CN104271134A - 含有5-羟基-1h-咪唑-4-甲酰胺的片剂 - Google Patents

含有5-羟基-1h-咪唑-4-甲酰胺的片剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种含有(1)5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺或其盐或其水合物及(2)二氧化硅的片剂，该片剂中5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺或其盐或其水合物的含量多、片剂的大小为容易服用的大小且溶出性优异。

Description

含有5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺的片剂
技术领域
本发明涉及含有(1)5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺或其盐或其水合物及(2)二氧化硅的片剂。
背景技术
5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺(下文也称为化合物A)或其盐或其水合物由于具有强力的抑癌作用，所以是作为抗癌剂在医疗上有用的化合物(专利文献1)。特别是对于以往被视为难以化学治疗的实体癌，是发挥强力效果且副作用少的安全性高的抗癌剂，是以经口剂、注射剂、软膏剂及栓剂等宽范围的给予剂型的临床应用受到期待的化合物。含有化合物A或其盐或其水合物的片剂被经口给予1片到数片。
另一方面，报道了容易服用的圆形片剂的大小为直径7～8mm，容易服用的椭圆形片剂的大小为长径9mm(非专利文献1)。
另外，通常操作容易且适合服用的片剂需要具有适当的硬度。为了制造具有所需硬度的片剂，在直接压片法中，添加剂的含有率需要为片剂质量的60％以上，优选为70％以上(非专利文献2)。
已知有使用粘合剂并通过湿式造粒法来提高主药含率的方法(非专利文献3)。另外，通过使用采用干式或湿式造粒法造粒而得到的压片用粉末，并增强压片时粒子间的粘合力，也可以提高硬度。
迄今为止，尚未知有化合物A或其盐或其水合物的含量多、大小为容易服用的大小且溶出性优异的片剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开昭53-32124号公报
非专利文献
非专利文献1：医療薬学(Jpn.J.Pharm.Health Care Sci.)，第32卷，842～848页，2006年
非专利文献2：J.Pharm.Pharmaceut.Sci.第8卷，76～93页，2005年
非专利文献3：医薬品製剤化方略と新技術，第2章，47页，2007年(CMC出版)
发明内容
发明所要解决的课题
为了制造具有所需硬度的片剂，在直接压片法中，添加剂的含有率需要为一定以上，若活性成分的含量变多则片剂的尺寸变大。然而，9mm以上的大片剂别说是小儿、吞咽困难的患者，就是对于通常的成人患者而言也由于具有阻力感、压迫感而难以服用，引起服药依从性的降低。为了提高硬度，通过增强压片时粒子间的粘合力的方法，虽然可得到所需的硬度，但是因粒子间的粘合力上升而导致溶出性降低。
为了提高服药依从性，期望有服用的个数减少、服用容易的片剂。即，期望开发出化合物A或其盐或其水合物的含量多、片剂的大小为容易服用的大小的片剂。
用于解决课题的方法
鉴于这样的情况，本发明者反复进行了深入研究，结果发现，含有(1)化合物A或其盐或其水合物及(2)二氧化硅的片剂能够解决上述课题，从而完成了本发明。
本发明提供下述内容。
[1]一种片剂，其含有(1)5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺或其盐或其水合物及(2)二氧化硅。
[2]根据[1]所述的片剂，其进一步含有添加剂。
[3]根据[2]所述的片剂，其中，添加剂为含有崩解剂的添加剂。
[4]根据[1]～[3]中任一项所述的片剂，其中，二氧化硅为选自硅胶、硅酸酐、胶体状二氧化硅、轻质硅酸酐及含水二氧化硅中的1种或2种以上。
[5]根据[1]～[3]中任一项所述的片剂，其中，二氧化硅为选自轻质硅酸酐及含水二氧化硅中的1种或2种。
[6]根据[1]～[5]中任一项所述的片剂，其中，二氧化硅的含有率为片剂质量的0.1～20％。
[7]根据[3]所述的片剂，其中，崩解剂为选自纤维素衍生物、淀粉衍生物及聚乙烯基吡咯烷酮衍生物中的1种或2种以上。
[8]根据[3]所述的片剂，其中，崩解剂为选自羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素、低取代度羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、部分α化淀粉及交联聚维酮中的1种或2种以上。
[9]根据[3]所述的片剂，其中，崩解剂为选自羧甲基纤维素钙、低取代度羟丙基纤维素及部分α化淀粉中的1种或2种以上。
[10]根据[3]所述的片剂，其中，崩解剂为羧甲基纤维素钙。
[11]根据[1]～[10]中任一项所述的片剂，其中，5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺或其盐或其水合物的含有率为片剂质量的0.3～95％。
[12][1]～[11]中任一项所述的片剂的制造方法，其使用通过湿式造粒法而制造的造粒粉末来进行片剂化。
[13]根据[12]所述的制造方法，其中，湿式造粒法为流化床造粒法。
[14]一种片剂，其是将含有(1)5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺或其盐或其水合物及(2)二氧化硅的造粒粉末压片而得到的。
[15]根据[14]所述的片剂，其是将进一步含有添加剂的造粒粉末压片而得到的。
[16]根据[14]所述的片剂，其中，添加剂为含有崩解剂的添加剂。
[17]根据[14]～[16]中任一项所述的片剂，其中，二氧化硅为选自硅胶、硅酸酐、胶体状二氧化硅、轻质硅酸酐及含水二氧化硅中的1种或2种以上。
[18]根据[14]～[16]中任一项所述的片剂，其中，二氧化硅为选自轻质硅酸酐及含水二氧化硅中的1种或2种。
[19]根据[14]～[18]中任一项所述的片剂，其中，二氧化硅的含有率为片剂质量的0.1～20％。
[20]根据[16]所述的片剂，其中，崩解剂为选自纤维素衍生物、淀粉衍生物及聚乙烯基吡咯烷酮衍生物中的1种或2种以上。
[21]根据[16]所述的片剂，其中，崩解剂为选自羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素、低取代度羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、部分α化淀粉及交联聚维酮中的1种或2种以上。
[22]根据[16]所述的片剂，其中，崩解剂为选自羧甲基纤维素钙、低取代度羟丙基纤维素及部分α化淀粉中的1种或2种以上。
[23]根据[16]所述的片剂，其中，崩解剂为羧甲基纤维素钙。
[24]根据[14]～[23]中任一项所述的片剂，其中，5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺或其盐或其水合物的含有率为片剂质量的0.3～95％。
发明效果
本发明的片剂中化合物A或其盐或其水合物的含量多、片剂的大小为容易服用的大小且溶出性优异。
具体实施方式
以下对本发明进行详细说明。
本发明书中使用的％只要没有特别说明，则是指质量百分率。在本发明中，使用“～”表示的数值范围表示将“～”前后所记载的数值分别作为最小值及最大值并包含在内的范围。此外，在本发明中，关于组合物中各成分的量，在组合物中存在多种属于各成分的物质的情况下，只要没有特别说明，则是指组合物中存在的该多种物质的合计量。
本发明中，关于化合物A(与表示为“5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺”时相同)，提及“化合物A或其盐或其水合物”时，只要没有特别说明，则是指选自化合物A、化合物A的盐、化合物A的水合物、及化合物A的盐的水合物中的任一种，另外，提及“含有化合物A或其盐或其水合物”时，只要没有特别说明，则是指含有选自化合物A、化合物A的盐、化合物A的水合物、及化合物A的盐的水合物中的至少1种。
本发明中使用的化合物A或其盐或其水合物例如可以通过后述的制造例1中记载的方法来制造。
化合物A或其盐或其水合物的含有率可以为片剂质量的0.3～95％，优选为20～90％，更优选为40～85％。
本发明中使用的二氧化硅可以配合到造粒粉末内和/或造粒粉末外。
二氧化硅的含有率可以为片剂质量的0.1～20％，优选为0.5～15％，更优选为1～5％。
二氧化硅的含有率优选为片剂质量的0.3～3％。
另外，本发明中提及“片剂质量”时，对于薄膜包衣片，除了特别记载的情况以外，是指包衣前的片剂的质量。
作为二氧化硅，没有特别限定，例如可列举出硅胶、硅酸酐、胶体状二氧化硅、轻质硅酸酐及含水二氧化硅，优选轻质硅酸酐及含水二氧化硅。
作为添加剂，没有特别限定，例如可列举出崩解剂、粘合剂、润滑剂、赋形剂、矫味剂、着色剂、着香剂、酸、表面活性剂及增塑剂，优选崩解剂、粘合剂、润滑剂及赋形剂。这些添加剂只要没有特别说明，则可以使用任1种或将2种以上组合使用，配合量没有特别限定，只要根据各自的目的并按照其效果充分体现的方式适当配合即可。
作为崩解剂，没有特别限定，例如可列举出羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素、低取代度羟丙基纤维素及交联羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物；羧甲基淀粉钠及部分α化淀粉等淀粉衍生物；以及交联聚维酮等聚乙烯基吡咯烷酮衍生物，优选羧甲基纤维素钙、低取代度羟丙基纤维素、部分α化淀粉及羧甲基纤维素，更优选羧甲基纤维素钙。
崩解剂可以配合到造粒粉末内和/或造粒粉末外。
崩解剂的含有率可以为片剂质量的1～20％，优选为3～15％，更优选为5～10％。
作为粘合剂，没有特别限定，例如可列举出羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、羟丙甲纤维素(hypromellose)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、阿拉伯树胶及糊精，优选羟丙基纤维素及聚乙烯醇。
粘合剂的含有率可以为片剂质量的1～20％，优选为2.5～10％。
作为润滑剂，没有特别限定，例如可列举出硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、滑石及蔗糖脂肪酸酯，优选硬脂酸镁及硬脂酰富马酸钠，更优选硬脂酸镁。
润滑剂的含有率可以为片剂质量的0.1～5％，优选为0.2～5％，更优选为0.5～3％。
作为赋形剂，没有特别限定，例如可列举出赤藓醇、甘露糖醇、木糖醇及山梨糖醇等糖醇类；白糖、粉糖、乳糖及葡萄糖等糖类；α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精及磺基丁基醚-β-环糊精钠等环糊精类；结晶纤维素及微晶纤维素等纤维素类；以及玉米淀粉、马铃薯淀粉及部分α化淀粉等淀粉类，优选甘露糖醇、乳糖、玉米淀粉及部分α化淀粉，更优选乳糖及玉米淀粉。
作为矫味剂，没有特别限定，例如可列举出阿斯巴甜、糖精、甜叶菊、索马甜及安赛蜜。
作为着色剂，没有特别限定，例如可列举出二氧化钛、三氧化二铁、黄色三氧化二铁、氧化铁黑、食用红色102号、食用黄色4号及食用黄色5号。
作为着香剂，没有特别限定，例如可列举出橙油、柠檬油、薄荷油及松油等精油；柑橙香精及薄荷香精等香精；樱桃香料、香草香料及水果香料等香料；苹果微粉、香蕉微粉、桃微粉、草莓微粉及柑橙微粉等粉末香料；香草醛；以及乙基香草醛。
作为酸，没有特别限定，例如可列举出羟基羧酸，优选柠檬酸、酒石酸及苹果酸。
作为表面活性剂，没有特别限定，例如可列举出月桂基硫酸钠、磺基丁二酸钠二辛酯、聚山梨醇酯类及聚氧乙烯固化蓖麻油。
作为增塑剂，没有特别限定，例如可列举出柠檬酸三乙酯、聚乙二醇(macrogol)、三醋精(triacetin)及丙二醇。
本发明的片剂根据需要也可以将表面用包衣剂进行薄膜包衣。
作为包衣剂，没有特别限定，例如可列举出羟丙甲纤维素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD及甲基丙烯酸共聚物S、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚乙烯醇·丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物及聚乙烯醇·聚乙二醇·接枝共聚物，优选羟丙甲纤维素及聚乙烯醇，更优选羟丙甲纤维素。
作为本发明的化合物A的盐，可列举出通常已知的碱性基团或酸性基团的盐。
作为碱性基团的盐，例如可列举出与盐酸、溴化氢、磷酸及硫酸等无机酸的盐；与酒石酸、甲酸、醋酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、三氯乙酸及三氟乙酸等有机羧酸的盐、以及与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、均三甲苯磺酸及萘磺酸等磺酸的盐等。
作为酸性基团的盐，例如可列举出与钠及钾等碱金属的盐；与钙及镁等碱土类金属的盐；铵盐以及与三甲基胺、三乙基胺、三丁基胺、氨丁三醇、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二乙基胺、二环己基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N-苄基-β-苯乙基胺及N,N’-二苄基乙二胺等含氮有机碱的盐等。
此外，作为上述盐中化合物A的优选的盐，可列举出药理学上容许的盐。
作为本发明的化合物A或其盐的水合物，可列举出通过日本特开昭58-24569号公报中记载的方法制造的化合物A的水合物、通过国际公开第2009/035168号小册子中记载的方法制造的化合物A的水合物或通过后述的制造例1中记载的方法制造的化合物A的水合物等，优选通过制造例1中记载的方法制造的化合物A的水合物。
将本发明的片剂进行给予时，给予方法、给予量及给予次数可以根据患者的年龄、体重及症状来适当选择，通常可以将可发挥药效的量分成1天1次到数次进行给予，通常对于成人，作为化合物A，可以将1天10～5000mg、优选200～2500mg分成1次到数次进行给予。
作为本发明的片剂的制造方法，可列举出通过干式或湿式造粒法来制造造粒粉末，根据期望进一步添加赋形剂、崩解剂和/或润滑剂等，制成压片用混合粉末，并进行压片的方法。
作为造粒粉末的制造方法，优选湿式造粒法。
作为湿式造粒法，没有特别限定，例如可列举出流化床造粒法、离心转动造粒法、混合搅拌造粒法、高速混合搅拌造粒法、转动造粒法、湿式破碎造粒法及挤出造粒法，优选流化床造粒法、离心转动造粒法、混合搅拌造粒法、高速混合搅拌造粒法、转动造粒法及湿式破碎造粒法，特别优选流化床造粒法。
作为造粒时粘合剂的添加方法，可列举出(1)对含有化合物A或其盐或其水合物的混合粉末喷雾溶解于水中的粘合剂的方法、(2)在含有化合物A或其盐或其水合物的混合粉末中添加粘合剂并喷雾水的方法等。
作为二氧化硅的添加方法，可列举出(1)在含有化合物A或其盐或其水合物的混合粉末中添加粉体的二氧化硅的方法、(2)在含有化合物A或其盐或其水合物的造粒物中添加粉体的二氧化硅的方法、及(3)将二氧化硅及粘合剂分散到水中后对含有化合物A或其盐或其水合物的混合粉末进行喷雾的方法等，优选(3)的方法。
作为本发明的片剂，优选圆形片剂。圆形片剂的大小只要是直径：5～9mm、厚度：2～5mm即可，优选直径：7～9mm、厚度：3～5mm。
本发明的片剂通过第16次修正日本药典溶出试验法(paddle法)，以日本药典溶出试验第2液作为试验液，转速为50次/分钟的溶出试验中的搅拌15分钟后的化合物A的溶出率优选为80％以上，更优选为85％以上。
本发明的片剂在直径为8.5mm的圆形片剂的情况下，硬度优选为30～150N，更优选为50～130N。
接着，通过以下的试验例对本发明的片剂的有用性进行说明。
片剂硬度的测定使用片剂硬度计8M(Schleuniger制)或硬度测试仪PORTABLE CHECKER PC30(冈田精工制)。
溶出试验根据日本药典溶出试验paddle法来进行。使paddle(桨)的转速为50rpm。在900mL日本药典溶出试验第2液中投入试样，采集搅拌15分钟后的试验液，通过吸光度法求出化合物A的溶出率(％)。
试验例1
作为试样，使用实施例1～3及比较例1的片剂。
将片剂硬度的测定及溶出试验的结果示于表1中。
表1
含有轻质硅酸酐的片剂(实施例1～3)与通过现有技术(日本特公平1-37376号公报)制造的片剂(比较例1)相比，显示显著优异的溶出性。另外，实施例1～3的片剂具有充分的硬度。
试验例2
作为试样，使用实施例4～6及比较例2的片剂。
与试验例1同样地进行片剂硬度的测定及溶出试验。将结果示于表2中。
表2
含有3～0.3％轻质硅酸酐的片剂(实施例4～6)与不含有轻质硅酸酐的片剂(比较例2)相比，显示优异的溶出性。特别是含有3％轻质硅酸酐的片剂(实施例4)显示极其优异的溶出性。另外，实施例4～6的片剂具有充分的硬度。
试验例3
作为试样，使用造粒后添加了轻质硅酸酐的片剂(实施例7)及造粒前添加了轻质硅酸酐的片剂(实施例8)。
与试验例1同样地进行片剂硬度的测定及溶出试验。将结果示于表3中。
表3
造粒后添加了轻质硅酸酐的片剂(实施例7)及造粒前添加了轻质硅酸酐的片剂(实施例8)显示优异的溶出性。另外，实施例7及8的片剂具有充分的硬度。
试验例4
作为试样，使用实施例9及10的未包衣片及薄膜包衣片。
与试验例1同样地进行未包衣片的硬度的测定及薄膜包衣片的溶出试验。将结果示于表4中。
表4
含有221.3mg化合物A的水合物的薄膜包衣片(实施例9；未包衣片直径为8.5mm)及含有27.7mg化合物A的水合物的薄膜包衣片(实施例10；未包衣片直径为5.5mm)显示优异的溶出性。另外，实施例9及10的未包衣片考虑各自的片剂直径具有充分的硬度。
试验例5
作为试样，使用实施例11的薄膜包衣片。
与试验例1同样地进行未包衣片的硬度的测定及薄膜包衣片的溶出试验。将结果示于表5中。
表5
含有含水二氧化硅的薄膜包衣片(实施例11)显示优异的溶出性。另外，实施例11的未包衣片还具有充分的硬度。
试验例6
作为试样，使用实施例13及比较例3的未包衣片。
与试验例1同样地进行未包衣片的硬度的测定及未包衣片的溶出试验。将结果示于表6中。
表6
含有3％轻质硅酸酐的片剂(实施例13)与不含有轻质硅酸酐的片剂(比较例3)相比，显示优异的溶出性。
另外，实施例13的片剂还具有充分的硬度。
接着，列举出制造例、实施例及比较例对本发明进行说明，但本发明并不限定于这些。
化合物A的水合物使用依据制造例1中记载的方法制造的化合物A的3/4水合物。
包衣剂只要没有特别说明，即使用Opadry 03A48081(羟丙甲纤维素2910：氧化钛：滑石＝60：20：20，日本Colorcon公司制)。
各实施例及比较例的片剂形状只要没有特别说明，即为圆形(8.5mmDR)。
制造例1
(1)在氮气氛下，在600mL 2-丙醇中添加30g 2-氨基丙二酰胺(立山化成)及115mg草酸，加热至82℃后，用10分钟滴加106mL原甲酸三乙酯(日宝化学，纯度：99.5％)。接着，将反应混合物在84℃下搅拌7小时30分钟。冷却至57℃后，在反应混合物中依次添加30mL水及24mL浓盐酸。将反应混合物冷却至5℃，滤取晶体，用120mL丙酮洗涤，得到49g淡黄色晶体的5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐二水合物。
(2)在氮气氛下，在240mL 0.45mol/L盐酸中添加20.0g 5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐二水合物，加热至50℃使其溶解。在该溶液中用33分钟滴加14.3g甲酸钠的40mL水溶液。将反应混合物冷却至5℃，滤取晶体，用20mL丙酮及40mL水的混合液洗涤，接着用60mL丙酮洗涤，得到12.8g作为淡黄色晶体的5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺·3/4水合物。
实施例1
将4.5g化合物A的水合物及0.5g羧甲基纤维素钙(ECG-505，Nichirin化学工业制)用研钵混合。在该混合粉末中添加2.5g粘合液{8.7％羟丙基纤维素(HPC-L，日本曹达制)、8.7％柠檬酸酐(小松屋株式会社制)及4.3％轻质硅酸酐(AEROSIL-200，日本Aerosil制)的水性悬浮液}，进行造粒。将所得的造粒粉末在40℃下干燥2小时后，通过筛孔为500μm的筛子，添加相对于片剂重量为0.5％相当量的硬脂酸镁(Merck制)并进行混合，使用压缩成形性测定装置(TAB FLEX，冈田精工制)以6kN的压片压力进行压片，得到每1片300mg的片剂。
实施例2
将6g化合物A的水合物、0.3g羧甲基纤维素钙(ECG-505，Nichirin化学工业制)、0.3g乳糖水合物(Pharmatose 200M，DMV-Fonterra Excipients制)及0.39g玉米淀粉(日本食品化工制)用研钵混合。在该混合粉末中添加3g粘合液{10％聚乙烯醇(Gohsenol EG-05，日本合成化学制)及5％轻质硅酸酐(AEROSIL-200，日本Aerosil制)的水性悬浮液}，进行造粒。将所得的造粒粉末在40℃下干燥过夜后，通过筛孔为500μm的筛子，添加相对于片剂重量为0.8％相当量的硬脂酸镁(Merck制)并进行混合，使用压缩成形性测定装置(TAB FLEX，冈田精工制)以6kN的压片压力进行压片，得到每1片250mg的片剂。
实施例3
将6g化合物A的水合物、0.3g羧甲基纤维素钙(ECG-505，Nichirin化学工业制)、0.225g乳糖水合物(Pharmatose 200M，DMV-Fonterra Excipients制)、0.315g玉米淀粉(日本食品化工制)及0.15g柠檬酸酐(小松屋株式会社制)用研钵混合。在该混合粉末中添加3g粘合液{10％聚乙烯醇(Gohsenol EG-05，日本合成化学制)及5％轻质硅酸酐(AEROSIL-200，日本Aerosil制)的水性悬浮液}，进行造粒。将所得的造粒粉末在40℃下干燥过夜后，通过筛孔为500μm的筛子，添加相对于片剂重量为0.8％相当量的硬脂酸镁(Merck制)并进行混合，使用压缩成形性测定装置(TABFLEX，冈田精工制)以6kN的压片压力进行压片，得到每1片250mg的片剂。
实施例4
将9.957g化合物A的水合物、0.585g羧甲基纤维素钙(ECG-505，Nichirin化学工业制)及0.398g乳糖水合物(Pharmatose 200M，DMV-Fonterra Excipients制)用流化床造粒干燥机(微少量流化床，不二Paudal制)混合。向该混合粉末喷雾7.02g粘合液{5％羟丙基纤维素(HPC-L，日本曹达制)及5％轻质硅酸酐(AEROSIL-200，日本Aerosil制)的水性悬浮液}并造粒后，进行干燥。在所得的造粒粉末中添加相对于片剂重量为0.5％相当量的硬脂酸镁(Merck制)并进行混合，使用压缩成形性测定装置(TAB FLEX，冈田精工制)以10kN的压片压力进行压片，得到每1片260mg的片剂。
实施例5
将9.957g化合物A的水合物、0.585g羧甲基纤维素钙(ECG-505，Nichirin化学工业制)及0.632g乳糖水合物(Pharmatose 200M，DMV-Fonterra Excipients制)用流化床造粒干燥机(微少量流化床，不二Paudal制)混合。向该混合粉末喷雾7.02g粘合液{5％羟丙基纤维素(HPC-L，日本曹达制)及1.5％轻质硅酸酐(AEROSIL-200，日本Aerosil制)的水性悬浮液}并造粒后，进行干燥。在所得的造粒粉末中添加相对于片剂重量为0.5％相当量的硬脂酸镁(Merck制)并进行混合，使用压缩成形性测定装置(TAB FLEX，冈田精工制)以10kN的压片压力进行压片，得到每1片260mg的片剂。
实施例6
将9.957g化合物A的水合物、0.585g羧甲基纤维素钙(ECG-505，Nichirin化学工业制)及0.714g乳糖水合物(Pharmatose 200M，DMV-Fonterra Excipients制)用流化床造粒干燥机(微少量流化床，不二Paudal制)混合。向该混合粉末喷雾7.02g粘合液{5％羟丙基纤维素(HPC-L，日本曹达制)及0.5％轻质硅酸酐(AEROSIL-200，日本Aerosil制)的水性悬浮液}并造粒后，进行干燥。在所得的造粒粉末中添加相对于片剂重量为0.5％相当量的硬脂酸镁(Merck制)并进行混合，使用压缩成形性测定装置(TAB FLEX，冈田精工制)以10kN的压片压力进行压片，得到每1片260mg的片剂。
实施例7
将9.957g化合物A的水合物、0.585g羧甲基纤维素钙(ECG-505，Nichirin化学工业制)及0.398g乳糖水合物(Pharmatose 200M，DMV-Fonterra Excipients制)用流化床造粒干燥机(微少量流化床，不二Paudal制)混合。向该混合粉末喷雾7.02g粘合液{5％羟丙基纤维素(HPC-L，日本曹达制)的水溶液}并造粒后，进行干燥。在所得的造粒粉末中添加相对于片剂重量为3％相当量的轻质硅酸酐(AEROSIL-200，日本Aerosil制)及为0.5％相当量的硬脂酸镁(Merck制)并进行混合，使用压缩成形性测定装置(TAB FLEX，冈田精工制)以6kN的压片压力进行压片，得到每1片260mg的片剂。
实施例8
将9.957g化合物A的水合物、0.585 g羧甲基纤维素钙(ECG-505，Nichirin化学工业制)、0.398g乳糖水合物(Pharmatose 200M，DMV-FonterraExcipients制)及0.351g轻质硅酸酐(AEROSIL-200，日本Aerosil制)用流化床造粒干燥机(微少量流化床，不二Paudal制)混合。向该混合粉末喷雾7.02g粘合液{5％羟丙基纤维素(HPC-L，日本曹达制)的水溶液}并造粒后，进行干燥。在所得的造粒粉末中添加相对于片剂重量为0.5％相当量的硬脂酸镁(Merck制)并进行混合，使用压缩成形性测定装置(TABFLEX，冈田精工制)以6kN的压片压力进行压片，得到每1片260mg的片剂。
实施例9
将442.52g利用钉磨粉碎机(ALPINE微粉碎机630，Powrex制)粉碎的化合物A的水合物、44.8g羧甲基纤维素钙(ECG-505，Nichirin化学工业制)及27.88g乳糖水合物(Pharmatose 200M，DMV-Fonterra Excipients制)用流化床造粒干燥机(FD-MP-01，Powrex制)混合。向该混合粉末喷雾336g粘合液{5％羟丙基纤维素(HPC-L，日本曹达制)及5％轻质硅酸酐(AEROSIL-200，日本Aerosil制)的水性悬浮液}并造粒后，进行干燥。在所得的造粒粉末中添加相对于未包衣片重量为2％相当量的硬脂酸镁(Merck制)并进行混合，使用旋转压片机(HT-P18A，畑铁工制)以10kN的压片压力进行压片，得到每1片280mg的未包衣片。使用包衣机(DRC-200，Powrex制)对每1片未包衣片包上12mg包衣剂后，利用相对于未包衣片重量为0.015％相当量的巴西棕榈蜡(Polishing Wax-105，日本Wax制)进行抛光，得到薄膜包衣片。
实施例10
将110.64g利用钉磨粉碎机(ALPINE微粉碎机630，Powrex制)粉碎的化合物A的水合物、22.4g羧甲基纤维素钙(ECG-505，Nichirin化学工业制)及124.56g乳糖水合物(Pharmatose 200M，DMV-Fonterra Excipients制)用流化床造粒干燥机(FD-MP-01，Powrex制)混合。向该混合粉末喷雾168g粘合液{5％羟丙基纤维素(HPC-L，日本曹达制)及5％轻质硅酸酐(AEROSIL-200，日本Aerosil制)的水性悬浮液}并造粒后，进行干燥。在所得的造粒粉末中添加相对于未包衣片重量为2％相当量的硬脂酸镁(Merck制)并进行混合，使用旋转压片机(HT-P18A，畑铁工制)以3kN的压片压力进行压片，得到每1片70mg的圆形(5.5mmSR)的未包衣片。使用包衣机(DRC-200，Powrex制)对每1片未包衣片包上5mg包衣剂后，利用相对于未包衣片重量为0.015％相当量的巴西棕榈蜡(PolishingWax-105，日本Wax制)进行抛光，得到薄膜包衣片。
实施例11
将221.26g利用钉磨粉碎机(ALPINE微粉碎机630，Powrex制)粉碎的化合物A的水合物、22.4g羧甲基纤维素钙(ECG-505，Nichirin化学工业制)及13.94g乳糖水合物(Pharmatose 200M，DMV-Fonterra Excipients制)用流化床造粒干燥机(FD-MP-01，Powrex制)混合。向该混合粉末喷雾168g粘合液{5％羟丙基纤维素(HPC-L，日本曹达制)及5％含水二氧化硅(Carplex 80，Freund产业制)的水性悬浮液}并造粒后，进行干燥。在所得的造粒粉末中添加相对于未包衣片重量为2％相当量的硬脂酸镁(Merck制)并进行混合，使用旋转压片机(HT-P18A，畑铁工制)以10kN的压片压力进行压片，得到每1片280mg的未包衣片。使用包衣机(DRC-200，Powrex制)对每1片未包衣片包上12mg包衣剂，得到薄膜包衣片。
实施例12
在221.26g利用钉磨粉碎机(ALPINE微粉碎机630，Powrex制)粉碎的化合物A的水合物中，用流化床造粒干燥机(FD-MP-01，Powrex制)混合13.94g乳糖水合物(Pharmatose 200M，DMV-Fonterra Excipients制)及22.4g羧甲基纤维素钙(ECG-505，Nichirin化学工业制)。向该混合粉末喷雾168g粘合液{5％羟丙基纤维素(HPC-L，日本曹达制)及5％轻质硅酸酐(AEROSIL-200，日本Aerosil制)的水性悬浮液}并造粒后，进行干燥。在所得的造粒粉末中添加相对于未包衣片重量为2％相当量的硬脂酸镁(Merck制)并进行混合，使用旋转压片机(HT-P18A，畑铁工制)以10kN的压片压力进行压片，得到每1片280mg的未包衣片。使用包衣机(DRC-200，Powrex制)对每1片未包衣片包上10mg包衣剂{Opadry03A470001 TAN(羟丙甲纤维素2910：60.00％、滑石：20.00％、氧化钛：18.86％、黄色三氧化二铁：1.00％、氧化铁黑：0.14％、日本Colorcon制)}后，利用相对于所得的片剂的重量为0.015％相当量的巴西棕榈蜡(PolishingWax-105，日本Wax制)进行抛光，得到薄膜包衣片。在表7中示出薄膜包衣片的组成。
表7
实施例13
将11.06g化合物A的水合物及0.700 g低取代羟丙基纤维素(L-HPCLH-11，信越化学工业)及1.117g乳糖水合物(Pharmatose 200M，DMV-Fonterra Excipients制)用研钵混合。在该混合粉末中添加5.444g粘合液{7.7％羟丙基纤维素(HPC-L，日本曹达制)及7.7％轻质硅酸酐(AEROSIL-200，日本Aerosil制)的水性悬浮液}，进行造粒。将所得的造粒粉末在40℃下干燥2小时后，通过筛孔为500μm的筛子，添加相对于片剂重量为2.0％相当量的硬脂酸镁(Merck制)并进行混合，使用旋转压片机(HT-P18A，畑铁工制)以8kN的压片压力进行压片，得到每1片280mg的片剂。
比较例1
根据日本特公平1-37376号公报中记载的方法来制造片剂。
具体而言，将6g化合物A的水合物、0.3g羧甲基纤维素钙(ECG-505，Nichirin化学工业制)、0.375g乳糖水合物(Pharmatose 200M，DMV-FonterraExcipients制)及0.465g玉米淀粉(日本食品化工制)用研钵混合。在该混合粉末中添加3g粘合液{10％聚乙烯醇(Gohsenol EG-05，日本合成化学制)的水溶液}，进行造粒。将所得的造粒粉末在40℃下干燥过夜后，通过筛孔为500μm的筛子，添加相对于片剂重量为0.8％相当量的硬脂酸镁(Merck制)并进行混合，使用压缩成形性测定装置(TAB FLEX，冈田精工制)以6kN的压片压力进行压片，得到每1片250mg的片剂。
比较例2
将9.957g化合物A的水合物、0.585g羧甲基纤维素钙(ECG-505，Nichirin化学工业制)及0.749g乳糖水合物(Pharmatose 200M，DMV-Fonterra Excipients制)用流化床造粒干燥机(微少量流化床，不二Paudal制)混合。向该混合粉末喷雾7.02g粘合液{5％羟丙基纤维素(HPC-L，日本曹达制)的水溶液}并造粒后，进行干燥。在所得的造粒粉末中添加相对于片剂重量为0.5％相当量的硬脂酸镁(Merck制)并进行混合，使用压缩成形性测定装置(TAB FLEX，冈田精工制)以10kN的压片压力进行压片，得到每1片260mg的片剂。
比较例3
将11.06g化合物A的水合物及0.700g低取代羟丙基纤维素(L-HPCLH-11，信越化学工业)及1.537g乳糖水合物(Pharmatose 200M，DMV-Fonterra Excipients制)用研钵混合。在该混合粉末中添加5.444g粘合液{7.7％羟丙基纤维素(HPC-L，日本曹达制)的水性悬浮液}，进行造粒。将所得的造粒粉末在40℃下干燥2小时后，通过筛孔为500μm的筛子，添加相对于片剂重量为2.0％相当量的硬脂酸镁(Merck制)并进行混合，使用旋转压片机(HT-P18A，畑铁工制)以8kN的压片压力进行压片，得到每1片280mg的片剂。
产业上的可利用性
本发明的片剂作为化合物A或其盐或其水合物的含量多、片剂的大小为容易服用的大小且溶出性优异的片剂是有用的。

Claims (13)

1.一种片剂，其含有(1)5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺或其盐或其水合物及(2)二氧化硅。
2.根据权利要求1所述的片剂，其进一步含有添加剂。
3.根据权利要求2所述的片剂，其中，添加剂为含有崩解剂的添加剂。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的片剂，其中，二氧化硅为选自硅胶、硅酸酐、胶体状二氧化硅、轻质硅酸酐及含水二氧化硅中的1种或2种以上。
5.根据权利要求1～3中任一项所述的片剂，其中，二氧化硅为选自轻质硅酸酐及含水二氧化硅中的1种或2种以上。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的片剂，其中，二氧化硅的含有率为片剂质量的0.1～20％。
7.根据权利要求3所述的片剂，其中，崩解剂为选自纤维素衍生物、淀粉衍生物及聚乙烯基吡咯烷酮衍生物中的1种或2种以上。
8.根据权利要求3所述的片剂，其中，崩解剂为选自羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素、低取代度羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、部分α化淀粉及交联聚维酮中的1种或2种以上。
9.根据权利要求3所述的片剂，其中，崩解剂为选自羧甲基纤维素钙、低取代度羟丙基纤维素及部分α化淀粉中的1种或2种以上。
10.根据权利要求3所述的片剂，其中，崩解剂为羧甲基纤维素钙。
11.根据权利要求1～10中任一项所述的片剂，其中，5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺或其盐或其水合物的含有率为片剂质量的0.3～95％。
12.权利要求1～11中任一项所述的片剂的制造方法，其使用通过湿式造粒法制造的造粒粉末来进行片剂化。
13.根据权利要求12所述的制造方法，其中，湿式造粒法为流化床造粒法。
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