ITFI20070253A1 - Formulazioni farmaceutiche per la somministrazione di ipp. - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale dal titolo :
Formulazioni farmaceutiche per la somministrazione orale di IPP
Campo dell'invenzione
La presente invenzione si inserisce nel campo delle formulazioni farmaceutiche per uso orale in particolare formulazioni contenenti principi attivi inibitori della pompa protonica (IPP).
Stato dell'arte
Come è noto gli inibitori di pompa protonica (IPP) sono farmaci contenenti principi attivi di scoperta abbastanza recente che si sono rivelati assai efficaci nel contrastare varie patologie a livello gastroenterologico essendo capaci di ridurre la secrezione acida dello stomaco.
Questi farmaci sono normalmente ben tollerati, hanno un’emivita piasmatica relativamente breve ma una lunga durata di azione andando ad inibire in modo irreversibile l’enzima H<+>/K<+>ATPasi che sovrintende alla produzione di acido cloridrico da parte delle cellule parietali gastriche.
Nella preparazione di formulazioni idonee alla somministrazione orale di IPP si presenta però il problema della stabilizzazione del principio attivo mediante l’aggiunta dì sostanze alcaline e/o strati di rivestimento “inerti", applicati allo scopo di proteggere il principio attivo.
Inoltre, visto che il principio attivo deve essere assorbito a livello intestinale, è necessario realizzare uno strato gastroresistente per evitare l'inattivazione del medicamento da parte di cibo o proteine dello stomaco.
La necessità di realizzare quanto sopra obbliga quindi all’aggiunta di prodotti potenzialmente nocivi, rallenta il processo produttivo ed implica il ricorso a solventi e/o processi “umidi" per la preparazione dello strato protettivo, che sono potenzialmente rischiosi e/o nocivi per l’ambiente. Nonostante i numerosissimi studi nel settore per cercare di ovviare ai problemi suddetti nessuna delle soluzioni proposte si è rivelata al momento completamente soddisfacente ed è quindi evidente l’interesse a poter disporre di formulazioni farmaceutiche capaci di risolvere il problema suddetto.
Sommario dell’invenzione
E’ descritta una formulazione farmaceutica comprendente una compressa interna contenente il principio attivo IPP circondata da una compressa protettiva esterna alla precedente e dotata di un rivestimento gastroresistente o protettivo e gastroresistente.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
La presente invenzione consente di superare il problema suddetto grazie a formulazioni farmaceutiche comprendenti:
- una compressa interna contenente il principio attivo IPP;
- una compressa protettiva esterna alla precedente
- un rivestimento gastroresistente o protettivo e gastroresistente ed eventualmente un rivestimento protettivo interposto fra la compressa interna e la compressa protettiva suddette.
Secondo l’invenzione per principi attivo IPP si intendono i composti commercialmente disponibili noti (come ad esempio omeprazolo, pantoprazolo sodico sesquidrato, lansoprazolo, rabeprazolo sodico, esomeprazolo magnesio diidrato.
La compressa interna, comprendente il principio attivo, è una compressa convenzionale ottenuta comprimendo un granulato preparato spraizzando una soluzione legante su di una miscela di polveri (incluso il principio attivo). Queste operazioni possono essere condotte utilizzando vari tipi di attrezzature quali letti fluidi o granulatori ad umido tradizionali. La miscela di polveri comprende, oltre al principio attivo, gli usuali agenti tensioattivi, leganti e disgreganti normalmente utilizzati per gli scopi voluti, detti componenti possono essere scelti, ad esempio fra: mannitolo, povidone e suoi derivati, calcio silicato, cellulosa microcristallina, sorbitolo, lattosio, amido e derivati.
La composizione della compressa come sopra descritta è:
Principio Attivo 50-80% preferibilmente 60 - 80% Agenti Tensioattivi 1-15% preferibilmente 3 - 10% Agenti Leganti 3-25% preferibilmente 5 - 15% Agenti Disgreganti 1-10% preferibilmente 4 - 6% Agenti Diluenti 15-30% preferibilmente 8 - 20% La compressa protettiva esterna è formata da granuli prodotti mediante tecnologia a letto fluido oppure granulazione ad “umido” con granulatori convenzionali o compressione diretta.
La composizione dei granuli suddetti comprende: polialcoli, isomalt, cellulosa microcristallina, polimeri farmaceuticamente accettabili solubili od insolubili, lubrificanti.
Fra i polialcoli secondo l’invenzione si possono indicare: mannitolo, poliisosorbato, xilitolo, eritritolo.
Fra i polimeri farmaceuticamente accettabili si possono ad esempio ricordare: povidone, crospovidone, polietilenglicole, alcool polivinilico, derivati della cellulosa e loro modifiche come ad esempio: idrossipropilcellulosa, idrossietilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa, carragenina, carbopol, eccetera.
L’utilizzo di polimeri del tipo suddetto solubili in acqua permette una rapida disgregazione delle compresse, mentre l’utilizzo di polimeri insolubili in acqua consente una disgregazione dei nuclei più lenta.
I lubrificanti secondo l’invenzione sono quelli normalmente utilizzati a questo scopo per la preparazione di formulazioni farmaceutiche quali ad esempio: magnesio stearato, talco, silice colloidale, eccetera.
Sia la compressa interna (contenente il principio attivo) che la compressa esterna (protettiva) possono contenere anche eccipienti utilizzati in questo tipi di formulazioni quali ad esempio: povidone, crospovidone, talco, lattosio, mannitolo, magnesio stearato, silice colloidale, eccetera.
La composizione della compressa protettiva come sopra descritta è: Agenti Leganti 5-10% preferibilmente 6 - 10% Agenti Disgreganti 14-30% preferibilmente 18 - 25% Agenti Diluenti 50-80% preferibilmente 60 - 75% Agenti Lubrificanti 1-5% preferibilmente 1 - 3% Infine lo strato protettivo che si applica sulla compressa esterna, è costituito da membrane pH-dìpendenti, che proteggono la forma finale dall’ambiente acido, quali copolimero metacrilico tipo A, B, C, idrossipropilmetilcellulosa ftalato, idrossipropìlmetilcellulosa succinato, cellulosa acetato trimellitato, polivinil acetato ftalato, cellulosa acetato ftalato oppure da una membrana pH-indipendente, per agevolarne la deglutizione: a tal scopo si impiegano derivati della cellulosa (idrossipropilcellulosa, idrossietilcellulosa e derivati deH’amido), polimeri cationici dimetilaminoetilmetacrilati, copolimero metacrilico con gruppi funzionali di amminoetilmetacrilati.
La produzione delle formulazioni secondo l'invenzione è effettuata utilizzando apparecchiature e metodi noti per la produzione di formulazioni farmaceutiche in compresse, ed è questo, come detto sopra, un ulteriore vantaggio presentato dalle formulazioni secondo l’invenzione.
In particolare, secondo l’invenzione, si prepara il granulato contenente il principio attivo utilizzando un letto fluido o granulatore convenzionale e si procede poi alla miscelazione del granulato così ottenuto con gli eccipienti lubrificanti necessari, comprimendo poi il tutto in forma di compressa (la compressa interna).
Analogamente con letto fluido o granulatore convenzionale si prepara il granulato inerte che costituisce la compressa protettiva ed il granulato così ottenuto, eventualmente mescolato ad altri eccipienti lubrificanti, si comprime in forma di compressa attorno compressa precedentemente ottenuta.
Un altro metodo utilizzato è la compressione diretta di cellulosa microcristallina miscelata con isomalt e lubrificata con magnesio stearato.
Infine si riveste la compressa finale, con uno strato di rivestimento gastroresistente eventualmente preceduto da uno strato di rivestimento protettivo anti-umidità.
I film di cui sopra vengono applicati utilizzando tecnologia per rivestimento compresse in bassine automatiche.
La formazione dello strato protettivo ottenuto per compressione a secco consente di ottenere i seguenti vantaggi:
- produrre formulazioni stabili senza ricorrere all’aggiunta di alcali o antiossidanti o sostanza tampone o miscele a vario grado per la stabilizzazione del medicamento
- velocizzare il processo produttivo, realizzabile con strumentazione consolidata per la produzione di forme solide orali con controllo di costi e tempi
- limitare il ricorso a solventi e/o processi “umidi” per la preparazione dello strato g astro resistente, potenzialmente rischiosi per il processo e/o nocivi per l’ambiente
Per completezza e per una migliore comprensione dell’invenzione sono qui di seguito riportati alcuni esempi di formulazioni secondo l’invenzione e la loro preparazione.
Esempio 1
Si introduce nel letto fluido con inserto top-spray il rabeprazolo e si comincia a spraizzare la soluzione di povidone-polisorbato 80-etanolo (1 ;0,23;9).
Dopo aver spraizzato tutta la soluzione descritta precedentemente, si procede con l’essiccamento del granulato all’interno dello stesso letto fluido.
Al termine dell’essiccamento il granulato così ottenuto è forzato attraverso un vibrovaglio con montata una rete con fori del diametro di 1000 micron ed è miscelato in bassina con lubrificante Magnesio Stearato, con questo si producono compressine aventi diametro 3 mm e composizione unitaria, in mg:
Rabeprazolo sodico 10,00 (86,96%)
Povidone 0,81 (7,04%)
Polisorbato 80 0,19 (1.65%)
Magnesio Stearato 0,50 (4,35%)
Separatamente, in letto fluido, viene preparato un secondo granulato inerte contenente mannitolo, spraizzando su quest’ultimo una soluzione di povidone-etanolo (1:9). Dopo aver spraizzato tutta la soluzione descritta precedentemente, si procede con l’essiccamento del granulato all’interno dello stesso letto fluido.
Al termine dell’essiccamento il granulato ottenuto è forzato attraverso un vibrovaglio con montata una rete con fori del diametro di 1000 micron ed è miscelato in bassina con lubrificante magnesio stearato. Con idonea macchina comprimitrice le compresse interne precedentemente ottenute vengono rivestite con il secondo granulato come sopra descritto per formare su di esse uno strato inerte avente composizione in mg/compresse pari a mg:
Mannitolo 307,40 (96,06%)
Povidone 8,60 (2,69%)
Magnesio Stearato 4,00 (1,25%)
Le compresse ottenute sono rivestite in bassina con copolimero PVA-PEG in sospensione acquosa al 18% fino a incrementare in peso 11 mg per compressa.
La composizione copolimero PVA-PEG è costituita da (mg/cpr e percentuale):
PVA 5,33 (48,48%)
Titanio biossido 1,54 (14,00%)
PEG 1,68 (15,26%)
Caolino 1,76 (16,00%)
PVP 0,45 (4,08%)
Sodio lauril solfato 0,22 (2,00%)
Silice colloidale anidra 0,02 (0,18%)
Infine le compresse così ottenute sono rivestite ulteriormente con un rivestimento gastroresistente in sospensione acquosa al 24,2% fino a incrementare in peso 11 mg per compressa. Il rivestimento ha la seguente composizione ( mg/cpre percentuale ):
Eudragit L100-55 6,82 (62%)
Talco 3,41 (31%)
Trietilcitrato 0,68 (6,18%)
Sodio idrossido 0,09 (0,82%)
Esempio 2
Mediante letto fluido viene preparato un primo granulato contenente Rabeprazolo sodico, povidone e polisorbato 80 (come descritto nell’esempio 1).
Il granulato è miscelato in bassina manuale con lubrificante Magnesio Stearato e si producono compressine aventi diametro 3 mm e composizione unitaria, in mg:
Rabeprazolo sodico 10,00 (86,96%)
Povidone 0,81 (7,04%)
Polisorbato 80 0,19 (1.65%)
Magnesio Stearato 0,50 (4,35%)
Separatamente, in letto fluido, viene preparato un secondo granulato inerte contenente mannitolo, spraizzando su quest’ ultimo una soluzione di povidone-etanolo (1:9). Dopo aver spraizzato tutta la soluzione descritta precedentemente, si procede con l'essiccamento del granulato all’interno dello stesso letto fluido.
Al termine dell’essiccamento il granulato ottenuto è forzato attraverso un vibrovaglio con montata una rete con fori del diametro di 1000 micron ed è miscelato in bassina con lubrificante magnesio stearato.
Con idonea macchina comprimitrice le compresse interne precedentemente ottenute vengono rivestite con il secondo granulato per formare uno strato inerte avente composizione in mg/compresse e percentuale pari a :
Mannitolo 307,40 (96,06%)
Povidone 8,60 (2,69%)
Magnesio Stearato 4,00 (1,25%)
Le compresse così ottenute sono rivestite solo con un rivestimento gastroresistente in sospensione acquosa al 24,2% fino a incrementare in peso 12 mg per compressa. Il rivestimento ha la seguente composizione ( mg/cpr e percentuale ):
Eudragit L100-55 7,44 (62%)
Talco 3,72 (31%)
Trietilcitrato 0,74 (6,18%)
Sodio idrossido 0,10 (0,82%)
Esempio 3
Mediante tecnica di granulazione ad umido viene preparato un primo granulato contenente Rabeprazolo sodico, povidone e polisorbato 80 spraizzando sulle polveri una soluzione di povidone-polisorbato 80-etanolo (1;0,23;9) che è stato essiccato in armadio a ventilazione forzata, e, dopo l'essiccamento è stato forzato attraverso un vibrovaglio con montata una rete con fori da 1000 micron.
Il granulato ottenuto è miscelato in bassina manuale con lubrificante magnesio stearato e con esso si sono preparate compressine aventi diametro 3mm e composizione unitaria, analoga a quanto descritto per gli esempi 1 e 2.
Le compresse ottenute sono rivestite in bassina con copolimero PVA-PEG (come precedentemente descritto nell’esempiol) in sospensione acquosa al 18% fino a incrementare in peso 30 mg per compressa. Separatamente, sempre con processo di granulazione umida, viene preparato un secondo granulato inerte contenente mannitolo spraizzando su quest’ ultimo una soluzione di povidone-etanolo (1:9). Il granulato è stato essiccato in armadio a ventilazione forzata, e, dopo l’essiccamento è stato forzato attraverso un vibrovaglio con montata una rete con fori da 1000 micron ed infine miscelato in bassina manuale con lubrificante magnesio stearato.
Con idonea macchina comprimitrice le compresse interne precedentemente preparate con il primo granulato sono rivestite con il secondo granulato per formare uno strato inerte avente composizione in mg/compresse e percentuale :
Mannitolo 307,40 (96,06%)
Povidone 8,60 (2,69%)
Magnesio Stearato 4,00 (1,25%)
Le compresse così ottenute sono rivestite solo con un rivestimento gastroresistente in sospensione acquosa al 24,2% fino a incrementare in peso 12 mg per compressa. Il rivestimento ha la seguente composizione unitaria ( mg/cpr e percentuale ):
Eudragit L100-55 7,44 (62%)
Talco 3,72 (31%)
T rietilcitrato 0,74 (6,18%)
Sodio idrossido 0,10 (0,82%)
Esempio 4
Mediante letto fluido viene preparato un primo granulato contenente Rabeprazolo sodico, povidone e polisorbato 80 come descritto nell’esempio 1.
Il granulato è miscelato in bassina con lubrificante Magnesio Stearato e con esso si producono compressine aventi diametro 3 mm e composizione unitaria, in mg:
Rabeprazolo sodico 20,00 (86,96%)
Povidone 1,62 (7,04%)
Polisorbato 80 0,38 (1.65%)
Magnesio Stearato 1,00 (4,35%)
Separatamente, in letto fluido, viene preparato un secondo granulato, inerte, contenente mannitolo, spraizzando su quest’ ultimo una soluzione di povidone-etanolo (1:9). Dopo aver spraizzato tutta la soluzione descritta precedentemente, sì procede con l’essiccamento del granulato all’interno dello stesso letto fluido.
Al termine dell’essiccamento il granulato ottenuto è forzato attraverso un vibrovaglio con montata una rete con fori del diametro di 1000 micron e miscelato in bassina manuale con lubrificante magnesio stea rato.
Con idonea macchina comprimitrice le compresse interne comprendenti il primo granulato vengono rivestite con il secondo granulato miscelato per formare uno strato inerte avente composizione in mg/compresse e percentuale pari a :
Gannitolo 384,00 (96%)
Povidone 11,00 (2,75%)
Magnesio Stearato 5,00 (1,25%)
Le compresse ottenute sono rivestite in bassina con copolimero PVA-PEG (come descritto nell’esempio 1) in sospensione acquosa al 18% fino a incrementare in peso 12 mg per compressa.
Le compresse sono rivestite con un rivestimento gastroresistente in sospensione acquosa al 24,2% fino a incrementare in peso 10 mg per compressa. Il rivestimento ha la seguente composizione unitaria ( in mg/cpr e percentuale ):
Eudragit L100-55 6,2 (62%)
Talco 3,1 (31%)
Trietilcitrato 0,62 (6.2%)
Sodio idrossido 0,08 (0,8%)
Esempio 5
Mediante tecnica di granulazione ad umido viene preparato un primo granulato contenente Rabeprazolo sodico, povidone e polisorbato 80 spraizzando sulle polveri una soluzione di povidone-polisorbato 80-etanolo (1;0,23;9) che è stato essiccato in armadio a ventilazione forzata, e, dopo l’essiccamento è stato forzato attraverso un vibrovaglio con montata una rete con fori da 1000 micron.
Il granulato è miscelato in bassina manuale con lubrificante magnesio stearato e con esso si sono prodotte compressine aventi diametro 3 mm e composizione unitaria, in mg:
Rabeprazolo sodico 20,00 (86,96%)
Povidone 1,62 (7,04%)
Polisorbato 80 0,38 (1.65%)
Magnesio Stearato 1,00 (4,35%)
Separatamente, in letto fluido, viene preparato un granulato inerte contenente mannitolo e, spraizzando su quest' ultimo una soluzione di povidone-etanolo (1:9). Dopo aver spraizzato tutta la soluzione descritta precedentemente, si procede con l’essiccamento del granulato all'interno dello stesso letto fluido.
Al termine dell’essiccamento il granulato ottenuto è forzato attraverso un vibrovaglio con montata una rete con fori del diametro di 1000 micron e miscelato in bassina manuale con lubrificante magnesio stearato.
Con idonea macchina comprimitrice le compresse comprendenti il primo granulato vengono rivestite con il secondo granulato miscelato per formare uno strato inerte avente composizione in mg/compresse e percentuale pari a :
Mannitolo 384,00 (96%)
Povidone 11,00 (2,75%)
Magnesio Stearato 5,00 (1,25%)
Le compresse così ottenute sono rivestite solo con un rivestimento gastroresistente in sospensione acquosa al 24,2% fino a incrementare in peso 13 mg per compressa. Il rivestimento ha la seguente composizione unitaria (in mg/cpr e percentuale):
Eudragit L100-55 8,06 (62%)
Talco 4,03 (31%)
Trietilcitrato 0,80 (6,15%)
Sodio idrossido 0,11 (0,85%)
Esempio 6
Si introduce nel letto fluido con inserto top-spray il pantoprazolo sodico sesquidrato, il mannitolo ed il crospovidone e sì comincia a spraizzare prima la soluzione di polisorbato 80-etanolo (1:10) e dopo solamente acqua purificata (in quantità uguale alla metà del peso totale delle polveri ).
Dopo aver spraizzato tutte le soluzioni descritte precedentemente, si procede con l’essiccamento del granulato all’interno dello stesso letto fluido.
Al termine dell’essiccamento il granulato ottenuto è forzato attraverso un vibrovaglio con montata una rete con fori del diametro di 1000 micron ed è miscelato in bassina manuale con lubrificante magnesio stea rato.
Con il granulato miscelato suddetto si producono compressine aventi diametro 3 mm e composizione unitaria ( in mg/cpr e percentuale):
Pantoprazolo sodico sesquidrato 20,00 (75,47%) Crospovidone 3,00 (11,32%) Mannitolo 2,00 (7,55%) Polisorbato 80 1,00 (3,77%) Magnesio Stearato 0,50 (1,89%) Separatamente, in letto fluido, viene preparato un secondo granulato, inerte, contenente mannitolo e crospovidone, spraizzando sulla miscela di questi ultimi una soluzione di povidone-etanolo (1:9). Dopo aver spraizzato tutta la soluzione descritta precedentemente, si procede con l’essiccamento del granulato all’interno dello stesso letto fluido.
Al termine dell’essiccamento il granulato ottenuto è forzato attraverso un vibrovaglio con montata una rete con fori del diametro di 1000 micron e miscelato in bassina manuale con lubrificante magnesio stearato.
Con idonea macchina comprimitrice le compresse interne di primo granulato vengono rivestite con il secondo granulato miscelato per formare uno strato inerte avente composizione (in mg/compresse e percentuale ) pari a :
Mannitolo 379,00 (91,33%)
Crospovidone 20,00 (4,82%)
Povidone 11,00 (2,65%)
Magnesio Stearato 5,00 (1,20%)
Le compresse ottenute sono rivestite in bassina con copolimero PVA-PEG (come descritto nell’esempio 1) in sospensione acquosa al 18% fino a incrementare in peso 17,3 mg per compressa.
Le compresse così ottenute sono rivestite ulteriormente con un rivestimento gastroresistente in sospensione acquosa al 24,2% fino a incrementare in peso 20 mg per compressa. Il rivestimento ha la seguente composizione unitaria ( in mg/cpre percentuale ): Eudragit L100-55 12,40 (62%)
Talco 6,20 (31%)
Trietilcitrato 1,24 (6,2%)
Sodio idrossido 0,16 (0,8%)
Esempio 7
Mediante letto fluido viene preparato un granulato contenente Pantoprazolo sodico sesquidrato, mannitolo, crospovidone e polisorbato 80 come descritto nell’esempio 6.
Il granulato è miscelato in bassina manuale con lubrificante magnesio stearato e con esso si producono compressine aventi diametro 6 mm e composizione unitaria, (in mg/cpr e percentuale):
Pantoprazolo sodico sesquidrato 40,00 (75,47%) Crospovidone 6,00 (11,32%) Mannitolo 4.00 (7,55%) Polisorbato 80 2.00 (3,77%) Magnesio Stearato 1,00 (1,89%) Separatamente, in letto fluido, viene preparato un secondo granulato, inerte, contenente mannitolo e crospovidone, spraizzando sulla miscela di questi ultimi una soluzione di povidone-etanolo (1:9). Dopo aver spraizzato tutta la soluzione descritta precedentemente, si procede con l’essiccamento del granulato all’interno dello stesso letto fluido.
Al termine dell’essiccamento il granulato ottenuto è forzato attraverso un vibrovaglio con montata una rete con fori del diametro di 1000 micron ed è miscelato in bassina manuale con lubrificante magnesio stearato.
Con idonea macchina comprimitrice le compresse interne comprendenti il primo granulato vengono rivestite con il secondo granulato miscelato per formare uno strato inerte avente composizione (in mg/compresse e percentuale )pari a :
Mannitolo 347,00 (91,32%)
Crospovidone 18,20 (4,8%)
Povidone 10,20 (2,68%)
Magnesio Stearato 4,60 (1 ,20%)
Le compresse così ottenute sono rivestite solo con un rivestimento gastroresistente in sospensione acquosa al 24,2% fino a incrementare in peso 20 mg per compressa. Il rivestimento ha la seguente composizione unitaria ( in mg/cpr e percentuale ):
Eudragit LI 00-55 12,40 (62%)
Talco 6,20 (31%)
Trietilcitrato 1,24 (6,2%)
Sodio idrossido 0,16 (0,8%)
Esempio 8
Si introduce nel letto fluido con inserto top-spray Esomeprazolo magnesio diidrato, Croscaramellose sodico e Calcio silicato e si comincia a spraizzare prima la soluzione di Povidone (1:10) in isopropanolo e dopo solamente isopropanolo.
Dopo aver spraizzato tutte le soluzioni descritte precedentemente, si procede con l'essiccamento del granulato all'interno dello stesso letto fluido.
Al termine dell’essiccamento il granulato ottenuto è forzato attraverso un vibrovaglio con montata una rete con fori del diametro di 1000 micron.
Il granulato è miscelato in bassina manuale con Magnesio Stearato, Silice colloidale anidra, Ludiflash<*>e Croscaramellose sodico.
Con il granulato miscelato si producono compressine aventi diametro 5 mm e composizione unitaria (in mg/cpr e percentuale):
Esomeprazolo magnesio diidrato 20,00 mg (41,67%) Croscaramellose sodico 1,60 mg (3,33%) Calcio Silicato 6.30 mg (13,13%) Povidone 8,10 mg (16,88%) Magnesio Stearato 0,50 mg (1,04%) Silice colloidale anidra 0.50 mg (1,04%) Ludiflash 8.00 mg (16,67%) Croscaramellose sodico 3.00 mg (6,24%) (ove il Ludiflash indica una miscela: Mannitolo, Crospovidone, Polivinilacetato e Povidone)
Separatamente, in un miscelatore per polveri vengono introdotti cellulosa microcristallina, isomalt e magnesio stearato (come agente lubrificante) e tali polveri vengono miscelate fino ad ottenere una miscela omogenea e scorrevole.
Con idonea macchina comprimitrice le compresse interne di primo granulato vengono rivestite con il secondo granulato miscelato, per formare uno strato inerte, ottenendo una compressa oblunga 14 X 8.
Lo strato inerte ha la seguente composizione (in mg/compresse e percentuale) :
Cellulosa microcristallina 497,00 mg (88%)
Isomalt 5,50 mg (11%)
Magnesio stearato 1,50 mg (1%)
Le compresse così ottenute sono rivestite con un rivestimento gastroresistente in sospensione acquosa al 24,2% fino a incrementare in peso 30 mg per compressa. Il rivestimento ha la seguente composizione unitaria ( in mg/cpr e percentuale ):
Eudragit L100-55 18,60 (62%)
Talco 9,30 (31%)
Trietilcitrato 1,86 (6,2%)
Sodio idrossido 0,24 (0,8%)
Esempio 9
Si introduce nel letto fluido con inserto top-spray Esomeprazolo magnesio diidrato, Croscaramellose sodico e Calcio silicato e si comincia a spraizzare prima la soluzione di Povidone (1:10) in isopropanolo e dopo solamente isopropanolo come nell’esempio 8. Dopo aver spraizzato tutte le soluzioni descritte precedentemente, si procede con l’essiccamento del granulato all’interno dello stesso letto fluido.
Al termine dell’essiccamento il granulato ottenuto è forzato attraverso un vibrovaglio con montata una rete con fori del diametro di 1000 micron.
Con il granulato miscelato si producono compressine aventi diametro 6 mm e composizione unitaria (in mg/cpr e percentuale):
Esomeprazolo magnesio diidrato 40,00 (41,67%) Croscaramellose sodico 13.20 (3,33%) Calcio Silicato 12,60 (13,13%) Povidone 16.20 (16,88%) Magnesio Stearato 1,00 (1,04%) Silice colloidale anidra 1.00 (1,04%) Ludiflash 16.00 (16,67%) Croscaramellose sodico 6.00 (6,24%) Separatamente, in letto fluido, viene preparato un secondo granulato, inerte, contenente mannitolo e crospovidone, spraizzando sulla miscela di questi ultimi una soluzione di povidone-etanolo (1:9). Dopo aver spraizzato tutta la soluzione descritta precedentemente, si procede con l’essiccamento del granulato all’interno dello stesso letto fluido.
Al termine dell’essiccamento il granulato ottenuto è forzato attraverso un vibrovaglio con montata una rete con fori del diametro di 1000 micron e miscelato in bassina manuale con lubrificante magnesio stearato.
Con idonea macchina comprimitrice le compresse interne di primo granulato vengono rivestite con il secondo granulato miscelato, per formare uno strato inerte, ottenendo una compressa oblunga 16 X 9. Lo strato inerte ha la seguente composizione (in mg/compresse e percentuale) :
Mannitolo 642,00 (91,19%)
Crospovidone 34.00 (4,83%)
Povidone 18.00 (2,57%)
Magnesio Stearato 10,00 (1,41%)
Le compresse così ottenute sono rivestite con un rivestimento gastroresistente in sospensione acquosa al 24,2% fino a incrementare ir» peso 60 mg per compressa. Il rivestimento ha la seguente composizione unitaria ( in mg/cpr e percentuale ):
Eudragit L100-55 37,20 (62%)
Talco 18,60 (31%)
Trietilcitrato 3,72 (6,2%)
Sodio idrossido 0,48 (0,8%)
Claims (12)
- RIVENDICAZIONI 1 . Formulazioni farmaceutiche per la somministrazione per via orale di inibitori della pompa protonica comprendenti: una compressa interna contenente l’inibitore di pompa protonica; una compressa protettiva esterna alla precedente un rivestimento gastroresistente o protettivo e gastroresistente ed eventualmente un rivestimento protettivo interposto fra la compressa interna e la compressa protettiva suddette.
- 2. Formulazioni secondo la rivendicazione 1 in cui l’inibitore di pompa protonica è scelto nel gruppo costituito da: omeprazolo, pantoprazolo sodico sesquidrato, lansoprazolo, rabeprazolo sodico, esomeprazolo magnesio diidrato e triidrato.
- 3. Formulazioni secondo la rivendicazione 2 in cui detta compressa interna, comprendente il principio attivo, è una compressa convenzionale comprendente, oltre al principio attivo, gli usuali agenti tensioattivi, leganti e disgreganti normalmente utilizzati per gli scopi voluti.
- 4. Formulazione secondo la rivendicazione 3 in cui detti agenti tensioattivi, leganti e disgreganti sono scelti fra: mannitolo, povidone e suoi derivati, calcio silicato, cellulosa microcristallina, sorbitolo, lattosio, amido e derivati.
- 5. Formulazione secondo la rivendicazione 4 in cui la compressa interna ha la seguente composizione: Principio Attivo 50-80% preferibilmente 60 - 80% Agenti Tensioattivi 1-15% preferibilmente 3 - 10% Agenti Leganti 3-25% preferibilmente - 15% Agenti Disgreganti 1-10% preferibilmente - 6% Agenti Diluenti 15-30% preferìbilmente - 20%
- 6. Formulazioni secondo le rivendicazioni 1 - 5 in cui la compressa protettiva esterna è formata da granuli comprendenti: polialcoli, polimeri farmaceuticamente accettabili solubili od insolubili, lubrificanti.
- 7. Formulazioni secondo la rivendicazione 6 in cui detti polialcoli sono scelti fra: mannitolo, poliisosorbato, isomalt, xilitolo, eritritolo.
- 8. Formulazioni secondo la rivendicazione 7 in cui detti polimeri farmaceuticamente accettabili sono scelti fra: povidone, crospovidone, polietilenglicole, alcool polivinilico, derivati della cellulosa e loro modifiche.
- 9. Formulazioni secondo le rivendicazioni 6 - 8 in cui la compressa protettiva esterna ha la seguente composizione: Agenti Leganti 5-10% preferibilmente 6 - 10% Agenti Disgreganti 14-30% preferibilmente 18 - 25% Agenti Diluenti 50-80% preferibilmente 60 - 75% Agenti Lubrificanti 1-5% preferibilmente 1 - 3%
- 10. Formulazioni secondo le rivendicazioni 1 - 9 in cui detti lubrificanti sono scelti fra: magnesio stearato, talco, silice colloidale, eccetera.
- 11. Formulazioni secondo la rivendicazione 10 in cui lo strato protettivo che si applica sulla compressa esterna, è costituito da membrane pH-dipendenti, oppure pH-indipendenti.
- 12. Processo per la preparazione delle formulazioni secondo le rivendicazioni 1 - 11 in cui: - si prepara il granulato contenente il principio attivo utilizzando un letto fluido o granulatore convenzionale e si procede poi alla miscelazione del granulato così ottenuto con gli eccipienti lubrificanti necessari, comprimendo poi il tutto in forma di compressa o, alternativamente, la miscela di principio attivo, eccipienti e lubrificanti è ottenuta per compressione diretta. - si prepara il granulato inerte che costituisce la compressa protettiva ed il granulato così ottenuto, eventualmente mescolato ad altri eccipienti lubrificanti, si comprime in forma di compressa attorno compressa precedentemente ottenuta. - si riveste la compressa finale, con uno strato di rivestimento gastroresistente eventualmente preceduto da uno strato di rivestimento protettivo anti-umidità
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