TWI630002B - 乾塗覆錠 - Google Patents

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Abstract

提供一種顯示高安定性活性成分(質子泵抑制劑、乙醯水楊酸)之乾塗覆錠，該乾塗覆錠於給藥後穩定且快速地表現活性成分之藥理功效。具有內核心及外層之乾塗覆錠，其中該內核心為含有乙醯水楊酸之腸溶塗覆錠，及該外層含有含質子泵抑制劑之腸溶微粒。

Description

乾塗覆錠
本發明係關於含有質子泵抑制劑(以下有時稱為PPI)及乙醯水楊酸之乾塗覆錠。更特別地，本發明係關於乾塗覆錠，其活性成分之安定性優異且於給藥後表現穩定且快速之藥理功效。
給藥低劑量乙醯水楊酸以壓制腦血管及循環疾病之血栓及/或栓塞(抗血小板療法)有時發生誘發胃潰瘍或十二指腸潰瘍。因為停止給藥乙醯水楊酸可能導致血栓及/或栓塞，因此認為持續給藥低劑量乙醯水楊酸而同時壓制潰瘍發病具重要性。
同時亦已知乙醯水楊酸為非類固醇類消炎藥物(NSAIDs)，及主要使用於治療疼痛、發燒及發炎，非類固醇類消炎藥物可能造成胃潰瘍或十二指腸潰瘍。特別是，治療類風濕性關節炎、骨性關節炎等時，停止非類固醇類消炎藥物之給藥可能有困難，因為顯著降低生活品質(QOL)。因此，認為持續給藥非類固醇類消炎藥物而同時壓制潰瘍發病具重要性。
另一方面，因苯并咪唑化合物類之PPIs(如，蘭索拉唑 (lansoprazole)、奧美拉唑(omeprazole)等)具有強烈胃酸分泌抑制作用、胃黏膜保護作用等，已廣泛使用為消化性潰瘍等之治療劑。特別是，蘭索拉唑製劑近年亦已得到日本批准在“經由給藥低劑量乙醯水楊酸而壓制胃潰瘍或十二指腸潰瘍發病”及“經由給藥非類固醇類消炎藥物而壓制胃潰瘍或十二指腸潰瘍發病”上之功效，及已證明由於服用乙醯水楊酸而壓制胃潰瘍或十二指腸潰瘍發病之臨床效用。
專利文件1(WO 97/25064)揭露口服給藥之口服藥物劑型，該口服藥物劑型含有至少一種非類固醇類消炎藥物之酸敏感性質子泵抑制劑及，如需要，藥學上可接受之稀釋劑。
專利文件2(WO 2007/064274)揭露口服藥物劑型，其包括酸敏感性質子泵抑制劑與乙醯水楊酸或其衍生物一起作為活性成分及視需要之藥學上可接受之稀釋劑，其特徵在於該劑型為包括各別之物理單位群組之口服固定複方劑型之形式，而該各別之物理單位群組包括酸敏感性質子泵抑制劑及一個或多個包括乙醯水楊酸或其衍生物之其他各別之物理單位，而其中至少質子泵抑制劑係經腸溶塗覆層所保護。
專利文件3(WO 2005/076987)揭露包括下列者之醫藥組成物：(a)至少一種治療上有效量之酸不穩定質子泵抑制劑；(b)至少一種足夠量之緩衝劑使胃液pH上升至阻止至少胃液中之一些質子泵抑制劑酸降解之pH；及(c)至少一種治療上有效量之非類固醇類消炎藥物。
專利文件4(WO 2002/098352)揭露適合於口服給藥予患者之單位劑型的醫藥組成物，其包括：(a)以有效量存在之酸抑制劑，在給藥一種或多種上述單位劑型時可有效提高上述患者胃液pH達至少3.5；(b)有效量之非類固醇類消炎藥物，在給藥一種或多種上述單位劑型時可有效降低或消除上述患者之疼痛或發炎；而其中上述單位劑型提供上述酸抑制劑隨後上述非類固醇類消炎藥物之協調釋放。
雖然PPI(諸如蘭索拉唑等)及乙醯水楊酸已有單劑之市售商品，但是同時含有PPI及乙醯水楊酸之乾塗覆錠則未知。
[文件列表] [專利文件]
專利文件1：WO 97/25064
專利文件2：WO 2007/064274
專利文件3：WO 2005/076987
專利文件4：WO 2002/098352
提供同時含有PPI及乙醯水楊酸作為活性成分之製劑(組合劑)具有極高之臨床效用。然而，含有複數種活性成分之製劑之實用化比含有單一活性成分之製劑不容易。例如，必須控制製劑之組成以便在製劑之實用化上優化活性成分之溶解速率，因為製劑活性成分之溶解速率可影響該給藥後之時間過程功效量變曲線(time-course efficacy profile)。然而，在組合劑之情況下各活性成分之溶解速率必須優化，因而製藥困難度高。亦必須壓制組合劑中所含複數活性成分之相互作用所造成的不利影響(保存性或化學安定性之降低，諸如活性成分之時間過程分解、低活性等；溶解安定性之降低，諸如活性成分溶解模式之時間過程改變等等)。
另外，一種乾塗覆錠之發展使乾塗覆錠可在維持操作方便之下容易地服用，其為錠劑之特徵，這種發展隨著人口之老化及/或生活環境之改變而是需要的。
本發明者等經進行深入研究而發現乾塗覆錠，該乾塗覆錠含有含乙醯水楊酸之腸溶塗覆錠作為內核心及在其外層中含有質子泵抑制劑之腸溶微粒，該乾塗覆錠顯示活性成分(乙醯水楊酸及PPI)之高安定性，並於給藥後穩定且快速地表現活性成分之藥理功效，因而導致本發明之完成。
據此，本發明提供[1]一種具有內核心及外層之乾塗覆錠，其中該內核心為含有乙醯水楊酸之腸溶塗覆錠，及該外層含有含質子泵抑制劑之腸溶微粒，[2]上述[1]之乾塗覆錠，該乾塗覆錠為素片，[3]上述[1]之乾塗覆錠，其中質子泵抑制劑為蘭索拉唑、奧美拉唑、雷貝拉唑(rabeprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)或其光學活性形式或其鹽，[4]上述[1]之乾塗覆錠，其中乙醯水楊酸之含量為每片乾 塗覆錠有70 mg至120 mg，[5]上述[1]之乾塗覆錠，其中內核心另外含有羧甲基纖維素，[6]上述[1]之乾塗覆錠，其中外層在含有質子泵抑制劑之腸溶微粒以外之部分含有選自交聯聚乙烯吡咯烷酮及偏矽酸鋁鎂之至少一種，[7]上述[1]之乾塗覆錠，其中內核心之腸溶塗覆包括甲基丙烯酸共聚物LD及丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，[8]上述[7]之乾塗覆錠，其中甲基丙烯酸共聚物LD及丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物之含量比為85：15至95：5，[9]上述[1]之乾塗覆錠，其中乙醯水楊酸及質子泵抑制劑各顯示不超過10%之耐酸率，[10]上述[1]之乾塗覆錠，其中在內核心之腸溶塗覆前內核心及乾塗覆錠間之直徑差至少為2.0 mm，[11]上述[1]之乾塗覆錠，其中內核心與外層之重量比為1：2至1：6，[12]一種製造乾塗覆錠之方法，包括將含有質子泵抑制劑之腸溶微粒與稀釋劑混合，將混合物製粒，並將所得顆粒與含有乙醯水楊酸及視需要而添加之添加物之腸溶塗覆錠一起製錠，[13]上述[12]之製造方法，其中含有乙醯水楊酸之腸溶塗覆錠係製自乙醯水楊酸，而作為起始物質之乙醯水楊酸其中至少80 wt%具有約125至約1000 μm之粒徑，及 [14]一種得自上述[12]或[13]之製造方法之乾塗覆錠。
可在持續給藥乙醯水楊酸之同時給藥本發明之乾塗覆錠而用於治療及壓制胃潰瘍或十二指腸潰瘍發病，因為該乾塗覆錠含有(1)具有強烈壓制酸分泌作用之PPI(2)適用作為下列藥劑之乙醯水楊酸：腦血管或循環疾病之預防及/或治療劑，例如，心絞痛(慢性穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛)、心肌梗塞之血栓及/或栓塞抑制劑；缺血性腦血管疾病(短暫性腦缺血發作(TIA)、大腦梗塞)之預防及/或治療劑；冠狀動脈繞道手術(CABG)或經皮冠狀動脈氣球擴張術(PTCA)後使用之血栓及/或栓塞抑制劑；或川崎氏症(包含由於川崎氏症之心血管後遺症)之預防及/或治療劑。
此外，因為亦可使用乙醯水楊酸作為主要治療疼痛、發燒及發炎之一種非類固醇類消炎藥物，所以可在持續給藥非類固醇類消炎藥物之同時給藥本發明之乾塗覆錠而用於治療及壓制胃潰瘍或十二指腸潰瘍發病。
本發明乾塗覆錠顯示活性成分(乙醯水楊酸及PPI)之高安定性，並於給藥後穩定且快速地表現活性成分之藥理功效。
可在維持操作方便之下容易地給藥本發明乾塗覆錠。
本發明乾塗覆錠及經由本發明之製造方法製造之乾塗覆錠在錠劑強度、活性成分(乙醯水楊酸及PPI)之溶解性質、保存上之安定性及耐酸性上是優異的。
1‧‧‧乾塗覆錠
2‧‧‧內核心(含乙醯水楊酸之腸溶塗覆錠)
2a‧‧‧圓形表面
2b‧‧‧圓形表面
2c‧‧‧圓周表面
2A‧‧‧內核心
2B‧‧‧內核心
2C‧‧‧內核心
3‧‧‧外層
3a‧‧‧內表面
4‧‧‧素片(含有乙醯水楊酸之素片)
4a‧‧‧圓形表面
4b‧‧‧圓形表面
4c‧‧‧周圍表面
5‧‧‧塗覆層
6‧‧‧內核心溝槽(凹陷部分)
7‧‧‧內核心溝槽(凹陷部分)
6a‧‧‧底部
7a‧‧‧底部
6b‧‧‧端點表面
7b‧‧‧端點表面
8‧‧‧素片溝槽(凹陷部分)
9‧‧‧素片溝槽(凹陷部分)
10A、10B、11A、11B、12A、12B、13A、13B‧‧‧溝槽
14、15‧‧‧溝槽
第1圖為顯示本發明乾塗覆錠之一種具體實施例之示意圖。
第2圖為顯示本發明乾塗覆錠之內核心中素片之一種具體實施例之透視圖。
第3圖為顯示本發明乾塗覆錠之內核心中素片之一種具體實施例之俯視圖。
第4圖為第3圖中沿線IV-IV之箭示圖(arrow view)。
第5圖為第3圖中沿線V-V之箭示圖。
第6圖為顯示本發明乾塗覆錠之內核心中素片之一種具體實施例之透視圖。
第7圖為顯示本發明乾塗覆錠之內核心中素片之一種具體實施例之透視圖。
第8圖為顯示本發明乾塗覆錠之內核心中素片之一種具體實施例之透視圖。
以下詳細說明本發明。
本發明乾塗覆錠之特徵在於其包含“含有乙醯水楊酸之腸溶塗覆錠”之內核心及在其外層中包含“含有質子泵抑制劑之腸溶微粒”。
(1)“含有乙醯水楊酸之腸溶塗覆錠”(以下有時稱為“內核心錠片”)
本發明乾塗覆錠中之“含有乙醯水楊酸之腸溶塗覆錠”含有1)乙醯水楊酸、2)視需要而添加之添加物及3)腸溶塗覆組分，而構成乾塗覆錠之內核心。
該“含有乙醯水楊酸之腸溶塗覆錠”可經由以下方法而製造：混合1)乙醯水楊酸及2)視需要而添加之添加物，將混合物製錠而得到“含有乙醯水楊酸之素片”，並同樣以3)腸溶塗覆組分塗覆。
此處，“塗覆”不但意指覆蓋預塗覆標的(含有乙醯水楊酸之素片)之整個表面而且亦指部分覆蓋、吸附及吸收。
本發明乾塗覆錠中之乙醯水楊酸含量一般為每乾塗覆錠約70至約400 mg。當需要作為非類固醇類消炎藥物而主要治療疼痛、發燒及發炎時，本發明乾塗覆錠中之乙醯水楊酸含量一般為每乾塗覆錠約250至約400 mg。
另一方面，當需要壓制腦血管或循環疾病之血栓及/或栓塞等(抗血小板療法)時，本發明乾塗覆錠中之乙醯水楊酸含量一般為每乾塗覆錠約70至約120 mg(較佳約100 mg)。
乾塗覆錠中之乙醯水楊酸含量一般為約10至約50 wt%。
使用稀釋劑、崩解劑、助流劑、黏合劑、表面活性劑、潤滑劑等作為上述“視需要而添加之添加物”。
上述“稀釋劑”之實例包含乳糖、蔗糖、右旋甘露醇、澱粉、玉米澱粉、微晶纖維素、輕質無水矽酸等。該等稀釋劑可單獨使用或可由其兩種或更多種組合使用。“稀釋劑”之含量一般為“含有乙醯水楊酸之腸溶塗覆錠”之約5至約30 wt%，較佳為約10至約20 wt%。
上述“崩解劑”之實例包含羧甲基纖維素、交聯羧甲 基纖維素鈉、微晶纖維素、預膠化澱粉、明膠、低取代羥丙基纖維素等。其等可單獨使用或可由其兩種或更多種組合使用。特別地，從乙醯水楊酸之崩解性質及改善安定性方面來看，使用羧甲基纖維素為較佳。“崩解劑”之含量一般為“含有乙醯水楊酸之腸溶塗覆錠”之約1至約20 wt%，較佳為約1至約10 wt%。
上述“助流劑”之實例包含輕質無水矽酸、水合二氧化矽、滑石、硬脂酸等可提及。其等可單獨使用或可由其兩種或更多種組合使用。“助流劑”之含量一般為“含有乙醯水楊酸之腸溶塗覆錠”之0至約10 wt%。
上述“黏合劑”之實例包含羥丙基纖維素、玉米澱粉、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、預膠化澱粉、聚乙烯吡咯烷酮、粉狀阿拉伯膠、明膠、普魯藍多醣、低取代羥丙基纖維素等。其等可單獨使用或可由其兩種或更多種組合使用。“黏合劑”之含量一般為“含有乙醯水楊酸之腸溶塗覆錠”之0至約10 wt%。
上述“表面活性劑”之實例包含十二烷基硫酸鈉、聚氧乙烯-聚氧丙二醇(polyoxyethylene-polyoxypropylene-glycol)、聚山梨醇酯80等。其等可單獨使用或可由其兩種或更多種組合使用。
上述“潤滑劑”之實例包含氫化油、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、聚山梨醇酯80等。潤滑劑諸如硬脂酸鎂等顯示與乙醯水楊酸之不良相容性，本發明乾塗覆錠之內核心中之素片較佳為不含有諸如硬脂酸鎂等之潤滑劑。
較佳使用稀釋劑、崩解劑、黏合劑等作為上述之添加物。
可將乙醯水楊酸粉末，或乙醯水楊酸與稀釋劑之預混物(如，乙醯水楊酸：玉米澱粉=90：10乾式製粒產品)與其他添加物均勻混合而作為乙醯水楊酸與添加物之混合物。為了避免製錠困難及不良之流動性，最好均勻混合具有大粒徑之乙醯水楊酸製粒產品與添加物，並將該混合物製錠而得到含有乙醯水楊酸之素片。作為上述乙醯水楊酸製粒產品，較佳為乙醯水楊酸其中至少80 wt%具有約125 至約1000μm之粒徑。例如，可使用孔徑125μm及1000μm之網篩篩分乙醯水楊酸而測量上述粒徑及粒徑分佈。
該乙醯水楊酸與添加物之“混合”係經由一般混合方法進行，例如，混合、捏合、製粒等。使用裝置進行該“混合”，例如，立式製粒機VG10(POWREX CORPORATION製造)、通用捏合機(HATA IRON WORKS CO.,LTD.製造)、流動床製粒機LAB-1、FD-3S、FD-WSG-60(POWREX CORPORATION製造)、V-型混合機、滾筒式混合機等。
使用單沖壓錠機、迴轉式製錠機(Kikusui Seisakusho Ltd.製造)等，以1至80 kN/cm2、10至70 kN/cm2，較佳15至60 kN/cm2之壓力經沖床而進行該“製錠”。使用迴轉式製錠機時，以一般迴轉進行製錠，例如，3至80 min-1，較佳3至60 min-1，更佳5至40 min-1。
“含有乙醯水楊酸之素片”之較佳直徑為5.0至8.0 mm。
“含有乙醯水楊酸之素片”之形狀相當於所要求之內核心形狀。以下說明內核心之形狀。
使用於塗覆“含有乙醯水楊酸之素片”之“腸溶塗覆組分”之實例包含水性腸溶聚合物基劑諸如醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP(商品名；Aquateric FMC製造))、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HP-55(商品名；Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.製造))、醋酸羥甲基纖維素琥珀酸酯、甲基丙烯酸共聚物(如，甲基丙烯酸共聚物LD(Eudragit L30D-55(商品名；EVONIK INDUSTRIES製造))、Kollicoat MAE30DP(商品名；BASF製造)、Polyquid PA30(商品名；Sanyo Chemical Industries Ltd.製造)等)、羧甲基乙基纖維素、蟲膠等；緩釋基劑諸如甲基丙烯酸酯共聚物(如，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit NE30D(商品名；EVONIK INDUSTRIES製造))、甲基丙烯酸胺烷基酯共聚物分散物A型(Eudragit RL30D(商品名；EVONIK INDUSTRIES製造))、甲基丙烯酸胺烷基酯共聚物RS(Eudragit RS30D(商品名；EVONIK INDUSTRIES製造))等)等；水溶性聚合物諸如酒精溶性水溶性聚合物(如，纖維素衍生物諸如羥丙基纖維素(以下有時稱為HPC)等、聚乙烯吡咯烷酮等)、酒精不溶性水溶性聚合物(如，羥丙基甲基纖維素(以下有時稱為HPMC)、纖維素衍生物諸如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等、聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、海藻酸鈉、瓜爾膠等)等；塑化劑諸如檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、乙醯化單甘油酯、三醋精、蓖麻油等；等。其等可單獨使用或可由其兩種或更 多種組合使用。
作為上述“水性腸溶聚合物基劑”，較佳為甲基丙烯酸共聚物諸如甲基丙烯酸共聚物LD等。“水性腸溶聚合物基劑”之含量一般為“含有乙醯水楊酸之腸溶塗覆錠”之約3至約20 wt%。
作為上述“緩釋基劑”，較佳為甲基丙烯酸酯共聚物諸如丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物等。“緩釋基劑”之含量一般為“含有乙醯水楊酸之腸溶塗覆錠”之約0.3至約1.0 wt%。“緩釋基劑”之含量一般為每100重量份之水性腸溶聚合物基劑約5至約30重量份，較佳為約5至約15重量份。
作為上述“塑化劑”，較佳為檸檬酸三乙酯等。“塑化劑”之含量一般為“含有乙醯水楊酸之腸溶塗覆錠”之約0.5至約3.0 wt%。“塑化劑”之含量較佳為每100重量份之水性腸溶聚合物基劑約10至約30重量份。
當聚合物構成“含有乙醯水楊酸之腸溶塗覆錠”之腸溶塗覆層時，較佳使用含有水性腸溶聚合物基劑及緩釋基劑之塗覆劑以避免內核心之腸溶塗覆層在乾燥塗覆製錠步驟之破裂。特別理想的是使用含有特定比率之甲基丙烯酸共聚物諸如甲基丙烯酸共聚物LD等，及甲基丙烯酸酯共聚物諸如丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物等之塗覆溶液。
例如，甲基丙烯酸共聚物諸如甲基丙烯酸共聚物LD等，及甲基丙烯酸酯共聚物諸如丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲 酯共聚物等(甲基丙烯酸共聚物(特別是甲基丙烯酸共聚物LD)：甲基丙烯酸酯共聚物(特別是丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸乙酯共聚物))之較佳含量比為約85：15至約95：5，特別佳為約9：1。
除了上述水性腸溶聚合物基劑、緩釋基劑、水溶性聚合物及塑化劑外，上述“腸溶塗覆組分”可含有各種不同的添加物諸如表面活性劑、潤滑劑、pH調整劑等。
上述“表面活性劑”之實例包含聚山梨醇酯(如，聚山梨醇酯80)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、十二烷基硫酸鈉等。當中，聚山梨醇酯及十二烷基硫酸鈉為較佳。“表面活性劑”之含量一般為腸溶塗覆組分之約1至約5 wt%。
上述“潤滑劑”之實例包含滑石、單硬脂酸甘油脂等，較佳為單硬脂酸甘油脂。“潤滑劑”之含量一般為腸溶塗覆組分之約1至約30 wt%。
上述“pH調整劑”之實例包含檸檬酸酐。“pH調整劑”之含量一般為腸溶塗覆組分之0至約2wt%。
可經由已知塗覆方法將“腸溶塗覆組分”施用於“含有乙醯水楊酸之素片”而製造上述之“含有乙醯水楊酸之腸溶塗覆錠”。
雖然該塗覆方法無特別限制但是，例如，可經由塗覆機器諸如薄膜塗覆機等將腸溶塗覆組分施用於素片。
相對於該“含有乙醯水楊酸之素片”之塗覆層比例可選自允許控制乙醯水楊酸之耐酸性及溶解性質之範圍。例如，其一般為每100重量份之素片約3至約30重量份，較 佳為約5至約20重量份。
該“塗覆層”可由複數層及依需要而適當地選擇由各種不同塗覆層諸如基質塗覆層、腸溶塗覆層等之組合所形成。
腸溶塗覆之塗覆溶液為，例如，腸溶塗覆組分諸如上述水性腸溶聚合物基劑、緩釋基劑、水溶性聚合物、塑化劑、表面活性劑、潤滑劑、pH調整劑等之混合物。該混合物可為溶液或分散液，可使用水或有機溶劑諸如乙醇等或其混合溶液而製備。混合物中之聚合物諸如水性腸溶聚合物基劑、緩釋基劑、水溶性聚合物等之濃度一般為約0.1至約50 wt%，較佳為約5至約30 wt%。
如需要，可將潤滑劑或黏合劑，或兩者皆施用於腸溶塗覆層之外側，而增加錠片強度。施用於腸溶塗覆層外側之黏合劑之實例包含羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、預膠化澱粉、聚乙烯吡咯烷酮、粉狀阿拉伯膠、明膠、普魯藍多醣等。施用於腸溶塗覆層外側之稀釋劑之實例包含乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、赤藻糖醇、澱粉、玉米澱粉、微晶纖維素、輕質無水矽酸等。可將稀釋劑與黏合劑一起製備成溶液或懸浮液而使用於塗覆。
以下說明本發明乾塗覆錠之內核心(即，內核心錠片)之較佳形狀。
內核心之外表面較佳具有凹陷部分，而該凹陷部分有一個大於外層中含有之固體粉末組分之最小平均粒徑之開口。
由於該開口大於外層中含有之固體粉末組分之最小平均粒徑，當內核心之外表面上形成外層時，至少有一種粉末固體組分進入該凹陷部分因而能增加乾塗覆錠之強度。
該凹陷部分之深度較佳大於外層中含有之固體粉末組分之最小平均粒徑。於此情況下，可進一步增加乾塗覆錠之強度。
可在內核心之外表面上以溝槽或分散的穿孔而形成凹陷部分。凹陷部分可為形成像溝槽之字母、數字、符號等。
當內核心具有兩個彼此面對面配置之表面時，可在至少兩個表面之一面上形成凹陷部分。於此情況下，沿著兩個表面之相反方向加壓外層，則該外層之內表面更確定可進入在至少兩個表面之一面上形成之凹陷部分中。
當內核心具有兩個彼此面對面配置之表面及配置於兩個表面之兩個邊緣間之周圍表面時，可在周圍表面上形成凹陷部分。
第1圖為顯示本發明乾塗覆錠之一種具體實施例之示意圖。
如第1圖所示，外層3係圍住該內核心2而形成，並具有符合於內核心2之形狀。溝槽8、9充滿外層3所含之組分。即，外層3之內表面3a進入溝槽8、9中。外層3之表面上不形成對應於溝槽8、9之溝槽，且外層3之表面係平滑的。
更詳細說明內核心之形狀。第2至8圖顯示本發明乾塗覆錠中之內核心或其素片之一種具體實施例。
如第2至5圖所示，俯視圖中內核心2中之素片4具有平坦之圓形。明確言之，素片4具有彼此面對面之圓形表面4a、4b，及於圓形表面4a、4b之邊緣間形成之周圍表面4c，其中俯視圖中圓形表面4a、4b之相反方向的素片4之端點部分間之距離小於素片4之直徑。圓形表面4a、4b各球狀地膨脹。如此，素片4具有所謂圓形(R)之錠片形狀。俯視圖中素片4之直徑為，例如，約5 mm至約8 mm。俯視圖中圓形表面4a、4b所形成之曲率半徑大於素片4之半徑，例如，約10 mm。
圓形表面4a、4b具有沿圓形表面4a、4b之直徑方向而形成之溝槽(凹陷部分)6、7。俯視圖中溝槽6、7彼此正交。雖然在俯視圖中溝槽6、7不需要一直彼此正交，但較佳為彼此正交。溝槽6、7之各橫斷面形狀為V-形，且當溝槽6、7離底部越遠其寬度越增加。溝槽6、7之底部6a、7a隨著圓形表面4a、4b形成之球面而彎曲。溝槽6之兩端點部分具有端點表面6b、6b，其相當於包含圓形表面4a之圓周的平面，而溝槽7之兩端點部分具有端點表面7b、7b，其相當於包含圓形表面4b之圓周的平面。在素片4製錠期間以壓錠沖床(模具)形成溝槽6、7。當凹陷部分諸如溝槽6、7等形成時，周圍部分相對變成凸出部分。即，形成凹陷部分與形成凸出部分是相同的。
以塗覆層5塗覆素片4之外表面而形成內核心2。形成塗覆層5後，俯視圖中內核心2具有像素片4之平坦圓形。如第4圖及第5圖所示，在素片4之圓形表面4a、4b 上形成塗覆層5而形成內核心2之圓形表面2a、2b。在素片4之圓周表面4c上形成塗覆層5而形成內核心2之圓周表面2c。塗覆層5進入素片4之溝槽6、7中而形成在內核心2之圓形表面2a、2b中具有V-形斷面之溝槽8、9。內核心2之溝槽8、9的開口寬度W1大於至少外層3中含有之固體粉末組分之最小平均粒徑。該開口寬度W1較佳為大於外層3中含有之固體粉末組分之最大平均粒徑。
內核心2之溝槽8、9的寬度D1較佳亦為大於至少外層3中含有之固體粉末組分之最小平均粒徑，而較佳為大於外層3中含有之固體粉末組分之最大平均粒徑。
外層3中含有之固體粉末組分之“平均粒徑”意指體積標準中值粒徑(中值粒徑：相當於50%累積分配之粒徑)。可提及作為其測量之方法為雷射繞射粒徑分佈測量法，其具體上為使用雷射繞射粒徑分析儀HEROS RODOS(Sympatec(德國)製造)之方法。
第6圖所示內核心2A具有沿著交叉於內部表面2a中心之十字形線的溝槽10A、10B，而相似之溝槽11A、11B亦在內部表面2b上。俯視圖中溝槽10A、10B及溝槽11A、11B可能彼此傾斜。
第7圖所示內核心2B中，在圓形表面2a上之格篩中形成沿著彼此平行之線之複數個溝槽12A、12A及沿著垂直於各溝槽12A之複數個溝槽12B、12B，而相似之溝槽13A、13A及溝槽13B、13B亦在圓形表面2b上之格篩中。
第8圖所示內核心2C中，在各圓形表面2a、2b上沿 著對應於端點部分之圓形形成溝槽14、15。於此情況下，內核心2C之各直徑方向與溝槽14、15相交於相等角度。因此，內核心2之各直徑方向各更一致地得到防止內核心2及外層3之間未對準之作用。
(2)“含有PPI之腸溶微粒” (2)-1：PPI
本發明中，PPI較佳為下列式(I)表示之化合物[下文有時簡稱為化合物(I)]或其光學活性形式或其鹽。
式(I)或其光學活性形式或其鹽： 其中環A為視需要具有一個或多個取代基之苯環，R1為氫原子、視需要具有一個或多個取代基之芳烷基、醯基或醯氧基，R2、R3及R4係相同或不同及各為氫原子、視需要具有一個或多個取代基之烷基、視需要具有一個或多個取代基之烷氧基或視需要具有一個或多個取代基之胺基，及Y為氮原子或CH。
上述化合物(I)中，環A之“視需要具有一個或多個取代基之苯環”之“取代基”的實例包含鹵素原子、氰基、硝基、視需要具有一個或多個取代基之烷基、羥基、視需要具有一個或多個取代基之烷氧基、芳基、芳氧基、羧基、 醯基、醯氧基、5-至10-員雜環基等。該苯環可經1至3個此等取代基取代。當該取代基之數目為2或更多時，各取代基可相同或不同。此等取代基較佳為鹵素原子、視需要具有一個或多個取代基之烷基、視需要具有一個或多個取代基之烷氧基等。
鹵素原子的實例包含氟、氯、溴、碘等。當中，氟原子為較佳。
“視需要具有一個或多個取代基之烷基”之“烷基”的實例包含C1-7烷基(如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、庚基等)等。“視需要具有一個或多個取代基之烷基”之“取代基”的實例包含鹵素原子、羥基、C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)、C1-6烷氧-羰基(如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等)、胺甲醯基等，此等取代基之數目可為約1至3。當該取代基之數目為2或更多時，各取代基可相同或不同。
“視需要具有一個或多個取代基之烷氧基”之“烷氧基”的實例包含C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基等)等。“視需要具有一個或多個取代基之烷氧基”之“取代基”的實例包含與上述“視需要具有一個或多個取代基之烷基”之“取代基”相似者，且該取代基之數目相同。
“芳基”的實例包含C6-14芳基(如，苯基、1-萘基、2-萘基、聯苯基、2-蒽基等)等。
“芳氧基”的實例包含C6-14芳氧基(如，苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等)等。
“醯基”的實例包含甲醯基、烷基羰基、烷氧羰基、胺甲醯基、烷基胺甲醯基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基等。
“烷基羰基”的實例包含C1-6烷基-羰基(如，乙醯基，丙醯基等)等。
“烷氧羰基”的實例包含C1-6烷氧-羰基(如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等)等。
“烷基胺甲醯基”的實例包含N-C1-6烷基-胺甲醯基(如，甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基等)、N,N-二-C1-6烷基-胺甲醯基(如，N,N-二甲基胺甲醯基、N,N-二乙基胺甲醯基等)等。
“烷基亞磺醯基”的實例包含C1-7烷基亞磺醯基(如，甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、丙基亞磺醯基、異丙基亞磺醯基等)等。
“烷基磺醯基”的實例包含C1-7烷基磺醯基(如，甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基等)等。
“醯氧基”的實例包含烷基羰基氧基、烷氧羰基氧基、胺甲醯氧基、烷基胺甲醯氧基、烷基亞磺醯氧基、烷基磺醯氧基等。
“烷基羰基氧基”的實例包含C1-6烷基-羰基氧基(如，乙醯氧基、丙醯氧基等)等。
“烷氧羰基氧基”的實例包含C1-6烷氧-羰基氧基(如，甲氧羰基氧基、乙氧羰基氧基、丙氧羰基氧基、丁氧 羰基氧基等)等。
“烷基胺甲醯氧基”的實例包含C1-6烷基-胺甲醯氧基(如，甲基胺甲醯氧基、乙基胺甲醯氧基等)等。
“烷基亞磺醯氧基”的實例包含C1-7烷基亞磺醯氧基(如，甲基亞磺醯氧基、乙基亞磺醯氧基、丙基亞磺醯氧基、異丙基亞磺醯氧基等)等。
“烷基磺醯氧基”的實例包含C1-7烷基磺醯氧基(如，甲基磺醯氧基、乙基磺醯氧基、丙基磺醯氧基、異丙基磺醯氧基等)等。
“5-至10-員雜環基”的實例包含5-至10-員(較佳5-或6-員)除碳原子外還含有一個或多個(如，1至3個)選自氮原子、硫原子及氧原子等之雜原子之雜環基。具體實施例包含2-或3-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、3-、4-、5-或8-喹啉基、1-、3-、4-或5-異喹啉基、1-、2-或3-吲哚基等。當中，較佳為5-或6-員雜環基諸如1-、2-或3-吡咯基等。
較佳地，環A為苯環，該苯環視需要具有1或2個選自鹵素原子、視需要經鹵化之C1-4烷基、視需要經鹵化之C1-4烷氧基及5-至6-員雜環基之取代基。
R1之“視需要具有一個或多個取代基之芳烷基”之“芳烷基”的實例包含C7-16芳烷基(如，C6-10芳基C1-6烷基諸如苯甲基、苯乙基等，等)等。“視需要具有一個或多個取代基之芳烷基”之“取代基”的實例包含與上述“視需要具有一個或多個取代基之烷基”之“取代基”相似者， 且該取代基之數目為約1至4。當該取代基之數目為2或更多時，各取代基可相同或不同。
R1之“醯基”的實例包含經說明作為上述環A之取代基的“醯基”等。
R1之“醯氧基”的實例包含經說明作為上述環A之取代基的“醯氧基”等。
較佳之R1為氫原子。
R2、R3或R4之“視需要具有一個或多個取代基之烷基”的實例包含經說明作為上述環A之取代基的“視需要具有一個或多個取代基之烷基”等。
R2、R3或R4之“視需要具有一個或多個取代基之烷氧基”的實例包含經說明作為上述環A之取代基的“視需要具有一個或多個取代基之烷氧基”等。
R2、R3或R4之“視需要具有一個或多個取代基之胺基”的實例包含胺基、單-C1-6烷胺基(如，甲胺基、乙胺基等)、單-C6-14芳胺基(如，苯基胺基、1-萘基胺基、2-萘基胺基等)、二-C1-6烷胺基(如，二甲基胺基、二乙基胺基等)、二-C6-14芳胺基(如，二苯基胺基等)等。
較佳之R2為C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧-C1-6烷氧基或二-C1-6烷胺基。更佳之R2為C1-3烷基或C1-3烷氧基。
較佳之R3為氫原子、C1-6烷氧C1-6烷氧基或視需要經鹵化之C1-6烷氧基。更佳之R3為視需要經鹵化或經C1-3烷氧基取代之C1-3烷氧基。
較佳之R4為氫原子或C1-6烷基。更佳之R4為氫原子或 C1-3烷基(特別是氫原子)。
較佳之Y為氮原子。
式(I)之較佳化合物為化合物其中環A為苯環，而該苯環視需要具有選自鹵素原子、視需要經鹵化之C1-4烷基、視需要經鹵化之C1-4烷氧基及5-至6-員雜環基之一個或多個取代基，R1為氫原子，R2為C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧-C1-6烷氧基或二-C1-6烷胺基，R3為氫原子、C1-6烷氧-C1-6烷氧基或視需要經鹵化之C1-6烷氧基、R4為氫原子或C1-6烷基，及Y為氮原子。
化合物(I)中，式(Ia)表示之化合物： 其中R1為氫原子，R2為C1-3烷基或C1-3烷氧基，R3為視需要經鹵化或經C1-3烷氧基取代之C1-3烷氧基，R4為氫原子或C1-3烷基，及R5為氫原子、視需要經鹵化之C1-3烷氧基或吡咯基(如，1-、2-或3-吡咯基)。
式(Ia)中，化合物其中R1為氫原子，R2為C1-3烷基，R3為視需要經鹵化之C1-3烷氧基，R4為氫原子，及R5為氫原子或視需要經鹵化之C1-3烷氧基者為特別佳。
化合物(I)之具體實施例包含下列化合物。
2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺 醯基]-1H-苯并咪唑、2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑、2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑鈉鹽、5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑等。
此等化合物中，2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑(蘭索拉唑)為較佳。
化合物(I)可為消旋物或光學活性形式諸如R-形式、S-形式等。例如，化合物(I)可為光學活性形式諸如(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑等。此外，光學活性形式為較佳。
作為化合物(I)或其光學活性形式之鹽，藥學上可接受之鹽為較佳。例如，可提及的為化合物(I)或其光學活性形式與無機鹼、有機鹼及鹼性胺基酸等所成之鹽。
與無機鹼所成之鹽的較佳實例包含鹼金屬鹽類諸如鈉鹽、鉀鹽等；鹼土金屬鹽類諸如鈣鹽、鎂鹽等；銨鹽等。
與有機鹼所成之鹽的較佳實例包含與下列者所成之鹽：烷基胺(三甲胺、三乙胺等)、雜環胺(吡啶、甲吡啶等)、烷醇胺(乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等)、二環己胺、N,N’-二苯甲基乙烯二胺等。
與鹼性胺基酸所成之鹽的較佳實例包含與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等所成之鹽。
當中，較佳為鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽。特別地，鈉鹽為較佳。
可由本來已知之方法製造化合物(I)，例如，JP-A-61-50978、US-B-4,628,098、JP-A-10-195068、WO98/21201等所說明之方法或與其類似之方法。
可由下列之方法得到化合物(I)之光學活性形式：諸如光學解析方法(分步再結晶、掌性管柱方法、非鏡像異構物方法、使用微生物或酵素之方法等)、非對稱氧化等。例如，可根據WO00/78745、WO01/83473、WO01/87874及WO02/44167中所說明之方法而製造蘭索拉唑R形式。
本發明使用之PPI較佳係選自具有抗潰瘍活性之苯并咪唑化合物諸如蘭索拉唑、奧美拉唑、雷貝拉唑及泮托拉唑，及其光學活性形式及其藥學上可接受之鹽。
(2)-2：“含有PPI之腸溶微粒”
本發明中，“含有PPI之腸溶微粒”意指微顆粒其中“含PPI之組成物”經腸溶塗覆層塗覆。
“塗覆”意指除覆蓋預塗覆標的(如，核心)之整個表面之外亦指部分覆蓋及吸附或吸收。除非另有說明，“平均粒徑”意指以體積為基礎之分佈中值粒徑(中值粒徑：50%累積分配之粒徑)。可經由，例如，雷射繞射粒徑分佈測量法測量。其具體實施例示為使用雷射繞射分析儀，型式：HEROS RODOS(商品名；Sympatec(德國)製造)之方法。
“含有PPI之腸溶微粒”之平均粒徑一般不超過400μm，較佳為300至400μm。
除了上述“微粒”之平均粒徑外，關於最大粒徑，粒徑一般實際上為425μm或較小，且較佳實際上為400μm 或較小。較佳地，粒徑實際上較佳為300至425μm，實際上更佳為300至400μm。
使用在“粒徑實際上為425μm或較小”及“粒徑實際上為400μm或較小”等之“實際上”意指該等粒子可能包含少量(約5 wt%或較少)之粒子其粒徑在上述範圍外，包含不可避免之污染粒子。
上述“含PPI之組成物”(經腸溶塗覆層塗覆前之組成物)中之PPI含量為，例如，較佳不少於約5 wt%，更佳為約10至約50 wt%，再更佳為約15至約50 wt%，特別佳為約20至約50 wt%。
乾塗覆錠中之PPI含量為，例如，較佳不少於約1 wt%，更佳不少於約1.5 wt%，不多於約10.0 wt%，更佳不少於約2.0 wt%，不多於約8.0 wt%。
“含PPI之組成物”較佳含有鹼性無機鹽於製備時用以安定PPI。
該“鹼性無機鹽”包含，例如，鈉、鉀、鎂及/或鈣之鹼性無機鹽，較佳為鎂及/或鈣之鹼性無機鹽。其中，較佳為鎂之鹼性無機鹽。
鈉之鹼性無機鹽包含，例如，碳酸鈉、碳酸氫鈉等。
鉀之鹼性無機鹽包含，例如，碳酸鉀、碳酸氫鉀等。
鎂之鹼性無機鹽包含，例如，重質碳酸鎂、碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鎂、鎂鋁矽酸鹽、矽酸鎂、鋁酸鎂、合成水滑石[Mg6Al2(OH)16 CO3 4H2O]、氫氧化鎂鋁[2.5 MgO Al2O3 xH2O]等。其中，較佳為重質碳酸鎂、碳酸鎂、氧化鎂、氫 氧化鎂等。
鈣之鹼性無機鹽包含，例如，沉澱碳酸鈣、氫氧化鈣等。
“鹼性無機鹽”之較佳實例包含重質碳酸鎂、碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鎂等。
此種鎂或鈣之鹼性無機鹽等只需當其為1%水溶液或懸浮液形式時具有鹼性pH(不低於7)。
可將兩種或更多種此等鹼性無機鹽(較佳為鎂之鹼性無機鹽、鈣之鹼性無機鹽等)作為混合物使用。鹼性無機鹽之使用量依鹼性無機鹽之種類而經適當地選擇及其為，例如，每100重量份之PPI約0.3至約200重量份，較佳約1至約100重量份，更佳約10至約50重量份，特別佳約20至約40重量份。
“含PPI之組成物”可含有水溶性聚合物，及一般使用於製造製劑之添加物，諸如黏合劑(如，羥丙基纖維素)、崩解劑(如，低取代羥丙基纖維素)、潤滑劑(如，滑石)、稀釋劑(如，甘露醇)、著色劑(如，氧化鈦)等。添加物的實例包含作為下述“外層”之組分之例示者。添加量為一般製造製劑之使用量。“黏合劑”之含量一般為“含PPI之組成物”之約1至約20 wt%。“潤滑劑”之含量一般為“含PPI之組成物”之約1至約10 wt%。“稀釋劑”之含量一般為“含PPI之組成物”之0至約10 wt%。“著色劑”之含量一般為“含PPI之組成物”之0至約5 wt%。
上述“水溶性聚合物”包含，例如，酒精溶性水溶性 聚合物諸如纖維素衍生物(如，羥丙基纖維素(HPC))、聚(乙烯吡咯烷酮)等；酒精不溶性水溶性聚合物諸如纖維素衍生物(如，羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、羧甲基纖維素等)、聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、海藻酸鈉及瓜爾膠等。
使用此種水溶性聚合物時，可使PPI與酒精溶性水溶性聚合物及酒精不溶性水溶性聚合物組合或使其與一些具有不同黏稠度之水溶性聚合物組合而控制PPI之溶解。
本發明中，“水溶性聚合物”較佳為纖維素衍生物諸如HPC、HPMC及甲基纖維素，及聚乙烯醇。更佳為纖維素衍生物諸如HPC、HPMC。
HPC含有，例如，約53.4至77.5 wt%，更佳約60至70 wt%之羥丙氧基。2 wt% HPC水溶液於20℃之黏稠度一般為約1至約150,000 cps(厘泊)。使用日本藥典之羥丙基纖維素等作為此種HPC(下文HPC之黏稠度始終為2 wt%水溶液於20℃之值)。
HPMC為其中甲氧基及羥丙氧基鍵結之混合醚。HPMC之甲氧基含量為，例如，約19至約30 wt%，而羥丙氧基之含量為，例如，約4至約12 wt%。2 wt% HPMC水溶液於20℃之黏稠度一般為約1至約40000厘拖。使用日本藥典之羥丙基甲基纖維素2208、日本藥典之羥丙基甲基纖維素2906及日本藥典之羥丙基甲基纖維素2910等作為此種HPMC。可經混合而使用一種或多種羥丙基甲基纖維素。
水溶性聚合物諸如HPC及/或HPMC等之含量一般為 “含PPI之組成物”(經腸溶塗覆層塗覆前之組成物)之約0.1至約50wt%，較佳約1至約30wt%，因為可以控制含PPI之組成物中PPI之溶解性質，所以可保持高含量之PPI。
用以塗覆“含PPI之組成物”之“腸溶塗覆層”的實例包含水性腸溶聚合物基劑諸如醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP(商品名；Aquateric FMC製造))、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HP-55(商品名；Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.製造))、醋酸羥甲基纖維素琥珀酸酯、甲基丙烯酸共聚物(如，甲基丙烯酸共聚物LD(Eudragit L30D-55(商品名；EVONIK INDUSTRIES製造))、Kollicoat MAE30DP(商品名；BASF製造)、Polyquid PA30(商品名；Sanyo Chemical Industries Ltd.製造)等)、羧甲基乙基纖維素、蟲膠等；緩釋基劑諸如甲基丙烯酸酯共聚物(如，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit NE30D(商品名；EVONIK INDUSTRIES製造))、甲基丙烯酸胺烷基酯共聚物分散物A型(Eudragit RL30D(商品名；EVONIK INDUSTRIES製造))、甲基丙烯酸胺烷基酯共聚物RS(Eudragit RS30D(商品名；EVONIK INDUSTRIES))等)等；水溶性聚合物諸如纖維素衍生物諸如酒精溶性水溶性聚合物(如，羥丙基纖維素(HPC)等、聚乙烯吡咯烷酮等)、酒精不溶性水溶性聚合物(如，羥丙基甲基纖維素(HPMC)、纖維素衍生物諸如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等、聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、海藻酸鈉、瓜爾膠等)等；塑化劑諸如檬酸三乙酯、聚乙二醇(如，聚乙二醇6000)、乙醯化單甘油酯、三醋精、蓖麻油等、 矯味劑諸如檸檬酸酐等、潤滑劑諸如單硬脂酸甘油脂、聚山梨醇酯80等、著色劑諸如黃色氧化鐵、紅色氧化鐵、氧化鈦等。其等可單獨使用或由其兩種或更多種組合使用。
作為上述“水性腸溶聚合物基劑”，甲基丙烯酸共聚物諸如甲基丙烯酸共聚物LD等為較佳。“水性腸溶聚合物基劑”之含量一般為“腸溶塗覆層”之約40至約90 wt%。
作為上述“緩釋基劑”，甲基丙烯酸酯共聚物諸如丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物等為較佳。“緩釋基劑”之含量一般為“腸溶塗覆層”之約1至約20 wt%。“緩釋基劑”之含量一般為每100重量份之水性腸溶聚合物基劑約5至約30重量份，較佳約5至約15重量份。
上述“塑化劑”之含量一般為“腸溶塗覆層”之約2至約30 wt%。“塑化劑”之含量較佳為每100重量份之水性腸溶聚合物基劑約5至約30重量份。
上述“矯味劑”之含量一般為“腸溶塗覆層”之0至約5 wt%。
上述“潤滑劑”之含量一般為“腸溶塗覆層”之約1至約10 wt%。
上述“著色劑”之含量一般為“腸溶塗覆層”之0至約5 wt%。
“腸溶塗覆層”較佳含有水性腸溶聚合物基劑及緩釋基劑及，例如，較佳為甲基丙烯酸共聚物諸如甲基丙烯酸共聚物LD等，及甲基丙烯酸酯共聚物諸如丙烯酸乙酯- 甲基丙烯酸甲酯共聚物等(甲基丙烯酸共聚物(特別是甲基丙烯酸共聚物LD)：甲基丙烯酸酯共聚物(特別是丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物))之含量比為85：15至95：5，特別佳為9：1。
可經由已知之製粒方法製造“含PPI之組成物”。
該“製粒方法”包含，例如，滾動製粒方法(如，離心滾動製粒等)、流動床製粒(如，滾動流動床製粒、流化製粒等)、攪拌製粒等。其中，較佳為流動床製粒方法，更佳為滾動流動床製粒方法。
“滾動製粒方法”之具體實施例包含使用Freund Industrial Co.,Ltd.製造之“CF裝置”之方法等。“滾動流動床製粒方法”之具體實施例包含使用Powrex Corp.製造之“SPIR-A-FLOW”、“multi plex”、Fuji Paudal Co.,Ltd.製造之“New-Marumerizer”之方法等。可依據製粒機之種類而適當地選擇噴霧下述混合液體之方法，及可為，例如，頂噴霧方法、底噴霧方法、切線噴霧方法中之任一種等。其中，切線噴霧方法為較佳。
經由，例如，以PPI塗覆含有微晶纖維素及乳糖之核心而製造“含PPI之組成物”。
例如，採用JP-A-5-92918(塗覆方法)中所述之方法，其包括以PPI塗覆含有微晶纖維素及乳糖之核心，如需要與鹼性無機鹽、黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、水溶性聚合物等一起塗覆(下文，可能簡稱為“塗覆層”)。例如，採用一種方法其包括以PPI及鹼性無機鹽塗覆核心，然後再以黏 合劑、潤滑劑、稀釋劑、水溶性聚合物等塗覆。
“核心”之平均粒徑為約250μm或較少，較佳為約50至約250μm，更佳為約100至約250μm，特別佳為約100至約200μm。具有上述平均粒徑之“核心”包含其中全部均通過50號網篩篩分(300μm)之粒子、其中約全部之5 w/w%或較少留在60號網篩(250μm)上之粒子、及其中約全部之10 w/w%或較少通過282號網篩篩分(53μm)之粒子。“核心”之具體體積為約5 ml/g或較少，較佳為約3 ml/g或較少。
“核心”的實例包含(1)包括微晶纖維素及乳糖之球形粒狀產品、(2)約150至約250μm包括微晶纖維素(Avicel SP，Asahi Chemical Co.,Ltd.製造)之球形粒狀產品、(3)約50至約250μm及包括乳糖(9份)及預膠化澱粉(1份)之攪拌粒狀產品、(4)約250μm或較小歸類為JP-A-61-213201所述由微晶纖維素所組成之球形粒狀之微粒、(5)經由噴霧急冷或熱熔製粒而形成球狀之製成品諸如蠟、(6)包括油組分之製成品諸如明膠珠、(7)矽酸鈣、(8)澱粉、(9)有孔粒子諸如幾丁質、纖維素、幾丁聚醣等及(10)大宗產品諸如粒狀糖、結晶乳糖、微晶纖維素或氯化鈉，及其加工製劑。再者，可依據本來已知之研磨方法或製粒方法粒而製造此等核心，並經篩選而製備具有所需粒徑之粒子。
上述“包括微晶纖維素及乳糖之球形粒狀產品”包含，例如，(i)約100至約200μm包括微晶纖維素(3份)及乳糖(7份)之球形粒狀產品[如，Nonpareil 105(70-140)(粒 徑為約100至約200μm)，Freund Industrial Co.,Ltd.製造]、(ii)約150至約250μm包括微晶纖維素(3份)及乳糖(7份)之球形粒狀產品[如，Nonpareil NP-7：3，Freund Industrial Co.,Ltd.製造]、(iii)約100至約200μm包括微晶纖維素(4.5份)及乳糖(5.5份)之球形粒狀產品[如，Nonpareil 105T(70-140)(粒徑約100至約200μm)，Freund Industrial Co.,Ltd.製造]、(iv)約150至約250μm包括微晶纖維素(5份)及乳糖(5份)之球形粒狀產品[如，Nonpareil NP-5：5，Freund Industrial Co.,Ltd.製造]等。
為了生產在溶解上為優異且同時保留適當強度之醫藥製劑，該“核心”包含，例如，較佳為包括微晶纖維素及乳糖之球形粒狀產品，更佳為包括微晶纖維素及乳糖及含有50 wt%或更多乳糖之球形粒狀材料。其中，較佳為包括40至50 wt%微晶纖維素及50至60 wt%乳糖之核心。
本發明中採用之“核心”較佳為包括微晶纖維素及乳糖之球形粒狀產品，更佳為該球形粒狀產品為約100至約200μm且包括微晶纖維素(4.5份)及乳糖(5.5份)。
“核心”可含有PPI。即使當核心不含PPI時，可經由含有PPI之塗覆層來控制PPI之可釋放性。
除了為粉末狀核心外，為了降低塗覆之不平整，“核心”盡可能為均一之球形。
可以在可能控制PPI之溶解及組成物粒徑之範圍內選擇“塗覆層”對“核心”之比率，例如，一般每100重量份之核心約50至約400重量份。
“塗覆層”可由複數層所構成。複數層中至少有一層必須含有PPI。可適當地選擇各種不同層之組合諸如不含活性成分之塗覆層、基料塗覆層及構成塗覆層之腸溶塗覆層。
塗覆“核心”時，例如，可使用PPI及水溶性聚合物之混合液體。該液體可為溶液或分散液，且可使用有機溶劑諸如水或乙醇或其摻合物而製備。
為了保留PPI與核心之結合強度及保持液體之黏稠度而不使可使用性降低，液體中水溶性聚合物之濃度依照PPI及添加物之比率而變化，一般約為0.1至約50 wt%，較佳約0.5至約10 wt%。
在塗覆層包括複數層之情況下，可經由選擇水溶性聚合物之含量比或黏稠度，或經由依次塗覆PPI與其他添加物之比率不同之混合液體而依次地或逐步地改變各層中PPI之濃度。於上述情況下，只要整體塗覆層含有約0.1至約50 wt%之水溶性聚合物，可用其中水溶性聚合物之含量比超出約0.1至約50 wt%範圍內之混合液體塗覆。另外，根據已知方法形成非活性塗覆時，該塗覆層可包括一些層以使非活性層可阻擋含有PPI之各層。
將上述塗覆產品乾燥並過篩而得到具有均一粒徑之組成物。因為該組成物之形狀一般符合於核心，所以亦可得到約球形之組成物。至於篩網，例如，可使用50號(300μm)圓篩，且經由將產品通過50號圓篩而得到該組成物。
為了保護PPI或給予腸溶溶解，可根據與上述相似之 製粒方法而製造“含有PPI之腸溶微粒”，例如，包括以腸溶塗覆層塗覆組成物之方法。如需要，經腸溶塗覆層塗覆之含PPI之組成物可進一步經水溶性糖醇塗覆，較佳為甘露醇。在此情況下，包括微粒之乾塗覆錠之強度得以改善。
“腸溶塗覆層”較佳為具有約20至約70μm，更佳為約30至約50μm之厚度的塗覆層並且塗覆含PPI之組成物之全部表面。據此，組成物之粒徑越小，整個微粒中腸溶塗覆層之wt%越高。“含有PPI之腸溶微粒”中，“腸溶塗覆層”一般為整體微粒之約30至約70 wt%，較佳為約50至約70 wt%。
可由複數層(如，2或3層)構成“腸溶塗覆層”。例如，採用包括以具有聚乙二醇之腸溶塗覆層塗覆組成物，然後以具有檸檬酸三乙酯之腸溶塗覆層塗覆之方法。例如，採用包括以具有聚乙二醇之腸溶塗覆層塗覆組成物，然後以具有檸檬酸三乙酯之腸溶塗覆層塗覆，隨後以具有聚乙二醇之腸溶塗覆層塗覆之方法。
(2)-3：“外層”
本發明乾塗覆錠中之“外層”係構成內核心外部之部分，含有1)“含有PPI之腸溶微粒”及2)添加物。該添加物為外層之組分並包含於“含有PPI之腸溶微粒”以外之部分。
亦可經由本來已知之方法混合“含有PPI之腸溶微粒”、“含有乙醯水楊酸之腸溶塗覆錠”及添加物，並將 該混合物製錠而得到本發明乾塗覆錠。為了確保足夠之錠片強度，及改善耐酸性，較佳混合“含有PPI之腸溶微粒”及稀釋劑然後製粒(需要時，噴灑黏合劑用於製粒)而得到外層粒狀粉末，然後與外層混合物組分諸如其他稀釋劑等混合而得到外層混合粉末。將此外層混合粉末與“含有乙醯水楊酸之腸溶塗覆錠”一起製錠，由此而得到本發明乾塗覆錠。
“含有PPI之腸溶微粒”之含量一般為“外層”之約30至約70 wt%，較佳約30至約60 wt%。
使用一種或多種，較佳1至5種來自稀釋劑諸如水溶性糖醇、微晶纖維素、偏矽酸鋁鎂等及崩解劑等作為上述“添加物”，此外，亦可使用黏合劑、矯味劑、人工甜味劑、調味劑、潤滑劑、著色劑、安定劑等。
上述“稀釋劑”的實例包含上述者及，例如，乳糖、蔗糖、澱粉、玉米澱粉、輕質無水矽酸等。
上述“水溶性糖醇”意指1g之糖醇需要少於30 ml水於20℃約30分鐘以每5分鐘間隔激烈搖盪30秒而溶解之糖醇。
“水溶性糖醇”的實例包含山梨醇、甘露醇、麥芽糖醇、還原澱粉醣類、木糖醇、還原巴拉金糖、赤藻糖醇等。可以適當比例混合其兩種或更多種(較佳2至3種)而使用。
“水溶性糖醇”較佳為甘露醇、木糖醇、赤藻糖醇，更佳為甘露醇、赤藻糖醇，及特別佳為甘露醇(特別是右旋甘露醇)。至於赤藻糖醇係使用一般經酵母醱酵生產自作為 起始材料之葡萄糖等，具有50目或以下之粒徑者。赤藻糖醇可為市售產品(Nikken Chemicals Co.,Ltd.等)。
上述“微晶纖維素”可以是任何一種只要是經由部分解聚合α-纖維素，隨後經純化而得到者。其亦包含彼等稱為微晶纖維素者。微晶纖維素之具體實施例包含CEOLUS KG802、CEOLUS KG1000、Avicel PH101、Avicel PH102、Avicel PH301、Avicel PH302、Avicel RC-591(微晶纖維素-羧甲基纖維素鈉)(全部由Asahi Kasei Chemicals Co.,Ltd.製造)等。較佳為CEOLUS KG1000。此種微晶纖維素可單獨使用或亦可由其兩種或更多種(較佳2至3種)組合使用。
上述“偏矽酸鋁鎂”之具體實施例包含Neusilin FH1、Neusilin FL1、Neusilin NFL2N、Neusilin UFL2(全部由Fuji Chemical Industry Co.,Ltd.製造)等。較佳為Neusilin UFL2。此種偏矽酸鋁鎂可單獨使用或亦可由其兩種或更多種(較佳2至3種)組合使用。
本發明中，為了改善乾塗覆錠之強度，較佳自微晶纖維素及偏矽酸鋁鎂中至少選出一種添加至“外層”。
上述“外層”中之“水溶性糖醇”含量一般為約10至約60 wt%。
上述“外層”中之“微晶纖維素”含量一般為約5至約40 wt%。
上述“外層”中之“偏矽酸鋁鎂”含量一般為約1至約10 wt%。
上述“外層”中之“稀釋劑”含量一般為約15至約 80 wt%。
可使用彼等製藥領域所常用者作為上述之“崩解劑”。例如，可提及(1)交聯聚乙烯吡咯烷酮(如，Kollidon CL-F(BASF製造))、(2)稱為超級崩解劑之崩解劑諸如交聯羧甲基纖維素鈉(FMC-Asahi Kasei)、羧甲基纖維素鈣(GOTOKU CHEMICAL CO.,LTD.)等、(3)羧甲基澱粉鈉(如，Matsutani Chemical Industry Co.,Ltd.製造)、(4)低取代羥丙基纖維素(如，Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.製造)、(5)玉米澱粉等。
“交聯聚乙烯吡咯烷酮”可為聚乙烯聚吡咯烷酮(PVPP)、彼等稱為1-乙烯基(vinyl)-2-吡咯啶酮同質聚合物者、具有化學名稱1-乙烯基(ethenyl)-2-吡咯啶酮同質聚合物之交聯聚合物質中之任一種。其具體實施例包含Kollidon CL(BASF製造)、Kollidon CL-F(BASF製造)、Polyplasdone XL(ISP製造)、Polyplasdone XL-10(ISP製造)、Polyplasdone INF-10(ISP製造)等。上述“外層”中之“崩解劑”含量一般為約1至約15 wt%。
上述“黏合劑”的實例包含羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、預膠化澱粉、聚乙烯吡咯烷酮、粉狀阿拉伯膠、明膠、普魯藍多醣、低取代羥丙基纖維素等。上述“外層”中之“黏合劑”含量一般為約1至約15 wt%。上述“矯味劑”的實例包含檸檬酸(檸檬酸酐)、酒石酸、蘋果酸等。
上述“人工甜味劑”的實例包含糖精鈉鹽、甘草酸二 鉀、阿斯巴甜、甜菊糖、索馬甜等。
上述“調味劑”可為任何一種合成物質及自然產生的物質，例如，可提及檸檬、萊姆、柑橘、薄荷腦、草莓等。
上述“潤滑劑”的實例包含硬脂酸鎂、脂肪酸蔗糖酯、脂肪酸甘油酯、聚乙二醇、滑石、硬脂酸、氫化油等。上述“外層”中之“潤滑劑”含量一般為約0.1至約3 wt%。
上述“著色劑”的實例包含食用色素諸如食用色素黃色5號、食用色素紅色2號、食用色素藍色2號等；食用沉澱色料、黃色氧化鐵、紅色氧化鐵等。
至於上述“安定劑”，可提及上述鹼性無機鹽等。
本發明中“外層”之較佳具體實施例含有下列者之外層：1)由混合“含有PPI之腸溶微粒”及稀釋劑(如，水溶性糖醇諸如山梨醇、甘露醇、麥芽糖醇、還原澱粉醣類、木糖醇、還原巴拉金醣、赤藻糖醇等；微晶纖維素等，特別是右旋甘露醇及微晶纖維素)而得到之顆粒，需要時，使用黏合劑(如，羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、預膠化澱粉、聚乙烯吡咯烷酮、粉狀阿拉伯膠、明膠、普魯藍多醣、低取代羥丙基纖維素等，特別是羥丙基纖維素)等將該混合物製粒(下文中有時稱為“外層粒狀粉末”，及2)視需要而添加之各種不同添加物諸如稀釋劑(如，至少一種選自微晶纖維素及偏矽酸鋁鎂者)、崩解劑(如，交聯聚乙烯吡咯烷酮)、潤滑劑等(下文中有時稱為“外層混合物組分”)。
如需要，上述外層混合物組分可進一部視情況地含有添加物諸如上述水溶性糖醇、黏合劑、矯味劑、人工甜味劑、調味劑、潤滑劑、著色劑、安定劑等。
上述“外層粒狀粉末”中之水溶性糖醇含量一般為每100重量份外層中“含有PPI之腸溶微粒”以外之組分之約10至約95重量份，較佳為約50至約95重量份。
上述“外層粒狀粉末”中之微晶纖維素含量一般為每100重量份外層中“含有PPI之腸溶微粒”以外之組分之約1至約50重量份，較佳為約5至約25重量份。
依需要使用於上述“外層粒狀粉末”製粒之黏合劑之含量一般為每100重量份外層中“含有PPI之腸溶微粒”以外之組分之約0.1至約20重量份，較佳為約1至約15重量份。
較佳經混合上述外層粒狀粉末及外層混合物組分而形成“含有含PPI之腸溶微粒之外層”而圍住內核心，並將該混合物與內核心一起製錠。
外層混合物組分中的稀釋劑諸如微晶纖維素、偏矽酸鋁鎂等之含量一般為每100重量份外層混合物組分約30至約80重量份，較佳約50至約75重量份。
外層混合物組分中的偏矽酸鋁鎂之含量一般為每100重量份外層混合物組分約5至約40重量份，較佳約10至約30重量份。
外層混合物組分中的崩解劑諸如交聯聚乙烯吡咯烷酮等之含量一般為每100重量份外層混合物組分約1至約35 重量份，較佳約5至約35重量份。
外層混合物組分中的潤滑劑諸如硬脂酸鎂等之含量一般為每100重量份外層混合物組分約0.01至約20重量份，較佳約1至約10重量份。
“含有含PPI之腸溶微粒之外層”之製造步驟中的“混合”係經由一般混合方法而進行。使用裝置進行“混合”，例如，立式製粒機VG10(POWREX CORPORATION製造)、流動床製粒機LAB-1、FD-3S、FD-WSG-60(全部由POWREX CORPORATION製造)、FLO-5M(FREUND製造)、V-型混合機、滾筒式混合機等。
製造外層粒狀粉末係使用製粒方法諸如滾動製粒方法(如，離心滾動製粒方法)、流動床製粒方法、攪拌製粒方法等。特別佳為流動床製粒方法。
(3)乾塗覆錠
本發明乾塗覆錠之錠片重量一般為約350 mg至約550 mg。“含有乙醯水楊酸之腸溶塗覆錠”(內核心)及“含有含PPI之腸溶微粒之外層”之重量比，為了保持錠片之物理強度，理想為約1：2至約1：6，較佳為約1：2至約1：4。
經由製藥領域常用之方法製造本發明“乾塗覆錠”。
如上述，經由本來已知之方法混合“含有PPI之腸溶微粒”及“視需要而添加之添加物”，並將該混合物與“含有乙醯水楊酸之腸溶塗覆錠”一起製錠而得到本發明乾塗覆錠。特別地，較佳將“含有PPI之腸溶微粒”及稀 釋劑之混合物製粒而得到外層粒狀粉末，將所得粉末與其他外層混合物組分諸如稀釋劑等混合而得到外層混合粉末，將外層混合粉末與“含有乙醯水楊酸之腸溶塗覆錠”一起製錠。
使用Autograph(Shimadzu Corporation製造)或迴轉式乾燥塗覆製錠機(Kikusui Seisakusho Ltd.或HATA IRON WORKS CO.,LTD.製造)等，經由單沖壓錠，以1至40 kN/cm2、5至30 kN/cm2，較佳10至30 kN/cm2之壓力沖床而進行乾塗覆錠之“製錠”。使用迴轉式製錠機時，以一般迴轉進行製錠，例如，3至40 min-1，較佳3至30 min-1，更佳8至25 min-1。
製劑之錠片尺寸最好為內核心錠片(素片)直徑5.0至8.0 mm，及乾塗覆錠直徑8.0至11.0 mm。內核心錠片(素片)及乾塗覆錠直徑間之差異最好為不小於2.0 mm以確保乾塗覆錠之錠片強度。此處，“錠片尺寸”意指圓形錠片之直徑或橢圓形錠片之較短直徑。內核心錠片(素片)之直徑為未經“腸溶塗覆組分”塗覆之素片之直徑，亦即，以“腸溶塗覆組分”塗覆前之直徑。
保持物理強度是重要的，可確保本發明乾塗覆錠內核心錠片(素片)及外層之一定程度的尺寸差異。
製錠後，如需要可施加“乾燥”。可經由一般使用於乾燥製劑之任何一種方法而進行乾燥，諸如真空乾燥、流動床乾燥等。
可於室溫或高於室溫之溫度進行本發明乾塗覆錠之製 錠步驟。
“室溫”指進行一般製造錠片之製錠的室內溫度，其一般約20℃至約23℃。即，“高於室溫之溫度”指超過此溫度之溫度，其中較低限制較佳為約25℃。雖然溫度依使用之起始材料粉末、顆粒等而變化，其一般較佳約為25℃至約50℃。可依照所需錠片之品質而改變溫度。
本發明乾塗覆錠可為素片或膜衣劑，較佳為素片。本說明書中，“素片”意指在製錠步驟所得之乾塗覆錠表面上無塗覆處理諸如塗膜等之錠片。
此外，本發明乾塗覆錠具有適當之硬度而避免製備步驟中或分配過程中之損壞。錠片強度(由錠片硬度計測值)一般為約40至約200 N，更佳為約60至約150 N。
本發明乾塗覆錠具有易碎性一般不超過1%，較佳不超過0.5%。
本發明乾塗覆錠可顯示乙醯水楊酸及質子泵抑制劑兩者之耐酸率為不超過10%，較佳不超過8%，更佳不超過5%。
因為本發明乾塗覆錠含有PPI，所以具有優異之抗潰瘍活性、胃酸分泌抑制作用、胃黏膜保護作用、抗胃幽門螺旋桿菌活性等。
另一方面，因為本發明乾塗覆錠含有乙醯水楊酸，其係適用為腦血管或循環疾病之預防及/或治療劑，例如，心絞痛(慢性穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛)、心肌梗塞之血栓及/或栓塞抑制劑；缺血性腦血管疾病(短暫性腦缺 血發作(TIA)、大腦梗塞)之預防及/或治療劑；冠狀動脈繞道手術(CABG)或經皮冠狀動脈氣球擴張術(PTCA)後使用之血栓及/或栓塞抑制劑；或川崎氏症(包含由於川崎氏症之心血管後遺症)之預防及/或治療劑。所以可在持續給藥乙醯水楊酸之同時給藥本發明之乾塗覆錠而用以治療或壓制胃潰瘍或十二指腸潰瘍發病。當需要預防及/或治療此種疾病時，每天給藥約10 mg至約40 mg之PPI，及每天給藥約70 mg至約120 mg之低劑量乙醯水楊酸。
此外，亦可使用乙醯水楊酸作為主要用於治療疼痛、發燒及發炎之非類固醇類消炎藥物之一種。非類固醇類消炎藥物可能造成胃潰瘍或十二指腸潰瘍。特別是，治療類風濕性關節炎、骨性關節炎等時，停止非類固醇類消炎藥物之給藥可能有困難，因為顯著降低生活品質(QOL)。於此情況下，可在持續給藥非類固醇類消炎藥物之同時給藥本發明乾塗覆錠而用以治療或壓制胃潰瘍或十二指腸潰瘍發病。
需要此種治療時，每天給藥約10 mg至約40 mg之PPI，及每天給藥約240 mg至約400 mg之乙醯水楊酸。
所以，此種本發明乾塗覆錠適用作為低毒性且安全之PPI及乙醯水楊酸組合藥物。
可將本發明乾塗覆錠口服給藥哺乳類動物(如，人類、猴、綿羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠等)用於壓制腦血管或循環疾病之血栓及/或栓塞，治療或預防非類固醇類消炎劑所造成之潰瘍等。
除了上述目的之外，為了消滅或輔助消滅胃幽門螺旋桿菌，可將本發明乾塗覆錠與青黴素抗生素(如，安莫西林(amoxicillin)等)及紅黴素抗生素(如，克拉黴素(clarithromycin)等)組合使用。
本發明乾塗覆錠之每日劑量依照給藥對象之症狀嚴重性、年齡、性別及體重、給藥之時間安排及間隔、活性物質之種類等而變化，並無特別限制，可每天一次或每天分2或3部分給藥本發明乾塗覆錠。
此外，本發明亦關於乾塗覆錠之製造方法，該方法包括混合含有PPI之腸溶微粒及稀釋劑，將該混合物製粒並將所得顆粒與含乙醯水楊酸之腸溶塗覆錠及視需要而添加之添加物一起製錠。
該“含有PPI之腸溶微粒”、“稀釋劑”、“含有乙醯水楊酸之腸溶塗覆錠”、“視需要而添加之添加物”、混合、製粒、製錠方法等與以上所說明關於上述本發明乾塗覆錠者相同。
經由本發明製造方法製得之乾塗覆錠在錠片強度、溶解性質、保存安定性及活性成分(乙醯水楊酸及PPI)之耐酸性上是優異的。
因為乾塗覆錠具有內核心及外層之雙重結構，其一般具有內核心及外層之間弱結合力的問題。此外，乾塗覆錠在外層中含有“含PPI之腸溶微粒”，其為具有大平均粒徑之功能性微粒，而該乾塗覆錠具有內核心及外層之間弱結合力的問題。經由本發明製造方法製得之乾塗覆錠已解 決此問題並具有優異之錠片強度。
一般，可經壓模外層混合粉末及內核心錠片而得到乾塗覆錠。因為壓模施用大壓力，所以內核心錠片之腸溶塗覆層及外層混合粉末所含之“含有PPI之腸溶微粒”之腸溶塗覆層容易破裂。因此，維持足夠錠片強度之同時不易確保足夠耐酸率。經由本發明製造方法製得之乾塗覆錠解決此問題而同時維持錠片強度及優異耐酸性。
經由本發明製造方法製得之乾塗覆錠具有適當之硬度而避免製備步驟中或分配過程中之損壞。錠片強度(由錠片硬度計測值)一般為約40至約200 N，更佳為約60至約150 N。
本發明乾塗覆錠具有易碎性一般不超過1%，較佳不超過0.5%。
本發明乾塗覆錠可顯示乙醯水楊酸及質子泵抑制劑兩者之耐酸率為不超過10%，較佳不超過8%，更佳不超過5%。
[實施例]
經由參考參考例、實施例、比較例及評估(試驗例)更詳細說明本發明於下，而其等不應當解釋為限制本發明。
本說明書中之耐酸率係得自日本藥典溶解試驗方法2(Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Method 2)之溶解試驗方法，該方法使用0.1N HCl 500 mL(75 rpm)經1 hr，之後收集試驗溶液，經0.45μm薄膜過濾器過濾，測量吸光度並計算藥物在0.1N HCl中之溶解率。
硬度值由錠片硬度計測量。
易碎性意指經日本藥典溶解試驗方法2之“錠片易碎性試驗方法”所測得之值。
下述實施例1、2及6至14所示之乾塗覆錠之組成顯示於表1。下述實施例3至5所示之乾塗覆錠之組成顯示於表2。
參考例1 蘭索拉唑腸溶微粒之製造 含蘭索拉唑微粒
將Nonpareil 105(商品名41.6 kg)裝入滾動流動床塗覆製粒機(POWREX CORPORATION,MP-400)中，並噴灑塗覆預先製備具有下列組成之含蘭索拉唑塗覆溶液。再者，噴灑塗覆預先製備具有下列組成之中間層塗覆溶液。塗覆完成後，將顆粒乾燥而得到含蘭索拉唑微粒(132 kg)。
[含蘭索拉唑塗覆溶液]
[0068] [中間層塗覆溶液]
蘭索拉唑腸溶微粒
將含蘭索拉唑微粒(44.0 kg)裝入滾動流動床塗覆製粒 機(POWREX CORPORATION製造，MP-400)，噴灑塗覆預先製備具有下列組成之腸溶塗覆溶液1、預先製備具有下列組成之腸溶塗覆溶液2及外塗層塗覆溶液。塗覆完成後，進行乾燥而得到蘭索拉唑腸溶微粒(約110 kg)。
[單硬脂酸甘油脂溶液]
[腸溶塗覆溶液1]
[腸溶塗覆溶液2]
[外塗層塗覆溶液]
實施例1
計量乙醯水楊酸(製粒產品：Rhodia製造，Rhodine 3118，57000g)、玉米澱粉(6270g)、微晶纖維素(CEOLUS KG-1000(商品名；Asahi Kasei Chemicals Co.,Ltd.製造)，3705g)及羧甲基纖維素(3705g)並於滾筒式混合機中混合。使用迴轉式製錠機(Kikusui Seisakusho Ltd.製造)及Φ7.0mm R圓沖床將混合物製錠而得到內核心素片(錠重124mg)。將20%聚山梨醇酯80水溶液(960g)溶於水(21940g)，加熱至70℃，於分散機中將單硬脂酸甘油脂(488g)分散而得到單硬脂酸甘油脂分散液。於此添加甲基丙烯酸共聚物LD(Eudragit L30D-55(商品名；EVONIK INDUSTRIES製造)，24290g(固體量7287g))、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit NE30D(商品名；EVONIK INDUSTRIES製造)，2696g(固體量808.8g))、檸檬酸酐(8g)及檸檬酸三乙酯(1616g)並混合而得到腸溶塗覆溶液。使用dria塗覆機(POWREX CORPORATION製造)，以腸溶塗覆溶液塗覆上 述素片(60760g)而使腸溶塗覆之固體組分為每錠13mg而得到內核心錠片(錠重137mg)。
計量蘭索拉唑腸溶微粒(37800g)、右旋甘露醇(24080g)及微晶纖維素(2660g)，於流動床製粒機(POWREX CORPORATION,FD-WSG-60)中在噴灑6%羥丙基纖維素溶液(43400g)之同時將混合物製粒而得到粒狀粉末。於滾筒式混合機中將交聯聚乙烯吡咯烷酮(3750g)、微晶纖維素(CEOLUS KG-1000(商品名；Asahi Kasei Chemicals Co.,Ltd.製造)，7850g)、偏矽酸鋁鎂(Neusilin UFL2(商品名；Fuji Chemical Industry Co.,Ltd.製造)，2250g)、硬脂酸鎂(1200g)及上述粒狀粉末(59950g)混合而得到外層混合粉末。
使用具有直徑10mm之R沖床在迴轉式乾燥塗覆製錠機(HATA IRON WORKS CO.,LTD.製造)中使內核心錠片(32880g)及外層混合粉末(72000g)進行乾燥塗覆製錠(迴轉15rpm，製錠壓力21kN)而得到錠重437mg/錠之乾塗覆錠(重量構成；內核心錠片137mg，外層300mg)。
實施例2
計量乙醯水楊酸(製粒產品：Rhodia製造，Rhodine 3118，57000g)、玉米澱粉(6270g)、微晶纖維素(CEOLUS PH-101(商品名；Asahi Kasei Chemicals Co.,Ltd.製造)，3705g)及羧甲基纖維素(3705g)並於滾筒式混合機中混合。使用迴轉式製錠機(Kikusui Seisakusho Ltd.製造)及Φ7.0mm R圓沖床將混合物製錠而得到內核心素片(錠重124mg)。將20%聚山梨醇酯80水溶液(960g)溶於水(21940g)，加熱至70℃， 於分散機中將單硬脂酸甘油脂(488 g)分散而得到單硬脂酸甘油脂分散液。於此添加甲基丙烯酸共聚物LD(Eudragit L30D-55(商品名；EVONIK INDUSTRIES製造)，24290 g(固體量7287 g))、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit NE30D(商品名；EVONIK INDUSTRIES製造)，2696 g(固體量808.8 g))、檸檬酸酐(8 g)及檸檬酸三乙酯(1616 g)並混合而得到腸溶塗覆溶液。使用dria塗覆機(POWREX CORPORATION製造)，以腸溶塗覆溶液塗覆上述素片(60760 g)而使腸溶塗覆之固體組分為每錠13 mg而得到內核心錠片(錠重137 mg)。
計量蘭索拉唑腸溶微粒(37800 g)、右旋甘露醇(24080 g)及微晶纖維素(2660 g)，於流動床製粒機(POWREX CORPORATION,FD-WSG-60)中在噴灑6%羥丙基纖維素溶液(43400 g)之同時將混合物製粒而得到粒狀粉末。於滾筒式混合機中將交聯聚乙烯吡咯烷酮(3750 g)、微晶纖維素(CEOLUS KG-1000(商品名；Asahi Kasei Chemicals Co.,Ltd.製造)，7850 g)、偏矽酸鋁鎂(Neusilin UFL2(商品名；Fuji Chemical Industry Co.,Ltd.製造)，2250 g)、硬脂酸鎂(1200 g)及上述粒狀粉末(59950 g)混合而得到外層混合粉末。
使用具有直徑10 mm之R沖床在迴轉式乾燥塗覆製錠機(HATA IRON WORKS CO.,LTD.製造)中使內核心錠片(32880 g)及外層混合粉末(72000 g)進行乾燥塗覆製錠(迴轉15 rpm，製錠壓力21 kN)而得到錠重437 mg/錠之乾塗覆錠(重量構成；內核心錠片137 mg，外層300 mg)。
實施例3
計量乙醯水楊酸(製粒產品：Rhodia製造，Rhodine 3118，57000g)、玉米澱粉(6270g)、微晶纖維素(CEOLUS PH-101(商品名；Asahi Kasei Chemicals Co.,Ltd.製造)，3705g)及羧甲基纖維素(3705g)並於滾筒式混合機中混合。使用迴轉式製錠機(Kikusui Seisakusho Ltd.製造)及Φ7.0mm R圓沖床將混合物製錠而得到內核心素片(錠重124mg)。將聚山梨醇酯80(4.8g)溶於水(567.6g)中，加熱至70℃，於分散機中將單硬脂酸甘油脂(12.2g)分散而得到單硬脂酸甘油脂分散液。於此添加甲基丙烯酸共聚物LD(Eudragit L30D-55(商品名；EVONIK INDUSTRIES製造)，607.4g(固體量182.2g))、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit NE30D(商品名；EVONIK INDUSTRIES製造)，67.4g(固體量20.2g))、檸檬酸酐(0.2g)及檸檬酸三乙酯(40.4g)並混合而得到腸溶塗覆溶液。使用dria塗覆機(POWREX CORPORATION製造)，以腸溶塗覆溶液塗覆上述素片(248g)而使腸溶塗覆之固體組分為每錠26mg而得到內核心錠片(錠重150mg)。
使用具有直徑10mm之R沖床在迴轉式乾燥塗覆製錠機(Kikusui Seisakusho Ltd.製造)中使以上所得之內核心錠片及實施例2所得之外層混合粉末進行乾燥塗覆製錠(迴轉10rpm，製錠壓力15kN)而得到錠重450mg/錠之乾塗覆錠(重量構成；內核心錠片150mg，外層300mg)。
實施例4
使用dria塗覆機(POWREX CORPORATION製造)，以 經由相似於實施例3者之方法得到的腸溶塗覆溶液塗覆經由相似於實施例3者之方法得到的含乙醯水楊酸之內核心錠片之素片(248g)而使腸溶塗覆之固體組分為每錠10mg而得到內核心錠片(錠重134mg)。
使用具有直徑10mm之R沖床，在迴轉式乾燥塗覆製錠機(Kikusui Seisakusho Ltd.製造)中使以上所得之內核心錠片及實施例2所得之外層混合粉末進行乾燥塗覆製錠(迴轉10rpm，製錠壓力15kN)而得到錠重434mg/錠之乾塗覆錠(重量構成；內核心錠片134mg，外層300mg)。
實施例5
將聚山梨醇酯80(4.8g)溶於水(567.6g)，加熱至70℃，於分散機中將單硬脂酸甘油脂(12.2g)分散而得到單硬脂酸甘油脂分散液。於此添加甲基丙烯酸共聚物LD(Eudragit L30D-55(商品名；EVONIK INDUSTRIES製造)，540g(固體量162g))、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit NE30D(商品名；EVONIK INDUSTRIES製造)，134.6g(固體量40.4g))、檸檬酸酐(0.4g)及檸檬酸三乙酯(40.4g)並混合而得到腸溶塗覆溶液。使用dria塗覆機(POWREX CORPORATION製造)，以腸溶塗覆溶液塗覆經由相似於實施例3者之方法得到的含乙醯水楊酸之內核心錠片之素片(248g)而使腸溶塗覆之固體組分為每錠13mg而得到內核心錠片(錠重137mg)。
使用具有直徑10mm之R沖床，在迴轉式乾燥塗覆製錠機(Kikusui Seisakusho Ltd.製造)中使以上所得之內核心 錠片及實施例2所得之外層混合粉末進行乾燥塗覆製錠(迴轉10rpm，製錠壓力15kN)而得到錠重437mg/錠之乾塗覆錠(重量構成；內核心錠片137mg，外層300mg)。
實施例6
於滾筒式混合機中將交聯聚乙烯吡咯烷酮(150g)、微晶纖維素(CEOLUS KG-1000(商品名；Asahi Kasei Chemicals Co.,Ltd.製造)，314g)、偏矽酸鋁鎂(Neusilin UFL2(商品名；Fuji Chemical Industry Co.,Ltd.製造)，90g)、硬脂酸鎂(48g)及實施例2所得之粒狀粉末(2398g)混合而得到外層混合粉末。
使用具有直徑10mm之R沖床，在迴轉式乾燥塗覆製錠機(HATA IRON WORKS CO.,LTD.製造)中使實施例2所得之內核心錠片及以上所得之外層混合粉末進行乾燥塗覆製錠(迴轉10rpm，製錠壓力15kN)而得到錠重437mg/錠之乾塗覆錠(重量構成；內核心錠片137mg，外層300mg)。
評估
表3顯示實施例1、2及6中所得乾塗覆錠之耐酸率、錠片強度及易碎性之評估結果。
實施例7
在迴轉式製錠機(Kikusui Seisakusho Ltd.製造)中將實施例2中所得之乙醯水楊酸混合粉末製錠而得到具有上述溝槽6、7之素片4。使用具有相對於溝槽6、7之凸出部分的沖床(模具)製錠而形成溝槽6、7。素片4之直徑為7mm，重量為124mg。設定溝槽6、7之開口寬度於約1mm，深度於約0.3mm。將聚山梨醇酯80(4.8g)溶於水(567.6g)中，加熱至70℃，於分散機中將單硬脂酸甘油脂(12.2g)分散而得到單硬脂酸甘油脂分散液。於此添加甲基丙烯酸共聚物LD(Eudragit L30D-55(商品名；EVONIK INDUSTRIES製造)，607.4g(固體量182.2g))、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit NE30D(商品名；EVONIK INDUSTRIES製造)，67.4g(固體量20.2g))、檸檬酸酐(0.2g)及檸檬酸三乙酯(40.4g)並混合而得到腸溶塗覆溶液。
使用dria塗覆機(POWREX CORPORATION製造)，將腸溶塗覆溶液同時施用於複數個素片4(總重620g)。進行塗覆直至腸溶塗覆溶液中13mg之固體組分附著於各素片4而得到內核心2(每錠137mg)。塗覆前內核心2之溝槽8、9之開口寬度及深度幾乎與溝槽6、7者相等，其分別為約1mm及約0.3mm。
以實施例2中所得之外層混合粉末覆蓋內核心2，並使其進行乾燥塗覆製錠而形成外層3。外層3之外徑為10mm及重量為437mg(內核心2：137mg，外層3：300mg)。使用迴轉式乾燥塗覆製錠機(Kikusui Seisakusho Ltd.製造) 用於乾燥塗覆製錠，製錠壓力為15 kN，迴轉為10 rpm。由上述，得到實施例7之乾塗覆錠。外層3中所含之粉末固體組分之最小平均粒徑為約13μm。
實施例8
除了形成素片4之沖床具不同形式外，由與實施例7相同之方式得到具有上述十字形溝槽10A、10B、11A、11B之內核心2A。各溝槽之橫斷面為V-形，開口寬度為約1 mm及深度為約0.3 mm。使用實施例7中相同之腸溶塗覆，相同之外層3混合粉末，及相同之其他條件而得到實施例8之乾塗覆錠。
實施例9
除了形成素片4之沖床具不同形式外，由與實施例7相同之方式得到具有上述格篩溝槽12A、12B、13A、13B之內核心2B。溝槽12A、12B、13A、13B之數目各為3個。各溝槽之橫斷面為V-形，開口寬度設在約0.5 mm及深度設在約0.25 mm。使用實施例7中相同之腸溶塗覆，相同之外層3混合粉末，及相同之其他條件而得到實施例9之乾塗覆錠。
實施例10
除了形成素片4之沖床具不同形式外，由與實施例7相同之方式得到具有上述圓形溝槽14、15之內核心2C。設定各溝槽之中央線所形成之圓形的直徑為約4 mm。此外，各溝槽之其他橫斷面為V-形，開口寬度設為約1 mm及深度設為約0.3 mm。使用實施例7中相同之腸溶塗覆， 相同之外層3混合粉末，及相同之其他條件而得到實施例10之乾塗覆錠。
實施例11至14
除了乾燥塗覆製錠之製錠壓力自15 kN改成19 kN之外，由與實施例7至10相同之方式得到實施例11至14之乾塗覆錠。
本申請案係以在日本提交之專利申請案號2011-262679為基礎，其內容係全部併入本文中。

Claims (10)

  1. 一種具有內核心及外層之乾塗覆錠，該乾塗覆錠為素片，其中該內核心為含有乙醯水楊酸之腸溶塗覆錠，該外層含有含蘭索拉唑或其鹽之腸溶微粒，而該內核心之腸溶塗覆包括甲基丙烯酸共聚物LD及丙烯酸乙酯一甲基丙烯酸甲酯共聚物。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之乾塗覆錠，其中該乙醯水楊酸之含量為每乾塗覆錠有70mg至120mg。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之乾塗覆錠，其中該內核心另外含有羧甲基纖維素。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之乾塗覆錠，其中該外層在含有蘭索拉唑或其鹽之腸溶微粒以外之一部分含有選自交聯聚乙烯吡咯烷酮及偏矽酸鋁鎂之至少一種。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之乾塗覆錠，其中該甲基丙烯酸共聚物LD及丙烯酸乙酯一甲基丙烯酸甲酯共聚物之含量比為85：15至95：5。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之乾塗覆錠，其中該乙醯水楊酸及蘭索拉唑或其鹽各顯示不超過10%之耐酸率，該耐酸率係得自日本藥典溶解試驗方法2。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之乾塗覆錠，其中在內核心之腸溶塗覆前，該內核心及乾塗覆錠間之直徑差至少為2.0mm。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之乾塗覆錠，其中該內核心與外層之重量比為1：2至1：6。
  9. 一種製造乾塗覆錠之方法，包括：製備含有乙醯水楊酸及視需要而添加之添加物之素片；製備含有甲基丙烯酸共聚物LD及丙烯酸乙酯一甲基丙烯酸甲酯共聚物之腸溶塗覆溶液；以該腸溶塗覆溶液塗覆該素片以獲得腸溶塗覆錠片，其為內核心錠片；混合含有蘭索拉唑或其鹽之腸溶微粒與稀釋劑，且將該混合物製粒，以獲得外層混合粉末；及將該腸溶塗覆錠片及該外層混合粉末進行乾塗覆製錠，以獲得該乾塗覆錠。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之方法，其中該含有乙醯水楊酸之腸溶塗覆錠係製自乙醯水楊酸，而作為起始物質之乙醯水楊酸其中至少80wt%具有約125至約1000μm之粒徑。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9693962B2 (en) 2012-06-05 2017-07-04 Takeda Pharmaceutical Limited Dry-coated tablet
EP3000470A4 (en) 2013-05-21 2017-01-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally disintegrable tablet
JP6672277B2 (ja) * 2014-10-08 2020-04-01 シンセティック・バイオロジクス・インコーポレイテッド ベータラクタマーゼ製剤およびその使用
PE20180605A1 (es) * 2015-07-30 2018-04-09 Takeda Pharmaceuticals Co Tableta
US20210113475A1 (en) * 2017-04-18 2021-04-22 Sensient Colors Llc Dosage form coating composition and method of making and using the same
JP2021516697A (ja) 2017-12-29 2021-07-08 ラクソン メディカル アーゲーＬａｘｘｏｎ Ｍｅｄｉｃａｌ ＡＧ 薬物送達システム
KR20190092805A (ko) 2018-01-31 2019-08-08 삼진제약주식회사 아세틸살리실산 및 란소프라졸을 포함하는 약학적 조성물
EP4091605A1 (en) 2021-05-19 2022-11-23 G.L. Pharma GmbH Pharmaceutical tablet comprising acetylsalicylic acid
KR20230149188A (ko) 2022-04-19 2023-10-26 한미약품 주식회사 아세틸살리실산 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 약학적 조성물
WO2023204397A1 (ko) * 2022-04-19 2023-10-26 한미약품 주식회사 아세틸살리실산 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 약학적 조성물
KR20240043707A (ko) 2022-09-27 2024-04-03 한미약품 주식회사 아세틸살리실산 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 약학적 조성물

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1183048A (zh) * 1996-01-08 1998-05-27 阿斯特拉公司 含质子泵抑制剂和nsaid的口服药物剂型
US6235311B1 (en) * 1998-03-18 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical composition containing a combination of a statin and aspirin and method
CN1311669A (zh) * 1998-05-18 2001-09-05 武田药品工业株式会社 可口腔崩解的片剂
WO2002098352A2 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 Pozen Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE COORDINATED DELIVERY OF NSAIDs

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
JPH072761B2 (ja) 1985-03-20 1995-01-18 不二パウダル株式会社 微結晶セルロ−ス球形顆粒及びその製造法
JP2820829B2 (ja) 1991-03-07 1998-11-05 武田薬品工業株式会社 有核散剤およびその製造方法
JPH04346930A (ja) 1991-05-25 1992-12-02 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 安定なアスピリン腸溶錠
TW385306B (en) 1996-11-14 2000-03-21 Takeda Chemical Industries Ltd Method for producing crystals of benzimidazole derivatives
JP3828648B2 (ja) 1996-11-14 2006-10-04 武田薬品工業株式会社 ２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）ベンズイミダゾール系化合物の結晶およびその製造法
CA2581111A1 (en) 1998-07-28 2000-02-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Rapidly disintegrable solid preparation
TWI289557B (en) 1999-06-17 2007-11-11 Takeda Chemical Industries Ltd A crystal of a hydrate of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole
CA2407208C (en) 2000-04-28 2010-08-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for producing optically active sulfoxide derivative
ES2511774T3 (es) 2000-05-15 2014-10-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Formas cristalinas de (R)-lansoprazol
HU229356B1 (en) 2000-12-01 2013-11-28 Takeda Pharmaceutical Process for the crystallization of (r)- or (s)-lansoprazole
US8206741B2 (en) * 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
WO2005076987A2 (en) 2004-02-10 2005-08-25 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and nonsteroidal anti-inflammatory agent
US20080166407A1 (en) * 2005-07-29 2008-07-10 Shalaby Shalaby W Solid oral formulations for combination therapy
DE102005047616A1 (de) 2005-10-05 2007-05-31 Bayer Healthcare Ag Kombination
AR057181A1 (es) * 2005-11-30 2007-11-21 Astra Ab Nueva forma de dosificacion de combinacion
JP5529404B2 (ja) 2008-09-05 2014-06-25 東和薬品株式会社 アスピリン腸溶錠
EA021112B1 (ru) * 2009-06-25 2015-04-30 Поузен Инк. Способ лечения боли и/или воспаления у пациента, нуждающегося в аспириновой терапии
US20130064891A1 (en) * 2010-05-21 2013-03-14 Ashok Sahoo Pharmaceutical compositions of nsaid and acid inhibitor
MX2013006247A (es) * 2010-12-03 2014-01-31 Takeda Pharmaceutical Tableta oralmente desintegradora.

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1183048A (zh) * 1996-01-08 1998-05-27 阿斯特拉公司 含质子泵抑制剂和nsaid的口服药物剂型
US6235311B1 (en) * 1998-03-18 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical composition containing a combination of a statin and aspirin and method
CN1311669A (zh) * 1998-05-18 2001-09-05 武田药品工业株式会社 可口腔崩解的片剂
WO2002098352A2 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 Pozen Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE COORDINATED DELIVERY OF NSAIDs

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Publication number Publication date
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