CN1868473A - 含法莫替丁－环糊精包合物的复方药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种稳定的含法莫替丁和制酸剂的复方组合物。本发明的法莫替丁复方制剂通过将法莫替丁用环糊精包合后再与制酸剂混合制备成口服制剂，有效解决了法莫替丁因制酸剂引起的不稳定，同时也掩盖了药物的苦味，更适合患者的口服给药。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种稳定的含法莫替丁和制酸剂的复方组合物。
背景技术
消化系统疾病是最常见的多发病之一，总的发病率约占人口的10～20％。消化道溃疡、炎症、由酒精和药物引起的粘膜损伤及消化道不适，在中国的发病率至少可以达到人口的10％，即每年有1.2亿人发病，而且消化道疾病具有易发、复发性，因此其治疗药物的市场容量相当可观。另外随着我国社会的发展，环境变迁，人口结构以及人们生活方式的变化，消化道疾病的发病率还有逐年升高的趋势。
常见的消化道疾病如食管炎、胃食管反流病、急慢性胃炎、消化性溃疡、功能性消化不良等大多伴有反酸和烧心等临床症状。反酸是指酸性胃液反流到口腔的现象。患者时有口腔内冒酸水的现象，尤其是十二指肠球溃疡病人，胃酸分泌明显增多，更易反酸。经常反酸，酸性胃液可破坏食管粘膜，引起反流性食管炎；烧心症状即患者可产生胸骨后烧灼感，给患者带来极大的痛苦。胃酸分泌过多还会损害人体正常的消化功能，造成胃酸分泌过多型消化不良。
近年来在治疗因胃酸过多而引起的消化疾病方而，寻找一种既可快速起效，又可使症状不复发的治疗药物，可使患者不使用多种药物就可缓解症状，为此国外开发了一系列的H2受体拮抗剂加抗酸药的复方制剂。2001年，美国FDA批准了强生-默克公司开发的制酸剂加H2受体拮抗剂新型复方制剂，其商品名为Pepcid Complete，用于治疗胃灼热(烧心)和胃酸分泌过多型消化不良。
Pepcid Complete为咀嚼片，由三种主药组成：法莫替丁(10mg/片)、碳酸钙(800mg/片)、氢氧化镁(165mg/片)。法莫替丁为呱基噻唑类的H2受体阻滞药，具有对H2受体亲和力高的特点，它抑制H2受体的强度比西咪替丁强20倍，比雷尼替丁强7.5倍，因而对胃酸分泌有明显的抑制作用，也可抑制胃蛋白酶的分泌。碳酸钙虽对胃酸分泌无直接抑制作用，但可中和或缓冲胃酸，作用缓和，因而可提高胃内pH而消除胃酸对壁细胞分泌的反馈性抑制。但碳酸钙与胃酸作用可产生二氧化碳与氯化钙，前者引起嗳气，后者在碱性液中形成碳酸钙、磷酸钙而引起便秘。氢氧化镁易溶于胃酸，可快速中和胃酸且较温和，不产生二氧化碳，镁离子在小肠部位具有高渗性，具有缓泻作用，和碳酸钙合用能减少暧气，减缓便秘的产生。
由于法莫替丁在储存中容易降解，特别是在一些本身具有酸性或碱性物质组成的复方中，如法莫替丁与碳酸钙、氢氧化镁的复方制剂。因法莫替丁和碳酸钙、氢氧化镁两种药物为不相容的物质，如果在单一制剂中将它们混合在一起会加速法莫替丁降解，并且相互干扰增加有关物质，因此必须物理上保持分开。目前在法莫替丁复方制剂中通过以下方法使法莫替丁稳定：制成双层、多层或夹心片，也可以通过作成成分分离的药盒，也可做成互不接触包心片，主要方法有：
(1)分别制粒
在片剂中通过制剂技术设计不同组分分别制颗粒，然后压片，以克服法莫替丁与碱性抗酸剂不相容。如US 9717083中公开了将法莫替丁先制粒，用包衣材料包衣，然后加入碳酸钙颗粒、氢氧化镁等颗粒压片。强生-默克公司开发的制酸剂加H2受体拮抗剂新型复方制剂Pepcid Complete，就是应用此专利技术。
(2)双层片
在片剂中通过制剂技术设计不同组分在不同片层以克服法莫替丁与碱性制酸剂不相容，如US5,817,340公开了先将8％-16％的法莫替丁与76.5％-84％的惰性辅料先制成颗粒，然后用薄膜包衣材料如(PVP、HPMC、CAP、EC、Eudragit E100)将颗粒进行包衣，再加入其它辅料制成法莫替丁片层颗粒。而另一层碱性制酸剂主药如氧化铝、氢氧化镁、碳酸钙等与辅料混合或制粒制成碱性片层颗粒。两片层颗粒压制成双层或包心片。
虽然，以上技术可以提高法莫替丁在长期放置中的稳定性，但有许多明显缺陷，首先工艺繁琐，颗粒需要流化床进行包衣，法莫替丁颗粒大小对包衣有影响，会造成颗粒包衣不均匀，影响最终产品的质量，更为关键的是法莫替丁经过包衣后很难达到“片剂主药在45分钟内溶出度达到75％以上”药学上要求的标准，直接影响药物在胃肠道的吸收，从而影响药物的疗效。
环糊精包合物是近几年在药物制剂领域研究比较多的制剂手段，通过环糊精包埋，使难溶性的药物增加溶解度，有效解决了难溶性药物生物利用度低的问题。Mohammad A.Hassan等人研究(Int J Pharm-1990(58)1：19～24)，将法莫替丁制备成环糊精包合物，可提高药物体外溶出；张建春等人(中国新药杂志-2005(14)2：184～186)也报道了法莫替丁包合的相关研究。
发明内容
本发明公开了一种有利于法莫替丁稳定并且制备简单的法莫替丁复方制剂。
发明人在对法莫替丁与制酸剂组成的复方制剂研究中惊讶地发现，法莫替丁环糊精包合物不仅增加了法莫替丁的体外溶出度，更有利的是法莫替丁通过环糊精包合后，极大地增加了复方制剂的稳定性。
本发明通过使法莫替丁与环糊精形成包合物，再和制酸剂组合制备成复方法莫替丁制剂。该复方制剂能够提高储存时的药物的物理化学稳定性，减少杂质的产生，并且由于使用环糊精进行包合，增加了法莫替丁的溶解度，以进一步提高药物的生物利用度。
本发明的具体技术方案如下：
本发明的复方法莫替丁组合物，其特征是含有：法莫替丁环糊精包合物、制酸剂及药用辅料。
其中环糊精选用β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、环糊精衍生物中的一种或几种。
其中的制酸剂优选自碳酸钙、氢氧化镁、氢氧化铝、氧化镁、硫糖铝或氧化铝中的一种或几种。
其中的药用辅料优选自填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、助流剂或润滑剂中的一种或几种。
上述填充剂优选自甘露醇、蔗糖、山梨醇、乳糖、木糖醇、微晶纤维素、淀粉、糊精中的一种或几种；崩解剂优选自低取代羟丙基纤维索、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠中的一种或几种；粘合剂优选自羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种；矫味剂优选自阿司巴甜、蔗糖、甜密素、香精中的一种或几种；助流剂优选微粉硅胶和/或滑石粉；润滑剂优选硬脂酸镁和/或滑石粉。
本发明制剂中法莫替丁与环糊精包合的分子摩尔比例为1∶0.5至1∶15，优选比例为1∶1～4，进一步优选1∶1，换算成重量比约1∶4。法莫替丁-环糊精包合物的制备方法有如下两种：
1)先将环糊精溶于热水中，然后在搅拌的条件下，加入法莫替丁，剧烈搅拌，降温，过滤，得法莫替丁-环糊精包合物。
2)将环糊精溶于水中，然后在搅拌的条件下，加入法莫替丁，搅拌数天后，通过冷冻干燥或减压蒸馏或喷雾干燥，得法莫替丁-环糊精包合物。
本发明制剂中环糊精为β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、环糊精衍生物的一种或几种，优选β-环糊精。
本发明的复方法莫替丁组合物，可以是咀嚼片、分散片、片剂等药学上常用的固体口服制剂，由于咀嚼片服用方便，本发明优选咀嚼片。
当制备咀嚼片，优选的配方为：
法莫替丁β-环糊精包合物 50g(含法莫替丁10g)
碳酸钙不相识 800g
氢氧化镁 165g
蔗糖 300g
糊精 30g
淀粉 32g
硬脂酸镁 18g
其中法莫替丁β-环糊精包合物由法莫替丁和β-环糊精以1∶4的重量比包合；
上述重量以1000片计。
本发明的咀嚼片在口腔中咀嚼分散，随吞咽动作将药物送入胃内，迅速发挥药效。并且由于法莫替丁被环糊精包合，因此在口腔中法莫替丁的苦味被有效掩盖，增加了患者的服药顺从性。
为了进一步提高口感和色泽，在上述配方还可加入：
红氧化铁 1.5g
薄荷油香精 20ml
橙汁油香精 30ml。
本发明人在对法莫替丁和制酸剂的复方制剂研究中发现，将法莫替丁与环糊精包合可以显著提高法莫替丁的稳定性。
试验1
法莫替丁-β-环糊精的复方咀嚼片制剂
法莫替丁-β-环糊精(含法莫替丁10g) 50g
碳酸钙 800g
氢氧化镁 165g
蔗糖 300g
糊精 30g
红氧化铁 1.5g
50％乙醇 200ml
淀粉 32g
硬脂酸镁 18g
薄荷油香精 20ml
橙汁油香精 30ml
制成1000片
制备方法：
称取碳酸钙、氢氧化镁、蔗糖粉和糊精，全部置三相搅拌机中充分混合数分钟，使其混合均匀。称取处方量的红氧化铁，加入50％乙醇溶液配制成粘合剂。在上述混合粉中加入适量粘合剂，制粒、干燥。
取淀粉、薄荷油香精、橙汁油香精混合后，再与上述干颗粒一起整粒，加处方量法莫替丁-β-环糊精包合物(以法莫替丁计)，加硬脂酸镁均匀，压片。
试验2
未经环糊精包合的法莫替丁的复方咀嚼片
法莫替丁 10g
碳酸钙 800g
氢氧化镁 165g
蔗糖 300g
糊精 30g
红氧化铁 1.5g
50％乙醇 200ml
淀粉 32g
硬脂酸镁 18g
薄荷油香精 20ml
橙汁油香精 30ml
制成1000片
制备方法：
称取处方量法莫替丁、碳酸钙、氢氧化镁、蔗糖粉和糊精，全部置三相搅拌机中充分混合数分钟，使其混合均匀。称取处方量的红氧化铁，加入50％乙醇溶液配制成粘合剂。在上述混合粉中加入适量粘合剂，制粒、干燥。
取处方量的淀粉、薄荷油香精、橙汁油香精混合后，再与上述干颗粒一起整粒，加硬脂酸镁均匀，压片，制成1000片。
试验3
法莫替丁单方片剂
法莫替丁 10g
磷酸氢钙 50g
微晶纤维索 60g
羧甲基淀粉钠 5g
硬脂酸镁 1.5g
制备方法：称取处方量的法莫替丁、磷酸氢钙、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀压片，制成1000片。
试验4
法莫替丁环糊精包合物单方片剂
法莫替丁-β-环糊精(含法莫替丁10g) 50g
磷酸氢钙 40g
微品纤维素 60g
羧甲基淀粉钠 5g
硬脂酸镁 1.5g
制备方法：称取处方量的法莫替丁-β-环糊精、磷酸氢钙、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀压片，制成1000片。
将上述四个试验的样品进行稳定性比较
取上述凹个试验的样品按照中国药典2000年版，同样的包装条件下，在40℃和相对湿度75％进行加速试验6个月，考察有关物质(总的有关物质)的变化，结果见表1。
表1不同样品在加速试验中的有关物质
| 有关物质 | 时间 | ||
| 0天 | 3个月 | 6个月 | |
| 试验1 | 0.18％ | 1.13％ | 1.80％ |
| 试验2 | 0.12％ | 3.94％ | 6.21％ |
| 试验3 | 0.10％ | 1.02％ | 1.21％ |
| 试验4 | 0.17％ | 0.43％ | 0.52％ |
上述试验表明：在单方中将法莫替丁用环糊精包合后(试验4)与未经包合的片剂(试验3)比较有关物质下降。在法莫替丁和制酸剂的复方制剂中，由于药物之间的相互干扰，导致法莫替丁更不稳定，有关物质明显增多(试验2)，而将法莫替丁用环糊精包合后再制备成的复方制剂(试验1)，有关物质明显减少，制备的样品稳定性有明显提高。试验1的样品有关物质小于试验2样品的1/3，且试验1样品6个月与3个月相比，有关物质的量并没有显著增加。说明在法莫替丁和制酸剂的复方制剂中，通过将法莫替丁用环糊精包合，使法莫替丁的稳定性显著提高。
另一方面，环糊精包合物能显著提高不溶性药物的溶解度。下面是一组溶解度试验：
第一组：过量药物(法莫替丁，2g)；
第二组：法莫替丁和β-环糊精的物理混合物；
第三组：法莫替丁和β-环糊精的包合物，相当于2g药物(包合物以测定的含量进行折算)。
加水1000ml配成过饱和溶液，25℃，恒温水浴震荡24小时，过滤，精密移取上述三种溶液至量瓶中，加PH4.5磷酸二氢钾缓冲液(取磷酸二氢钾13.6g，加适量水溶解并稀释至1000ml，摇匀，凋节PH值4.5)适量，定量稀释，作为供试品溶液。另精密称取法莫替丁对照品适量(约10mg)，加PH4.5磷酸二氢钾缓冲溶液溶解，并定量稀释成每1ml中含法莫替丁10ug的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)在266nm+2nm波长处测定吸收度，计算，即得。
表2不同组成溶解度
| 加样药物及用量 | 组别 | ||
| 第一组 | 第二组 | 第三组 | |
| 法莫替丁g | 2.21 | 2.12 | |
| β-环糊精g | 8.5 | ||
| 法莫替丁-β-环糊精包合物 | 10.53g | ||
| 溶解度(mg/L) | 8.07 | 10.92 | 26.77 |
由上可知将法莫替丁简单地与环糊精混合并不能显著提高法莫替丁的溶解度，将法莫替丁与环糊精包合后，溶解度得到显著提高。
另一方面，环糊精包合物能比较好的掩盖苦味。下面是一组不同比例的掩味效果试验，结果见下表：
表3不同比例的掩味效果
| 法莫替丁∶β-环糊精(摩尔比) | 0.5∶1 | 1∶1 | 1∶2 | 1∶4 |
| 苦味掩盖情况 | 苦 | 略苦 | 略苦 | 略苦 |
| 收率(％) | 88.7 | 90.4 | 92.8 | 94.56 |
具体实施方式
实施例1
法莫替丁-β-环糊精包合物的制备
法莫替丁 10g
β-环糊精 40g
纯净水 250ml
制备方法：将200ml纯化水加热至90℃左右，水浴保温，加入β-环糊精40g不断搅拌，完全溶解后降温到75-78℃之间水浴保温，加入法莫替丁10g，搅拌至完全溶解，然后保温搅拌1小时，而后边搅拌边自然冷却到室温至12小时，抽滤，于50℃干燥约4小时，取出并过50目筛，得法莫替丁-β-环糊精包合物。
实施例2
法莫替丁-β-环糊精包合物的制备
法莫替丁 10g
β-环糊精 40g
纯净水 250ml
制备方法：将800ml纯化水加热，水浴保温，加入β-环糊精40g不断搅拌，完全溶解后降温到50℃水浴保温，加入法莫替丁10g，搅拌至完全溶解，而后边搅拌边自然冷却到40-30℃之间水浴保温至7天后，于50℃减压浓缩至150ml，抽滤，于50℃干燥约4小时，取出并过50目筛，得法莫替丁-β-环糊精包合物，检测。
1)差热分析结果显示：法莫替丁在160℃左右出现吸热峰，β-环糊精在50℃-120℃出现明显的吸热峰，是由于脱水的原因；法莫替丁和β-环糊精物理混合物兼有法莫替丁、β-环糊精的特征吸收峰；法莫替丁-β-环糊精包合物在160℃左右的吸热峰几乎消失，而且在50℃-120℃之间的吸热峰也变得平缓，证明法莫替丁被β-环糊精包合。
2)红外扫描分析结果显示：法莫替丁和β-环糊精(1mol∶1mol)物理混合物与法莫替丁、β-环糊精的特征峰无明显不同，但法莫替丁-β-环糊精包合物与物理混合物的图比较：在1500-1650cm-1的C＝N特征峰明显地发生位移，表明法莫替丁分子结构中的胍基氮和噻唑氮与β-环糊精分子空洞中的羟基结合，因此法莫替丁与β-环糊精形成了包合物。
实施例3
复方法莫替丁片剂制备(1000片)
法莫替丁-β-环糊精(含法莫替丁5g) 25g
氢氧化镁 165g
碳酸钙 800g
微品纤维素 100g
预胶化淀粉 40g
硬脂酸镁 2g
制备方法：
称取处方量碳酸钙、氢氧化镁、微晶纤维素和预胶化淀粉，全部置三相搅拌机中充分混合数分钟，使其混合均匀。加入50％乙醇溶液适量，制粒、干燥。
加实施例2方法制得的法莫替丁-β-环糊精包合物和硬脂酸镁，混合均匀，压片。
实施例4
复方法莫替丁片剂制备(1000片)
法莫替丁-β-环糊精(含法莫替丁10g) 50g
氢氧化镁 165g
碳酸钙 800g
微品纤维素 100g
预胶化淀粉 40g
硬脂酸镁 2g
制备方法：
称取处方量碳酸钙、氢氧化镁、微晶纤维素和预胶化淀粉，全部置三相搅拌机中充分混合数分钟，使其混合均匀。加入50％乙醇溶液适量，制粒、干燥。
加入按实施例1方法制得的法莫替丁-β-环糊精包合物和硬脂酸镁，混合均匀，压片。
实施例5
复方法莫替丁分散片制备(1000片)
法莫替丁-β-环糊精(含法莫替丁10g) 50g
氢氧化镁 165g
碳酸钙 800g
微晶纤维素 100g
交联羧甲基纤维素钠 50g
硬脂酸镁 2g
制备方法：
称取处方量碳酸钙、氢氧化镁、微晶纤维素，全部置三相搅拌机中充分混合数分钟，使其混合均匀。加入50％乙醇溶液适量，制粒、干燥。
加入按实施例1方法制得的法莫替丁-β-环糊精包合物、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁，混合均匀，压片。
实施例6
复方法莫替丁分散片制备(1000片)
法莫替丁-β-环糊精(含法莫替丁10g) 50g
氢氧化镁 330g
碳酸钙 1600g
微晶纤维素 200g
交联羧甲基纤维素钠 100g
硬脂酸镁 4g
制备方法：
称取处方量碳酸钙、氢氧化镁、微晶纤维素，全部置三相搅拌机中充分混合数分钟，使其混合均匀。加入50％乙醇溶液适量，制粒、干燥。
加入按实施例2方法制得的法莫替丁-β-环糊精包合物、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁，混合均匀，压片。
实施例7
复方法莫替丁咀嚼片(1000片)
法莫替丁-β-环糊精(含法莫替丁10g) 50g
碳酸钙 800g
氢氧化镁 165g
蔗糖 300g
糊精 30g
红氧化铁 1.5g
50％乙醇 200ml
淀粉 32g
硬脂酸镁 18g
薄荷油香精 20ml
橙汁油香精 30ml
制备方法：
称取碳酸钙、氢氧化镁、蔗糖粉和糊精，全部置三相搅拌机中充分混合数分钟，使其混合均匀。称取红氧化铁，加入50％乙醇溶液配制成粘合剂，在上述混合粉中加入粘合剂，制粒、干燥。
取淀粉、薄荷油香精、橙汁油香精混合后，再与上述干颗粒一起整粒，加按实施例2方法制得的法莫替丁-β-环糊精包合物，加硬脂酸镁均匀，压片。
实施例8
复方法莫替丁咀嚼片(1000片)
法莫替丁-β-环糊精(含法莫替丁10g) 160g
硫糖铝 500g
蔗糖 240g
糊精 30g
日落黄 1.5g
50％乙醇 200ml
淀粉 32g
硬脂酸镁 18g
薄荷油香精 20ml
橙汁油香精 30ml
制备方法：
称取硫糖铝、蔗糖粉和糊精，全部置三相搅拌机中充分混合数分钟，使其混合均匀。称取日落黄，加入50％乙醇溶液配制成粘合剂，在上述混合粉中加入粘合剂，制粒、干燥。
取淀粉、薄荷油香精、橙汁油香精混合后，再与上述干颗粒一起整粒，加按实施例2方法制得的法莫替丁-β-环糊精包合物(摩尔比为1∶4)，加硬脂酸镁均匀，压片。
Claims (9)
1、一种复方法莫替丁组合物，其特征是含有：法莫替丁环糊精包合物、制酸剂及药用辅料。
2、权利要求1的复方法莫替丁组合物，其中环糊精选用β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、环糊精衍生物中的一种或几种。
3、权利要求1的复方法莫替丁组合物，其中制酸剂选自碳酸钙、氢氧化镁、氢氧化铝、氧化镁、硫糖铝或氧化铝中的一种或几种。
4、权利要求1的复方法莫替丁组合物，其中的药用辅料选自填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、助流剂或润滑剂中的一种或几种。
5、权利要求4的复方法莫替丁组合物，其中填充剂选自甘露醇、蔗糖、山梨醇、乳糖、木糖醇、微晶纤维素、淀粉、糊精中的一种或几种；崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠中的一种或几种；粘合剂选自羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种；矫味剂选自阿司巴甜、蔗糖、甜密素、香精中的一种或几种；助流剂为微粉硅胶和/或滑石粉；润滑剂为硬脂酸镁和/或滑石粉。
6、权利要求5的复方法莫替丁组合物，其中法莫替丁环糊精包合物中法莫替丁与环糊精以分子摩尔数为1∶1至1∶4的比例包合。
7、权利要求1的复方法莫替丁组合物，含有以下组分及重量：
法莫替丁β-环糊精包合物 50g
碳酸钙 800g
氢氧化镁 165g
蔗糖 300g
糊精 30g
淀粉 32g
硬脂酸镁 18g
其中法莫替丁β-环糊精包合物由法莫替丁和β-环糊精以1∶4的重量比包合；
上述重量以1000片计。
8、权利要求7的复方法莫替丁组合物，还含有以下组分及重量：
红氧化铁 1.5g
薄荷油香精 20ml
橙汁油香精 30ml。
9、权利要求1至8中任一项的复方法莫替丁组合物的制备方法，包括：将环糊精溶于水中，然后在搅拌的条件下，加入法莫替丁，搅拌数天后，通过冷冻干燥或减压蒸馏或喷雾干燥，得法莫替丁-环糊精包合物，再将法莫替丁-环糊精包合物与制酸剂和药用辅料混合后制成口服制剂。
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