，记为颗粒I；其中Eudragit E100和体积分数为95％的乙醇的重量比为10：90；

c1.将步骤b1的颗粒I转入干燥设备，40℃条件下，通风干燥1小时；所述整粒为筛选粒径16目～60目的颗粒，得混合粉II；

d1.将步骤c1的混合粉II加入处方量的红色氧化铁、甜菊甙、薄荷脑、硬脂酸镁，得混合粉III，然后将混合粉III在混合机中混合25分钟，制成含法莫替丁和碳酸钙颗粒；

(2)含碳酸钙和氢氧化镁颗粒的制备(原辅料过100目筛)

含碳酸钙和氢氧化镁颗粒的处方为：碳酸钙400g，氢氧化镁165g，淀粉50g，甘露醇200g，蔗糖150g，红氧化铁1.2g，羟丙甲纤维素6g，甜菊甙1g，薄荷脑1.5g和硬脂酸镁10g；

将上述组分按照如下步骤制成1000片，具体为：

a2.将处方量的碳酸钙、氢氧化镁、淀粉、甘露醇、蔗糖混合，得混合粉I；将混合粉I加入高效湿法造粒机中，高速混合5分钟；

b2.将处方量的羟丙甲纤维素按羟丙甲纤维素与水的重量比为3:97混合制成羟丙甲纤维素水溶液，然后加入混合粉I中制成均匀结实的颗粒，记为颗粒I；

c2.将步骤b2的颗粒I转入干燥设备，在55℃条件下通风干燥2小时，然后过16目筛，得混合粉II；

d2.将步骤c2所得混合粉II加入处方量的红色氧化铁、甜菊甙、薄荷脑、硬脂酸镁，得混合粉III；再将混合粉III在混合机中混合15分钟，制成含碳酸钙和氢氧化镁颗粒；

(3)将步骤(1)所得含法莫替丁和碳酸钙颗粒和步骤(2)所得含碳酸钙和氢氧化镁颗粒加入两个饲料器中，在多功能压片机上压制成双层片，即得法莫替丁钙镁咀嚼片。

试验3

采用聚乙烯吡咯烷酮K30制备法莫替丁钙镁咀嚼片的方法，包括如下步骤：

(1)含法莫替丁和碳酸钙颗粒的制备(法莫替丁过120目筛，其余原辅料过100目筛)

含法莫替丁和碳酸钙颗粒的处方为：法莫替丁10g，碳酸钙550g，甘露醇300g，蔗糖250g，聚乙烯吡咯烷酮K30 26g，红氧化铁1.5g，甜菊甙1.5g，薄荷脑2g和硬脂酸镁15g；

将上述量的组分按如下步骤制成1000片，具体为：

a1.将上述重量的法莫替丁、碳酸钙、甘露醇和蔗糖按等量递加法混合，得混合粉I；将混合粉I加入高效湿法造粒机中高速混合10分钟；

b1.将处方量的聚乙烯吡咯烷酮K30配成3％水溶液，然后加入步骤a1的混合粉I中，制成均匀，结实的颗粒，记为颗粒I；其中聚乙烯吡咯烷酮K30和水重量比为3：97；

c1.将步骤b1的颗粒I转入干燥设备，在45℃条件下通风干燥1小时；所述整粒为筛选粒径16目～60目的颗粒，得混合粉II；

d1.将步骤c1的混合粉II加入处方量的红色氧化铁、甜菊甙、薄荷脑、硬脂酸镁，得混合粉III，然后将混合粉III在混合机中混合30分钟，制成含法莫替丁和碳酸钙颗粒；

(2)含碳酸钙和氢氧化镁颗粒的制备(原辅料过100目筛)

含碳酸钙和氢氧化镁颗粒的处方为：碳酸钙250g，氢氧化镁165g，淀粉20g，甘露醇40g，蔗糖220g，红氧化铁1.5g，羟丙甲纤维素6g，甜菊甙1.5g，薄荷脑1.5g和硬脂酸镁8g；

将上述组分按照如下步骤制成1000片，具体为：

a2.将处方量的碳酸钙、氢氧化镁、淀粉、甘露醇、蔗糖混合，得混合粉I；将混合粉I加入高效湿法造粒机中，高速混合8分钟；

b2.将处方量的羟丙甲纤维素按羟丙甲纤维素与水的重量比为3:97混合制成羟丙甲纤维素水溶液，然后加入混合粉I中制成均匀结实的颗粒，记为颗粒I；

c2.将步骤b2的颗粒I转入干燥设备，在60℃条件下通风干燥2小时，然后过16目筛，得混合粉II；

d2.将步骤c2所得混合粉II加入处方量的红色氧化铁、甜菊甙、薄荷脑、硬脂酸镁，得混合粉III；再将混合粉III在混合机中混合20分钟，制成含碳酸钙和氢氧化镁颗粒；

(3)将步骤(1)所得含法莫替丁和碳酸钙颗粒和步骤(2)所得含碳酸钙和氢氧化镁颗粒加入两个饲料器中，在多功能压片机上压制成双层片，即得法莫替丁钙镁咀嚼片。

试验4

传统方法制备法莫替丁钙镁咀嚼片，包括如下步骤：

(1)处方

法莫替丁10g，碳酸钙800g，氢氧化镁165g，淀粉200g，蔗糖200g，聚乙烯吡咯烷酮K30 12g，薄荷脑3g，红氧化铁2g，甜菊甙3g，硬脂酸镁20g。

(2)工艺(法莫替丁过120目筛，其余原辅料过100目筛)

将上述组分按照如下步骤制成1000片，具体为：

a.将处方量的聚乙烯吡咯烷酮K30配制成3％的水溶液备用；

b.将处方量的法莫替丁，碳酸钙，氢氧化镁，淀粉和蔗糖按等量递加法加入高效湿法机高速混合5分钟；

c.将3％聚乙烯吡咯烷酮K30溶液加入上述混合机中，搅拌切刀5分钟，制成均匀，结实的颗粒。

d.将上述颗粒在45℃通风干燥1小时。

e.将上述颗粒过16目筛。

f.将上述颗粒加入处方量的薄荷脑，红氧化铁，甜菊甙，硬脂酸镁混合15分钟，压片即得传统方法制备的法莫替丁钙镁咀嚼片。

将以上四个试验的样品，在同样的包装条件下，在40℃和相对湿度75℃进行6个月加速试验考察，有关物质(总杂质)，结果见表1(测定方法见中国药典2010版第二部增补本253页)。

表1不同样品在加速试验条件下法莫替丁有关物质变化情况

以上实验表明：采用聚丙烯酸树脂IV号湿法制粒包裹技术与双层片技术(试验1)和传统方法制备的咀嚼片(实验4)相比较，前者有关物质明显较低，主要因为后者未采用疏水性材料包裹，另外法莫替丁与氢氧化镁还存在相容性问题，故有关物质超标许多。采用聚乙烯吡咯烷酮K30制备法莫替丁钙镁咀嚼片(试验3)的有关物质与试验1相比，有关物质升高，主要原因是K30的亲水性，导致法莫替丁的不稳定性，但由于双层片的隔离作用，效果比传统方法制备的咀嚼片(实验4)好。试验1和试验2区别仅仅是粘合剂类型不同，均为胃溶性疏水材料，试验结果比较接近。以上试验表明：采用聚丙烯酸树脂IV号湿法制粒包裹技术解决法莫替丁化学稳定性问题，双层片隔离技术进一步解决法莫替丁与氢氧化镁的相容性问题，双重保护作用，从而增强法莫替丁的稳定性。

根据前期实验结果制备法莫替丁钙镁咀嚼片，具体实施例如下：

实施例1

法莫替丁钙镁咀嚼片的制备方法，包括如下步骤：

(1)含法莫替丁和碳酸钙颗粒的制备(法莫替丁过120目筛，其余原辅料过100目筛)

含法莫替丁和碳酸钙颗粒的处方为：法莫替丁10g，碳酸钙400g，甘露醇200g，蔗糖100g，聚丙烯酸树脂IV号17g，红氧化铁0.8g，甜菊甙0.9g，薄荷脑1.2g和硬脂酸镁8g；

将上述量的组分按如下步骤制成1000片，具体为：

a1.将上述重量的法莫替丁、碳酸钙、甘露醇和蔗糖按等量递加法混合，得混合粉I；将混合粉I加入高效湿法造粒机中高速混合8分钟；

b1.将处方量的聚丙烯酸树脂IV号与体积分数为95％的乙醇混合，然后加入步骤a1的混合粉I中，制成均匀，结实的颗粒，记为颗粒I；其中聚丙烯酸树脂IV号和体积分数为95％的乙醇的重量比为10：90；

c1.将步骤b1的颗粒I转入干燥设备，40℃条件下，通风干燥1小时；所述整粒为筛选粒径16目～60目的颗粒，得混合粉II；

d1.将步骤c1的混合粉II加入处方量的红色氧化铁、甜菊甙、薄荷脑、硬脂酸镁，得混合粉III，然后将混合粉III在混合机中混合25分钟，制成含法莫替丁和碳酸钙颗粒；

(2)含碳酸钙和氢氧化镁颗粒的制备(原辅料过100目筛)

含碳酸钙和氢氧化镁颗粒的处方为：碳酸钙400g，氢氧化镁165g，淀粉50g，甘露醇200g，蔗糖150g，红氧化铁1.2g，羟丙甲纤维素6g，甜菊甙1g，薄荷脑1.5g和硬脂酸镁10g；

将上述组分按照如下步骤制成1000片，具体为：

a2.将处方量的碳酸钙、氢氧化镁、淀粉、甘露醇、蔗糖混合，得混合粉I；将混合粉I加入高效湿法造粒机中，高速混合5分钟；

b2.将处方量的羟丙甲纤维素按羟丙甲纤维素与水的重量比为3:97混合制成羟丙甲纤维素水溶液，然后加入混合粉I中制成均匀结实的颗粒，记为颗粒I；

c2.将步骤b2的颗粒I转入干燥设备，在55℃条件下通风干燥2小时，然后过16目筛，得混合粉II；

d2.将步骤c2所得混合粉II加入处方量的红色氧化铁、甜菊甙、薄荷脑、硬脂酸镁，得混合粉III；再将混合粉III在混合机中混合15分钟，制成含碳酸钙和氢氧化镁颗粒；

(3)将步骤(1)所得含法莫替丁和碳酸钙颗粒和步骤(2)所得含碳酸钙和氢氧化镁颗粒加入两个饲料器中，在多功能压片机上压制成双层片，即得法莫替丁钙镁咀嚼片。

实施例2

法莫替丁钙镁咀嚼片的制备方法，包括如下步骤：

(1)含法莫替丁和碳酸钙颗粒的制备(法莫替丁过120目筛，其余原辅料过100目筛)

含法莫替丁和碳酸钙颗粒的处方为：法莫替丁10g，碳酸钙300g，甘露醇300g，蔗糖200g，聚丙烯酸树脂IV号24g，红氧化铁1.1g，甜菊甙1.5g，薄荷脑2g和硬脂酸镁10g；

将上述量的组分按如下步骤制成1000片，具体为：

a1.将上述重量的法莫替丁、碳酸钙、甘露醇和蔗糖按等量递加法混合，得混合粉I；将混合粉I加入高效湿法造粒机中高速混合9分钟；

b1.将处方量的聚丙烯酸树脂IV号与体积分数为95％的乙醇混合，然后加入步骤a1的混合粉I中，制成均匀，结实的颗粒，记为颗粒I；其中聚丙烯酸树脂IV号和体积分数为95％的乙醇的重量比为10：90；

c1.将步骤b1的颗粒I转入干燥设备，在42℃条件下通风干燥1小时；所述整粒为筛选粒径16目～60目的颗粒，得混合粉II；

d1.将步骤c1的混合粉II加入处方量的红色氧化铁、甜菊甙、薄荷脑、硬脂酸镁，得混合粉III，然后将混合粉III在混合机中混合28分钟，制成含法莫替丁和碳酸钙颗粒；

(2)含碳酸钙和氢氧化镁颗粒的制备(原辅料过100目筛)

含碳酸钙和氢氧化镁颗粒的处方为：碳酸钙500g，氢氧化镁165g，淀粉20g，甘露醇100g，蔗糖300g，红氧化铁1.5g，羟丙甲纤维素10g，甜菊甙1.2g，薄荷脑2g和硬脂酸镁12g；

将上述组分按照如下步骤制成1000片，具体为：

a2.将处方量的碳酸钙、氢氧化镁、淀粉、甘露醇、蔗糖混合，得混合粉I；将混合粉I加入高效湿法造粒机中，高速混合6分钟；

b2.将处方量的羟丙甲纤维素按羟丙甲纤维素与水的重量比为3:97混合制成羟丙甲纤维素水溶液，然后加入混合粉I中制成均匀结实的颗粒，记为颗粒I；

c2.将步骤b2的颗粒I转入干燥设备，在57℃条件下通风干燥2小时，然后过16目筛，得混合粉II；

d2.将步骤c2所得混合粉II加入处方量的红色氧化铁、甜菊甙、薄荷脑、硬脂酸镁，得混合粉III；再将混合粉III在混合机中混合18分钟，制成含碳酸钙和氢氧化镁颗粒；

(3)将步骤(1)所得含法莫替丁和碳酸钙颗粒和步骤(2)所得含碳酸钙和氢氧化镁颗粒加入两个饲料器中，在多功能压片机上压制成双层片，即得法莫替丁钙镁咀嚼片。

实施例3

法莫替丁钙镁咀嚼片的制备方法，包括如下步骤：

(1)含法莫替丁和碳酸钙颗粒的制备(法莫替丁过120目筛，其余原辅料过100目筛)

含法莫替丁和碳酸钙颗粒的处方为：法莫替丁10g，碳酸钙500g，甘露醇250g，蔗糖220g，聚丙烯酸树脂IV号29g，红氧化铁1.8g，甜菊甙1.6g，薄荷脑2.1g和硬脂酸镁13g；

将上述量的组分按如下步骤制成1000片，具体为：

a1.将上述重量的法莫替丁、碳酸钙、甘露醇和蔗糖按等量递加法混合，得混合粉I；将混合粉I加入高效湿法造粒机中高速混合10分钟；

b1.将处方量的聚丙烯酸树脂IV号与体积分数为95％的乙醇混合，然后加入步骤a1的混合粉I中，制成均匀，结实的颗粒，记为颗粒I；其中聚丙烯酸树脂IV号和体积分数为95％的乙醇的重量比为10：90；

c1.将步骤b1的颗粒I转入干燥设备，在43℃条件下通风干燥1小时；所述整粒为筛选粒径16目～60目的颗粒，得混合粉II；

d1.将步骤c1的混合粉II加入处方量的红色氧化铁、甜菊甙、薄荷脑、硬脂酸镁，得混合粉III，然后将混合粉III在混合机中混合29分钟，制成含法莫替丁和碳酸钙颗粒；

(2)含碳酸钙和氢氧化镁颗粒的制备(原辅料过100目筛)

含碳酸钙和氢氧化镁颗粒的处方为：碳酸钙300g，氢氧化镁165g，淀粉80g，甘露醇50g，蔗糖250g，红氧化铁1.5g，羟丙甲纤维素7g，甜菊甙1.5g，薄荷脑2g和硬脂酸镁15g；

将上述组分按照如下步骤制成1000片，具体为：

a2.将处方量的碳酸钙、氢氧化镁、淀粉、甘露醇、蔗糖混合，得混合粉I；将混合粉I加入高效湿法造粒机中，高速混合7分钟；

b2.将处方量的羟丙甲纤维素按羟丙甲纤维素与水的重量比为3:97混合制成羟丙甲纤维素水溶液，然后加入混合粉I中制成均匀结实的颗粒，记为颗粒I；

c2.将步骤b2的颗粒I转入干燥设备，在59℃条件下通风干燥2小时，然后过16目筛，得混合粉II；

d2.将步骤c2所得混合粉II加入处方量的红色氧化铁、甜菊甙、薄荷脑、硬脂酸镁，得混合粉III；再将混合粉III在混合机中混合19分钟，制成含碳酸钙和氢氧化镁颗粒；

(3)将步骤(1)所得含法莫替丁和碳酸钙颗粒和步骤(2)所得含碳酸钙和氢氧化镁颗粒加入两个饲料器中，在多功能压片机上压制成双层片，即得法莫替丁钙镁咀嚼片。

实施例4

法莫替丁钙镁咀嚼片的制备方法，包括如下步骤：

(1)含法莫替丁和碳酸钙颗粒的制备(法莫替丁过120目筛，其余原辅料过100目筛)

含法莫替丁和碳酸钙颗粒的处方为：法莫替丁10g，碳酸钙250g，甘露醇400g，蔗糖50g，聚丙烯酸树脂IV号18g，红氧化铁1.5g，甜菊甙1.8g，薄荷脑2g和硬脂酸镁12g；

将上述量的组分按如下步骤制成1000片，具体为：

a1.将上述重量的法莫替丁、碳酸钙、甘露醇和蔗糖按等量递加法混合，得混合粉I；将混合粉I加入高效湿法造粒机中高速混合9分钟；

b1.将处方量的聚丙烯酸树脂IV号与体积分数为95％的乙醇混合，然后加入步骤a1的混合粉I中，制成均匀，结实的颗粒，记为颗粒I；其中聚丙烯酸树脂IV号和体积分数为95％的乙醇的重量比为10：90；

c1.将步骤b1的颗粒I转入干燥设备，在45℃条件下通风干燥1小时；所述整粒为筛选粒径16目～60目的颗粒，得混合粉II；

d1.将步骤c1的混合粉II加入处方量的红色氧化铁、甜菊甙、薄荷脑、硬脂酸镁，得混合粉III，然后将混合粉III在混合机中混合30分钟，制成含法莫替丁和碳酸钙颗粒；

(2)含碳酸钙和氢氧化镁颗粒的制备(原辅料过100目筛)

含碳酸钙和氢氧化镁颗粒的处方为：碳酸钙550g，氢氧化镁165g，淀粉20g，甘露醇30g，蔗糖320g，红氧化铁1.5g，羟丙甲纤维素13g，甜菊甙1.5g，薄荷脑2g和硬脂酸镁20g；

将上述组分按照如下步骤制成1000片，具体为：

a2.将处方量的碳酸钙、氢氧化镁、淀粉、甘露醇、蔗糖混合，得混合粉I；将混合粉I加入高效湿法造粒机中，高速混合7分钟；

b2.将处方量的羟丙甲纤维素按羟丙甲纤维素与水的重量比为3:97混合制成羟丙甲纤维素水溶液，然后加入混合粉I中制成均匀结实的颗粒，记为颗粒I；

c2.将步骤b2的颗粒I转入干燥设备，在60℃条件下通风干燥2小时，然后过16目筛，得混合粉II；

d2.将步骤c2所得混合粉II加入处方量的红色氧化铁、甜菊甙、薄荷脑、硬脂酸镁，得混合粉III；再将混合粉III在混合机中混合19分钟，制成含碳酸钙和氢氧化镁颗粒；

(3)将步骤(1)所得含法莫替丁和碳酸钙颗粒和步骤(2)所得含碳酸钙和氢氧化镁颗粒加入两个饲料器中，在多功能压片机上压制成双层片，即得法莫替丁钙镁咀嚼片。

实施例5

法莫替丁钙镁咀嚼片的制备方法，包括如下步骤：

(1)含法莫替丁和碳酸钙颗粒的制备(法莫替丁过120目筛，其余原辅料过100目筛)

含法莫替丁和碳酸钙颗粒的处方为：法莫替丁10g，碳酸钙550g，甘露醇300g，蔗糖250g，聚丙烯酸树脂IV号30g，红氧化铁1.5g，甜菊甙1.5g，薄荷脑2g和硬脂酸镁15g；

将上述量的组分按如下步骤制成1000片，具体为：

a1.将上述重量的法莫替丁、碳酸钙、甘露醇和蔗糖按等量递加法混合，得混合粉I；将混合粉I加入高效湿法造粒机中高速混合10分钟；

b1.将处方量的聚丙烯酸树脂IV号与体积分数为95％的乙醇混合，然后加入步骤a1的混合粉I中，制成均匀，结实的颗粒，记为颗粒I；其中聚丙烯酸树脂IV号和体积分数为95％的乙醇的重量比为10：90；

c1.将步骤b1的颗粒I转入干燥设备，在45℃条件下通风干燥1小时；所述整粒为筛选粒径16目～60目的颗粒，得混合粉II；

d1.将步骤c1的混合粉II加入处方量的红色氧化铁、甜菊甙、薄荷脑、硬脂酸镁，得混合粉III，然后将混合粉III在混合机中混合30分钟，制成含法莫替丁和碳酸钙颗粒；

(2)含碳酸钙和氢氧化镁颗粒的制备(原辅料过100目筛)

含碳酸钙和氢氧化镁颗粒的处方为：碳酸钙250g，氢氧化镁165g，淀粉20g，甘露醇40g，蔗糖220g，红氧化铁1.5g，羟丙甲纤维素6g，甜菊甙1.5g，薄荷脑1.5g和硬脂酸镁8g；

将上述组分按照如下步骤制成1000片，具体为：

a2.将处方量的碳酸钙、氢氧化镁、淀粉、甘露醇、蔗糖混合，得混合粉I；将混合粉I加入高效湿法造粒机中，高速混合8分钟；

b2.将处方量的羟丙甲纤维素按羟丙甲纤维素与水的重量比为3:97混合制成羟丙甲纤维素水溶液，然后加入混合粉I中制成均匀结实的颗粒，记为颗粒I；

c2.将步骤b2的颗粒I转入干燥设备，在60℃条件下通风干燥2小时，然后过16目筛，得混合粉II；

d2.将步骤c2所得混合粉II加入处方量的红色氧化铁、甜菊甙、薄荷脑、硬脂酸镁，得混合粉III；再将混合粉III在混合机中混合20分钟，制成含碳酸钙和氢氧化镁颗粒；

(3)将步骤(1)所得含法莫替丁和碳酸钙颗粒和步骤(2)所得含碳酸钙和氢氧化镁颗粒加入两个饲料器中，在多功能压片机上压制成双层片，即得法莫替丁钙镁咀嚼片。

下面对本发明实施例1～5制得法莫替丁钙镁咀嚼片进行考察，具体项目如下：

1、法莫替丁钙镁咀嚼片的均匀度考察

对本发明对实施例1～5制得的法莫替丁钙镁咀嚼片的法莫替丁含量均匀度，结果见表2所示，法莫替丁含量均匀度测定方法见中国药典2010版第二部增补本253页。

表2、法莫替丁含量均匀度

实施例	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5
						含量均匀度	7.6	8.2	6.3	8.9	6.8

由表2可知，本发明制得的法莫替丁钙镁咀嚼片符合规定的质量要求。

2、法莫替丁钙镁咀嚼片加速实验考察

对本发明实施例3～5及传统方法制备法莫替丁钙镁咀嚼片，在40℃和相对湿度75℃条件下进行6个月加速试验考察，结果见表3所示(测定方法见中国药典2010版第二部增补本253页)。

表3、法莫替丁钙镁咀嚼片加速实验考察

由表3可知，本发明与传统方法制备法莫替丁钙镁咀嚼片相比，本发明制备的法莫替丁钙镁咀嚼片在6个月的加速时间内：有关物质略有上升，但均在合格的范围内，含量变化不明显；制酸力无明显的变化；碳酸钙和氢氧化镁的含量变化也不明显。

最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (5)

1.法莫替丁钙镁咀嚼片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）将如下重量份的法莫替丁和碳酸钙与药学上可接受的辅料采用湿法制粒包裹技术制成含法莫替丁和碳酸钙颗粒，所述药学上可接受的辅料由胃溶型包衣材料、甘露醇、蔗糖、甜菊甙、薄荷脑、红氧化铁和硬脂酸镁组成；所述胃溶型包衣材料为聚丙烯酸树脂IV号或丙烯酸树脂E100，各组分按重量份计如下：

法莫替丁 10份；

碳酸钙 250~550份；

甘露醇 200~400份；

蔗糖 50~250份；

聚丙烯酸树脂IV号或丙烯酸树脂E100 17~29份；

红氧化铁 0.8~1.8份；

甜菊甙 0.9~1.8份；

薄荷脑 1.2~2.1份；

硬脂酸镁 8~15份；

（2）将如下重量份的碳酸钙和氢氧化镁与药学上可接受的辅料采用湿法制粒制成含碳酸钙和氢氧化镁颗粒；所述药学上可接受的辅料为淀粉、甘露醇、蔗糖、甜菊甙、薄荷脑、红氧化铁、硬脂酸镁和羟丙甲纤维素混合物，各组分按重量份计如下：

碳酸钙 250~550份；

氢氧化镁 165份；

淀粉 20~80份；

甘露醇 30~200份；

蔗糖 150~320份；

红氧化铁 1.2~1.5份；

羟丙甲纤维素 6~13份；

甜菊甙 1~1.5份；

薄荷脑 1.5~2份；

硬脂酸镁 8~20份；

（3）将步骤（1）所得含法莫替丁和碳酸钙颗粒和步骤（2）所得含碳酸钙和氢氧化镁颗粒分别加入饲料器中，然后压制成双层片，即得法莫替丁钙镁咀嚼片。

2.根据权利要求1所述法莫替丁钙镁咀嚼片的制备方法，其特征在于：所述含法莫替丁和碳酸钙颗粒的制备方法具体步骤如下：

a1.将法莫替丁、碳酸钙、甘露醇和蔗糖按等量递加混合，得混合粉I；

b1.将聚丙烯酸树脂IV号或丙烯酸树脂E100与体积分数为95%的乙醇混合，然后加入步骤a1所得混合粉I中，再制成颗粒，记为颗粒I；

c1.将步骤b1所得颗粒I干燥，整粒，得混合粉II；

d1.向步骤c1所得混合粉II中加入红氧化铁、甜菊甙、薄荷脑和硬脂酸镁，充分混合，得含法莫替丁和碳酸钙颗粒。

3.根据权利要求1所述法莫替丁钙镁咀嚼片的制备方法，其特征在于：所述含碳酸钙和氢氧化镁颗粒的制备方法具体步骤如下：

a2.将碳酸钙、氢氧化镁、淀粉、甘露醇、蔗糖混合，得混合粉I；

b2.将羟丙甲纤维素与水混合制成羟丙甲纤维素水溶液，然后加入混合粉I中制成颗粒，记为颗粒I；

c2.将步骤b2所得颗粒I进行干燥，整粒，得混合粉II；

d2.将步骤c2所得混合粉II加入红氧化铁、甜菊甙、薄荷脑和硬脂酸镁充分混合，得含碳酸钙和氢氧化镁颗粒。

4.根据权利要求3所述法莫替丁钙镁咀嚼片的制备方法，其特征在于：步骤a2中，所述混合为将碳酸钙、氢氧化镁、淀粉、甘露醇、蔗糖加入高效湿法造粒机中混合5-8分钟；

步骤b2中，所述羟丙甲纤维素与水的重量比为3：97；

步骤c2中，所述干燥为在55~60℃条件下通风干燥至少2小时，所述整粒为筛选粒径小于16目的颗粒；

步骤d2中，所述混合是在混合机中混合15~20分钟。

5.由权利要求1~4任一项所述法莫替丁钙镁咀嚼片的制备方法制得的法莫替丁钙镁咀嚼片。