CN1768744A - 制备复方法莫替丁咀嚼片的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备复方法莫替丁咀嚼片的方法，主要解决法莫替丁在制备、贮藏过程中不稳定，这不仅会降低药物的治疗效果，还会生成对患者不利的有关物质，产生毒、副作用；特点是用隔离剂将法莫替丁与碳酸钙、氢氧化镁隔离，使有效成分相互间不发生反应，从而提高了产品的稳定性，临床应用安全有效。
Description
技术领域
本发明属于药物的制备方法，具体涉及复方法莫替丁咀嚼片的制备方法。
背景技术
复方法莫替丁咀嚼片是由法莫替丁、碳酸钙、氢氧化镁组成的复方制剂，用于治疗胃肠道疾病。
法莫替丁是呱基噻唑类的H2受体拮抗剂，具有对H2受体亲和力高的特点，对胃酸分泌由明显的抑制作用，对基础分泌及因各种刺激而引起的胃酸及胃蛋白酶增加有抑制作用，对夜间胃酸分泌的抑制作用显著，也可抑制五肽胃泌素刺激的胃酸分泌，其作用强度比西咪替丁大32倍，比雷尼替丁大9倍，维持时间也较长，是一种很好的制酸剂，法莫替丁则需要一定时间才开始起效，通常服药一小时后起效。碳酸钙和氢氧化镁是胃酸中和剂，服后迅速起效，但只能短时中和胃酸，作用时间很短。不言而喻，法莫替丁和碳酸钙、氢氧化镁分别单独服用，都不能取得好的疗效，而由它们组成的复方制剂，各自在不同的时间段发挥作用，优势互补，药效连续，正好克服了各自的缺点，成为治疗胃灼热和酸性消化不良的理想药物，其疗效在临床中得到充分证实，受到医院和患者的欢迎。
但是，法莫替丁在制备、贮藏过程中不稳定，这不仅会降低药物的治疗效果，还会生成对患者不利的有关物质，产生毒、副作用。因此，研究复方法莫替丁制备方法，使该药品在制备、储存过程中，法莫替丁有效成分稳定，成为制药商的新课题。
发明内容
本发明提供一种复方法莫替丁咀嚼片的制备方法，有效地解决了上述问题。
本发明的技术方案是：一种制备复方法莫替丁咀嚼片的方法，其特征在于，采用隔离剂将法莫替丁与碳酸钙、氢氧化镁隔离。该隔离方法有如下四种。
一.所述隔离方法包括步骤：
(一)将法莫替丁与辅料混合均匀，压制成片；
(二)用隔离剂将法莫替丁片包裹；
(三)将碳酸钙和氢氧化镁与辅料混合均匀，制成颗粒，裹覆在法莫替丁片的表面压制成片。
所述步骤(一)进一步包括步骤：
(1)将法莫替丁粉碎；
(2)加入稀释剂、矫味剂混合均匀；
(3)加入粘合剂将混合料制成的颗粒；
(4)将颗粒干燥，干燥温度50～65℃，时间2～5小时；
(5)加入润滑剂与干燥颗粒混合均匀；
(6)用压片机将颗粒料压成片。
所述步骤(二)的隔离剂选用包衣预混料，或明胶，或阿拉伯胶等。
所述步骤(三)进一步包括步骤：
(1)将碳酸钙、氢氧化镁分别粉碎；
(2)将碳酸钙、氢氧化镁与稀释剂、矫味剂混合均匀；
(3)加入粘合剂将混合料制成颗粒；
(4)将颗粒干燥，干燥温度60～70℃，时间2～5小时；
(5)加入润滑剂与干燥颗粒混合均匀；
(6)将上述颗粒料裹覆在法莫替丁片的表面压制成片。
二.所述隔离方法可采取如下步骤
(一)将碳酸钙和氢氧化镁混合均匀，加辅料制成片；
(二)用隔离剂将上述的片包裹；
(三)将法莫替丁与辅料混合均匀，制成颗粒，裹覆在上述片的表面压制成片。
所述步骤(一)进一步包括步骤：
(1)将碳酸钙、氢氧化镁分别粉碎；
(2)加入稀释剂、矫味剂混合均匀；
(3)加入粘合剂将混合料制成颗粒；
(4)将颗粒干燥，干燥温度60～70℃，时间2～5小时；
(5)加入润滑剂与干燥颗粒混合均匀；
(6)用压片机将颗粒料压成碳酸钙、氢氧化镁片。
所述步骤(二)的隔离剂选用包衣预混料，或明胶，或阿拉伯胶等。
所述步骤(三)进一步包括步骤：
(1)将法莫替丁粉碎；
(2)加入稀释剂、矫味剂混合均匀；
(3)加入粘合剂将混合料制成颗粒；
(4)将颗粒干燥，干燥温度50～65℃，时间2～5小时；
(5)加入润滑剂与干燥颗粒混合均匀；
(6)将上述颗粒料裹覆在碳酸钙、氢氧化镁片的表面压制成片。
上述方法一、二中，主料与辅料的配比(以重量百分计)：
主料：法莫替丁0.4-1％；碳酸钙40-60％；氢氧化镁5-15％。
辅料：稀释剂1-10％；矫味剂15-28％；粘合剂6-20％；
润滑剂0.4-15％；隔离剂0.1-5％。
三.所述隔离方法也可以采取如下步骤
(一)用隔离剂将法莫替丁粉末与辅料包裹成颗粒；
(二)将碳酸钙、氢氧化镁、法莫替丁颗粒与辅料混合均匀，制成颗粒；
(三)将颗粒混合物压制成片。
所述步骤(一)进一步包括步骤：
(1)将法莫替丁、隔离剂β-环糊精分别粉碎；
(2)用β-环糊精将法莫替丁采用研磨法，或饱和溶液法，或制粒法包裹成颗粒。
所述步骤(二)进一步包括步骤：
(1)将碳酸钙、氢氧化镁粉碎；
(2)加入法莫替丁β-环糊精包裹颗粒、矫味剂、稀释剂混合均匀；
(3)加入粘合剂制粒；
(4)将颗粒干燥，干燥温度50～65℃，时间2～5小时；
(5)加入润滑剂混合均匀。
上述方法三中，主料与辅料的配比(以重量百分计)：
主料：法莫替丁0.2-2％；碳酸钙35-55％；氢氧化镁4-15％。
辅料：稀释剂3-15％；矫味剂18-30％；粘合剂5-12％；
润滑剂0.4-2％；隔离剂1-3％。
四.所述隔离方法还可以采取如下步骤：
(一)用隔离剂将碳酸钙、氢氧化镁粉末与辅料包裹成颗粒；
(二)将法莫替丁粉末、上述颗粒与辅料混合均匀，制成颗粒；
(三)将颗粒混合物压制成片。
所述步骤(一)进一步包括步骤：
(1）将碳酸钙、氢氧化镁、隔离剂β-环糊精分别粉碎；
(2)用β-环糊精将碳酸钙、氢氧化镁采用研磨法，或饱和溶液法，或制粒法包裹成颗粒。
所述步骤(二)进一步包括步骤：
(1)将法莫替丁粉碎；
(2)加入碳酸钙、氢氧化镁的β-环糊精包裹颗粒、矫味剂混合均匀；
(3)加入粘合剂制粒；
(4)将粒料干燥，干燥温度50～65℃，时间2～5小时；
(5)加入润滑剂混合均匀。
上述方法四中：主料与辅料的配比(以重量百分计)：
主料：法莫替丁0.1-2％；碳酸钙10-23％；氢氧化镁1-8％。
辅料：稀释剂17％；矫味剂5-15％；粘合剂5-15％；
润滑剂0.1-2％；隔离剂55-70％。
上述混合方法采用等量递加混合法。
上述制粒方法采用筛网制粒法。
上述的稀释剂是微晶纤维素，或淀粉，或糊精，或蔗糖中的一种或几种。
上述的矫味剂是阿斯巴甜，或蔗糖，或甘露醇，或甜菊素，或山梨醇，或薄荷香精，或甜橙香精中的一种或几种。
上述的粘合剂是水，或淀粉浆，或乙醇，或聚乙烯吡咯烷酮的一种或几种。
上述的润滑剂是硬脂酸镁，或硬脂酸，或滑石粉，或聚乙二醇中的一种或几种。
本发明有益效果
采用以上方法制得的复方法莫替丁咀嚼片，提高了稳定性，临床应用安全有效，实验例如下：
实验例1：
本发明方法制咀嚼片、普通方法制咀嚼片的稳定性对比
| 品种 | 项目 | 0月 | 6月 | 12月 | 24月 | 含量和杂质变化情况 |
| 本发明方法制咀嚼片 | 制酸力 | 每片消耗盐酸滴定液(0.mol/L)107.4ml | 每片消耗盐酸滴定液(0.1mol/L)107.6ml | 每片消耗盐酸滴定液(0.1mol/L)107.4ml | 每片消耗盐酸滴定液(0.1mol/L)107.5ml | 无显著变化 |
| 杂质 | 杂质总量1.8％ | 杂质总量1.9％ | 杂质总量1.9％ | 杂质总量1.8％ | 无显著变化 | |
| 含量测定 | 含法莫替丁为标示量的100.2％ | 含法莫替丁为标示量的100.2％ | 含法莫替丁为标示量的100.2％ | 含法莫替丁为标示量的100.2％ | 无显著变化 | |
| 含碳酸钙为标示量的99.3％ | 含碳酸钙为标示量的99.4％ | 含碳酸钙为标示量的99.2％ | 含碳酸钙为标示量的99.2％ | 无显著变化 | ||
| 含氢氧化镁为标示量100.2％ | 含氢氧化镁为标示量100.1％ | 含氢氧化镁为标示量100.1％ | 含氢氧化镁为标示量100.2％ | 无显著变化 | ||
| 普通方法制咀嚼片 | 制酸力 | 每片消耗盐酸滴定液(0.1mol/L)103.1ml | 每片消耗盐酸滴定液(0.1mol/L)101.7ml | 每片消耗盐酸滴定液(0.1mol/L)99.1ml | 每片消耗盐酸滴定液(0.1mol/L)98.7ml | 减少4.4ml |
| 杂质 | 杂质总量1.9％ | 杂质总量2.5％ | 杂质总量2.9％ | 杂质总量3.4％ | 增加1.5％ | |
| 含量测定 | 含法莫替丁为标示量的100.1％ | 含法莫替丁为标示量的98.8％ | 含法莫替丁为标示量的98.1％ | 含法莫替丁为标示量的96.9％ | 降低3.2％ | |
| 含碳酸钙为标示量的99.7％ | 含碳酸钙为标示量的99.2％ | 含碳酸钙为标示量的99.1％ | 含碳酸钙为标示量的99.1％ | 降低0.6％ | ||
| 含氢氧化镁为标示量99.8％ | 含氢氧化镁为标示量99.0％ | 含氢氧化镁为标示量98.8％ | 含氢氧化镁为标示量97.9％ | 降低1.9％ |
实验例2：
本发明方法制咀嚼片、普通法莫替丁片的临床应用对比(见表1至表4)
试验采用多中心、随机、双盲、双模拟、阳性药物平行对照的临床研究方法。研究药物为本发明复方法莫替丁咀嚼片，对照药物为法莫替丁片，观察对象为符合入选标准/排除标准的烧心、胃酸分泌过多型消化不良患者。每次服用本发明复方法莫替丁咀嚼片2片或法莫替丁1片(规格：20mg)，每日2次，疗程14天。在治疗前、治疗中与停药时，观察临床症状和体征并进行安全性评价。疗效评价指标为临床治愈率和有效率，在意向性分析(ITT)和符合方案数据分析(PP)两个人群中进行；症状评分，症状消失率，症状缓解率及症状缓解时间，在意向性分析(ITT)人群中进行。研究中安全性评价包括治疗前后各做一次血常规、尿常规及肝功能、肾功能检查；随访时进行体格检查并记录受试者在试验期间发生的任何不良事件。
表1 两组病人用药后疗效比较(ITT分析)
| 中心 | 试验分组 | 疗效评定 | 两组疗效的比较 | |||||
| 临床治愈 | 显效 | 进步 | 无效 | 计 | 统计量Z | P | ||
| 1 | A组B组 | 1711 | 811 | 59 | 33 | 3334 | 1.3923 | 0.1638 |
| 2 | A组B组 | 2216 | 1414 | 513 | 42 | 4545 | 1.3328 | 0.1826 |
| 3 | A组B组 | 1413 | 1010 | 84 | 49 | 3636 | 0.5944 | 0.5522 |
| 计 | A组B组 | 5340 | 3235 | 1826 | 1114 | 114115 | 1.8562 | 0.0634 |
表2 两组病人用药后临床治愈率与有效率比较(ITT分析)
两组临床治愈率及有效率的比较均使用对于中心校正的CMH分层分析方法，统计量为QCMH各中心临床治愈率的齐同性比较：Breslow-Day检验：P＝0.6141各中心有效率的齐同性比较：Breslow-Day检验：P＝0.7013
| 中心 | 组别 | 临床治愈率(％) | 统计量 | P | 有效率(％) | 统计量 | P |
| 1 | A组B组 | 51.5232.35 | 0.1407 | 75.7664.71 | 0.4251 | ||
| 2 | A组B组 | 48.8935.56 | 0.2859 | 80.0066.67 | 0.2330 | ||
| 3 | A组B组 | 38.8936.11 | 1.0000 | 66.6763.89 | 1.0000 | ||
| 计 | A组B组 | 46.4934.78 | 3.2233 | 0.0726 | 74.5665.22 | 2.3571 | 0.1247 |
表3 两组病人用药后疗效比较(PP分析)
| 中心 | 试验分组 | 疗效评定 | 两组疗效的比较 | |||||
| 临床治愈 | 有效 | 进步 | 无效 | 计 | 统计量Z | P | ||
| 1 | A组B组 | 1611 | 811 | 59 | 33 | 3234 | 1.2662 | 0.2054 |
| 2 | A组B组 | 1915 | 1414 | 513 | 41 | 4243 | 0.9733 | 0.3304 |
| 3 | A组B组 | 1412 | 1010 | 74 | 19 | 3235 | 1.4100 | 0.1586 |
| 计 | A组B组 | 4938 | 3235 | 1726 | 813 | 106112 | 2.0904 | 0.0366 |
表4 两组病人用药后临床治愈率与有效率比较(PP分析)
| 中心 | 组别 | 临床治愈率(％) | 统计量 | P | 有效率(％) | 统计量 | P |
| 1 | A组B组 | 50.0032.35 | 0.2106 | 75.0064.71 | 0.4282 | ||
| 2 | A组B组 | 45.2434.88 | 0.3801 | 78.5767.44 | 0.3300 | ||
| 3 | A组B组 | 43.7534.29 | 0.4615 | 75.0062.86 | 0.3066 | ||
| 计 | A组B组 | 46.2333.93 | 3.3826 | 0.0659 | 76.4265.18 | 3.2463 | 0.0716 |
各中心临床治愈率的齐同性比较：Breslow-Day检验：P＝0.8703
各中心有效率的齐同性比较：Breslow-Day检验：P＝0.9927
本试验共有229例受试者入组，其中试验组114例，对照组115例；全部患者均使用了研究药物并进行了至少一次安全性评价和有效性评价，218例被纳入方案数据分析(PP)，其中试验组106例，对照组112例。所有入组患者被纳入意向性分析(ITT)与安全性分析(SA)分析。试验中有11例(试验组8例，对照组3例)受试者脱落，脱落率为4.8％。无剔除病例。
ITT人群中，试验组临床治愈率和有效率分别为46.49％和74.56％，对照组临床治愈率和有效率分别为34.78％和65.22％，两组的治愈率和有效率比较均差异无统计学意义(P＞0.05)。PP人群中，试验组治疗后治愈率和有效率分别为46.23％和76.42％，对照组治疗后治愈率和有效率分别为33.93％和65.18％，两组的治愈率和有效率比较均差异无统计学意义(P＞0.05)。
从症状缓解时间分析，两组患者在第一次服药后，烧心、反酸的缓解率试验组明显优于对照组，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。烧心及反酸的平均和中位缓解时间试验组明显短于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。
ITT人群中，从试验组和对照组患者的症状消失情况来看，烧心、反酸的症状消失率试验组优于对照组，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。腹部不适、腹胀、上腹痛、嗳气的症状消失率试验组与对照组相似，两组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。
ITT和PP人群中，从试验组和对照组患者的烧心、反酸症状总记分情况分析，两组病人治疗后烧心、反酸症状总记分下降值和下降率试验组均大于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)。
本试验中两组均未发现严重不良事件，两组的不良事件发生率分别为6.14％和5.22％，两组的不良反应发生率分别为4.39％和4.35％，组间差异无统计学意义(P＞0.05)。常见的不良反应有头晕、腹泻、恶心、大便结燥、口干、心悸、失眠等。症状均较轻，持续时间短，大部分患者未作特殊处理，自行缓解。两组在治疗前后脉搏、血压、血尿常规、肝肾功能等指标均无显著性改变，两组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。
临床试验结果表明，试验组与对照组是治疗烧心和胃酸分泌过多型消化不良安全有效的药物，试验组与对照组治疗烧心、反酸、腹部不适、上腹痛、暧气及腹胀等症状的临床疗效相似，而主要症状烧心、反酸的临床缓解时间试验组明显短于对照组；烧心、反酸症状总记分下降值和下降率试验组均大于对照组。试验组与对照组安全性相似。
具体实施方式
实施例1
取如下重量(单位g)比的组份
主料：法莫替丁5.0；碳酸钙400；氢氧化镁82.5。
辅料：甘露醇100；蔗糖65；淀粉15；
10％淀粉浆130；硬脂酸6；包衣预混料1.2。
按如下具体步骤制成1000片
(1)将上述主、辅料分别粉碎至100目；(2)将法莫替丁5.0g、淀粉15g、蔗糖15g、甘露醇15g采用等量递加混合法混合均匀；(3)加入10％淀粉浆10g将混合料制成的18目颗粒；(4)将颗粒干燥，干燥的温度为60℃，干燥3小时；(5)加入硬脂酸0.5g与干燥颗粒混合均匀；(6)用压片机将颗粒料压成片；(7)用包衣预混料给法莫替丁片包衣；(8)将碳酸钙400g、氢氧化镁82.5g、蔗糖50g、甘露醇85g采用等量递加混合法混合均匀；(9)加入10％淀粉浆120g将混合料制成14目的颗粒；(10)将颗粒干燥，干燥的温度为65℃，干燥3小时；(11)加入硬脂酸5.5g与干燥颗粒混合均匀，颗粒A备用；(12)将颗粒A料、法莫替丁片，用压片机将颗粒A压在法莫替丁片的表面。
实施例2
取如下重量(单位g)比的组份
主料：法莫替丁5.0；碳酸钙400；氢氧化镁82.5。
辅料：甘露醇100；蔗糖65；淀粉15；微晶纤维素10；
硬脂酸6；阿拉白胶1.0；10％聚乙烯吡咯烷酮90。
按如下具体步骤制成1000片
(1)将上述主、辅料分别粉碎至100目；(2)将法莫替丁5.0g、淀粉15g、蔗糖15g、甘露醇15g采用等量递加混合法混合均匀；(3)加入10％聚乙烯吡咯烷酮7g将混合料制成的18目颗粒；(4)将颗粒干燥，干燥的温度为65℃，干燥2小时；(5)加入硬脂酸0.5g与干燥颗粒混合均匀；(6)用压片机将颗粒料压成片；(7)用阿拉白胶将法莫替丁片包裹；(8)将碳酸钙400g、氢氧化镁82.5g、蔗糖50g、甘露醇85g、微晶纤维素10g采用等量递加混合法混合均匀；(9)加入10％聚乙烯吡咯烷酮83g将混合料制成14目的颗粒；(10)将颗粒干燥，干燥的温度为70℃，干燥2小时；(11)加入硬脂酸5.5g与干燥颗粒混合均匀，得颗粒A备用；(12)将颗粒A料、法莫替丁片，用压片机将颗粒A压在法莫替丁片的表面。
实施例3
取如下重量(单位g)比的组份
主料：法莫替丁5.0；碳酸钙400；氢氧化镁82.5。
辅料：甘露醇100；蔗糖65；淀粉15；
10％淀粉浆130；硬脂酸镁6；明胶1.5。
按如下具体步骤制成1000片
(1)将上述主、辅料分别粉碎至100目；(2)将法莫替丁5.0g、淀粉15g、蔗糖15g、甘露醇15g采用等量递加混合法混合均匀；(3)加入10％淀粉浆10g将混合料制成的18目颗粒；(4)将颗粒干燥，干燥的温度为50℃，干燥5小时；(5)加入硬脂酸镁0.5g与干燥颗粒混合均匀；(6)用压片机将颗粒料压成片；(7)明胶将法莫替丁片包裹；(8)将碳酸钙400g、氢氧化镁82.5g、蔗糖50g、甘露醇85g采用等量递加混合法混合均匀；(9)加入10％淀粉浆120g将混合料制成14目的颗粒；(10)将颗粒干燥，干燥的温度为60℃，干燥5小时；(11)加入硬脂酸镁5.5g与干燥颗粒混合均匀，得颗粒A，备用；(12)将颗粒A料、法莫替丁片，用压片机将颗粒A压在法莫替丁片的表面。
实施例4
取如下重量(单位g)比的组份
主料：法莫替丁5.0；碳酸钙400；氢氧化镁82.5。
辅料：甘露醇150；蔗糖75；淀粉15；10％淀粉浆80；
糊精10；微晶纤维素50；硬脂酸镁9；包衣预混料3.0。
按如下具体步骤制成1000片
(1)将上述主、辅料分别粉碎至80目；(2)将碳酸钙400g、氢氧化镁82.5g、微晶纤维素15g、蔗糖25g采用等量递加混合法混合均匀；(3)加10％淀粉浆70g将混合料制成的14目颗粒；(4)将颗粒干燥，干燥的温度为60℃，干燥3小时；(5)加入硬脂酸镁3g与干燥颗粒混合均匀；(6)用压片机将颗粒料压成碳酸钙、氢氧化镁片；(7)加入包衣预混料3.0g给片包衣；(8)将法莫替丁5.0g、甘露醇150g、蔗糖50g、淀粉15g、糊精10g、微晶纤维素35g采用等量递加混合法混合均匀；(9)加10％淀粉浆10g将混合料制成16目的颗粒；(10)将颗粒干燥，干燥的温度为60℃，干燥3小时；(11)加入硬脂酸镁6g与干燥颗粒混合均匀，得颗粒A，备用；(12)加入颗粒A料、碳酸钙、氢氧化镁片，用压片机将颗粒A压在碳酸钙、氢氧化镁片的表面。
实施例5
取如下重量(单位g)比的组份
主料：法莫替丁5.0；碳酸钙400；氢氧化镁82.5。
辅料：β-环糊精15；甘露醇150；蔗糖75；淀粉15；
微晶纤维素50；糊精10；硬脂酸镁；10％淀粉浆70。
按如下具体步骤制成1000片
(1)将法莫替丁、碳酸钙、氢氧化镁分别粉碎成80目，β-环糊精、甘露醇、蔗糖、淀粉、糊精、微晶纤维素、硬脂酸镁粉碎成100目；(2)用β-环糊精15g加蒸馏水10g将法莫替丁5g采用研磨法包裹成颗粒(法莫替丁、蒸馏水、β-环糊精的用量比为1∶2∶3)，颗粒为20目；(3)取上述碳酸钙400g、氢氧化镁82.5g加入β-环糊精包裹的法莫替丁颗粒，与甘露醇150g、蔗糖75g、淀粉15g、糊精10g、微晶纤维素50g采用等量递加混合法混合均匀；(4)加入10％淀粉浆70g将混合料制成14目的颗粒；(5)将颗粒干燥，干燥的温度为50℃，干燥5小时；(6)加入硬脂酸镁7g与颗粒混合均匀；(7)用压片机将混合料压成片。
实施例6
取如下重量(单位g)比的组份
主料：法莫替丁5.0；碳酸钙400；氢氧化镁82.5。
辅料：β-环糊精15；甘露醇150；蔗糖75；淀粉15；
微晶纤维素50；硬脂酸镁9；糊精10；10％淀粉浆70。
按如下具体步骤制成1000片
(1)将法莫替丁、碳酸钙、氢氧化镁分别粉碎成100目；β-环糊精、甘露醇、蔗糖、淀粉、糊精、微晶纤维素、硬脂酸镁粉碎成100目；(2)用β-环糊精15g与法莫替丁5g混合均匀，加入10％淀粉浆10g用制粒法制成颗粒(法莫替丁、10％淀粉浆、β-环糊精的用量比为1∶2∶3)，颗粒为20目；(3)取上述β-环糊精包裹法莫替丁颗粒干燥，干燥的温度为60℃，干燥3小时；(4)取上述碳酸钙400g、氢氧化镁82.5g将法莫替丁β-环糊精包裹颗粒与甘露醇150g、蔗糖75g、淀粉15g、糊精10g、微晶纤维素50g采用等量递加混合法混合均匀；(5)加入10％淀粉浆70g将混合料制成14目的颗粒；(6)将颗粒干燥，干燥的温度为55℃，干燥4小时；(7)加入硬脂酸镁9g与颗粒混合均匀；(8)用压片机将混合料压成片。
实施例7
取如下重量(单位g)比的组份
主料：法莫替丁5.0； 碳酸钙400 氢氧化镁82.5。
辅料：β-环糊精15甘露醇150；蔗糖75；淀粉15；糊精10；
微晶纤维素50；硬脂酸镁7；10％淀粉浆80。
按如下具体步骤制得1000片
(1)将法莫替丁、碳酸钙、氢氧化镁分别粉碎成100目，β-环糊精、甘露醇、蔗糖、淀粉、糊精、微晶纤维素、硬脂酸镁粉碎成100目；(2)用β-环糊精15g加蒸馏水100g制成饱和溶液，加入法莫替丁5.0g包裹(法莫替丁、蒸馏水、β-环糊精的用量比为1∶20∶3)；(3)取β-环糊精包裹法莫替丁颗粒干燥，干燥的温度为60℃，干燥2小时；(4)取上述碳酸钙400g、氢氧化镁82.5g加入法莫替丁β-环糊精包裹颗粒与甘露醇150g、蔗糖75g、淀粉15g、糊精10g、微晶纤维素50g采用等量递加混合法混合均匀；(5)加入10％淀粉浆80g将混合料制成14目的颗粒；(6)将颗粒干燥，干燥的温度为65℃，干燥2小时；(7)加入硬脂酸镁7g与颗粒混合均匀；(8)用压片机将混合料压成片。
实施例8
取如下重量(单位g)比的组份
主料：法莫替丁5.0；碳酸钙400；氢氧化镁82.5。
辅料：β-环糊精1500；甘露醇150；蔗糖75；淀粉15；
微晶纤维素50；糊精10；硬脂酸镁7；10％淀粉浆80。
按如下具体步骤制成1000片
(1)将法莫替丁、碳酸钙、氢氧化镁分别粉碎成120目，β-环糊精、甘露醇、蔗糖、淀粉、糊精、微晶纤维素、硬脂酸镁粉碎成120目；(2)用β-环糊精1500g加蒸馏水1000g将碳酸钙400g、氢氧化镁82.5g采用研磨法包裹成颗粒，颗粒为30目；(3)取上述β-环糊精包裹碳酸钙、氢氧化镁颗粒干燥，干燥的温度为60℃，干燥3小时。(4)取法莫替丁5g加入β-环糊精包裹碳酸钙、氢氧化镁颗粒与甘露醇150g、蔗糖75g、淀粉15g、糊精10g、微晶纤维素50g采用等量递加混合法混合均匀；(5)加入10％淀粉浆80g将混合料制成16目的颗粒；(6)将颗粒干燥，干燥的温度为55℃，干燥4小时；(7)加入硬脂酸镁7g与颗粒混合均匀；(8)用压片机将混合料压成片。
Claims (11)
1.一种制备复方法莫替丁咀嚼片的方法，其特征在于，采用隔离剂将法莫替丁与碳酸钙、氢氧化镁隔离。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述隔离方法包括步骤：
(一)将法莫替丁与辅料混合均匀，压制成片；
(二)用隔离剂将法莫替丁片包裹；
(三)将碳酸钙和氢氧化镁与辅料混合均匀，制成颗粒，裹覆在法莫替丁片的表面压制成片。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述隔离方法包括步骤：
(一)将碳酸钙和氢氧化镁混合均匀，加辅料制成片；
(二)用隔离剂将上述的片包裹；
(三)将法莫替丁与辅料混合均匀，制成颗粒，裹覆在上述片的表面压制成片。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述隔离方法包括步骤：
(一)用隔离剂将法莫替丁粉末包裹成颗粒；
(二)将碳酸钙、氢氧化镁、法莫替丁颗粒与辅料混合均匀，制成颗粒；
(三)将颗粒混合物压制成片。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述隔离方法包括步骤：
(一)用隔离剂将碳酸钙、氢氧化镁粉末包裹成颗粒；
(二)将法莫替丁粉末、上述颗粒与辅料混合均匀，制成颗粒；
(三)将颗粒混合物压制成片。
6.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述隔离剂为包衣预混料，或明胶，或阿拉伯胶。
7.根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于，所述隔离剂为β-环糊精，或明胶，或阿拉伯胶。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(三)进一步包括步骤：
(1)将碳酸钙、氢氧化镁分别粉碎；
(2)将碳酸钙、氢氧化镁与稀释剂、矫味剂混合均匀；
(3)加入粘合剂将混合料制成颗粒；
(4)将颗粒干燥；
(5)加入润滑剂与干燥颗粒混合均匀；
(6)将上述颗粒料裹覆在法莫替丁片的表面压制成片。
9.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤(三)进一步包括步骤：
(1)将法莫替丁粉碎；
(2)加入稀释剂、矫味剂混合均匀；
(3)加入粘合剂将混合料制成颗粒；
(4)将颗粒干燥；
(5)加入润滑剂与干燥颗粒混合均匀；
(6)将上述颗粒料裹覆在碳酸钙、氢氧化镁片的表面压制成片。
10.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，述步骤(二)进一步包括步骤：
(1)将碳酸钙、氢氧化镁粉碎；
(2)加入法莫替丁隔离剂包裹颗粒、矫味剂、稀释剂混合均匀；
(3)加入粘合剂制粒；
(4)将颗粒干燥；
(5)加入润滑剂混合均匀。
11.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤(二)进一步包括步骤：
(1)将法莫替丁粉碎；
(2)加入碳酸钙、氢氧化镁的隔离剂包裹颗粒、矫味剂混合均匀；
(3)加入粘合剂制粒；
(4)将粒料干燥；
(5)加入润滑剂混合均匀。
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