KR101952478B1 - 유핵정 - Google Patents

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Abstract

활성 성분 (프로톤 펌프 저해약, 아세틸살리실산) 의 높은 안정성을 나타내며, 투여후에 활성 성분의 약리 효과를 안정적으로 신속하게 발현하는 유핵정이 제공된다. 내핵 및 외층을 가지며, 내핵이 아세틸살리실산을 함유하는 장용성 피복정이고, 외층이 프로톤 펌프 저해약을 함유하는 장용성 세립을 함유하는 유핵정.

Description

유핵정 {DRY COATED TABLET}
본 발명은 프로톤 펌프 저해약 (이하, PPI 라고도 한다) 및 아세틸살리실산 (이하, 아스피린이라고도 한다) 을 함유하는 유핵정에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 활성 성분의 안정성이 우수하고, 투여후에 약리 효과를 안정적으로 신속하게 발현하는 유핵정에 관한 것이다.
뇌혈관 및 순환기 질환에서의 혈전 및/또는 색전형성의 억제 (항혈소판 요법) 를 위해 투여되는 저용량 아세틸살리실산은 위 궤양 또는 십이지장 궤양을 유발시키는 일이 때때로 발생한다. 아세틸살리실산의 투여 중지는 혈전 및/또는 색전형성을 초래할 수 있기 때문에, 궤양의 발증을 억제하면서, 저용량 아세틸살리실산의 투여를 계속하는 것이 중요하다고 생각되고 있다.
또한, 아세틸살리실산은 비스테로이드성 항염증약 (NSAID) 으로도 알려져 있으며, 주로 동통, 발열 및 염증의 치료에 사용되고 있지만, 비스테로이드성 항염증약은 위 궤양 또는 십이지장 궤양을 일으킬 수 있다. 특히, 류마티스 관절염, 골관절염 등의 치료에 있어서는, 현저하게 삶의 질 (QOL) 이 저하되기 때문에, 비스테로이드성 항염증약의 투여를 중지하는 것이 곤란할 수 있다. 따라서, 궤양의 발증을 억제하면서, 비스테로이드성 항염증약의 투여를 계속하는 것이 중요하다고 생각되고 있다.
한편, 벤즈이미다졸 화합물 (예를 들어, 란소프라졸, 오메프라졸 등) 의 PPI 는 강력한 위산 분비 억제 작용, 위점막 보호 작용 등을 갖기 때문에, 이들은 소화성 궤양 등의 치료제로서 널리 사용되고 있다. 특히, 란소프라졸 제제는, 최근 일본에서도 "저용량 아세틸살리실산 투여에 의한 위 궤양 또는 십이지장 궤양의 발증 억제" 및 "비스테로이드성 항염증약 투여에 의한 위 궤양 또는 십이지장 궤양의 발증 억제" 의 효능이 승인되었으며, 아세틸살리실산 투약에 기인하는 위 궤양 또는 십이지장 궤양의 발증 억제의 임상적 효과는 실증되어 있다.
특허 문헌 1 (WO 97/25064) 에는, 산 감수성 프로톤 펌프 저해약과 1 종 이상의 비스테로이드성 항염증약 및, 원하는 경우, 약학적으로 허용 가능한 희석제를 함유하는 경구 투여용의 경구 약학적 제형이 개시되어 있다.
특허 문헌 2 (WO 2007/064274) 에는, 활성 성분으로서, 아세틸 살리실산 또는 이의 유도체와 함께 산 감수성 프로톤 펌프 저해약, 및 임의로 약학적으로 허용 가능한 희석제를 포함하는 경구 약학적 제형에 있어서, 이 제형이 산 감수성 프로톤 펌프 저해약을 포함하는 별도의 물리적 단위 및 아세틸 살리실산 또는 이의 유도체를 포함하는 하나 이상의 다른 별도의 물리적 단위의 군을 포함하는 경구의 고정 조합 제형의 형태인 것을 특징으로 하며, 적어도 이 프로톤 펌프 저해약이 장용성 피복층에 의해 보호되는 것인 경구 약학적 제형이 개시되어 있다.
특허 문헌 3 (WO 2005/076987) 에는, (a) 산에 불안정한 하나 이상의 프로톤 펌프 저해약의 치료상 유효량; (b) 위액의 pH 를, 적어도 일부의 프로톤 펌프 저해약의 위액 내에서의 산 분해를 방지하는 pH 까지 상승시키는데 충분한 양의 하나 이상의 완충제; 및 (c) 하나 이상의 비스테로이드성 항염증약의 치료상 유효량을 포함하는 약학적 조성물이 개시되어 있다.
특허 문헌 4 (WO 2002/098352) 에는, 환자에의 경구 투여에 적합한 단위 제형의 약학적 조성물에 있어서, (a) 하나 이상의 상기 단위 제형의 투여시에, 상기 환자의 위내 pH 를 적어도 3.5 로 상승시키는데 유효한 양으로 존재하는 산 억제약; (b) 하나 이상의 상기 단위 제형의 투여시에, 상기 환자의 동통 또는 염증을 경감 또는 제거하는데 유효한 양의 비스테로이드성 항염증약을 포함하고; 상기 단위 제형이 상기 산 억제약 이후에, 상기 비스테로이드성 항염증약을 협조적으로 방출하는 약학적 조성물이 개시되어 있다.
란소프라졸 등과 같은 PPI 및 아세틸살리실산은 단일제로서 이미 시판되고 있지만, PPI 및 아세틸살리실산을 모두 함유하는 유핵정은 알려져 있지 않다.
특허문헌 1: WO 97/25064 특허문헌 2: WO 2007/064274 특허문헌 3: WO 2005/076987 특허문헌 4: WO 2002/098352
PPI 및 아세틸살리실산을 모두 활성 성분으로서 함유하는 제제 (조합제) 의 제공은 매우 높은 임상적 유용성을 가진다. 그러나, 복수의 활성 성분을 함유하는 제제의 실용화는, 단일의 활성 성분을 함유하는 제제에 비하면 용이하지 않다. 예를 들어, 제제로부터의 활성 성분의 용출 속도는 투여후의 경시적 약효 프로파일에 영향을 미칠 수 있기 때문에, 제제의 실용화에 있어서는, 활성 성분의 용출 속도가 최적이 되도록 제제의 조성을 조절하는 것이 필요하다. 그러나, 조합제의 경우에는, 각 활성 성분의 용출 속도를 최적화하는 것이 필요하고, 제제학적인 곤란성이 높다. 또한, 조합제에 함유되는 복수의 활성 성분의 상호작용에 기인한 악영향 (경시적인 활성 성분의 분해, 활성 저하 등과 같은 보존 또는 화학 안정성의 저하, 경시적인 활성 성분 용출 패턴의 변화 등과 같은 용출 안정성의 저하 등) 을 억제하는 것도 필요하다.
또한, 인구의 고령화 및/또는 생활 환경의 변화와 함께, 정제의 특징인 취급의 편리성을 유지하면서도, 용이하게 복용할 수 있는 유핵정의 개발이 요망되고 있다.
본 발명자들은 예의 검토를 실시하였으며, 아세틸살리실산을 함유하는 장용성 피복정을 내핵으로서 함유하고, 이의 외층 중에 프로톤 펌프 저해약을 함유하는 장용성 세립을 함유하는 유핵정은 활성 성분 (아세틸살리실산 및 PPI) 의 높은 안정성을 나타내며, 투여후에 활성 성분의 약리 효과를 안정적으로 신속하게 발현하는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하는데 이르렀다.
따라서, 본 발명은
[1] 내핵 및 외층을 가지며, 내핵이 아세틸살리실산을 함유하는 장용성 피복정이고, 외층이 프로톤 펌프 저해약을 함유하는 장용성 세립을 함유하는 유핵정,
[2] 상기 [1] 에 있어서, 플레인정인 유핵정,
[3] 상기 [1] 에 있어서, 프로톤 펌프 저해약이 란소프라졸, 오메프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸 또는 이의 광학 활성체 또는 이의 염인 유핵정,
[4] 상기 [1] 에 있어서, 아세틸살리실산의 함량이 유핵정 1 정당 70 ㎎ - 120 ㎎ 인 유핵정,
[5] 상기 [1] 에 있어서, 내핵이 추가로 카르멜로오스를 함유하는 유핵정,
[6] 상기 [1] 에 있어서, 외층이, 프로톤 펌프 저해약을 함유하는 장용성 세립 이외의 부분에, 크로스포비돈 및 마그네슘 알루미노 메타실리케이트에서 선택되는 1 종 이상을 함유하는 유핵정,
[7] 상기 [1] 에 있어서, 내핵에서의 장용성 코팅이 메타크릴산 공중합체 LD 및 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 유핵정,
[8] 상기 [7] 에 있어서, 메타크릴산 공중합체 LD 와 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체의 함량비가 85:15 - 95:5 인 유핵정,
[9] 상기 [1] 에 있어서, 아세틸살리실산 및 프로톤 펌프 저해약이 각각 10 % 이하의 내산율을 나타내는 유핵정,
[10] 상기 [1] 에 있어서, 내핵과 유핵정의 직경차가 내핵의 장용성 코팅전에 2.0 ㎜ 이상인 유핵정,
[11] 상기 [1] 에 있어서, 내핵과 외층의 중량비가 1:2 - 1:6 인 유핵정,
[12] 프로톤 펌프 저해약을 함유하는 장용성 세립을 희석제와 혼합하고, 혼합물을 조립하고, 수득된 조립물을 아세틸살리실산을 함유하는 장용성 피복정 및 임의로 첨가되는 첨가제와 함께 타정하는 것을 포함하는 유핵정의 제조 방법,
[13] 상기 [12] 에 있어서, 아세틸살리실산을 함유하는 장용성 피복정이, 원료로서 80 wt% 이상이 약 125 - 약 1000 ㎛ 의 입자 크기를 갖는 아세틸살리실산으로부터 제조되는 제조 방법, 및
[14] 상기 [12] 또는 [13] 에 따른 제조 방법에 의해 수득되는 유핵정
을 제공한다.
본 발명의 유핵정은, (1) 강력한 산 분비 억제 작용을 갖는 PPI 및 (2) 뇌혈관 또는 순환기 질환의 예방 및/또는 치료제, 예를 들어 협심증 (만성 안정 협심증, 불안정 협심증), 심근 경색의 혈전 및/또는 색전형성 저해제; 허혈성 뇌혈관 장애 (일과성 허혈 발작 (TIA), 뇌경색) 의 예방 및/또는 치료제; 관상 동맥 우회 수술 (CABG) 또는 경피 경관 관상동맥 형성술 (PTCA) 후에 사용되는 혈전 및/또는 색전형성 저해제; 또는 가와사키병 (가와사키병에 기인한 심혈관 후유증을 포함) 의 예방 및/또는 치료제로서 유용한 아세틸살리실산을 함유하기 때문에, 아세틸살리실산의 투여를 계속하면서, 위 궤양 또는 십이지장 궤양의 치료 또는 발증 억제를 위해 투여할 수 있다.
또한, 아세틸살리실산은 비스테로이드성 항염증약의 일종으로서, 주로 동통, 발열 및 염증의 치료에도 사용할 수 있기 때문에, 본 발명의 유핵정은 비스테로이드성 항염증약의 투여를 계속하면서, 위 궤양 또는 십이지장 궤양의 치료 또는 발증 억제를 위해 투여할 수 있다.
본 발명의 유핵정은 활성 성분 (아세틸살리실산 및 PPI) 의 높은 안정성을 나타내며, 투여후에 활성 성분의 약리 효과를 안정적으로 신속하게 발현한다.
본 발명의 유핵정은 취급의 편리성을 유지하면서도, 용이하게 복용할 수 있다.
본 발명의 유핵정 및 본 발명의 제조 방법에 의해 제조되는 유핵정은 정제 강도, 활성 성분 (아세틸살리실산 및 PPI) 의 용출성, 보존 안정성 및 내산성이 우수하다.
도 1 은 본 발명의 유핵정의 하나의 구현예를 나타내는 개략도이다.
도 2 는 본 발명의 유핵정의 내핵에서의 플레인정의 하나의 구현예를 나타내는 사시도이다.
도 3 은 본 발명의 유핵정의 내핵에서의 플레인정의 하나의 구현예를 나타내는 평면도이다.
도 4 는 도 3 에서의 라인 IV-IV 를 따르는 화살 선도이다.
도 5 는 도 3 에서의 라인 V-V 를 따르는 화살 선도이다.
도 6 은 본 발명의 유핵정의 내핵에서의 플레인정의 하나의 구현예를 나타내는 사시도이다.
도 7 은 본 발명의 유핵정의 내핵에서의 플레인정의 하나의 구현예를 나타내는 사시도이다.
도 8 은 본 발명의 유핵정의 내핵에서의 플레인정의 하나의 구현예를 나타내는 사시도이다.
이하에서, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 유핵정은 "아세틸살리실산을 함유하는 장용성 피복정" 인 내핵, 및 이의 외층의 "프로톤 펌프 저해약을 함유하는 장용성 세립" 을 함유하는 것을 특징으로 한다.
(1) "아세틸살리실산을 함유하는 장용성 피복정" (이하, "내핵정" 이라고 하는 경우도 있다)
본 발명의 유핵정에서의 "아세틸살리실산을 함유하는 장용성 피복정" 은 1) 아세틸살리실산, 2) 임의로 첨가되는 첨가제 및 3) 장용성 피복 성분을 함유하며, 유핵정의 내핵을 구성한다.
"아세틸살리실산을 함유하는 장용성 피복정" 은 1) 아세틸살리실산 및 2) 임의로 첨가되는 첨가제를 혼합하고, 혼합물을 타정하여 "아세틸살리실산을 함유하는 플레인정" 을 수득하고, 이것에 3) 장용성 피복 성분을 피복함으로써 제조할 수 있다.
여기에서, "피복" 은 피복되는 대상 (아세틸살리실산을 함유하는 플레인정) 의 전체 표면의 피복 뿐만 아니라, 또한 부분적 피복, 흡착 및 흡수를 의미한다.
본 발명의 유핵정에서의 아세틸살리실산의 함량은 일반적으로 유핵정 1 정당 약 70 - 약 400 ㎎ 이다. 비스테로이드성 항염증약으로서 주로 동통, 발열 또는 염증의 치료가 요구되는 경우, 본 발명의 유핵정에서의 아세틸살리실산의 함량은 일반적으로 유핵정 1 정당 약 250 - 약 400 ㎎ 이다.
한편, 뇌혈관 또는 순환기 질환에서의 혈전 및/또는 색전형성의 억제 (항혈소판 요법) 등이 요구되는 경우, 본 발명의 유핵정에서의 아세틸살리실산의 함량은 일반적으로 유핵정 1 정당 약 70 ㎎ - 약 120 ㎎ (바람직하게는 약 100 ㎎) 이다.
유핵정에서의 아세틸살리실산의 함량은 일반적으로 약 10 - 약 50 wt% 이다.
상기 "임의로 첨가되는 첨가제" 로서는, 희석제, 붕괴제, 유동화제, 결합제, 계면활성제, 윤활제 등이 사용된다.
상기 "희석제" 의 예는 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, 전분, 옥수수전분, 미정질 셀룰로오스, 경질 무수 규산 등을 포함한다. 이들 희석제는 단독으로 사용할 수 있거나, 2 종 이상을 병용할 수 있다. "희석제" 의 함량은 일반적으로 "아세틸살리실산을 함유하는 장용성 피복정" 의 약 5 - 약 30 wt%, 바람직하게는 약 10 - 약 20 wt% 이다.
상기 "붕괴제" 의 예는 카르멜로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨, 미정질 셀룰로오스, 알파화 전분, 젤라틴, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등을 포함한다. 이들은 단독으로 사용할 수 있거나, 2 종 이상을 병용할 수 있다. 특히, 아세틸살리실산의 붕괴성 및 안정성 향상의 관점에서, 카르멜로오스가 바람직하게 사용된다. "붕괴제" 의 함량은 일반적으로 "아세틸살리실산을 함유하는 장용성 피복정" 의 약 1 - 약 20 wt%, 바람직하게는 약 1 - 약 10 wt% 이다.
상기 "유동화제" 의 예는 경질 무수 규산, 수화 이산화규소, 탈크, 스테아르산 등을 포함한다. 이들은 단독으로 사용할 수 있거나, 2 종 이상을 병용할 수 있다. "유동화제" 의 함량은 일반적으로 "아세틸살리실산을 함유하는 장용성 피복정" 의 0 - 약 10 wt% 이다.
상기 "결합제" 의 예는 히드록시프로필셀룰로오스, 옥수수전분, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 알파화 전분, 폴리비닐피롤리돈, 아라비아 고무 분말, 젤라틴, 풀루란, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등을 포함한다. 이들은 단독으로 사용할 수 있거나, 2 종 이상을 병용할 수 있다. "결합제" 의 함량은 일반적으로 "아세틸살리실산을 함유하는 장용성 피복정" 의 0 - 약 10 wt% 이다.
상기 "계면활성제" 의 예는 나트륨 라우릴 술페이트, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-글리콜, 폴리소르베이트 80 등을 포함한다. 이들은 단독으로 사용할 수 있거나, 2 종 이상을 병용할 수 있다.
상기 "윤활제" 의 예는 경화유, 나트륨 라우릴 술페이트, 스테아르산, 폴리소르베이트 80 등을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트 등과 같은 윤활제는 아세틸살리실산과 낮은 상용성을 나타내므로, 본 발명의 유핵정의 내핵에서의 플레인정에는 마그네슘 스테아레이트 등과 같은 윤활제를 함유시키지 않는 것이 바람직하다.
상기 첨가제로서는, 희석제, 붕괴제, 결합제 등이 바람직하게 사용된다.
아세틸살리실산과 첨가제의 혼합물로서는, 아세틸살리실산의 분말, 또는 아세틸살리실산과 희석제의 예비혼합물 (예를 들어, 아세틸살리실산:옥수수전분 = 90:10 건식 조립품) 을 다른 첨가제와 균일하게 혼합할 수 있다. 타정 장애 및 유동성 불량을 회피하기 위해서, 큰 입자 크기를 갖는 아세틸살리실산 조립품을 첨가제와 균일하게 혼합하고, 혼합물을 타정하여, 아세틸살리실산을 함유하는 플레인정을 수득하는 것이 바람직하다. 상기 아세틸살리실산 조립품으로서는, 80 wt% 이상이 약 125 - 약 1000 ㎛ 의 입자 크기를 갖는 아세틸살리실산이 바람직하다. 상기 입자 크기 및 입자 크기 분포는, 예를 들어 구경 125 ㎛ 및 1000 ㎛ 의 체를 사용하여 아세틸살리실산을 체질함으로써 측정할 수 있다.
아세틸살리실산과 첨가제의 "혼합" 은 일반적인 혼합 방법, 예를 들어 혼합, 연합, 조립 등에 의해 수행된다. "혼합" 은, 예를 들어 수직형 조립기 VG10 (POWREX CORPORATION 제), 만능 연합기 (HATA IRON WORKS CO., LTD. 제), 유동층 조립기 LAB-1, FD-3S, FD-WSG-60 (POWREX CORPORATION 제), V-형 혼합기, 텀블러 혼합기 등의 장치를 사용하여 수행된다.
"타정" 은 단발 타정기, 회전식 타정기 (Kikusui Seisakusho Ltd. 제) 등을 사용하여, 1 - 80 kN/㎠, 10 - 70 kN/㎠, 바람직하게는 15 - 60 kN/㎠ 의 압력에서 타정함으로써 수행된다. 회전식 타정기를 사용하는 경우, 타정은 통상의 회전수, 예를 들어 3 - 80 min-1, 바람직하게는 3 - 60 min-1, 보다 바람직하게는 5 - 40 min- 1 로 수행된다.
"아세틸살리실산을 함유하는 플레인정" 의 바람직한 직경은 5.0 - 8.0 ㎜ 이다.
"아세틸살리실산을 함유하는 플레인정" 의 형상은 원하는 내핵의 형상에 상응한다. 내핵의 형상은 하기에서 언급된다.
"아세틸살리실산을 함유하는 플레인정" 을 피복하는데 사용되는 "장용성 피복 성분" 의 예는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP (상품명; Aquateric FMC 제)), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 (HP-55 (상품명; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제)), 히드록시메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 메타크릴산 공중합체 (예를 들어, 메타크릴산 공중합체 LD (Eudragit L30D-55 (상품명; EVONIK INDUSTRIES 제)), Kollicoat MAE30DP (상품명; BASF 제), Polyquid PA30 (상품명; Sanyo Chemical Industries Ltd. 제) 등), 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 셸락 등과 같은 수성 장용성 중합체 기제; 메타크릴레이트 공중합체 (예를 들어, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 (Eudragit NE30D (상품명; EVONIK INDUSTRIES 제)), 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 분산액, 유형 A (Eudragit RL30D (상품명; EVONIK INDUSTRIES 제)), 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS (Eudragit RS30D (상품명; EVONIK INDUSTRIES 제)) 등) 등과 같은 서방성 기제; 에탄올 가용성 수용성 중합체 (예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스 (이하, HPC 라고 하는 경우도 있다) 등과 같은 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐피롤리돈 등), 에탄올 불용성 수용성 중합체 (예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (이하, HPMC 라고 하는 경우도 있다), 메틸셀룰로오스, 카르멜로오스 나트륨 등과 같은 셀룰로오스 유도체, 나트륨 폴리아크릴레이트, 폴리비닐 알코올, 나트륨 알기네이트, 구아 검 등) 등과 같은 수용성 중합체; 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 아세틸화 모노글리세리드, 트리아세틴, 피마자유 등과 같은 가소제 등을 포함한다. 이들은 단독으로 사용할 수 있거나, 2 종 이상을 병용할 수 있다.
상기 "수성 장용성 중합체 기제" 로서는, 메타크릴산 공중합체 LD 등과 같은 메타크릴산 공중합체가 바람직하다. "수성 장용성 중합체 기제" 의 함량은 일반적으로 "아세틸살리실산을 함유하는 장용성 피복정" 의 약 3 - 약 20 wt% 이다.
상기 "서방성 기제" 로서는, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 등과 같은 메타크릴레이트 공중합체가 바람직하다. "서방성 기제" 의 함량은 일반적으로 "아세틸살리실산을 함유하는 장용성 피복정" 의 약 0.3 - 약 1.0 wt% 이다. "서방성 기제" 의 함량은 수성 장용성 중합체 기제 100 중량부에 대해서, 일반적으로 약 5 - 약 30 중량부, 바람직하게는 약 5 - 약 15 중량부이다.
상기 "가소제" 로서는, 트리에틸 시트레이트 등이 바람직하다. "가소제" 의 함량은 일반적으로 "아세틸살리실산을 함유하는 장용성 피복정" 의 약 0.5 - 약 3.0 wt% 이다. "가소제" 의 함량은 수성 장용성 중합체 기제 100 중량부에 대해서, 바람직하게는 약 10 - 약 30 중량부이다.
"아세틸살리실산을 함유하는 장용성 피복정" 의 장용성 피복층을 구성하는 중합체로서는, 유핵 타정 공정에서 내핵의 장용성 피복층의 파손을 회피하게 위해, 수성 장용성 중합체 기제 및 서방성 기제를 함유하는 코팅제를 사용하는 것이 바람직하다. 메타크릴산 공중합체 LD 등과 같은 메타크릴산 공중합체, 및 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 등과 같은 메타크릴레이트 공중합체를 소정의 비율로 함유하는 코팅액을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
예를 들어, 메타크릴산 공중합체 LD 등과 같은 메타크릴산 공중합체, 및 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 등과 같은 메타크릴레이트 공중합체의 바람직한 함량비 (메타크릴산 공중합체 (특히 메타크릴산 공중합체 LD) : 메타크릴레이트 공중합체 (특히 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체)) 는 약 85:15 - 약 95:5, 특히 바람직하게는 약 9:1 이다.
상기 "장용성 피복 성분" 은 상기 수성 장용성 중합체 기제, 서방성 기제, 수용성 중합체 및 가소제 외에도, 계면활성제, 윤활제, pH 조절제 등과 같은 각종 첨가제를 함유할 수 있다.
상기 "계면활성제" 의 예는 폴리소르베이트 (예를 들어, 폴리소르베이트 80), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 나트륨 라우릴 술페이트 등을 포함한다. 이들 중에서도, 폴리소르베이트 및 나트륨 라우릴 술페이트가 바람직하다. "계면활성제" 의 함량은 일반적으로 장용성 피복 성분의 약 1 - 약 5 wt% 이다.
상기 "윤활제" 의 예는 탈크, 글리세롤 모노스테아레이트 등을 포함하며, 글리세롤 모노스테아레이트가 바람직하다. "윤활제" 의 함량은 일반적으로 장용성 피복 성분의 약 1 - 약 30 wt% 이다.
상기 "pH 조절제" 의 예는 시트르산 무수물을 포함한다. "pH 조절제" 의 함량은 일반적으로 장용성 피복 성분의 0 - 약 2 wt% 이다.
상기 "아세틸살리실산을 함유하는 장용성 피복정" 은 공지의 코팅 방법에 의해 "장용성 피복 성분" 을 "아세틸살리실산을 함유하는 플레인정" 에 피복함으로써 제조할 수 있다.
코팅 방법은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 필름 코팅기 등과 같은 코팅기에 의해 장용성 피복 성분을 플레인정에 피복한다.
"아세틸살리실산을 함유하는 플레인정" 에 대한 피복층의 비율은 아세틸살리실산의 내산성 및 용출성을 제어하는 범위에서 선택할 수 있다. 예를 들어, 플레인정 100 중량부에 대해서, 일반적으로 약 3 - 약 30 중량부, 바람직하게는 약 5 - 약 20 중량부이다.
"피복층" 은 복수의 층으로 형성될 수 있으며, 베이스 피복층, 장용성 피복층 등과 같은 각종 피복층의 조합은 필요에 따라서 적절히 선택된다.
장용성 피복을 위한 코팅액은, 예를 들어 상기 수성 장용성 중합체 기제, 서방성 기제, 수용성 중합체, 가소제, 계면활성제, 윤활제, pH 조절제 등과 같은 장용성 피복 성분의 혼합물이다. 이 혼합물은 용액 또는 분산액일 수 있으며, 물 또는 에탄올 등과 같은 유기 용매, 또는 이의 혼합액을 사용하여 제조할 수 있다. 혼합물중의 수성 장용성 중합체 기제, 서방성 기제, 수용성 중합체 등과 같은 중합체의 농도는 일반적으로 약 0.1 - 약 50 wt%, 바람직하게는 약 5 - 약 30 wt% 이다.
필요에 따라서, 장용성 피복층의 외측에 윤활제 또는 결합제, 또는 이들 모두를 피복할 수 있으며, 이로써 정제 강도가 향상된다. 장용성 피복층의 외측에 피복되는 결합제의 예는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 알파화 전분, 폴리비닐피롤리돈, 아라비아 고무 분말, 젤라틴, 풀루란 등을 포함한다. 장용성 피복층의 외측에 피복되는 희석제의 예는 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 자일리톨, 에리트리톨, 전분, 옥수수전분, 미정질 셀룰로오스, 경질 무수 규산 등을 포함한다. 희석제는 결합제와 함께 용액 또는 현탁액으로 제조하여, 코팅에 사용할 수 있다.
다음에, 본 발명의 유핵정의 내핵 (즉, 내핵정) 의 바람직한 형상에 대해 설명한다.
내핵의 외면은 바람직하게는 외층에 함유되는 고형 분말 성분의 가장 작은 평균 입자 크기보다 큰 개구를 갖는 오목부를 가진다.
외층에 함유되는 고형 분말 성분의 가장 작은 평균 입자 크기보다 큰 개구 때문에, 내핵의 외면에 외층을 형성할 때, 1 종 이상의 고형 분말 성분이 오목부에 유입되어, 유핵정의 강도가 증가할 수 있다.
오목부의 깊이는 바람직하게는 외층에 함유되는 고형 분말 성분의 가장 작은 평균 입자 크기보다 크다. 이 경우, 유핵정의 강도가 더욱 향상될 수 있다.
오목부는 홈, 또는 내핵의 외면에 분산된 구멍으로 형성될 수 있다. 오목부는 홈처럼 형성된 문자, 숫자, 기호 등 일 수 있다.
내핵이 서로 대향 배치된 2 개의 면을 가지는 경우, 오목부는 2 개의 면중 적어도 하나에 형성될 수 있다. 이 경우, 외층은 2 개의 면의 반대 방향을 따라 압착되며, 외층의 내면은 2 개의 면중 적어도 하나에 형성되는 오목부에 보다 확실하게 유입될 수 있다.
내핵이 서로 대향 배치된 2 개의 면 및 2 개의 면의 2 개의 가장자리 사이에 배치된 주위면을 가지는 경우, 오목부는 주위면에 형성될 수 있다.
도 1 은 본 발명의 유핵정의 하나의 구현예를 나타내는 개략도이다.
도 1 에 도시한 바와 같이, 외층 (3) 은 내핵 (2) 를 에워싸도록 형성되며, 내핵 (2) 의 형상에 상응하는 형상을 가진다. 홈 (8, 9) 에는 외층 (3) 에 함유되는 성분이 채워진다. 즉, 외층 (3) 의 내면 (3a) 가 홈 (8, 9) 에 진입한다. 외층 (3) 의 면에는 홈 (8, 9) 에 상응하는 홈이 형성되지 않아, 외층 (3) 의 면은 매끄럽다.
내핵의 형상에 대해 보다 상세히 설명한다. 도 2 - 8 은 본 발명의 유핵정에서의 내핵 또는 이의 플레인정의 하나의 구현예를 나타낸다.
도 2 - 5 에 도시한 바와 같이, 내핵 (2) 에서의 플레인정 (4) 는 평면도에서 편평한 원형 형상을 가진다. 구체적으로는, 플레인정 (4) 는 서로 대향하는 원형면 (4a, 4b), 및 원형면 (4a, 4b) 의 가장자리 사이에 형성된 주위면 (4c) 를 가지며, 원형면 (4a, 4b) 의 반대 방향에서의 플레인정 (4) 의 단부 사이의 거리는 평면도에서의 플레인정 (4) 의 직경보다 작다. 각각의 원형면 (4a, 4b) 는 구형으로 팽창한다. 따라서, 플레인정 (4) 는, 소위 원형 형상 (R) 을 갖는 정제 형상을 가진다. 평면도에서의 플레인정 (4) 의 직경은, 예를 들어 약 5 ㎜ - 약 8 ㎜ 이다. 원형면 (4a, 4b) 에 의해 형성되는 만곡의 반경은 평면도에서의 플레인정 (4) 의 반경보다 크며, 예를 들어 약 10 ㎜ 이다.
원형면 (4a, 4b) 는 원형면 (4a, 4b) 의 직경 방향을 따라 형성되는 홈 (오목부) (6, 7) 을 가진다. 홈 (6, 7) 은 평면도에서 서로에 대해 직각이다. 홈 (6, 7) 은 평면도에서 서로에 대해 항상 직각일 필요는 없지만, 직각인 것이 바람직하다. 홈 (6, 7) 의 각각의 단면 형상은 V-형상이며, 홈 (6, 7) 의 폭은 저부에서 멀어질수록 증가한다. 홈 (6, 7) 의 저부 (6a, 7a) 는 원형면 (4a, 4b) 에 의해 형성되는 구를 따라 만곡한다. 홈 (6) 의 양 단부는 원형면 (4a) 의 주위를 포함하는 평탄면에 상응하는 말단면 (6b, 6b) 를 가지며, 홈 (7) 의 양 단부는 원형면 (4b) 의 주위를 포함하는 평탄면에 상응하는 말단면 (7b, 7b) 를 가진다. 홈 (6, 7) 은 플레인정 (4) 의 타정 동안에 타정 펀치 (주형) 로 형성된다. 홈 (6, 7) 등과 같은 오목부를 형성하는 경우, 주변부는 상대적으로 볼록부가 된다. 즉, 오목부의 형성은 볼록부의 형성과 동일하다.
내핵 (2) 는 플레인정 (4) 의 외면을 피복층 (5) 로 피복함으로써 형성된다. 피복층 (5) 의 형성후, 내핵 (2) 는 플레인정 (4) 와 같이, 평면도에서 편평한 원형 형상을 가진다. 도 4 및 도 5 에 도시한 바와 같이, 피복층 (5) 는 플레인정 (4) 의 원형면 (4a, 4b) 에 형성되어, 내핵 (2) 의 원형면 (2a, 2b) 를 형성한다. 피복층 (5) 는 플레인정 (4) 의 주위면 (4c) 에 형성되어, 내핵 (2) 의 주위면 (2c) 를 형성한다. 피복층 (5) 는 플레인정 (4) 의 홈 (6, 7) 에 유입되어, 내핵 (2) 의 원형면 (2a, 2b) 에서의 V-형상 부분을 갖는 홈 (8, 9) 를 형성한다. 내핵 (2) 의 홈 (8, 9) 의 개구 폭 (W1) 은 적어도 외층 (3) 에 함유되는 고형 분말 성분의 가장 작은 평균 입자 크기보다 크다. 개구 폭 (W1) 은 바람직하게는 외층 (3) 에 함유되는 고형 분말 성분의 가장 큰 평균 입자 크기보다 크다.
내핵 (2) 의 홈 (8, 9) 의 깊이 (D1) 은 또한 바람직하게는 적어도 외층 (3) 에 함유되는 고형 분말 성분의 가장 작은 평균 입자 크기보다 크며, 바람직하게는 외층 (3) 에 함유되는 고형 분말 성분의 가장 큰 평균 입자 크기보다 크다.
외층 (3) 에 함유되는 각각의 고형 분말 성분의 "평균 입자 크기" 는 체적 기준 중간 크기 (중간 크기: 누적 분포의 50 % 에 상응하는 입자 크기) 를 의미한다. 이의 측정 방법으로서는, 특히 레이저 회절 입자 크기 분석기 HEROS RODOS (Sympatec (Germany) 제) 를 사용하는 방법인 레이저 회절 입자 크기 분포 측정 방법을 언급할 수 있다.
도 6 에 도시한 내핵 (2A) 는 내면 (2a) 의 중앙에서 교차하는 십자형 라인을 따르는 홈 (10A, 10B), 및 또한 내면 (2b) 상의 유사한 홈 (11A, 11B) 를 가진다. 홈 (10A, 10B) 및 홈 (11A, 11B) 는 평면도에서 서로 경사질 수 있다.
도 7 에 도시한 내핵 (2B) 에 있어서, 원형면 (2a) 상의 격자 메쉬에는 서로에 대해 평행한 라인을 따르는 복수의 홈 (12A, 12A) 및 각각의 홈 (12A) 에 대해 수직인 라인을 따르는 복수의 홈 (12B, 12B) 가 형성되며, 및 또한 원형면 (2b) 상의 격자 메쉬에는 유사한 홈 (13A, 13A) 및 홈 (13B, 13B) 가 형성된다.
도 8 에 도시한 내핵 (2C) 에 있어서, 단부에 상응하는 원형 형상을 따르는 각각의 원형면 (2a, 2b) 상에는 홈 (14, 15) 가 형성된다. 이 경우, 내핵 (2C) 의 각각의 직경 방향과 홈 (14, 15) 는 동일한 각도로 교차한다. 따라서, 내핵 (2) 의 각각의 직경 방향에서, 내핵 (2) 와 외층 (3) 사이의 부정합을 방지하는 작용이 보다 균일하게 수득된다.
(2) "PPI 를 함유하는 장용성 세립"
(2)-1: PPI
본 발명에 있어서, PPI 로서는, 하기 식 (I) 로 나타내는 화합물 [이하, 간단히 화합물 (I) 이라고 하는 경우도 있다] 또는 이의 광학 활성체 또는 이의 염이 바람직하다.
식 (I):
Figure 112014060101692-pct00001
(식 중, 고리 A 는 치환기(들)를 임의로 가지는 벤젠 고리이고, R1 은 수소 원자, 치환기(들)를 임의로 가지는 아르알킬기, 아실기 또는 아실옥시기이며, R2, R3 및 R4 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 치환기(들)를 임의로 가지는 알킬기, 치환기(들)를 임의로 가지는 알콕시기 또는 치환기(들)를 임의로 가지는 아미노기이며, Y 는 질소 원자 또는 CH 이다).
상기 화합물 (I) 에 있어서, 고리 A 에 대한 "치환기(들)를 임의로 가지는 벤젠 고리" 의 "치환기" 는 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 치환기(들)를 임의로 가지는 알킬기, 히드록시기, 치환기(들)를 임의로 가지는 알콕시기, 아릴기, 아릴옥시기, 카르복시기, 아실기, 아실옥시기, 5- 내지 10-원 헤테로시클릭기 등을 포함한다. 벤젠 고리는 약 1 내지 3 개의 이들 치환기로 치환될 수 있다. 치환기의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다. 이들 치환기 중에서도, 할로겐 원자, 치환기(들)를 임의로 가지는 알킬기, 치환기(들)를 임의로 가지는 알콕시기 등이 바람직하다.
할로겐 원자의 예는 불소, 염소, 브롬 원자 등을 포함한다. 이들 중에서도, 불소 원자가 바람직하다.
"치환기(들)를 임의로 가지는 알킬기" 의 "알킬기" 의 예는 C1 -7 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸기 등) 등을 포함한다. "치환기(들)를 임의로 가지는 알킬기" 의 "치환기" 의 예는 할로겐 원자, 히드록시기, C1 -6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등), C1 -6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 등), 카르바모일기 등을 포함하며, 이들 치환기의 수는 약 1 내지 3 일 수 있다. 치환기의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
"치환기(들)를 임의로 가지는 알콕시기" 의 "알콕시기" 의 예는 C1 -6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜톡시 등) 등을 포함한다. "치환기(들)를 임의로 가지는 알콕시기" 의 "치환기" 의 예는 상기 "치환기(들)를 임의로 가지는 알킬기" 의 "치환기" 와 유사한 것들을 포함하며, 치환기의 수는 동일하다.
"아릴기" 의 예는 C6 -14 아릴기 (예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐, 2-안트릴 등) 등을 포함한다.
"아릴옥시기" 의 예는 C6 -14 아릴옥시기 (예를 들어, 페닐옥시, 1-나프틸옥시, 2-나프틸옥시 등) 등을 포함한다.
"아실기" 의 예는 포르밀, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬카르바모일, 알킬술피닐, 알킬술포닐 등을 포함한다.
"알킬카르보닐기" 의 예는 C1 -6 알킬-카르보닐기 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐 등) 등을 포함한다.
"알콕시카르보닐기" 의 예는 C1 -6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 등) 등을 포함한다.
"알킬카르바모일기" 의 예는 N-C1 -6 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일기 등), N,N-디-C1 -6 알킬-카르바모일기 (예를 들어, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일 등) 등을 포함한다.
"알킬술피닐기" 의 예는 C1 -7 알킬술피닐기 (예를 들어, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 이소프로필술피닐 등) 등을 포함한다.
"알킬술포닐기" 의 예는 C1 -7 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐 등) 등을 포함한다.
"아실옥시기" 의 예는 알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 카르바모일옥시, 알킬카르바모일옥시, 알킬술피닐옥시, 알킬술포닐옥시 등을 포함한다.
"알킬카르보닐옥시기" 의 예는 C1 -6 알킬-카르보닐옥시기 (예를 들어, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시 등) 등을 포함한다.
"알콕시카르보닐옥시기" 의 예는 C1 -6 알콕시-카르보닐옥시기 (예를 들어, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시 등) 등을 포함한다.
"알킬카르바모일옥시기" 의 예는 C1 -6 알킬-카르바모일옥시기 (예를 들어, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시 등) 등을 포함한다.
"알킬술피닐옥시기" 의 예는 C1 -7 알킬술피닐옥시기 (예를 들어, 메틸술피닐옥시, 에틸술피닐옥시, 프로필술피닐옥시, 이소프로필술피닐옥시 등) 등을 포함한다.
"알킬술포닐옥시기" 의 예는 C1 -7 알킬술포닐옥시기 (예를 들어, 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시, 프로필술포닐옥시, 이소프로필술포닐옥시 등) 등을 포함한다.
"5- 내지 10-원 헤테로시클릭기" 의 예는 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자 등에서 선택되는 하나 이상 (예를 들어, 1 - 3) 의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 10-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 헤테로시클릭기를 포함한다. 구체예는 2- 또는 3-티에닐기, 2-, 3- 또는 4-피리딜기, 2- 또는 3-푸릴기, 1-, 2- 또는 3-피롤릴기, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 8-퀴놀릴기, 1-, 3-, 4- 또는 5-이소퀴놀릴기, 1-, 2- 또는 3-인돌릴기 등을 포함한다. 이들 중에서도, 바람직한 것은 1-, 2- 또는 3-피롤릴기 등과 같은 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기이다.
바람직하게는, 고리 A 는 할로겐 원자, 임의로 할로겐화되는 C1 -4 알킬기, 임의로 할로겐화되는 C1 -4 알콕시기 및 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 가지는 벤젠 고리이다.
R1 에 대한 "치환기(들)를 임의로 가지는 아르알킬기" 의 "아르알킬기" 의 예는 C7-16 아르알킬기 (예를 들어, 벤질, 페네틸 등과 같은 C6 -10 아릴 C1 -6 알킬기 등) 등을 포함한다. "치환기(들)를 임의로 가지는 아르알킬기" 의 "치환기" 의 예는 상기 "치환기(들)를 임의로 가지는 알킬기" 의 "치환기" 와 유사한 치환기를 포함하며, 치환기의 수는 약 1 내지 4 이다. 치환기의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
R1 에 대한 "아실기" 의 예는 상기 고리 A 에 대해 치환기로서 기재한 "아실기" 등을 포함한다.
R1 에 대한 "아실옥시기" 의 예는 상기 고리 A 에 대해 치환기로서 기재한 "아실옥시기" 등을 포함한다.
바람직한 R1 은 수소 원자이다.
R2, R3 또는 R4 에 대한 "치환기(들)를 임의로 가지는 알킬기" 의 예는 상기 고리 A 에 대해 치환기로서 기재한 "치환기(들)를 임의로 가지는 알킬기" 등을 포함한다.
R2, R3 또는 R4 에 대한 "치환기(들)를 임의로 가지는 알콕시기" 의 예는 상기 고리 A 에 대해 치환기로서 기재한 "치환기(들)를 임의로 가지는 알콕시기" 등을 포함한다.
R2, R3 또는 R4 에 대한 "치환기(들)를 임의로 가지는 아미노기" 의 예는 아미노기, 모노-C1 -6 알킬아미노기 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노 등), 모노-C6 -14 아릴아미노기 (예를 들어, 페닐아미노, 1-나프틸아미노, 2-나프틸아미노 등), 디-C1 -6 알킬아미노기 (예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), 디-C6 -14 아릴아미노기 (예를 들어, 디페닐아미노 등) 등을 포함한다.
바람직한 R2 는 C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기, C1 -6 알콕시-C1 -6 알콕시기 또는 디-C1 -6 알킬아미노기이다. 보다 바람직한 R2 는 C1 -3 알킬기 또는 C1 -3 알콕시기이다.
바람직한 R3 은 수소 원자, C1 -6 알콕시-C1 -6 알콕시기 또는 임의로 할로겐화되는 C1 -6 알콕시기이다. 보다 바람직한 R3 은 임의로 할로겐화되거나 C1 -3 알콕시기로 치환되는 C1 -3 알콕시기이다.
바람직한 R4 는 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기이다. 보다 바람직한 R4 는 수소 원자 또는 C1 -3 알킬기 (특히 수소 원자) 이다.
바람직한 Y 는 질소 원자이다.
바람직한 식 (I) 의 화합물은, 고리 A 가 할로겐 원자, 임의로 할로겐화되는 C1 -4 알킬기, 임의로 할로겐화되는 C1 -4 알콕시기 및 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기에서 선택되는 치환기(들)를 임의로 가지는 벤젠 고리이고, R1 이 수소 원자이며, R2 가 C1-6 알킬기, C1 -6 알콕시기, C1 -6 알콕시-C1 -6 알콕시기 또는 디-C1 -6 알킬아미노기이고, R3 이 수소 원자, C1 -6 알콕시-C1 -6 알콕시기 또는 임의로 할로겐화되는 C1 -6 알콕시기이며, R4 가 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기이고, Y 가 질소 원자인 화합물이다.
화합물 (I) 중에서도, 식 (Ia):
Figure 112014060101692-pct00002
(식 중, R1 은 수소 원자이고, R2 는 C1 -3 알킬기 또는 C1 -3 알콕시기이며, R3 은 임의로 할로겐화되거나 C1 -3 알콕시기로 치환되는 C1 -3 알콕시기이고, R4 는 수소 원자 또는 C1 -3 알킬기이며, R5 는 수소 원자, 임의로 할로겐화되는 C1 -3 알콕시기 또는 피롤릴기 (예를 들어, 1-, 2- 또는 3-피롤릴기) 이다)
로 나타내는 화합물이다.
식 (Ia) 에 있어서, R1 이 수소 원자이고, R2 가 C1 -3 알킬기이며, R3 이 임의로 할로겐화되는 C1 -3 알콕시기이고, R4 가 수소 원자이며, R5 가 수소 원자 또는 임의로 할로겐화되는 C1 -3 알콕시기인 화합물이 특히 바람직하다.
화합물 (I) 의 구체예는 하기 화합물을 포함한다.
2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸, 2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리디닐)메틸]술피닐]-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸, 2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 나트륨염, 5-디플루오로메톡시-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 등.
이들 화합물 중에서도, 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (란소프라졸) 이 바람직하다.
화합물 (I) 은 라세미체, 또는 R-체, S-체 등과 같은 광학 활성체일 수 있다. 예를 들어, 화합물 (I) 은 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 등과 같은 광학 활성체일 수 있다. 또한, 이 광학 활성체가 바람직하다.
화합물 (I) 또는 이의 광학 활성체의 염으로서는, 약학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 예를 들어, 화합물 (I) 또는 이의 광학 활성체와 무기 염기, 유기 염기 및 염기성 아미노산 등과의 염을 언급할 수 있다.
무기 염기와의 염의 바람직한 예는 나트륨염, 칼륨염 등과 같은 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등과 같은 알칼리 토금속염; 암모늄염 등을 포함한다.
유기 염기와의 염의 바람직한 예는 알킬아민 (트리메틸아민, 트리에틸아민 등), 헤테로시클릭 아민 (피리딘, 피콜린 등), 알칸올아민 (에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 등), 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌 디아민 등과의 염을 포함한다.
염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 포함한다.
이들 중에서도, 바람직한 것은 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염이다. 특히, 나트륨염이 바람직하다.
화합물 (I) 은 자체 공지의 방법, 예를 들어 JP-A-61-50978, US-B-4,628,098, JP-A-10-195068, WO98/21201 등에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (I) 의 광학 활성체는 광학 분할 방법 (분별 재결정화, 키랄 컬럼 방법, 부분입체이성질체 방법, 미생물 또는 효소를 사용하는 방법 등), 비대칭 산화 등과 같은 방법에 의해 수득할 수 있다. 예를 들어, 란소프라졸 R 체는 WO00/78745, WO01/83473, WO01/87874 및 WO02/44167 에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 PPI 는 바람직하게는 란소프라졸, 오메프라졸, 라베프라졸 및 판토프라졸과 같은 항궤양 활성을 가지는 벤즈이미다졸 화합물, 및 이의 광학 활성체 및 이의 약학적으로 허용되는 염에서 선택된다.
(2)-2: "PPI 를 함유하는 장용성 세립"
본 발명에 있어서, "PPI 를 함유하는 장용성 세립" 은 "PPI 를 함유하는 조성물" 이 장용성 피복층으로 피복된 세립을 의미한다.
"피복" 은 또한 피복되는 대상 (예, 핵) 의 전체 표면의 피복 외에도, 부분적 피복 및 부착 또는 흡착을 의미한다. "평균 입자 크기" 는 달리 명시하지 않는 한, 체적 기준 분포 중간 크기 (중간 크기: 누적 분포로부터의 50 % 입자 크기) 를 의미한다. 이것은, 예를 들어 레이저 회절 입자 분포 측정 방법에 의해 측정할 수 있다. 구체적인 예는 레이저 회절 분석기, 타입: HEROS RODOS [상품명; Sympatec (Germany) 제] 를 이용하는 방법이다.
"PPI 를 함유하는 장용성 세립" 의 평균 입자 크기는 일반적으로 400 ㎛ 이하, 바람직하게는 300 - 400 ㎛ 이다.
상기 "세립" 의 평균 입자 크기 외에도, 최대 입자 크기에 대해서, 상기 입자 크기는 일반적으로 실질적으로 425 ㎛ 이하, 및 바람직하게는 실질적으로 400 ㎛ 이하이다. 바람직하게는, 상기 입자 크기는 바람직하게는 실질적으로 300 내지 425 ㎛, 보다 바람직하게는 실질적으로 300 내지 400 ㎛ 이다.
"입자 크기는 실질적으로 425 ㎛ 이하이다" 및 "입자 크기는 실질적으로 400 ㎛ 이하이다" 등에서 사용되는 "실질적으로" 는, 입자가 입자 크기가 상기 범위를 벗어나는 입자를 소량 (약 5 wt% 이하) 포함하여, 오염 입자를 불가피하게 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
상기 "PPI 를 함유하는 조성물" (장용성 피복층으로 피복하기 전의 조성물) 에서의 PPI 의 함량은, 예를 들어 바람직하게는 약 5 wt% 이상, 보다 바람직하게는 약 10 - 약 50 wt%, 더욱 바람직하게는 약 15 - 약 50 wt%, 특히 바람직하게는 약 20 - 약 50 wt% 이다.
유핵정에서의 PPI 의 함량은, 예를 들어 바람직하게는 약 1 wt% 이상, 보다 바람직하게는 약 1.5 wt% 이상, 약 10.0 wt% 이하, 더욱 바람직하게는 약 2.0 wt% 이상, 약 8.0 wt% 이하이다.
"PPI 를 함유하는 조성물" 은 바람직하게는 PPI 를 제제중에서 안정화시키기 위해 염기성 무기염을 함유한다.
"염기성 무기염" 은, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및/또는 칼슘의 염기성 무기염, 바람직하게는 마그네슘 및/또는 칼슘의 염기성 무기염을 포함한다. 특히, 바람직한 것은 마그네슘의 염기성 무기염이다.
나트륨의 염기성 무기염은, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등을 포함한다.
칼륨의 염기성 무기염은, 예를 들어 탄산칼륨, 탄산수소칼륨 등을 포함한다.
마그네슘의 염기성 무기염은, 예를 들어 중질 탄산마그네슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 알루미네이트, 합성 하이드로탈사이트 [Mg6Al2(OH)16·CO3·4H2O], 알루미늄 마그네슘 히드록사이드 [2.5MgO·Al2O3·xH2O] 등을 포함한다. 특히, 바람직한 것은 중질 탄산마그네슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘 등이다.
칼슘의 염기성 무기염은, 예를 들어 침강 탄산칼슘, 수산화칼슘 등을 포함한다.
"염기성 무기염" 의 바람직한 예는 중질 탄산마그네슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘 등을 포함한다.
이러한 마그네슘 또는 칼슘 등의 염기성 무기염은 1 % 수용액 또는 현탁액의 형태일 때, 염기성 pH (7 이상) 를 갖는 것이 필요할 뿐이다.
이들 염기성 무기염 (바람직하게는 마그네슘의 염기성 무기염, 칼슘의 염기성 무기염 등) 의 2 종 이상을 혼합물로서 사용할 수 있다. 염기성 무기염의 사용량은 염기성 무기염의 종류에 따라서 적절히 선택되며, 예를 들어 PPI 100 중량부에 대해서, 약 0.3 내지 약 200 중량부, 바람직하게는 약 1 내지 약 100 중량부, 보다 바람직하게는 약 10 내지 약 50 중량부, 특히 바람직하게는 약 20 내지 약 40 중량부이다.
"PPI 를 함유하는 조성물" 은 수용성 중합체, 및 제제의 제조에 일반적으로 사용되는 결합제 (예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스), 붕괴제 (예를 들어, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스), 윤활제 (예를 들어, 탈크), 희석제 (예를 들어, 만니톨), 착색제 (예를 들어, 산화티탄) 등과 같은 첨가제를 함유할 수 있다. 첨가제의 예는 후술하는 "외층" 의 성분으로서 예시한 것들을 포함한다. 사용량은 제제의 제조에 일반적으로 사용되는 양이다. "결합제" 의 함량은 일반적으로 "PPI 를 함유하는 조성물" 의 약 1 - 약 20 wt% 이다. "윤활제" 의 함량은 일반적으로 "PPI 를 함유하는 조성물" 의 약 1 - 약 10 wt% 이다. "희석제" 의 함량은 일반적으로 "PPI 를 함유하는 조성물" 의 0 - 약 10 wt% 이다. "착색제" 의 함량은 일반적으로 "PPI 를 함유하는 조성물" 의 0 - 약 5 wt% 이다.
상기 "수용성 중합체" 는, 예를 들어 셀룰로오스 유도체 (예를 들어, 히드록시프로필 셀룰로오스 (HPC)), 폴리(비닐피롤리돈) 등과 같은 에탄올 가용성 수용성 중합체; 셀룰로오스 유도체 (예를 들어, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC), 메틸 셀룰로오스, 카르멜로오스 나트륨 등), 나트륨 폴리아크릴레이트, 폴리비닐 알코올, 나트륨 알기네이트 및 구아 검과 같은 에탄올 불용성 수용성 중합체 등을 포함한다.
이러한 수용성 중합체를 사용하는 경우, 이들을 에탄올 가용성 수용성 중합체 및 에탄올 불용성 수용성 중합체와 병용함으로써, 또는 이들을 상이한 점도를 갖는 일부 수용성 중합체와 병용함으로써, PPI 의 용출성을 제어할 수 있다.
본 발명에 있어서, "수용성 중합체" 는 바람직하게는 HPC, HPMC 및 메틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체, 및 폴리비닐 알코올이다. 보다 바람직한 것은 HPC, HPMC 와 같은 셀룰로오스 유도체이다.
HPC 는, 예를 들어 약 53.4 내지 77.5 wt%, 보다 바람직하게는 약 60 내지 70 wt% 의 히드록시프로폭실기를 함유한다. HPC 의 20 ℃ 에서의 2 wt% 수용액의 점도는 일반적으로 약 1 내지 약 150,000 cps (센티푸아즈) 이다. 이러한 HPC 로서는, 일본 약국방 히드록시프로필셀룰로오스 등이 사용된다 (이하, HPC 의 점도는 항상 20 ℃ 에서의 2 wt% 수용액의 값이다).
HPMC 는 메톡시기와 히드록시프로폭시기가 결합한 혼합 에테르이다. HPMC 의 메톡시기의 함량은 예를 들어 약 19 - 약 30 wt% 이며, 히드록시프로폭시기의 함량은 예를 들어 약 4 - 약 12 wt% 이다. HPMC 의 20 ℃ 에서의 2 wt% 수용액의 점도는 일반적으로 약 1 - 약 40000 센티스토크이다. 이러한 HPMC 로서는, 일본 약국방 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208, 일본 약국방 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2906 및 일본 약국방 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 등이 사용된다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 1 종 또는 2 종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.
HPC 및/또는 HPMC 등과 같은 수용성 중합체의 함량은, PPI 를 함유하는 조성물중의 PPI 의 용출성을 제어할 수 있으며, PPI 의 고함량을 유지할 수 있기 때문에, 일반적으로 "PPI 를 함유하는 조성물" (장용성 피복층으로 피복하기 전의 조성물) 의 약 0.1 - 약 50 wt%, 바람직하게는 약 1 - 약 30 wt% 이다.
"PPI 를 함유하는 조성물" 을 피복하기 위한 "장용성 피복층" 의 예는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP (상품명; Aquateric FMC 제)), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 (HP-55 (상품명; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제)), 히드록시메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 메타크릴산 공중합체 (예를 들어, 메타크릴산 공중합체 LD (Eudragit L30D-55 (상품명; EVONIK INDUSTRIES 제)), Kollicoat MAE30DP (상품명; BASF 제), Polyquid PA30 (상품명; Sanyo Chemical Industries Ltd. 제) 등), 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 셸락 등과 같은 수성 장용성 중합체 기제; 메타크릴레이트 공중합체 (예를 들어, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 (Eudragit NE30D (상품명; EVONIK INDUSTRIES 제)), 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 분산액, 유형 A (Eudragit RL30D (상품명; EVONIK INDUSTRIES 제)), 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS (Eudragit RS30D (상품명; EVONIK INDUSTRIES 제)) 등) 등과 같은 서방성 기제; 에탄올 가용성 수용성 중합체 (예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC) 등과 같은 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐피롤리돈 등), 에탄올 불용성 수용성 중합체 (예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 메틸셀룰로오스, 카르멜로오스 나트륨 등과 같은 셀룰로오스 유도체, 나트륨 폴리아크릴레이트, 폴리비닐 알코올, 나트륨 알기네이트, 구아 검 등) 등과 같은 수용성 중합체; 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 6000), 아세틸화 모노글리세리드, 트리아세틴, 피마자유 등과 같은 가소제, 시트르산 무수물 등과 같은 산미제, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 80 등과 같은 윤활제, 황색 산화 제2철, 적색 산화 제2철, 산화티탄 등과 같은 착색제 등을 포함한다. 이들은 단독으로 사용할 수 있거나, 2 종 이상을 병용할 수 있다.
상기 "수성 장용성 중합체 기제" 로서는, 메타크릴산 공중합체 LD 등과 같은 메타크릴산 공중합체가 바람직하다. "수성 장용성 중합체 기제" 의 함량은 일반적으로 "장용성 피복층" 의 약 40 - 약 90 wt% 이다.
상기 "서방성 기제" 로서는, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 등과 같은 메타크릴레이트 공중합체가 바람직하다. "서방성 기제" 의 함량은 일반적으로 "장용성 피복층" 의 약 1 - 20 wt% 이다. "서방성 기제" 의 함량은 수성 장용성 중합체 기제 100 중량부에 대해서, 일반적으로 약 5 - 약 30 중량부, 바람직하게는 약 5 - 약 15 중량부이다.
상기 "가소제" 의 함량은 일반적으로 "장용성 피복층" 의 약 2 - 약 30 wt% 이다. "가소제" 의 함량은 수성 장용성 중합체 기제 100 중량부에 대해서, 바람직하게는 약 5 - 약 30 중량부이다.
상기 "산미제" 의 함량은 일반적으로 "장용성 피복층" 의 0 - 약 5 wt% 이다.
상기 "윤활제" 의 함량은 일반적으로 "장용성 피복층" 의 약 1 - 약 10 wt% 이다.
상기 "착색제" 의 함량은 일반적으로 "장용성 피복층" 의 0 - 약 5 wt% 이다.
"장용성 피복층" 은 바람직하게는 수성 장용성 중합체 기제 및 서방성 기제를 함유하며, 예를 들어 메타크릴산 공중합체 LD 등과 같은 메타크릴산 공중합체, 및 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 등과 같은 메타크릴레이트 공중합체의 바람직한 함량비 (메타크릴산 공중합체 (특히, 메타크릴산 공중합체 LD) : 메타크릴레이트 공중합체 (특히, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체)) 는 85:15 - 95:5, 특히 바람직하게는 9:1 이다.
"PPI 를 함유하는 조성물" 은 공지의 조립 방법에 의해 제조할 수 있다.
"조립 방법" 은, 예를 들어 전동 조립 방법 (예를 들어, 원심 전동 조립 등), 유동층 조립 (예를 들어, 전동 유동층 조립, 유동 조립 등), 교반 조립 등을 포함한다. 특히, 바람직한 것은 유동층 조립 방법이며, 보다 바람직한 것은 전동 유동층 조립 방법이다.
"전동 조립 방법" 의 구체예는 Freund Industrial Co., Ltd. 제의 "CF 장치" 등을 사용하는 방법을 포함한다. "전동 유동층 조립 방법" 의 구체예는 "SPIR-A-FLOW", Powrex Corp. 제의 "multi plex", Fuji Paudal Co., Ltd. 제의 "New-Marumerizer" 등을 사용하는 방법을 포함한다. 후술하는 혼합액의 분무 방법은 조립기의 종류에 따라서 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들어 톱 스프레이 방법, 보텀 스프레이 방법, 탄젠셜 스프레이 방법 등의 어느 하나일 수 있다. 특히, 탄젠셜 스프레이 방법이 바람직하다.
"PPI 를 함유하는 조성물" 은, 예를 들어 미정질 셀룰로오스 및 락토오스를 함유하는 핵에 PPI 를 피복함으로써 제조된다.
예를 들어, 미정질 셀룰로오스 및 락토오스를 포함하는 핵에 PPI 를, 필요에 따라 염기성 무기염, 결합제, 윤활제, 희석제, 수용성 중합체 등 (이하, "피복층" 으로 약기할 수 있다) 과 함께 피복하는 것을 포함하는, JP-A-5-92918 에 기재된 방법 (코팅 방법) 이 이용된다. 예를 들어, 핵에 PPI 및 염기성 무기염을 피복한 후, 추가로 결합제, 윤활제, 희석제, 수용성 중합체 등을 피복하는 것을 포함하는 방법이 이용된다.
"핵" 의 평균 입자 크기는 약 250 ㎛ 이하, 바람직하게는 약 50 내지 약 250 ㎛, 보다 바람직하게는 약 100 내지 약 250 ㎛, 특히 바람직하게는 약 100 내지 약 200 ㎛ 이다. 상기 평균 입자 크기를 갖는 "핵" 은 전체가 50 호 (300 ㎛) 체를 통과하는 입자, 전체의 약 5 w/w% 이하가 60 호 (250 ㎛) 체에 잔류하는 입자, 및 전체의 약 10 w/w% 이하가 282 호 (53 ㎛) 체를 통과하는 입자를 포함한다. "핵" 의 비용적은 약 5 ㎖/g 이하, 바람직하게는 약 3 ㎖/g 이하이다.
"핵" 의 예는 (1) 미정질 셀룰로오스 및 락토오스를 포함하는 구형 조립품, (2) 미정질 셀룰로오스를 포함하는 약 150 내지 약 250 ㎛ 의 구형 조립품 (Avicel SP, Asahi Chemical Co., Ltd. 제), (3) 락토오스 (9 부) 및 알파화 전분 (1 부) 을 포함하는 약 50 내지 약 250 ㎛ 의 교반 조립품, (4) JP-A-61-213201 에 기재된 미정질 셀룰로오스로 구성된 구형 과립을 분급한 약 250 ㎛ 이하의 미립자, (5) 분무 냉각 또는 용융 조립에 의해 구형으로 형성된 왁스와 같은 가공품, (6) 오일 성분을 포함하는 젤라틴 비이드와 같은 가공품, (7) 칼슘 실리케이트, (8) 전분, (9) 키틴, 셀룰로오스, 키토산 등과 같은 다공성 입자, 및 (10) 그래뉴당, 결정질 락토오스, 미정질 셀룰로오스 또는 염화나트륨과 같은 벌크품, 및 이들의 가공 제제를 포함한다. 또한, 이들 핵을 자체 공지의 분쇄 방법 또는 조립 방법에 따라서 생성하고, 체질하여 원하는 입자 크기를 갖는 입자를 제조할 수 있다.
상기 "미정질 셀룰로오스 및 락토오스를 포함하는 구형 조립품" 은, 예를 들어 (i) 미정질 셀룰로오스 (3 부) 및 락토오스 (7 부) 를 포함하는 약 100 내지 약 200 ㎛ 의 구형 조립품 [예, Nonpareil 105 (70-140) (입자 크기 약 100 내지 약 200 ㎛), Freund Industrial Co., Ltd. 제], (ii) 미정질 셀룰로오스 (3 부) 및 락토오스 (7 부) 를 포함하는 약 150 내지 약 250 ㎛ 의 구형 조립품 [예, Nonpareil NP-7:3, Freund Industrial Co., Ltd. 제], (iii) 미정질 셀룰로오스 (4.5 부) 및 락토오스 (5.5 부) 를 포함하는 약 100 내지 약 200 ㎛ 의 구형 조립품 [예, Nonpareil 105T (70-140) (입자 크기 약 100 내지 약 200 ㎛), Freund Industrial Co., Ltd. 제], (iv) 미정질 셀룰로오스 (5 부) 및 락토오스 (5 부) 를 포함하는 약 150 내지 약 250 ㎛ 의 구형 조립품 [예, Nonpareil NP-5:5, Freund Industrial Co., Ltd. 제] 등을 포함한다.
적당한 강도를 유지하면서 용출성이 우수한 약학 제제를 제조하기 위해서, "핵" 은, 예를 들어 바람직하게는 미정질 셀룰로오스 및 락토오스를 포함하는 구형 조립품, 보다 바람직하게는 미정질 셀룰로오스 및 락토오스를 포함하고, 상기 락토오스를 50 wt% 이상 함유하는 구형 조립품을 포함한다. 특히, 바람직한 것은 미정질 셀룰로오스 40 내지 50 wt% 및 락토오스 50 내지 60 wt% 를 포함하는 핵이다.
본 발명에 사용되는 "핵" 은 바람직하게는 미정질 셀룰로오스 및 락토오스를 포함하는 구형 조립품, 보다 바람직하게는 미정질 셀룰로오스 (4.5 부) 및 락토오스 (5.5 부) 를 포함하는 약 100 내지 약 200 ㎛ 의 구형 조립품이다.
"핵" 은 PPI 를 함유할 수 있다. 핵이 PPI 를 함유하지 않더라도, PPI 를 함유하는 피복층에 의해 PPI 의 방출성을 제어할 수 있다.
"핵" 은 분말상 핵인 것 외에도, 피복의 불규칙을 감소시키기 위해서는, 가능한 한 균일한 구형인 것이 바람직하다.
"핵" 에 대한 "피복층" 의 비율은 PPI 의 용출성 및 조성물의 입자 크기를 제어할 수 있는 범위에서 선택할 수 있으며, 예를 들어 핵 100 중량부에 대해서, 일반적으로 약 50 내지 약 400 중량부이다.
"피복층" 은 복수의 층으로 형성될 수 있다. 복수의 층의 적어도 하나의 층은 PPI 를 함유해야 한다. 활성 성분을 함유하지 않는 피복층, 베이스 피복층, 및 피복층을 구성하는 장용성 피복층과 같은 각종 층의 조합을 적절히 선택할 수 있다.
"핵" 을 피복하는 경우, 예를 들어 PPI 및 수용성 중합체를 혼합액으로서 사용할 수 있다. 혼합액은 용액 또는 분산액일 수 있으며, 물 또는 에탄올과 같은 유기 용매, 또는 이들의 혼합물을 사용하여 제조할 수 있다.
혼합액중의 수용성 중합체의 농도는, 핵에 대한 PPI 의 결합 강도를 보유하고, 작업성을 저하시키지 않도록 혼합액의 점도를 유지하기 위해서, PPI 및 첨가제의 비율에 따라 변화하며, 일반적으로 약 0.1 내지 약 50 wt%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10 wt% 이다.
피복층이 복수의 층을 포함하는 경우, 수용성 중합체의 함량비 또는 점도를 선택하거나, 또는 PPI 와 기타 첨가제의 비율이 변화된 혼합액을 이용하여 순차 피복함으로써, 각 층의 PPI 의 농도를 연속적으로 또는 단계적으로 변동시킬 수 있다. 이 경우, 피복층 전체가 수용성 중합체를 약 0.1 내지 약 50 wt% 함유하는 한, 수용성 중합체의 함량비가 약 0.1 내지 약 50 wt% 의 범위를 벗어난 혼합액으로 피복할 수 있다. 또한, 공지의 방법에 따라서 불활성 피막을 형성할 때, 피복층은, 불활성 층이 PPI 를 함유하는 각각의 층을 차단할 수 있도록 일부 층을 포함할 수 있다.
상기 피복물을 건조시키고 체질함으로써, 균일한 입자 크기를 갖는 조성물이 수득된다. 조성물의 형상은 일반적으로 핵에 상응하기 때문에, 또한 거의 구형의 조성물을 수득할 수 있다. 체로서는, 예를 들어 50 호 (300 ㎛) 의 원형 체를 사용할 수 있으며, 상기 피복물을 이 50 호의 원형 체에 통과시킴으로써 조성물이 수득된다.
"PPI 를 함유하는 장용성 세립" 은 상기와 유사한 조립 방법, 예를 들어 PPI 를 보호하거나 장용 용출성을 부여하기 위해서, 상기 조성물을 장용성 피복층으로 피복하는 방법에 따라서 제조할 수 있다. 필요에 따라, 장용성 피복층으로 피복한 PPI 를 함유하는 조성물을 수용성 당 알코올, 바람직하게는 만니톨로 추가로 피복할 수 있다. 이 경우, 세립을 포함하는 유핵정의 강도가 향상된다.
"장용성 피복층" 은 바람직하게는 약 20 내지 약 70 ㎛, 보다 바람직하게는 약 30 내지 약 50 ㎛ 의 두께를 가지며, PPI 를 함유하는 조성물의 전체 표면을 피복하는 층이다. 따라서, 조성물의 입자 크기가 작을수록, 전체 세립에서의 장용성 피복층의 wt% 는 높아진다. "PPI 를 함유하는 장용성 세립" 에 있어서, "장용성 피복층" 은 일반적으로 세립 전체의 약 30 내지 약 70 wt%, 바람직하게는 약 50 내지 약 70 wt% 이다.
"장용성 피복층" 은 복수 (예를 들어, 2 또는 3) 층으로 형성될 수 있다. 예를 들어, 조성물에 폴리에틸렌글리콜을 갖는 장용성 피복층을 피복한 후, 트리에틸 시트레이트를 갖는 장용성 피복층을 피복하는 것을 포함하는 방법이 이용된다. 예를 들어, 조성물에 폴리에틸렌글리콜을 갖는 장용성 피복층을 피복하고, 이어서 트리에틸 시트레이트를 갖는 장용성 피복층을 피복한 후, 폴리에틸렌글리콜을 갖는 장용성 피복층을 피복하는 것을 포함하는 방법이 이용된다.
(2)-3: "외층"
본 발명의 유핵정에서의 "외층" 은 내핵의 외측을 구성하는 부분이며, 1) "PPI 를 함유하는 장용성 세립" 및 2) 첨가제를 함유한다. 첨가제는 외층의 성분이며, "PPI 를 함유하는 장용성 세립" 이외의 부분에 함유된다.
본 발명의 유핵정은 또한 "PPI 를 함유하는 장용성 세립", "아세틸살리실산을 함유하는 장용성 피복정" 및 첨가제를 자체 공지의 방법에 의해 혼합하고, 혼합물을 타정함으로써 수득된다. 충분한 정제 강도를 확보하고, 내산성을 향상시키기 위해서, 바람직하게는 "PPI 를 함유하는 장용성 세립" 과 희석제를 혼합한 후, 조립 (원하는 경우, 결합제를 분무하여 조립) 하여 외층 조립 분말을 수득하고, 이어서 기타 희석제 등과 같은 외층 혼합 성분과 혼합하여 외층 혼합 분말을 수득한다. 이 외층 혼합 분말을 "아세틸살리실산을 함유하는 장용성 피복정" 과 함께 타정함으로써, 본 발명의 유핵정이 수득된다.
"PPI 를 함유하는 장용성 세립" 의 함량은 일반적으로 "외층" 의 약 30 - 약 70 wt%, 바람직하게는 약 30 - 약 60 wt% 이다.
상기 "첨가제" 로서는, 수용성 당 알코올, 미정질 셀룰로오스, 마그네슘 알루미노 메타실리케이트 등과 같은 희석제, 붕괴제 등으로부터의 1 종 이상, 바람직하게는 1 - 5 종이 사용되며, 또한 결합제, 산미제, 인공 감미료, 향료, 윤활제, 착색제, 안정화제 등도 사용된다.
상기 "희석제" 의 예는 상기에서 언급한 것들, 예를 들어 락토오스, 수크로오스, 전분, 옥수수전분, 경질 무수 규산 등을 포함한다.
상기 "수용성 당 알코올" 은 20 ℃ 에서 5 min 간격으로 강하게 30 초간 진탕시켜 당 알코올 1 g 을 물에 약 30 min 간 용해시키기 위해서 30 ㎖ 미만의 물을 필요로 하는 당 알코올을 의미한다.
"수용성 당 알코올" 의 예는 소르비톨, 만니톨, 말티톨, 환원 전분 당화물, 자일리톨, 환원 파라티노오스, 에리트리톨 등을 포함한다. 이의 2 종 이상 (바람직하게는 2 - 3 종) 을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
"수용성 당 알코올" 은 바람직하게는 만니톨, 자일리톨, 에리트리톨, 보다 바람직하게는 만니톨, 에리트리톨, 및 특히 바람직하게는 만니톨 (특히 D-만니톨) 이다. 에리트리톨로서는, 일반적으로 효모 등에 의한 발효에 의해 원료인 글루코오스로부터 생성되는, 입자 크기가 50 메쉬 이하인 것이 사용된다. 에리트리톨은 시판품 (Nikken Chemicals Co., Ltd. 등) 일 수 있다.
상기 "미정질 셀룰로오스" 는 α-셀룰로오스를 부분적으로 해중합시킨 후에 정제하여 수득되는 것일 수 있다. 이것은 또한 미정질 셀룰로오스로서 불리는 것도 포함한다. 미정질 셀룰로오스의 구체예는 CEOLUS KG802, CEOLUS KG1000, Avicel PH101, Avicel PH102, Avicel PH301, Avicel PH302, Avicel RC-591 (미정질 셀룰로오스-카르멜로오스 나트륨) (전부 Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd. 제) 등을 포함한다. 바람직한 것은 CEOLUS KG1000 이다. 이러한 미정질 셀룰로오스는 단독으로 사용할 수 있거나, 이의 2 종 이상 (바람직하게는 2 - 3 종) 을 병용할 수도 있다.
상기 "마그네슘 알루미노 메타실리케이트" 의 구체예는 Neusilin FH1, Neusilin FL1, Neusilin NFL2N, Neusilin UFL2 (전부 Fuji Chemical Industry Co., Ltd. 제) 등을 포함한다. 바람직한 것은 Neusilin UFL2 이다. 이러한 마그네슘 알루미노 메타실리케이트는 단독으로 사용할 수 있거나, 이의 2 종 이상 (바람직하게는 2 - 3 종) 을 병용할 수도 있다.
본 발명에 있어서, 유핵정의 강도를 향상시키기 위해서, 미정질 셀룰로오스 및 마그네슘 알루미노 메타실리케이트에서 선택되는 1 종 이상을 "외층" 에 첨가하는 것이 바람직하다.
"외층" 중의 상기 "수용성 당 알코올" 의 함량은 일반적으로 약 10 - 약 60 wt% 이다.
"외층" 중의 상기 "미정질 셀룰로오스" 의 함량은 일반적으로 약 5 - 약 40 wt% 이다.
"외층" 중의 상기 "마그네슘 알루미노 메타실리케이트" 의 함량은 일반적으로 약 1 - 약 10 wt% 이다.
"외층" 중의 상기 "희석제" 의 함량은 일반적으로 약 15 - 약 80 wt% 이다.
상기 "붕괴제" 로서는, 제제 분야에서 통상적으로 사용되는 것들을 사용할 수 있다. 예를 들어, (1) 크로스포비돈 (예, Kollidon CL-F (BASF 제)), (2) 크로스카르멜로오스 나트륨 (FMC-Asahi Kasei), 카르멜로오스 칼슘 (GOTOKU CHEMICAL CO., LTD.) 등과 같은 수퍼붕괴제로서 불리는 붕괴제, (3) 나트륨 카르복시메틸 전분 (예, Matsutani Chemical Industry Co., Ltd. 제), (4) 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 (예, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제), (5) 옥수수전분 등을 언급할 수 있다.
"크로스포비돈" 은 폴리비닐폴리피롤리돈 (PVPP), 1-비닐-2-피롤리디논 단일중합체로서 불리는 것들, 1-에테닐-2-피롤리디논 단일중합체의 화학명을 갖는 가교 중합체 물질의 어느 하나일 수 있다. 구체예는 Kollidon CL (BASF 제), Kollidon CL-F (BASF 제), Polyplasdone XL (ISP 제), Polyplasdone XL-10 (ISP 제), Polyplasdone INF-10 (ISP 제) 등을 포함한다. "외층" 중의 상기 "붕괴제" 의 함량은 일반적으로 약 1 - 약 15 wt% 이다.
상기 "결합제" 의 예는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 알파화 전분, 폴리비닐피롤리돈, 아라비아 고무 분말, 젤라틴, 풀루란, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등을 포함한다. "외층" 중의 상기 "결합제" 의 함량은 일반적으로 약 1 - 약 15 wt% 이다. 상기 "산미제" 의 예는 시트르산 (시트르산 무수물), 타르타르산, 말산 등을 포함한다.
상기 "인공 감미료" 의 예는 사카린 나트륨, 이칼륨 글리시레티네이트, 아스파탐, 스테비아, 토마틴 등을 포함한다.
상기 "향료" 는 합성 물질 및 자연 발생 물질의 어느 하나일 수 있으며, 예를 들어 레몬, 라임, 오렌지, 멘톨, 스트로베리 등을 언급할 수 있다.
상기 "윤활제" 의 예는 마그네슘 스테아레이트, 지방산의 수크로오스 에스테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 탈크, 스테아르산, 경화유 등을 포함한다. "외층" 중의 상기 "윤활제" 의 함량은 일반적으로 약 0.1 - 약 3 wt% 이다.
상기 "착색제" 의 예는 식용 황색 5 호, 식용 적색 2 호, 식용 청색 2 호 등과 같은 식용 색소; 식용 레이크 색소, 황색 산화 제2철, 적색 산화 제2철 등을 포함한다.
상기 "안정화제" 로서는, 상기 염기성 무기염 등을 언급할 수 있다.
본 발명에서의 "외층" 의 바람직한 구현예는 1) "PPI 를 함유하는 장용성 세립" 과 희석제 (예를 들어, 소르비톨, 만니톨, 말티톨, 환원 전분 당화물, 자일리톨, 환원 파라티노오스, 에리트리톨 등과 같은 수용성 당 알코올; 미정질 셀룰로오스 등, 특히 D-만니톨 및 미정질 셀룰로오스) 를 혼합하고, 원하는 경우, 결합제 (예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 알파화 전분, 폴리비닐피롤리돈, 아라비아 고무 분말, 젤라틴, 풀루란, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등, 특히 히드록시프로필셀룰로오스) 등을 사용하여 상기 혼합물을 조립함으로써 수득되는 조립물 (이하, "외층 조립 분말" 이라고 하는 경우도 있다), 및 2) 희석제 (예를 들어, 미정질 셀룰로오스 및 마그네슘 알루미노 메타실리케이트에서 선택되는 1 종 이상), 붕괴제 (예를 들어, 크로스포비돈), 윤활제 등과 같은 임의로 첨가되는 각종 첨가제 (이하, "외층 혼합 성분" 이라고 하는 경우도 있다) 를 함유하는 층이다.
필요한 경우, 상기 외층 혼합 성분은 추가로 상기 수용성 당 알코올, 결합제, 산미제, 인공 감미료, 향료, 윤활제, 착색제, 안정화제 등과 같은 첨가제를 적절히 함유할 수 있다.
상기 "외층 조립 분말" 에서의 수용성 당 알코올의 함량은 외층 중의 "PPI 를 함유하는 장용성 세립" 이외의 성분 100 중량부에 대해서, 일반적으로 약 10 - 약 95 중량부, 바람직하게는 약 50 - 약 95 중량부이다.
상기 "외층 조립 분말" 에서의 미정질 셀룰로오스의 함량은 외층 중의 "PPI 를 함유하는 장용성 세립" 이외의 성분 100 중량부에 대해서, 일반적으로 약 1 - 약 50 중량부, 바람직하게는 약 5 - 약 25 중량부이다.
상기 "외층 조립 분말" 의 조립에서 필요에 따라 사용되는 결합제의 함량은 외층 중의 "PPI 를 함유하는 장용성 세립" 이외의 성분 100 중량부에 대해서, 일반적으로 약 0.1 - 약 20 중량부, 바람직하게는 약 1 - 약 15 중량부이다.
"PPI 를 함유하는 장용성 세립을 함유하는 외층" 은 바람직하게는 상기 외층 조립 분말과 외층 혼합 성분을 혼합하고, 혼합물을 내핵과 함께 타정함으로써 내핵을 에워싸도록 형성된다.
외층 혼합 성분에서의 미정질 셀룰로오스, 마그네슘 알루미노 메타실리케이트 등과 같은 희석제의 함량은 외층 혼합 성분 100 중량부에 대해서, 일반적으로 약 30 - 약 80 중량부, 바람직하게는 약 50 - 약 75 중량부이다.
외층 혼합 성분에서의 마그네슘 알루미노 메타실리케이트의 함량은 외층 혼합 성분 100 중량부에 대해서, 일반적으로 약 5 - 약 40 중량부, 바람직하게는 약 10 - 약 30 중량부이다.
외층 혼합 성분에서의 크로스포비돈 등과 같은 붕괴제의 함량은 외층 혼합 성분 100 중량부에 대해서, 일반적으로 약 1 - 약 35 중량부, 바람직하게는 약 5 - 약 35 중량부이다.
외층 혼합 성분에서의 마그네슘 스테아레이트 등과 같은 윤활제의 함량은 외층 혼합 성분 100 중량부에 대해서, 일반적으로 약 0.01 - 약 20 중량부, 바람직하게는 약 1 - 약 10 중량부이다.
"PPI 를 함유하는 장용성 세립을 함유하는 외층" 의 제조 공정에서의 "혼합" 은 일반적인 혼합 방법에 의해 수행된다. "혼합" 은, 예를 들어 수직 조립기 VG10 (POWREX CORPORATION 제), 유동층 조립기 LAB-1, FD-3S, FD-WSG-60 (전부 POWREX CORPORATION 제), FLO-5M (FREUND 제), V-형 혼합기, 텀블러 혼합기 등과 같은 장치를 이용하여 수행된다.
외층 조립 분말의 제조를 위해서는, 전동 조립 방법 (예를 들어, 원심 전동 조립 방법), 유동층 조립 방법, 교반 조립 방법 등과 같은 조립 방법이 사용된다. 특히 바람직한 것은 유동층 조립 방법이다.
(3) 유핵정
본 발명의 유핵정의 정제 중량은 일반적으로 약 350 ㎎ - 약 550 ㎎ 이다. "아세틸살리실산을 함유하는 장용성 피복정" (내핵) 과 "PPI 를 함유하는 장용성 세립을 함유하는 외층" 의 중량비는 정제의 물리적 강도를 유지하기 위해서, 바람직하게는 약 1:2 - 약 1:6, 보다 바람직하게는 약 1:2 - 약 1:4 이다.
본 발명의 "유핵정" 은 제제 분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 의해 제조된다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 유핵정은 "PPI 를 함유하는 장용성 세립" 및 "임의로 첨가되는 첨가제" 를 자체 공지의 방법에 의해 혼합하고, 혼합물을 "아세틸살리실산을 함유하는 장용성 피복정" 과 함께 타정함으로써 수득된다. 특히, "PPI 를 함유하는 장용성 세립" 과 희석제의 혼합물을 조립하여 외층 조립 분말을 수득하고, 수득된 분말을 희석제 등과 같은 기타 외층 혼합 성분과 혼합하여 외층 혼합 분말을 수득한 후, 이 외층 혼합 분말을 "아세틸살리실산을 함유하는 장용성 피복정" 과 함께 타정하는 것이 바람직하다.
유핵정의 "타정" 은 Autograph (Shimadzu Corporation 제) 를 이용한 단발 타정 또는 회전식 유핵 타정기 (Kikusui Seisakusho Ltd. 또는 HATA IRON WORKS CO., LTD. 제) 등에 의해, 1 - 40 kN/㎠, 5 - 30 kN/㎠, 바람직하게는 10 - 30 kN/㎠ 의 압력으로 타정함으로써 수행된다. 회전식 타정기를 사용하는 경우, 타정은 통상의 회전수, 예를 들어 3 - 40 min-1, 바람직하게는 3 - 30 min-1, 보다 바람직하게는 8 - 25 min- 1 로 수행된다.
제제의 정제 크기는 내핵정 (플레인정) 이 직경 5.0 - 8.0 ㎜ 및 유핵정이 직경 8.0 - 11.0 ㎜ 인 것이 바람직하다. 내핵정 (플레인정) 과 유핵정의 직경차는, 유핵정의 정제 강도를 확보하기 위해서 2.0 ㎜ 이상인 것이 바람직하다. 여기에서, "정제 크기" 는 원형 정제의 경우는 직경을, 또는 타원형 정제의 경우는 짧은쪽 직경을 의미한다. 내핵정 (플레인정) 의 직경은 "장용성 피복 성분" 을 피복하지 않은 플레인정의 직경, 즉, "장용성 피복 성분" 을 피복하기 전의 직경이다.
본 발명의 유핵정의 내핵정 (플레인정) 과 외층은 어느 정도의 크기차를 확보하는 것이 물리적 강도의 유지에 중요하다.
타정후, 필요한 경우, "건조" 를 실시할 수 있다. 건조는 진공 건조, 유동층 건조 등과 같은, 제제의 건조에 일반적으로 사용되는 임의의 방법에 의해 수행할 수 있다.
본 발명의 유핵정의 타정 공정은 실온에서 또는 실온 초과의 온도에서 수행할 수 있다.
"실온" 은 통상적인 정제의 제조에서 타정을 수행하는 실내의 온도를 나타내며, 일반적으로 약 20 ℃ - 약 23 ℃ 이다. 즉, "실온 초과의 온도" 는 이 온도를 초과하는 온도를 나타내며, 바람직하게는 하한이 약 25 ℃ 이다. 이 온도는 사용하는 원료 분말, 과립 등에 따라 변하지만, 일반적으로 바람직하게는 약 25 ℃ - 약 50 ℃ 이다. 이 온도는 원하는 정제의 품질에 따라서 변경할 수 있다.
본 발명의 유핵정은 플레인정 또는 필름 코팅제일 수 있으며, 플레인정이 바람직하다. 본 명세서에 있어서, "플레인정" 은 타정 공정에서 수득한 유핵정의 표면에 필름 코팅 등과 같은 코팅 처리를 하지 않은 정제를 의미한다.
또한, 본 발명의 유핵정은 제제 공정 또는 유통 과정에서 손상을 방지하는 적절한 경도를 가진다. 정제 강도 (정제 경도계로 측정한 값) 는 일반적으로 약 40 - 약 200 N, 보다 바람직하게는 약 60 - 약 150 N 이다.
본 발명의 유핵정은 일반적으로 1 % 이하, 바람직하게는 0.5 % 이하의 마손도를 가진다.
본 발명의 유핵정은 10 % 이하, 바람직하게는 8 % 이하, 보다 바람직하게는 5 % 이하의, 아세틸살리실산 및 프로톤 펌프 저해약 모두의 내산율을 나타낼 수 있다.
본 발명의 유핵정은 PPI 를 함유하기 때문에, 우수한 항궤양 활성, 위산 분비 억제 작용, 점막 보호 작용, 항-헬리코박터 파일로리 활성 등을 가진다.
한편, 본 발명의 유핵정은 아세틸살리실산을 함유하기 때문에, 뇌혈관 또는 순환기 질환의 예방 및/또는 치료제, 예를 들어 협심증 (만성 안정 협심증, 불안정 협심증), 심근 경색의 혈전 및/또는 색전형성 저해제; 허혈성 뇌혈관 장애 (일과성 허혈성 발작 (TIA), 뇌경색) 의 예방 및/또는 치료제; 관상 동맥 우회 수술 (CABG) 또는 경피 경관 관상동맥 형성술 (PTCA) 후에 사용되는 혈전 및/또는 색전형성 저해제; 또는 가와사키 병 (가와사키병에 기인한 심혈관 후유증을 포함) 의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다. 따라서, 본 발명의 유핵정은 아세틸살리실산의 투여를 계속하면서, 위 궤양 또는 십이지장 궤양의 치료 또는 발증 억제를 위해 투여할 수 있다. 이러한 질환의 예방 및/또는 치료가 요구되는 경우, PPI 는 1 일당 약 10 ㎎ - 약 40 ㎎ 이 투여되며, 아세틸살리실산은 1 일당 약 70 ㎎ - 약 120 ㎎ 의 저용량이 투여된다.
또한, 아세틸살리실산은 비스테로이드성 항염증약의 일종으로서, 주로 동통, 발열 및 염증의 치료에도 사용할 수 있다. 비스테로이드성 항염증약은 위 궤양 또는 십이지장 궤양을 일으킬 수 있다. 특히, 류마티스 관절염, 골관절염 등의 치료에서는, QOL 이 현저하게 저하되기 때문에, 비스테로이드성 항염증약의 투여 중지가 곤란할 수 있다. 이 경우, 본 발명의 유핵정은 비스테로이드성 항염증약의 투여를 계속하면서, 위 궤양 또는 십이지장 궤양의 치료 또는 발증 억제를 위해 투여할 수 있다.
이러한 치료가 요구되는 경우, PPI 는 1 일당 약 10 ㎎ - 약 40 ㎎ 이 투여되며, 아세틸살리실산은 1 일당 약 240 ㎎ - 약 400 ㎎ 이 투여된다.
따라서, 이러한 본 발명의 유핵정은 저독성이며 안전한, PPI 및 아세틸살리실산의 병용 약물로서 유용하다.
본 발명의 유핵정은 포유동물 (예를 들어, 사람, 원숭이, 양, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐, 생쥐 등) 에 대해서, 뇌혈관 또는 순환기 질환에서의 혈전 및/또는 색전형성의 억제, 비스테로이드성 항염증제에 기인하는 궤양의 치료 또는 예방 등을 위해 경구 투여할 수 있다.
상기 목적에 더하여, 헬리코박터 파일로리 제균 또는 제균의 보조를 위해서, 본 발명의 유핵정은 페니실린 항생물질 (예를 들어, 아목시실린 등) 및 에리스로마이신 항생물질 (예를 들어, 클라리스로마이신 등) 과 병용할 수 있다.
본 발명의 유핵정의 1 일 투여량은 증상의 정도, 투여 대상의 연령, 성별 및 체중, 투여 시기 및 간격, 활성 성분의 종류 등에 따라 변화하며, 특별히 한정되지 않는다. 본 발명의 유핵정은 1 일 1 회 또는 1 일 2 또는 3 회 나눠서 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 PPI 를 함유하는 장용성 세립을 희석제와 혼합하고, 혼합물을 조립한 후, 수득된 조립물을 아세틸살리실산을 함유하는 장용성 피복정 및 임의로 첨가되는 첨가제와 함께 타정하는 것을 포함하는 유핵정의 제조 방법에 관한 것이다.
"PPI 를 함유하는 장용성 세립", "희석제", "아세틸살리실산을 함유하는 장용성 피복정", "임의로 첨가되는 첨가제", 혼합, 조립, 타정 방법 등은 상기 본 발명의 유핵정에 대해 상기에서 설명한 것과 동일하다.
본 발명의 제조 방법에 의해 제조되는 유핵정은 정제 강도, 및 활성 성분 (아세틸살리실산 및 PPI) 의 용출성, 보존 안정성 및 내산성이 우수하다.
유핵정은 내핵 및 외층의 이중 구조를 갖기 때문에, 일반적으로 내핵과 외층 사이에 약한 결합력의 문제점을 가진다. 또한, 외층 중의 큰 평균 입자 크기를 갖는 기능성 세립인 "PPI 를 함유하는 장용성 세립" 을 함유하는 유핵정은 내핵과 외층 사이에 보다 약한 결합력의 문제점을 가진다. 본 발명의 제조 방법에 의해 제조되는 유핵정은 이러한 문제점을 해결하고, 우수한 정제 강도를 가진다.
일반적으로, 유핵정은 외층 혼합 분말 및 내핵정을 압축 성형함으로써 수득할 수 있다. 압축 성형에는 큰 압력이 가해지기 때문에, 내핵정의 장용성 피복층 및 외층 혼합 분말에 함유되는 "PPI 를 함유하는 장용성 세립" 의 장용성 피복층은 쉽게 파손된다. 따라서, 충분한 정제 강도를 유지하면서, 충분한 내산율은 용이하게 확보할 수 없다. 본 발명의 제조 방법에 의해 제조되는 유핵정은 이러한 문제점을 해결하고, 동시에 충분한 정제 강도 및 우수한 내산성을 유지한다.
본 발명의 제조 방법에 의해 제조되는 유핵정은 제제 공정 또는 유통 과정에서 손상을 방지하는 적절한 경도를 가진다. 정제 강도 (정제 경도계로 측정한 값) 는 일반적으로 약 40 - 약 200 N, 보다 바람직하게는 약 60 - 약 150 N 이다.
본 발명의 유핵정은 일반적으로 1 % 이하, 바람직하게는 0.5 % 이하의 마손도를 가진다.
본 발명의 유핵정은 10 % 이하, 바람직하게는 8 % 이하, 보다 바람직하게는 5 % 이하의, 아세틸살리실산 및 프로톤 펌프 저해약 모두의 내산율을 나타낼 수 있다.
실시예
이하에서, 한정하는 것으로 해석되어서는 안되는 참고예, 실시예, 비교예 및 평가 (실험예) 에 의해서 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 명세서에서 내산율은 일본 약국방 용출 시험 방법 2 에 의해 1 hr 동안 0.1N HCl 500 mL (75 rpm) 를 이용한 용출 시험 후, 시험 용액을 채취하고, 0.45 ㎛ 막 필터를 통해 여과한 다음, 흡광도를 측정하고, 0.1N HCl 중에서의 약물의 용출율을 산출함으로써 수득된다.
경도값은 정제 경도계로 측정하였다.
마손도는 일본 약국방, "정제의 마손도 시험 방법" 에 의해 측정한 값을 의미한다.
후술하는 실시예 1, 2 및 6 - 14 에서 나타난 유핵정의 조성을 표 1 에 나타낸다. 후술하는 실시예 3 - 5 에서 나타난 유핵정의 조성을 표 2 에 나타낸다.
Figure 112014060101692-pct00003
Figure 112014060101692-pct00004
참고예 1
란소프라졸 장용성 세립의 제조
란소프라졸-함유 세립
Nonpareil 105 (상품명, 41.6 ㎏) 를 전동 유동층 코팅 조립기 (POWREX CORPORATION, MP-400) 에 주입하고, 미리 제조한 하기 조성을 갖는 란소프라졸-함유 코팅액을 분무 코팅하였다. 또한, 미리 제조한 하기 조성을 갖는 중간층 코팅액을 분무 코팅하였다. 코팅 종료후, 조립물을 건조시켜 란소프라졸-함유 세립 (132 ㎏) 을 수득하였다.
[란소프라졸-함유 코팅액]
란소프라졸 39.60 ㎏
탄산마그네슘 13.20 ㎏
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 6.60 ㎏
히드록시프로필셀룰로오스 13.20 ㎏
(정제수) (185 L)
[중간층 코팅액]
히드록시프로필메틸셀룰로오스 9.24 ㎏
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 6.60 ㎏
멸균 탈크 3.96 ㎏
산화티탄 3.96 ㎏
만니톨 9.24 ㎏
(정제수) (99.0 L)
란소프라졸 장용성 세립
란소프라졸-함유 세립 (44.0 ㎏) 을 전동 유동층 코팅 조립기 (POWREX CORPORATION 제, MP-400) 에 주입하고, 미리 제조한 하기 조성을 갖는 장용성 코팅액 1, 미리 제조한 하기 조성을 갖는 장용성 코팅액 2, 및 오버코팅액을 분무 코팅하였다. 코팅 종료후, 건조를 실행하여 란소프라졸 장용성 세립 (약 110 ㎏) 을 수득하였다.
[글리세롤 모노스테아레이트 용액]
글리세롤 모노스테아레이트 3.150 ㎏
폴리소르베이트 80 0.945 ㎏
황색 산화 제2철 0.0315 ㎏
적색 산화 제2철 0.0315 ㎏
(정제수) (63 L)
[장용성 코팅액 1]
Eudragit L30D-55 9.615 ㎏ 고체량
(32.05 ㎏) (액체량)
Eudragit NE30D 1.071 ㎏ 고체량
(3.570 ㎏) (액체량)
폴리에틸렌 글리콜 6000 1.071 ㎏
시트르산 무수물 0.0126 ㎏
(정제수) (31.8 L)
글리세롤 모노스테아레이트 용액 13.4 ㎏ (액체량)
[장용성 코팅액 2]
Eudragit L30D-55 35.28 ㎏ 고체량
(117.6 ㎏) (액체량)
Eudragit NE30D 3.918 ㎏ 고체량
(13.06 ㎏) (액체량)
트리에틸 시트레이트 7.854 ㎏
시트르산 무수물 0.021 ㎏
(정제수) (9.33 L)
글리세롤 모노스테아레이트 용액 53.7 ㎏ (액체량)
[오버코팅액]
만니톨 4.200 ㎏
(정제수) (25.2 L)
실시예 1
아세틸살리실산 (조립품: Rhodia 제, Rhodine 3118, 57000 g), 옥수수전분 (6270 g), 미정질 셀룰로오스 (CEOLUS KG-1000 (상품명; Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd. 제) 3705 g) 및 카르멜로오스 (3705 g) 를 계량하고, 텀블러 혼합기에서 혼합하였다. 이것을 회전식 타정기 (Kikusui Seisakusho Ltd. 제) 및 φ7.0 ㎜ R 원형 펀치를 사용해 타정하여, 내핵의 플레인정 (정제 중량 124 ㎎) 을 수득하였다. 20 % 폴리소르베이트 80 수용액 (960 g) 을 물 (21940 g) 에 용해시키고, 70 ℃ 로 가열한 후, 글리세롤 모노스테아레이트 (488 g) 를 분산기에서 분산시켜 글리세롤 모노스테아레이트 분산액을 수득하였다. 이것에 메타크릴산 공중합체 LD (Eudragit L30D-55 (상품명; EVONIK INDUSTRIES 제), 24290 g (고체량 7287 g)), 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 (Eudragit NE30D (상품명; EVONIK INDUSTRIES 제), 2696 g (고체량 808.8 g)), 시트르산 무수물 (8 g) 및 트리에틸 시트레이트 (1616 g) 를 첨가하고, 혼합하여 장용성 코팅액을 수득하였다. 드리아 코터 (POWREX CORPORATION 제) 를 사용해서, 상기 플레인정 (60760 g) 을 이 장용성 코팅액으로, 1 정당 장용성 코팅의 고형 성분이 13 ㎎ 이 되도록 코팅하여 내핵정 (정제 중량 137 ㎎) 을 수득하였다.
란소프라졸 장용성 세립 (37800 g), D-만니톨 (24080 g) 및 미정질 셀룰로오스 (2660 g) 를 계량하고, 혼합물을 유동층 조립기 (POWREX CORPORATION, FD-WSG-60) 에서 6 % 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (43400 g) 을 분무하면서 조립하여 조립 분말을 수득하였다. 크로스포비돈 (3750 g), 미정질 셀룰로오스 (CEOLUS KG-1000 (상품명; Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd. 제), 7850 g), 마그네슘 알루미노 메타실리케이트 (Neusilin UFL2 (상품명; Fuji Chemical Industry Co., Ltd. 제), 2250 g), 마그네슘 스테아레이트 (1200 g) 및 상기 조립 분말 (59950 g) 을 텀블러 혼합기에서 혼합하여 외층 혼합 분말을 수득하였다.
내핵정 (32880 g) 및 외층 혼합 분말 (72000 g) 을 회전식 유핵 타정기 (HATA IRON WORKS CO., LTD. 제) 에서 직경 10 ㎜ 의 R 펀치를 사용해 유핵 타정 (회전수 15 rpm, 타정압 21 kN) 하여, 정제 중량이 437 ㎎/정 (중량 구성; 내핵정 137 ㎎, 외층 300 ㎎) 인 유핵정을 수득하였다.
실시예 2
아세틸살리실산 (조립품: Rhodia 제, Rhodine 3118, 57000 g), 옥수수전분 (6270 g), 미정질 셀룰로오스 (CEOLUS PH-101 (상품명; Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd. 제), 3705 g) 및 카르멜로오스 (3705 g) 를 계량하고, 텀블러 혼합기에서 혼합하였다. 이것을 회전식 타정기 (Kikusui Seisakusho Ltd. 제) 및 φ7.0 ㎜ R 원형 펀치를 사용해 타정하여, 내핵의 플레인정 (정제 중량 124 ㎎) 을 수득하였다. 20 % 폴리소르베이트 80 수용액 (960 g) 을 물 (21940 g) 에 용해시키고, 70 ℃ 로 가열한 후, 글리세롤 모노스테아레이트 (488 g) 를 분산기에서 분산시켜 글리세롤 모노스테아레이트 분산액을 수득하였다. 이것에 메타크릴산 공중합체 LD (Eudragit L30D-55 (상품명; EVONIK INDUSTRIES 제), 24290 g (고체량 7287 g)), 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 (Eudragit NE30D (상품명; EVONIK INDUSTRIES 제), 2696 g (고체량 808.8 g)), 시트르산 무수물 (8 g) 및 트리에틸 시트레이트 (1616 g) 를 첨가하고, 혼합하여 장용성 코팅액을 수득하였다. 드리아 코터 (POWREX CORPORATION 제) 를 사용해서, 상기 플레인정 (60760 g) 을 이 장용성 코팅액으로, 1 정당 장용성 코팅의 고형 성분이 13 ㎎ 이 되도록 코팅하여 내핵정 (정제 중량 137 ㎎) 을 수득하였다.
란소프라졸 장용성 세립 (37800 g), D-만니톨 (24080 g) 및 미정질 셀룰로오스 (2660 g) 를 계량하고, 혼합물을 유동층 조립기 (POWREX CORPORATION, FD-WSG-60) 에서 6 % 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (43400 g) 을 분무하면서 조립하여 조립 분말을 수득하였다. 크로스포비돈 (3750 g), 미정질 셀룰로오스 (CEOLUS KG-1000 (상품명; Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd. 제), 7850 g), 마그네슘 알루미노 메타실리케이트 (Neusilin UFL2 (상품명; Fuji Chemical Industry Co., Ltd. 제), 2250 g), 마그네슘 스테아레이트 (1200 g) 및 상기 조립 분말 (59950 g) 을 텀블러 혼합기에서 혼합하여 외층 혼합 분말을 수득하였다.
내핵정 (32880 g) 및 외층 혼합 분말 (72000 g) 을 회전식 유핵 타정기 (HATA IRON WORKS CO., LTD. 제) 에서 직경 10 ㎜ 의 R 펀치를 사용해 유핵 타정 (회전수 15 rpm, 타정압 21 kN) 하여, 정제 중량이 437 ㎎/정 (중량 구성; 내핵정 137 ㎎, 외층 300 ㎎) 인 유핵정을 수득하였다.
실시예 3
아세틸살리실산 (조립품: Rhodia 제, Rhodine 3118, 57000 g), 옥수수전분 (6270 g), 미정질 셀룰로오스 (CEOLUS PH-101 (상품명; Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd. 제), 3705 g) 및 카르멜로오스 (3705 g) 를 계량하고, 텀블러 혼합기에서 혼합하였다. 이것을 회전식 타정기 (Kikusui Seisakusho Ltd. 제) 및 φ7.0 ㎜ R 원형 펀치를 사용해 타정하여, 내핵의 플레인정 (정제 중량 124 ㎎) 을 수득하였다. 폴리소르베이트 80 (4.8 g) 을 물 (567.6 g) 에 용해시키고, 70 ℃ 로 가열한 후, 글리세롤 모노스테아레이트 (12.2 g) 를 분산기에서 분산시켜 글리세롤 모노스테아레이트 분산액을 수득하였다. 이것에 메타크릴산 공중합체 LD (Eudragit L30D-55 (상품명; EVONIK INDUSTRIES 제), 607.4 g (고체량 182.2 g)), 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 (Eudragit NE30D (상품명; EVONIK INDUSTRIES 제), 67.4 g (고체량 20.2 g)), 시트르산 무수물 (0.2 g) 및 트리에틸 시트레이트 (40.4 g) 를 첨가하고, 혼합하여 장용성 코팅액을 수득하였다. 드리아 코터 (POWREX CORPORATION 제) 를 사용해서, 상기 플레인정 (248 g) 을 이 장용성 코팅액으로, 1 정당 장용성 코팅의 고형 성분이 26 ㎎ 이 되도록 코팅하여 내핵정 (정제 중량 150 ㎎) 을 수득하였다.
상기 수득한 내핵정 및 실시예 2 에서 수득한 외층 혼합 분말을 회전식 유핵 타정기 (Kikusui Seisakusho Ltd. 제) 에서 직경 10 ㎜ 의 R 펀치를 사용해 유핵 타정 (회전수 10 rpm, 타정압 15 kN) 하여, 정제 중량이 450 ㎎/정 (중량 구성; 내핵정 150 ㎎, 외층 300 ㎎) 인 유핵정을 수득하였다.
실시예 4
드리아 코터 (POWREX CORPORATION 제) 를 사용해서, 실시예 3 과 유사한 방법으로 수득한 아세틸살리실산을 함유하는 내핵정의 플레인정 (248 g) 을 실시예 3 과 유사한 방법으로 수득한 장용성 코팅액으로, 1 정당 장용성 코팅의 고형 성분이 10 ㎎ 이 되도록 코팅하여 내핵정 (정제 중량 134 ㎎) 을 수득하였다.
상기 수득한 내핵정 및 실시예 2 에서 수득한 외층 혼합 분말을 회전식 유핵 타정기 (Kikusui Seisakusho Ltd. 제) 에서 직경 10 ㎜ 의 R 펀치를 사용해 유핵 타정 (회전수 10 rpm, 타정압 15 kN) 하여, 정제 중량이 434 ㎎/정 (중량 구성; 내핵정 134 ㎎, 외층 300 ㎎) 인 유핵정을 수득하였다.
실시예 5
폴리소르베이트 80 (4.8 g) 을 물 (567.6 g) 에 용해시키고, 70 ℃ 로 가열한 후, 글리세롤 모노스테아레이트 (12.2 g) 를 분산기에서 분산시켜 글리세롤 모노스테아레이트 분산액을 수득하였다. 이것에 메타크릴산 공중합체 LD (Eudragit L30D-55 (상품명; EVONIK INDUSTRIES 제), 540 g (고체량 162 g)), 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 (Eudragit NE30D (상품명; EVONIK INDUSTRIES 제), 134.6 g (고체량 40.4 g)), 시트르산 무수물 (0.4 g) 및 트리에틸 시트레이트 (40.4 g) 를 첨가하고, 혼합하여 장용성 코팅액을 수득하였다. 드리아 코터 (POWREX CORPORATION 제) 를 사용해서, 실시예 3 과 유사한 방법으로 수득한 아세틸살리실산을 함유하는 내핵정의 플레인정 (248 g) 을 이 장용성 코팅액으로, 1 정당 장용성 코팅의 고형 성분이 13 ㎎ 이 되도록 코팅하여 내핵정 (정제 중량 137 ㎎) 을 수득하였다.
상기 수득한 내핵정 및 실시예 2 에서 수득한 외층 혼합 분말을 회전식 유핵 타정기 (Kikusui Seisakusho Ltd. 제) 에서 직경 10 ㎜ 의 R 펀치를 사용해 유핵 타정 (회전수 10 rpm, 타정압 15 kN) 하여, 정제 중량이 437 ㎎/정 (중량 구성; 내핵정 137 ㎎, 외층 300 ㎎) 인 유핵정을 수득하였다.
실시예 6
크로스포비돈 (150 g), 미정질 셀룰로오스 (CEOLUS KG-1000 (상품명; Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd. 제), 314 g), 마그네슘 알루미노 메타실리케이트 (Neusilin UFL2 (상품명; Fuji Chemical Industry Co., Ltd. 제), 90 g), 마그네슘 스테아레이트 (48 g) 및 실시예 2 에서 수득한 조립 분말 (2398 g) 을 텀블러 혼합기에서 혼합하여 외층 혼합 분말을 수득하였다.
실시예 2 에서 수득한 내핵정 및 상기 수득한 외층 혼합 분말을 회전식 유핵 타정기 (HATA IRON WORKS CO., LTD. 제) 에서 직경 10 ㎜ 의 R 펀치를 사용해 유핵 타정 (회전수 10 rpm, 타정압 15 kN) 하여, 정제 중량이 437 ㎎/정 (중량 구성; 내핵정 137 ㎎, 외층 300 ㎎) 인 유핵정을 수득하였다.
평가
실시예 1, 2 및 6 에서 수득한 유핵정의 내산율, 정제 강도 및 마손도의 평가 결과를 표 3 에 나타낸다.
Figure 112014060101692-pct00005
실시예 7
실시예 2 에서 수득한 아세틸살리실산 혼합 분말을 회전식 타정기 (Kikusui Seisakusho Ltd. 제) 에서 타정하여, 상기 홈 (6, 7) 을 갖는 플레인정 (4) 를 수득하였다. 홈 (6, 7) 에 상응하는 볼록부를 갖는 펀치 (주형) 를 사용해 타정하여 홈 (6, 7) 을 형성하였다. 플레인정 (4) 의 직경은 7 ㎜ 였으며, 중량은 124 ㎎ 이었다. 홈 (6, 7) 의 개구 폭은 약 1 ㎜ 로 설정하였으며, 깊이는 약 0.3 ㎜ 로 설정하였다. 폴리소르베이트 80 (4.8 g) 을 물 (567.6 g) 에 용해시키고, 70 ℃ 로 가열한 후, 글리세롤 모노스테아레이트 (12.2 g) 를 분산기에서 분산시켜 글리세롤 모노스테아레이트 분산액을 수득하였다. 이것에 메타크릴산 공중합체 LD (Eudragit L30D-55 (상품명; EVONIK INDUSTRIES 제), 607.4 g (고체량 182.2 g)), 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 (Eudragit NE30D (상품명; EVONIK INDUSTRIES 제), 67.4 g (고체량 20.2 g)), 시트르산 무수물 (0.2 g) 및 트리에틸 시트레이트 (40.4 g) 를 첨가하고, 혼합하여 장용성 코팅액을 수득하였다.
드리아 코터 (POWREX CORPORATION 제) 를 사용해서, 장용성 코팅액을 복수의 플레인정 (4) (합계 620 g) 에 동시에 도포하였다. 각각의 플레인정 (4) 에 장용성 코팅액중의 고형 성분 13 ㎎ 이 부착될 때까지 코팅을 실행하여 내핵 (2) (1 정당 137 ㎎) 를 수득하였다. 내핵 (2) 의 홈 (8, 9) 의 개구 폭 및 깊이는 코팅전의 홈 (6, 7) 의 개구 폭 및 깊이와 거의 동등하였으며, 각각 약 1 ㎜ 및 약 0.3 ㎜ 였다.
내핵 (2) 에 실시예 2 에서 수득한 외층 혼합 분말을 피복하고, 유핵 타정하여 외층 (3) 을 형성하였다. 외층 (3) 의 외부 직경은 10 ㎜ 였으며, 중량은 437 ㎎ (내핵 (2): 137 ㎎, 외층 (3): 300 ㎎) 이었다. 유핵 타정에는, 회전식 유핵 타정기 (Kikusui Seisakusho Ltd. 제) 를 사용하였고, 타정압은 15 kN 이었으며, 회전수는 10 rpm 이었다. 이로부터, 실시예 7 의 유핵정을 수득하였다. 외층 (3) 에 함유되는 분말상 고형 성분의 가장 작은 평균 입자 크기는 약 13 ㎛ 였다.
실시예 8
플레인정 (4) 를 형성하기 위한 펀치가 상이한 형상을 갖는 것 외에는, 실시예 7 과 동일한 방식으로, 상기 십자형 홈 (10A, 10B, 11A, 11B) 를 갖는 내핵 (2A) 를 수득하였다. 각각의 홈의 단면은 V-형상이었으며, 개구 폭은 약 1 ㎜ 였고, 깊이는 약 0.3 ㎜ 였다. 실시예 7 과 동일한 장용성 코팅, 동일한 외층 (3) 의 혼합 분말, 및 동일한 기타 조건을 사용하여, 실시예 8 의 유핵정을 수득하였다.
실시예 9
플레인정 (4) 를 형성하기 위한 펀치가 상이한 형상을 갖는 것 외에는, 실시예 7 과 동일한 방식으로, 상기 격자 메쉬 홈 (12A, 12B, 13A, 13B) 를 갖는 내핵 (2B) 를 수득하였다. 홈 (12A, 12B, 13A, 13B) 의 수는 각각 3 이었다. 각각의 홈의 단면은 V-형상이었으며, 개구 폭은 약 0.5 ㎜ 로 설정하였고, 깊이는 약 0.25 ㎜ 로 설정하였다. 실시예 7 과 동일한 장용성 코팅, 동일한 외층 (3) 의 혼합 분말, 및 동일한 기타 조건을 사용하여, 실시예 9 의 유핵정을 수득하였다.
실시예 10
플레인정 (4) 를 형성하기 위한 펀치가 상이한 형상을 갖는 것 외에는, 실시예 7 과 동일한 방식으로, 상기 원형 홈 (14, 15) 를 갖는 내핵 (2C) 를 수득하였다. 각각의 홈의 중심선에 의해 형성되는 원의 직경은 약 4 ㎜ 로 설정하였다. 또한, 각각의 홈의 다른 단면은 V-형상이었으며, 개구 폭은 약 1 ㎜ 로 설정하였고, 깊이는 약 0.3 ㎜ 로 설정하였다. 실시예 7 과 동일한 장용성 코팅, 동일한 외층 (3) 의 혼합 분말, 및 동일한 기타 조건을 사용하여, 실시예 10 의 유핵정을 수득하였다.
실시예 11 - 14
유핵 타정의 타정압을 15 kN 에서 19 kN 으로 변경한 것 외에는, 실시예 7 - 10 과 동일한 방식으로, 실시예 11 - 14 의 유핵정을 수득하였다.
본 출원은 일본에서 출원된 특허 출원 제 2011-262679 호를 기초로 하고 있으며, 그 내용은 모두 본원에 포함되는 것이다.
1: 유핵정, 2: 내핵 (아세틸살리실산을 함유하는 장용성 피복정), 3: 외층, 4: 플레인정 (아세틸살리실산을 함유하는 플레인정), 5: 피복층, 6 및 7: 내핵 홈 (오목부), 8 및 9: 플레인정 홈 (오목부)

Claims (14)

  1. 내핵 및 외층을 가지며, 40 - 200 N 의 정제 강도를 갖는, 내핵이 아세틸살리실산을 함유하는 장용성 피복정이고, 외층이 프로톤 펌프 저해약을 함유하는 장용성 세립을 함유하고, 내핵에서의 장용성 코팅이 메타크릴산 공중합체 LD 및 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 유핵정.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 유핵정은 표면에 코팅 처리를 하지 않은 플레인정인 유핵정.
  3. 제 1 항에 있어서, 프로톤 펌프 저해약이 란소프라졸, 오메프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸 또는 이의 광학 활성체 또는 이의 염인 유핵정.
  4. 제 1 항에 있어서, 아세틸살리실산의 함량이 유핵정 1 정당 70 ㎎ - 120 ㎎ 인 유핵정.
  5. 제 1 항에 있어서, 내핵이 추가로 카르멜로오스를 함유하는 유핵정.
  6. 제 1 항에 있어서, 외층이, 프로톤 펌프 저해약을 함유하는 장용성 세립 이외의 부분에, 크로스포비돈 및 마그네슘 알루미노 메타실리케이트에서 선택되는 1 종 이상을 함유하는 유핵정.
  7. 삭제
  8. 제 1 항에 있어서, 메타크릴산 공중합체 LD 와 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체의 함량비가 85:15 - 95:5 인 유핵정.
  9. 제 1 항에 있어서, 아세틸살리실산 및 프로톤 펌프 저해약이 각각 10 % 이하의 내산율을 나타내는 유핵정.
  10. 제 1 항에 있어서, 내핵과 유핵정의 직경차가 내핵의 장용성 코팅전에 2.0 ㎜ 이상인 유핵정.
  11. 제 1 항에 있어서, 내핵과 외층의 중량비가 1:2 - 1:6 인 유핵정.
  12. 프로톤 펌프 저해약을 함유하는 장용성 세립을 희석제와 혼합하고, 혼합물을 조립하고, 수득된 조립물을 아세틸살리실산을 함유하는 장용성 피복정과 함께 타정하는 것을 포함하고, 장용성 피복정에서의 장용성 코팅이 메타크릴산 공중합체 LD 및 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체를 포함하고, 40 - 200 N 의 정제 강도를 갖는 유핵정의 제조 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 아세틸살리실산을 함유하는 장용성 피복정이, 원료로서 80 wt% 이상이 125 - 1000 ㎛ 의 입자 크기를 갖는 아세틸살리실산으로부터 제조되는 제조 방법.
  14. 제 12 항 또는 제 13 항에 따른 제조 방법에 의해 수득되는 유핵정.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20230149188A (ko) 2022-04-19 2023-10-26 한미약품 주식회사 아세틸살리실산 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 약학적 조성물
KR20240043707A (ko) 2022-09-27 2024-04-03 한미약품 주식회사 아세틸살리실산 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 약학적 조성물

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9693962B2 (en) 2012-06-05 2017-07-04 Takeda Pharmaceutical Limited Dry-coated tablet
EP3000470A4 (en) 2013-05-21 2017-01-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally disintegrable tablet
JP6672277B2 (ja) * 2014-10-08 2020-04-01 シンセティック・バイオロジクス・インコーポレイテッド ベータラクタマーゼ製剤およびその使用
PE20180605A1 (es) * 2015-07-30 2018-04-09 Takeda Pharmaceuticals Co Tableta
US20210113475A1 (en) * 2017-04-18 2021-04-22 Sensient Colors Llc Dosage form coating composition and method of making and using the same
JP2021516697A (ja) 2017-12-29 2021-07-08 ラクソン メディカル アーゲーＬａｘｘｏｎ Ｍｅｄｉｃａｌ ＡＧ 薬物送達システム
KR20190092805A (ko) 2018-01-31 2019-08-08 삼진제약주식회사 아세틸살리실산 및 란소프라졸을 포함하는 약학적 조성물
EP4091605A1 (en) 2021-05-19 2022-11-23 G.L. Pharma GmbH Pharmaceutical tablet comprising acetylsalicylic acid
WO2023204397A1 (ko) * 2022-04-19 2023-10-26 한미약품 주식회사 아세틸살리실산 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 약학적 조성물

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009510139A (ja) * 2005-10-05 2009-03-12 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 組合せ

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
JPH072761B2 (ja) 1985-03-20 1995-01-18 不二パウダル株式会社 微結晶セルロ−ス球形顆粒及びその製造法
JP2820829B2 (ja) 1991-03-07 1998-11-05 武田薬品工業株式会社 有核散剤およびその製造方法
JPH04346930A (ja) 1991-05-25 1992-12-02 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 安定なアスピリン腸溶錠
SE9600070D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
TW385306B (en) 1996-11-14 2000-03-21 Takeda Chemical Industries Ltd Method for producing crystals of benzimidazole derivatives
JP3828648B2 (ja) 1996-11-14 2006-10-04 武田薬品工業株式会社 ２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）ベンズイミダゾール系化合物の結晶およびその製造法
US6235311B1 (en) 1998-03-18 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical composition containing a combination of a statin and aspirin and method
CN1195500C (zh) 1998-05-18 2005-04-06 武田药品工业株式会社 可口腔崩解的片剂
CA2581111A1 (en) 1998-07-28 2000-02-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Rapidly disintegrable solid preparation
TWI289557B (en) 1999-06-17 2007-11-11 Takeda Chemical Industries Ltd A crystal of a hydrate of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole
CA2407208C (en) 2000-04-28 2010-08-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for producing optically active sulfoxide derivative
ES2511774T3 (es) 2000-05-15 2014-10-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Formas cristalinas de (R)-lansoprazol
HU229356B1 (en) 2000-12-01 2013-11-28 Takeda Pharmaceutical Process for the crystallization of (r)- or (s)-lansoprazole
EP2260837A1 (en) 2001-06-01 2010-12-15 Pozen, Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
US8206741B2 (en) * 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
WO2005076987A2 (en) 2004-02-10 2005-08-25 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and nonsteroidal anti-inflammatory agent
US20080166407A1 (en) * 2005-07-29 2008-07-10 Shalaby Shalaby W Solid oral formulations for combination therapy
AR057181A1 (es) * 2005-11-30 2007-11-21 Astra Ab Nueva forma de dosificacion de combinacion
JP5529404B2 (ja) 2008-09-05 2014-06-25 東和薬品株式会社 アスピリン腸溶錠
EA021112B1 (ru) * 2009-06-25 2015-04-30 Поузен Инк. Способ лечения боли и/или воспаления у пациента, нуждающегося в аспириновой терапии
US20130064891A1 (en) * 2010-05-21 2013-03-14 Ashok Sahoo Pharmaceutical compositions of nsaid and acid inhibitor
MX2013006247A (es) * 2010-12-03 2014-01-31 Takeda Pharmaceutical Tableta oralmente desintegradora.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009510139A (ja) * 2005-10-05 2009-03-12 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 組合せ

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20230149188A (ko) 2022-04-19 2023-10-26 한미약품 주식회사 아세틸살리실산 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 약학적 조성물
KR20240043707A (ko) 2022-09-27 2024-04-03 한미약품 주식회사 아세틸살리실산 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 약학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
TWI630002B (zh) 2018-07-21
ES2561098T3 (es) 2016-02-24
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MY186477A (en) 2021-07-22
CA2857457C (en) 2018-05-01
UY34478A (es) 2013-06-28

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