CN101953812B - 兰索拉唑肠溶片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种兰索拉唑肠溶片剂及其制备方法。本发明的兰索拉唑肠溶片，由内到外依次由下列成分组成：a.由兰索拉唑和可药用辅料组成的片芯；b.由遮光剂、润滑剂组成的中间隔离层；c.由甲基丙烯酸共聚物和可药用辅料组成的肠溶层，其特征是：片芯由兰索拉唑、稀释剂、增溶剂、碱性稳定剂和崩解剂制成颗粒后再加入崩解剂压制而得。本发明的兰索拉唑肠溶片制备工艺简单，设备要求低，生产量大，产品质量可控，药物溶出速率快，重现性和稳定性好，适合工业化大生产。

Description

兰索拉唑肠溶片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种兰索拉唑肠溶片剂及其制备方法。

背景技术

兰索拉唑(Lansoprazole)是继奥美拉唑之后开发的新一代质子泵抑制剂，是奥美拉唑升级换代产品，兰索拉唑侧链中导入氟元素的取代苯并咪唑化合物，使其生物利用度较奥美拉唑提高了30％以上，成为新一代抗溃疡药物，能有效治疗各种类型的消化性溃疡及由于酸分泌亢进引起的疾病，其效果明显优于较常用的受体拮抗剂，尤其是对后者治疗无效的难治性溃疡和胶原性溃疡有较好效果。由于该药针对了诱发溃疡的两个病因-酸分泌亢进和感染，所以治疗溃疡比较迅速、有效，且复发率低。临床上广泛用于十二指肠溃疡、胃溃疡、返流性食管炎、佐-艾氏综合症等的治疗，此外还用于治疗上消化道出血，作用迅速、稳定而持久。

兰索拉唑为白色至白褐色无味晶体性粉末，其水中溶解度非常小，在酸性条件下不稳定，在胃酸中极易被破坏，制成普通片剂或胶囊后口服吸收较慢，生物利用度较低，严重影响药物的临床疗效。研究还发现兰索拉唑对湿、热、光照均不稳定，极易发生降解和氧化反应，产生非活性杂质，导致主药含量下降，而且降解产物还会引起服用者的过敏反应。所以兰索拉唑制剂的长期稳定性是所有药品生产厂家亟待解决的关键问题。

CN200610029942.8公开了一种兰索拉唑的肠溶胶囊，通过在丸芯中加入十二烷基硫酸钠和L-精氨酸助溶，提高兰索拉唑的溶出。CN200710030343.2公开了一种兰索拉唑的肠溶液体胶囊，通过将兰索拉唑溶于油相，在加入乳化剂以提高兰索拉唑的溶出度。CN200810001192.2公开了一种兰索拉唑的肠溶片剂，通过在肠溶衣层中加入蓖麻油，以克服兰索拉唑被酸性包衣材料的破坏。尽管现有技术中通过加入增溶剂来解决溶出度问题，但还是不能更好地提高兰索拉唑片剂的溶出度。

发明内容

本发明公开了一种兰索拉唑肠溶片剂，在添加增溶剂的基础上再采用崩解剂内外加的方法，在保证快速崩解，释放度良好的前提下，减小批间释放度差异，使得制备参数具有一个合理的弹性空间，易于放大工业化生产，有较大的实用价值。同时本发明的兰索拉唑肠溶片通过添加碱性稳定剂，保证了药物的稳定性。

按一般制备肠溶片的方案，将兰索拉唑和可药用辅料制成片芯，片芯再包裹由遮光剂、润滑剂组成的中间隔离层，最后再包裹由甲基丙烯酸共聚物和可药用辅料组成的肠溶层。

兰索拉唑原料药的溶解度较小，在体内不能很好地被溶解吸收，大大限制了其在人体内药效的发挥。根据Noyes-Whitney方程，由于颗粒粒径减小导致的比表面积增加和高润湿性可以促进颗粒的快速溶解，提高水不溶性药物的溶解度和溶解速率。本发明将兰索拉唑原料药进行微粉化，95％的药物粒径不大于5μm，通过减小药物粒径增大药物的溶出速率，但这个方法溶出速率的增加有限。

片芯含有增溶剂，优选泊洛沙姆，且将增溶剂先溶解在粘合剂中再加入到混合均匀的物料中，有利于增溶剂的混合均匀性，提高活性物质的释放速率，但这种方法对溶出速率的增加也有限。

为了进一步提高溶出速率，发明人尝试在片芯中添加崩解剂以提高其溶出速率。结果发现，在制备片芯时，崩解剂在制颗粒前就加入或者在制颗粒后压片前加入，对肠溶片的释放速率都有影响。单独内加崩解剂或者单独外加崩解剂所得片剂释放效果不佳，而且批间释放度结果重复性差。当单独内加崩解剂时，压片压力对肠溶片的释放度有影响，见图1。当单独外加崩解剂时，制粒颗粒的大小对肠溶片的释放度有影响，见图2。所以，申请人考察崩解剂的内外联用，结果发现当采用内加交联羧甲基纤维素钠和外加羧甲基淀粉纳时，片剂崩解快，释放情况良好，而且释放度的批间差异非常小，制粒颗粒大小和压力在较大范围内变化时，几乎不影响片剂的崩解和释放。而且交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠廉价易得。这一发明有利于药物的批次稳定，特别有利于工业化大生产。在此基础上形成了本发明，本发明的具体方案如下：

本发明的兰索拉唑肠溶片，由内到外依次由下列成分组成：a.由兰索拉唑和可药用辅料组成的片芯；b.由遮光剂、润滑剂组成的中间隔离层；c.由甲基丙烯酸共聚物和可药用辅料组成的肠溶层，其特征是：片芯由兰索拉唑、稀释剂、增溶剂、碱性稳定剂和崩解剂制成颗粒后再加入崩解剂压制而得。

其中颗粒中的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，制成颗粒后再加入的崩解剂为羧甲基淀粉钠。

以片芯总重量计，其中交联羧甲基纤维素钠的重量优选为片芯的16～22％，羧甲基淀粉钠的重量优选为片芯的4.5～6.5％。

兰索拉唑在酸性环境下会发生降解及氧化反应，为提高制剂的稳定性，本发明所述片芯中含有优选不少于15％的碱性稳定剂，稳定剂优选重质碳酸镁，使主药长期处在一个弱碱性的微环境中，在正常温湿度条件下不会发生降解反应及氧化反应，产品的长期稳定性得到提高。以片芯总重量计，重质碳酸镁的重量优选片芯的15～20％。

兰索拉唑对湿热敏感，在制备中利用5％PVP K₃₀无水乙醇溶液作为兰索拉唑片剂的粘合剂，不仅粘合剂用量少，还可避免水分对主药的影响，能在较低温度下干燥，而且能使疏水性药物颗粒表面变为亲水性，有利于药物的崩解和溶出。

本发明中片芯组成还包括稀释剂稀释剂由微晶纤维素和乳糖组成，以片芯总重量计，其中稀释剂的重量为片芯的25～35％。制备的颗粒中还可以含有粘合剂，压片芯时还加入润滑剂。

在中间隔离层中，其中遮光剂优选二氧化钛，润滑剂优选由滑石粉和聚维酮组成，其中润滑剂的重量优选为遮光剂重量的28～38％。中间隔离层对片芯的包衣增重优选12～16％。既能很好地将片心和肠溶衣完全隔离开，又不致偏厚。

本发明兰索拉唑肠溶片最外层为肠溶衣保护层，由滑石粉及甲基丙烯酸共聚物(优选尤特奇L100-55)或/和PEG6000构成。研究发现，肠溶衣层的增重对片剂的质量影响较大，当肠衣层增重为包隔离层片重的5.5％以下时，在酸液中不稳定，2h内片剂有崩解现象。当肠衣层增重为包隔离层片重的10％时，由于肠衣层过厚，片剂在缓冲液中较迟崩解，释放度明显降低。本发明最终确定肠溶衣层增重为隔离层片重6～9％，其中滑石粉的重量为甲基丙烯酸共聚物的20～30％，PEG6000的重量为甲基丙烯酸共聚物的6～9％，制得的片剂在0.1mol/L HCl中2h稳定。在磷酸盐pH(6.8)的释放度情况良好。

本发明最优选的方案如下：

a.片芯

兰索拉唑                15mg

重质碳酸镁              15mg

微晶纤维素              10mg

乳糖                    20mg

交联羧甲基纤维素纳      20mg

羧甲基淀粉纳            5mg

泊洛沙姆                7.5mg

b.隔离包衣层(按片芯增重12％计算)

滑石粉                  1.96mg

二氧化钛                5.88mg

PVP                     3.26mg

c.肠溶层(按包隔离层后增重8％计算)

尤特奇L100-55    6.14mg

PEG6000          0.61mg

滑石粉           1.53mg

本发明的兰索拉唑肠溶片制备工艺简单，设备要求低，生产量大，产品质量可控，药物溶出速率快，重现性和稳定性好，适合工业化大生产。图5是本发明的兰索拉唑肠溶片三个批次样品的体外释放度曲线。

附图说明

图1是压片压力对内加崩解剂肠溶片释放度的影响

图2是制粒颗粒大小对外加崩解剂肠溶片释放度的影响

图3是压片压力对内外加崩解剂肠溶片释放度的影响

图4是制粒颗粒大小对内外加崩解剂肠溶片释放度的影响

图5是本发明实施例1、2、3的兰索拉唑肠溶片的体外释放度曲线

具体实施方式

实施例1

药物和辅料(制成100片)：

(1)片芯

兰索拉唑                    1.50g

重质碳酸镁                  1.50g

微晶纤维素                  1.00g

乳糖                        2.00g

交联羧甲基纤维素纳          2.00g

羧甲基淀粉纳                0.50g

泊洛沙姆                    0.75g

5％PVP-K30(无水乙醇)        1.40ml

硬脂酸镁                    适量

(2)隔离包衣层

滑石粉                      3.00g

二氧化钛            9.00g

5％PVP(无水乙醇)    100.00ml

(3)肠溶包衣层

尤特奇              60.00g

PEG6000             6.00g

滑石粉              15.00g

无水乙醇            919.00g

制备方法

(1)片芯的制备

主药微粉化(95％的粒径不大于5μm)与乳糖、微晶纤维素、重质碳酸镁、交联羧甲基纤维素钠过100目筛混合均匀，将泊洛沙姆溶解在5％PVP  醇溶液中作粘合剂，快速加入混合均匀的药粉中并混合均匀，过18目筛制粒。放入烘箱40℃干燥4小时，过20目筛整粒。加入处方量羧甲基淀粉纳、硬脂酸镁，混匀后压片，即得片芯。

(2)隔离层包衣

将滑石粉和钛白粉加入5％的PVP_k30无水乙醇溶液中，搅拌均匀，制成12％的混悬液作为隔离层包衣液，备用。将片芯烘干，并吹尽表面粉末，置于包衣锅中，包隔离衣。包完后置烘箱4h，包衣增重14％。说明：制备时隔离层包衣原料准备的量要比实际用的多，实际用时控制包衣增重即可。肠溶层同理。

(3)肠溶层包衣

尤特奇L100-55加入到约一半量的无水乙醇中，将PEG6000加等重量的水，微热溶解冷却后，倒入上述L100-55溶液中。另外将滑石粉倒入剩余的无水乙醇中，用高剪切匀浆机充分匀化10分钟。将滑石粉混悬液缓缓倒入L100-55溶液中，充分搅匀。将配得的包衣液经40目筛网过滤，滤液置于磁力搅拌器上混匀，备用。将包有隔离衣的片剂置于包衣锅中，包肠溶衣。包完后置烘箱6h，包衣增重8％。

实施例1所制备的兰索拉唑肠溶片的溶出度检测：

按中国药典2005年版规定溶出度测定法的转篮法测定，溶出介质为pH1.0的酸溶液(1000ml)，转速为100rpm，依法操作2h，过滤，照中国药典2005年版二部附录规定的分光光度法在284nm处测定吸光度；另称取兰索拉唑对照品10mg，置50ml量瓶中，加上述酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，放置15min，精密量取2ml，至100ml量瓶中，用上述酸溶液稀释至刻度，摇匀，同上测定吸光度，按两者吸光度比值计算酸中释放度。

将上述操作后的酸溶出液弃去，加入磷酸盐缓冲液(pH6.8)1000ml，转速不变，依法操作至45min取样，过滤，在284nm波长处测定吸光度；另精密称取兰索拉唑对照品20mg，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置100ml量瓶中，加磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，测定吸光度，计算溶出量。

结果：本发明的兰索拉唑肠溶片酸中释放度3％，磷酸盐缓冲液45min溶出93％。

实施例1所制备的兰索拉唑肠溶片稳定性研究：

本发明实施例1所制备的兰索拉唑肠溶片经40℃、相对湿度75％和光照(4500±5001x)下放置6个月，试验显示其外观性状、释放度、含量及有关物质检查未发生明显改变，表明制剂稳定性好。见表1、表2、表3和表4。

表1高热条件下兰索拉唑肠溶片的稳定性考察

表2高湿条件下兰索拉唑肠溶片的稳定性考察

表3强光照射条件下兰索拉唑肠溶片的稳定性考察

表4兰索拉唑肠溶片加速试验结果

头施例2

药物和辅料(制成100片)：

(1)片芯

兰索拉唑                  1.5g

重质碳酸镁                1.5g

微晶纤维素                1.5g

乳糖                      1.5g

交联羧甲基纤维素纳        2.0g

羧甲基淀粉纳              0.5g

泊洛沙姆                  0.75g

5％PVP-K30(无水乙醇)      1.4ml

硬脂酸镁                  适量

(2)隔离包衣层

滑石粉                    3.00g

二氧化钛                  9.00g

5％PVP(无水乙醇)          100.00ml

(3)肠溶包衣层

尤特奇                    60.0g

PEG6000         6.0g

滑石粉          15.0g

无水乙醇        919.0g

制备方法

(1)片芯的制备

主药微粉化(95％的粒径不大于5μm)与乳糖、微晶纤维素、重质碳酸镁、交联羧甲基纤维素钠过100目筛混合均匀，将处方量的泊洛沙姆溶解在5％PVP  醇溶液中作粘合剂，快速加入混合均匀的药粉中并混合均匀，过18目筛制粒。放入烘箱40℃干燥4小时，过20目筛整粒。加入处方量羧甲基淀粉纳、硬脂酸镁，混匀后压片，即得片芯。

(2)隔离层包衣

将处方量的滑石粉和钛白粉加入5％的PVP_k30无水乙醇溶液中，搅拌均匀，制成12％的混悬液作为隔离层包衣液，备用。将片芯烘干，并吹尽表面粉末，置于包衣锅中，包隔离衣。包完后置烘箱4h，包衣增重12％。

(3)肠溶层包衣

尤特奇L100-55加入到约一半量的无水乙醇中，将PEG6000加等重量的水，微热溶解冷却后，倒入上述L100-55溶液中。另外将滑石粉倒入剩余的无水乙醇中，用高剪切匀浆机充分匀化10分钟。将滑石粉混悬液缓缓倒入L100-55溶液中，充分搅匀。将配得的包衣液经40目筛网过滤，滤液置于磁力搅拌器上混匀，备用。将包有隔离衣的片剂置于包衣锅中，包肠溶衣。包完后置烘箱6h，包衣增重7％。

实施例3

药物和辅料(制成100片)：

(1)片芯

兰索拉唑                1.5g

重质碳酸镁              1.5g

微晶纤维素              1.0g

乳糖                    2.5g

交联羧甲基纤维素纳      1.5g

羧甲基淀粉纳            0.6g

泊洛沙姆                0.75g

5％PVP-K30(无水乙醇)    1.4ml

硬脂酸镁                适量

(2)隔离包衣层

滑石粉              3.00g

二氧化钛            9.00g

5％PVP(无水乙醇)    100.00ml

(3)肠溶包衣层

尤特奇              60.0g

PEG6000             6.0g

滑石粉              15.0g

无水乙醇            919.0g

制备方法

(1)片芯的制备

主药微粉化(95％的粒径不大于5μm)与乳糖、微晶纤维素、重质碳酸镁、交联羧甲基纤维素钠过100目筛混合均匀，将处方量的泊洛沙姆溶解在5％PVP  醇溶液中作粘合剂，快速加入混合均匀的药粉中并混合均匀，过18目筛制粒。放入烘箱40℃干燥4小时，过20目筛整粒。加入处方量羧甲基淀粉纳、硬脂酸镁，混匀后压片，即得片芯。

(2)隔离层包衣

将处方量的滑石粉和钛白粉加入5％的PVP_k30无水乙醇溶液中，搅拌均匀，制成12％的混悬液作为隔离层包衣液，备用。将片芯烘干，并吹尽表面粉末，置于包衣锅中，包隔离衣。包完后置烘箱4h，包衣增重15％。

(3)肠溶层包衣

尤特奇L100-55加入到约一半量的无水乙醇中，将PEG6000加等重量的水，微热溶解冷却后，倒入上述L100-55溶液中。另外将滑石粉倒入剩余的无水乙醇中，用高剪切匀浆机充分匀化5-10分钟。将滑石粉混悬液缓缓倒入L100-55溶液中，充分搅匀。将配得的包衣液经40目筛网过滤，滤液置于磁力搅拌器上混匀，备用。将包有隔离衣的片剂置于包衣锅中，包肠溶衣。包完后置烘箱6h，包衣增重9％。

Claims (3)

1.一种兰索拉唑肠溶片，由内到外依次由下列成分组成：a.由兰索拉唑和可药用辅料组成的片芯；b.由遮光剂、润滑剂组成的中间隔离层；c.由甲基丙烯酸共聚物和可药用辅料组成的肠溶层，其特征是：片芯由兰索拉唑、稀释剂、增溶剂、碱性稳定剂和崩解剂制成颗粒后再加入崩解剂压制而得；其中颗粒中的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，制成颗粒后再加入的崩解剂为羧甲基淀粉钠；以片芯总重量计，其中交联羧甲基纤维素钠的重量为片芯的16～22％，羧甲基淀粉钠的重量为片芯的4.5～6.5％；其中碱性稳定剂为重质碳酸镁，增溶剂为泊洛沙姆，稀释剂由微晶纤维素和乳糖组成，以片芯总重量计，重质碳酸镁的重量为片芯的15～20％，泊洛沙姆重量为片芯的5～10％，稀释剂的重量为片芯的25～35％；遮光剂为二氧化钛，润滑剂由滑石粉和聚维酮组成，其中润滑剂的重量为遮光剂重量的28～38％；肠溶层由滑石粉、甲基丙烯酸共聚物和PEG6000组成，滑石粉的重量为甲基丙烯酸共聚物20～30％，PEG6000的重量为甲基丙烯酸共聚物的8～12％；中间隔离层对片芯的包衣增重12～16％；肠溶层包衣增重6～9％。

2.权利要求1的兰索拉唑肠溶片，颗粒中还含有粘合剂，压片芯时还加入润滑剂。

3.一种兰索拉唑肠溶片，由内到外依次由下列成分组成：a.由兰索拉唑和可药用辅料组成的片芯；b.由遮光剂、润滑剂组成的中间隔离层；c.由甲基丙烯酸共聚物和可药用辅料组成的肠溶层，片芯由兰索拉唑、稀释剂、增溶剂、碱性稳定剂和崩解剂制成颗粒后再加入崩解剂压制而得，其中颗粒中的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，制成颗粒后再加入的崩解剂为羧甲基淀粉钠，每片由下列成分及重量组成：

a.片芯

b.隔离包衣层

滑石粉        1.96mg

二氧化钛      5.88mg

PVP           3.26mg

c.肠溶层

尤特奇L100-55        6.14mg

PEG6000              0.61mg

滑石粉               1.53mg。

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