WO2018051971A1 - Ｍｌｌ関連白血病の予防または治療のための医薬、方法、使用及び化合物 - Google Patents

Ｍｌｌ関連白血病の予防または治療のための医薬、方法、使用及び化合物 Download PDF

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浩幸 岩村
基輝 齊藤
進 合山
俊雄 北村
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富士フイルム株式会社
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Definitions

  • the present invention relates to medicaments, methods, uses and compounds for the prevention or treatment of MLL-related leukemia.
  • Compound A 5-Hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide (hereinafter also referred to as Compound A) or a salt thereof or a hydrate thereof is a medically useful compound as an anticancer agent because it has a potent anticancer activity.
  • Patent Documents 1 to 7 Compound A has been studied for application to diseases such as myelodysplastic syndrome (MDS), chronic myeloid leukemia (CML), and acute myeloid leukemia (AML) (Non-Patent Documents 1 and 2).
  • MDS myelodysplastic syndrome
  • CML chronic myeloid leukemia
  • AML acute myeloid leukemia
  • MLL Mixed Lineage Leukemia
  • MLL-related leukemia is refractory, and it is known that existing chemotherapy (cytarabine and doxorubicin) is not successful (FIGS. 3 and 5 of Non-Patent Document 3), and a method for its treatment is desired.
  • MLL-ENL in Non-Patent Document 3 is the same MLL translocation fusion gene as MLL-AF9 and is considered to have almost the same properties in the field of basic research.
  • An object of the present invention is to provide a novel medicament, method, use and compound for MLL-related leukemia that is refractory and does not respond to existing chemotherapy.
  • the present invention provides the following. (1) A medicament for the prevention or treatment of MLL-related leukemia comprising 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide or a salt thereof or a hydrate thereof. (2) A drug for the prevention or treatment of MLL-related leukemia, wherein the MLL-related leukemia is a leukemia expressing a Mixed Lineage Leukemia fusion gene in which the Mixed Lineage Leukemia gene is fused with another gene. A medicament for the prevention or treatment of MLL-related leukemia, wherein the MLL-related leukemia is (9; 11) translocation type acute myeloid leukemia or (v; 11q23) translocation type mixed trait type acute leukemia.
  • the medicament for preventing or treating MLL-related leukemia preferably further contains an additive, and the additive is preferably silicon dioxide.
  • a method for using 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide or a salt thereof or a hydrate thereof for the treatment of MLL-related leukemia, wherein a therapeutically effective dose is required for such treatment A method comprising the step of administering to (a mammal including a human).
  • the present invention is effective for the prevention or treatment of MLL-related leukemia.
  • FIG. It is a graph which shows the survival time of a drug administration group and a non-administration group in the mouse
  • FIG. It is a graph which shows the abundance of the GFP + cell in the peripheral blood in the 10th day which inject
  • the present invention is described in detail below.
  • The% used in the present invention means mass percentage unless otherwise specified.
  • a numerical range indicated by using “to” indicates a range including the numerical values described before and after “to” as the minimum value and the maximum value, respectively.
  • the amount of each component in the composition means the total amount of the plurality of substances present in the composition unless there is a specific notice when there are a plurality of substances corresponding to each component in the composition. To do.
  • Prevention means inhibition of onset, reduction of onset risk or delay of onset.
  • Treatment means improvement of a target disease or condition or suppression of progression.
  • Treatment means prevention or treatment for various diseases.
  • the treatment agent means a substance provided for the purpose of prevention or treatment for various diseases.
  • the present invention is a medicament, pharmaceutical composition or treatment agent for the prophylaxis or treatment of MLL-related leukemia comprising 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide (compound A) or a salt thereof or a hydrate thereof.
  • the present invention is also a medicament, pharmaceutical composition or treatment agent for MLL-related leukemia, or an anti-MLL-related leukemia agent, which contains Compound A or a salt thereof or a hydrate thereof.
  • the form is preferably a tablet.
  • MLL-related leukemia means leukemia having an abnormality in the MLL gene (Mixed Lineage Leukemia gene located in chromosome 11 q23 region).
  • the abnormality of the MLL gene means, for example, that the MLL fusion gene is expressed by fusing with another gene in which the MLL gene is different due to chromosomal translocation. Chromosomal translocations affecting the proto-oncogene, MLL, occur in high-grade human acute leukemia in both children and adults (Sorensen et al., J Clin Invest., 1994.93 (1): p .429-37., Cox, et al., Am J Clin PathoI., 2004. 122 (2): p. 298-306.).
  • “leukemia” means symptoms of leukemia and symptoms that occur in combination with leukemia.
  • leukemia is a general term for diseases in which tumoriated hematopoietic cells proliferate indefinitely and appear in the blood.
  • leukemia those in which tumor cells have lost differentiation ability are called acute leukemia, and those in which tumor cells maintain differentiation ability are called chronic leukemia.
  • myeloid leukemia when the cell that originated the tumor is a myeloid cell, it is classified as myeloid leukemia, or when it is a lymphoid cell, it is classified as lymphocytic leukemia.
  • leukemia is largely classified into acute myelogenous leukemia (AML), chronic myelogenous leukemia (CML), acute lymphoid leukemia (ALL), and chronic lymphoid leukemia (chronic lymphoid).
  • leukemia; CLL acute promyelocytic leukemia (APL), atypical leukemia (AUL), myelomonocytic leukemia (AMMoL), and juvenile chronic myeloid leukemia (JCML) Included in the classification.
  • acute monocytic leukemia AoL
  • chronic monocytic leukemia CLO
  • erythroleukemia eosinophilic leukemia
  • basophilic leukemia eosinophilic leukemia
  • megakaryoblastic leukemia plasma cell leukemia
  • melanoma chronic Neutrophil leukemia
  • adult T cell leukemia lymphosarcoma cell leukemia
  • hairy cell leukemia a prolymphocytic leukemia
  • the type of leukemia is not particularly limited, and examples of the MLL-related leukemia include leukemia that expresses an MLL (Mixed Lineage Luekemia) fusion gene that is an intractable acute leukemia.
  • MLL leukemia the MLL gene is fused with other genes by specific chromosomal translocations found in AML and ALL, and there are more than 40 translocation partners including AF4, AF9 and p300 / CBP.
  • AML it is found in FAB classification M4 / M5 (monocytic leukemia).
  • the increase in the expression of HOX genes is known.
  • MLL-related leukemia examples include (9; 11) translocation acute myeloid leukemia or (v; 11q23) translocation mixed-type acute leukemia in the WHO classification.
  • leukemia having an abnormality in the MLL gene includes childhood leukemia and acute lymphoblastic leukemia (ALL).
  • compound A in the present invention, when referring to “compound A or a salt thereof or a hydrate thereof”, unless otherwise specified, water of compound A, a salt of compound A, a hydrate of compound A, and a salt of compound A It is intended to indicate any one selected from the group consisting of hydrates, and includes “Compound A or a salt thereof or a hydrate thereof” unless otherwise specified, Compound A, a salt of Compound A, a compound It includes at least one selected from the group consisting of a hydrate of A and a hydrate of a salt of Compound A.
  • Compound A or a salt thereof or a hydrate thereof used in the present invention can be produced, for example, by the method described in Production Example 1 described later.
  • the content of compound A or a salt thereof or a hydrate thereof can be 0.3 to 95% of the tablet mass, preferably 20 to 90%, more preferably 40 to 85%.
  • the medicament, pharmaceutical composition or treatment agent of the present invention may further contain an additive.
  • Additives are not particularly limited, and examples include silicon dioxide, disintegrants, binders, lubricants, excipients, corrigents, colorants, flavoring agents, acids, surfactants, and plasticizers. Silicon dioxide, disintegrants, binders, lubricants and excipients are preferred. These additives may be used alone or in combination of two or more unless otherwise specified, and the blending amount is not particularly limited, and the effect is sufficiently manifested according to each purpose. As appropriate, it may be blended appropriately.
  • Silicon dioxide can be blended in and / or outside the granulated powder.
  • the content of silicon dioxide can be 0.1 to 20% of the tablet mass, preferably 0.5 to 15%, more preferably 1 to 5%.
  • Examples of silicon dioxide include, but are not limited to, silica gel, anhydrous silicic acid, colloidal silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, and hydrous silicon dioxide. Light anhydrous silicic acid and hydrous silicon dioxide are preferred.
  • disintegrant examples include, but are not limited to, cellulose derivatives such as carmellose calcium, carmellose, low-substituted hydroxypropylcellulose, and croscarmellose sodium; starch derivatives such as sodium carboxymethyl starch and partially pregelatinized starch; and cloth Examples include polyvinylpyrrolidone derivatives such as povidone, carmellose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose and partially pregelatinized starch are preferred, and carmellose calcium is more preferred.
  • a disintegrating agent can be mix
  • the content of the disintegrant can be 1 to 20% of the tablet mass, preferably 3 to 15%, more preferably 5 to 10%.
  • binder examples include, but are not limited to, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol, povidone, hypromellose, carmellose sodium, methyl cellulose, gum arabic, and dextrin, and hydroxypropyl cellulose and polyvinyl alcohol are preferable.
  • the content of the binder can be 1 to 20% of the tablet mass, and preferably 2.5 to 10%.
  • the lubricant is not particularly limited, and examples thereof include magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, sodium stearyl fumarate, talc and sucrose fatty acid ester. Magnesium stearate and sodium stearyl fumarate are preferable, Magnesium acid is more preferable.
  • the content of the lubricant can be 0.1 to 5% of the tablet mass, preferably 0.2 to 5%, and more preferably 0.5 to 3%.
  • excipients include, but are not limited to, sugar alcohols such as erythritol, mannitol, xylitol, and sorbitol; sugars such as sucrose, powdered sugar, lactose, and glucose; ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, ⁇ - Cyclodextrins such as cyclodextrin, hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin and sulfobutyl ether- ⁇ -cyclodextrin sodium; celluloses such as crystalline cellulose and microcrystalline cellulose; and starches such as corn starch, potato starch and partially pregelatinized starchkind.
  • sugar alcohols such as erythritol, mannitol, xylitol, and sorbitol
  • sugars such as sucrose, powdered sugar, lactose, and glucose
  • the flavoring agent is not particularly limited, and examples thereof include aspartame, saccharin, stevia, thaumatin, and acesulfame potassium.
  • the colorant is not particularly limited, and examples thereof include titanium dioxide, iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide, black iron oxide, edible red No. 102, edible yellow No. 4, and edible yellow No. 5.
  • the flavoring agent is not particularly limited, but for example, essential oils such as orange oil, lemon oil, mint oil and pine oil; essences such as orange essence and peppermint essence; flavors such as cherry flavor, vanilla flavor and fruit flavor; apple And powdered flavors such as micron, banana micron, peach micron, strawberry micron and orange micron; vanillin; and ethyl vanillin.
  • the acid is not particularly limited, and examples thereof include hydroxycarboxylic acid, and citric acid, tartaric acid and malic acid are preferable.
  • the surfactant is not particularly limited, and examples thereof include sodium lauryl sulfate, dioctyl sodium sulfosuccinate, polysorbates, and polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
  • the plasticizer is not particularly limited, and examples thereof include triethyl citrate, macrogol, triacetin, and propylene glycol.
  • the surface of the tablet may be film-coated with a coating agent.
  • the coating agent include, but are not limited to, hypromellose, aminoalkyl methacrylate copolymer E, aminoalkyl methacrylate copolymer RS, ethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, hypromellose phthalate, methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer LD and Examples include methacrylic acid copolymer S, polyvinyl alcohol, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, polyvinyl alcohol / acrylic acid / methyl methacrylate copolymer, and polyvinyl alcohol / polyethylene glycol / graft copolymer. Hypromellose and polyvinyl alcohol are preferred, and hypromellose is more preferred. preferable.
  • Examples of the salt of Compound A according to the present invention include a salt in a basic group or acidic group that is generally known.
  • Examples of basic group salts include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrogen bromide, phosphoric acid and sulfuric acid; tartaric acid, formic acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid.
  • salts with organic carboxylic acids and salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid.
  • salts of an acidic group include salts with alkali metals such as sodium and potassium; salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium; ammonium salts and trimethylamine, triethylamine, tributylamine, trometamol, pyridine, N, N Salts with nitrogenous organic bases such as dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, dicyclohexylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine and N, N′-dibenzylethylenediamine And so on.
  • preferred salts of Compound A include pharmacologically acceptable salts.
  • hydrate of Compound A or a salt thereof according to the present invention a hydrate of Compound A produced by the method described in JP-A-58-24569, described in International Publication No. 2009/035168 pamphlet.
  • examples thereof include hydrates of compound A produced by the method or hydrates of compound A produced by the method described in Production Example 1 to be described later. Hydrates are preferred.
  • the administration method, the dose and the frequency of administration can be appropriately selected according to the age, weight and symptoms of the patient.
  • the administration method may be either oral administration or parenteral administration (for example, injection, infusion, administration to the rectal site, etc.).
  • the dose and the number of administrations may be divided into one to several times a day in an amount capable of exerting a medicinal effect.
  • Compound A can be administered in a daily dose of 10 to 5000 mg, preferably 200 to 2500 mg divided into 1 to several doses.
  • the tablet is produced by producing a granulated powder by a dry or wet granulation method, and optionally adding an excipient, a disintegrant and / or a lubricant. And a tableting mixed powder.
  • a wet granulation method is preferable as a method for producing the granulated powder.
  • the wet granulation method is not particularly limited.
  • fluidized bed granulation method, centrifugal tumbling granulation method, mixed stirring granulation method, high speed mixing stirring granulation method, rolling granulation method, wet crushing granulation Method and extrusion granulation method fluidized bed granulation method, centrifugal tumbling granulation method, mixed stirring granulation method, high speed mixed stirring granulation method, rolling granulation method and wet crushing granulation method are preferable,
  • a fluidized bed granulation method is particularly preferred.
  • the tablet is preferably a round tablet.
  • the size of the round tablet may be 5 to 9 mm in diameter and 2 to 5 mm in thickness, and preferably 7 to 9 mm in diameter and 3 to 5 mm in thickness.
  • the hardness is preferably 30 to 150 N, and more preferably 50 to 130 N.
  • the present invention is a method for using 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide or a salt or hydrate thereof for the treatment of MLL-related leukemia, wherein a therapeutically effective dose is required for such treatment.
  • a method comprising the step of administering to a subject (a mammal including a human).
  • the present invention is a method of treating MLL-related leukemia, comprising a therapeutically effective dose of 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide or a salt thereof or a hydrate thereof such as a subject (including humans) in need of such treatment. Administration to a mammal).
  • the present invention is the use of 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide or a salt thereof or a hydrate thereof for the prevention or treatment of MLL-related leukemia or the manufacture thereof.
  • the present invention is 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide or a salt thereof or a hydrate thereof for use in the prevention or treatment of MLL-related leukemia.
  • the reaction mixture is cooled to 5 ° C., and the crystals are collected by filtration, washed with a mixture of 20 mL of acetone and 40 mL of water, and then washed with 60 mL of acetone to give 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide as pale yellow crystals. 12.8 g of 3/4 hydrate was obtained.
  • Test Examples 1 and 2 were conducted with reference to Non-Patent Documents 4 and 5.
  • Non-Patent Document 4 J Clin Invest., 2013 Sep 3, 123 (9): 3876-3888.
  • Non-Patent Document 5 Blood, 1 SEPTEMBER 2011, Volume 118,2541-2550.
  • Test example 1 A mouse acute myeloid leukemia (AML) model into which an MLL fusion gene (MLL-AF9) that induces cancer was introduced was prepared. Specifically, bone marrow cells are collected from C57BL / 6-Ly5.1 mice (Sankyo Lab Service Co., Ltd., the same applies hereinafter), and hematopoietic stem progenitor cells are isolated using CD117 MicroBeads.
  • AML mouse acute myeloid leukemia
  • MLL-AF9 MLL fusion gene
  • MLL-AF9 marked with GFP green fluorescent protein
  • the MLL-AF9-introduced cells were transplanted into mice of the same strain (C57BL / 6) (Japan SLC Co., Ltd., hereinafter the same), and GFP-positive leukemia cells were collected from the spleen of mice that developed leukemia.
  • the cells were subjected to second, third and fourth transplantation, and after the fourth transplantation, MLL fusion gene (MLL-AF9) leukemia cells that caused leukemia in all mice in about 2 weeks were collected.
  • the MLL fusion gene (MLL-AF9) leukemia cell 1 ⁇ 10 6 / mouse was injected into C57BL / 6 mice from the tail vein.
  • FIG. 1 is a graph showing the survival time of a drug administration group and a non-administration group in a mouse acute myeloid leukemia model into which the MLL fusion gene of Test Example 1 was introduced.
  • FIG. 2 is a graph showing the abundance of GFP + cells in peripheral blood on day 10 when MLL fusion gene leukemia cells of Test Example 1 were injected into mice. That is, as shown in FIG. 1, in the non-administered group (Control), all mice died after about 20 days, whereas in the drug-administered group, survival for 30 days or more was confirmed, and the mice survived up to 40 days. About these results, the log-rank test was performed and it confirmed that the difference between a drug administration group and a non-administration group was statistically significant. In addition, as shown in FIG.
  • Test example 2 In the case of extending survival depending on the function of the p53 gene, clinical usefulness may be limited. Therefore, MLL fusion gene (MLL-AF9) leukemia cells were prepared in the same manner as in Test Example 1 using mice lacking the p53 gene. In the same manner as in Test Example 1, the survival period of the administration group and non-administration group of 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide 3/4 hydrate (drug) was confirmed. As a result, it was confirmed that the extension of the survival period according to the present invention did not depend on the p53 gene. In other words, the usefulness for p53-deficient leukemia cells was found. FIG.
  • FIG. 3 is a graph showing the survival times of the drug administration group and the non-administration group in the mouse acute myeloid leukemia model in which the p53 gene of Test Example 2 is deleted.
  • FIG. 4 is a graph showing the abundance of GFP + cells in peripheral blood on day 19 when MLL fusion gene leukemia cells of Test Example 2 were injected into mice. That is, as shown in FIG. 3, it can be confirmed that mice in the non-administered group (Control) died in less than 20 days, whereas in the drug-administered group, some mice were longer and survived for 40 days or more. It was. In addition, as shown in FIG. 4, it was confirmed that GFP + cells were proliferating in the non-administration group (Control), whereas GFP + cells were suppressed in the drug administration group. From this, it was confirmed that proliferation of cancer cells was suppressed in the administration group.
  • the present invention is useful as a therapeutic agent for MLL-related leukemia that is refractory and does not respond to existing chemotherapy.

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Abstract

本発明の課題は、難治性であり、既存の化学療法が奏功しないＭＬＬ関連白血病に対する新規の医薬、方法、使用及び化合物を提供することである。本発明によれば、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を含有するＭＬＬ関連白血病の予防または治療のための医薬が提供される。

Description

ＭＬＬ関連白血病の予防または治療のための医薬、方法、使用及び化合物
　本発明は、ＭＬＬ関連白血病の予防または治療のための医薬、方法、使用及び化合物に関する。
　５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（以下、化合物Ａともいう）もしくはその塩またはその水和物は、強力な制がん作用を有することから抗がん剤として医療上有用な化合物である（特許文献１～７）。化合物Ａは、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）といった疾患への適用が検討されている（非特許文献１～２）。
　染色体11番q23領域(11q23)に位置するMixed Lineage Leukemia（ＭＬＬ）遺伝子に異常を有する白血病は、ＭＬＬ関連白血病としてＷＨＯ分類では他の白血病とは別個のカテゴリーに分類され、きわめて予後不良である（非特許文献３）。その白血病発症機構はいまだ十分解明されていない。
特開昭５３-３２１２４号公報 国際公開第２００９／０３５１６８号パンフレット 国際公開第２０１３／０４７７５８号パンフレット 国際公開第２０１４／１１２５２９号パンフレット 国際公開第２０１４／１１２５３０号パンフレット 国際公開第２０１４／１１２５３１号パンフレット 特開２００９－２０９１２９号公報
癌と化学療法 第１６巻、第１号、123～130、1989年 Cancer research 第42巻、1098～1102頁、1982年 Genes & development 第23巻、877～889頁、2009年
　ＭＬＬ関連白血病は難治性であり、既存の化学療法（シタラビンやドキソルビシン）が奏功しないことが知られており（非特許文献３の図３および図５）、その治療方法が望まれている。なお、非特許文献３のＭＬＬ－ＥＮＬはＭＬＬ－ＡＦ９と同じＭＬＬ転座型融合遺伝子で、基礎研究の分野ではほぼ同じ性質をもつと考えられる。本発明は、難治性であり、既存の化学療法が奏功しないＭＬＬ関連白血病に対する新規の医薬、方法、使用及び化合物を提供することを解決すべき課題とする。
　このような状況下において、本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、化合物Ａもしくはその塩またはその水和物が上記の課題を解決できることを見出し、本発明を完成した。
　本発明は下記を提供する。
　（１）５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を含有するＭＬＬ関連白血病の予防または治療のための医薬。
　（２）上記ＭＬＬ関連白血病がMixed Lineage Leukemia遺伝子が他の遺伝子と融合したMixed Lineage Leukemia融合遺伝子を発現する白血病である、ＭＬＬ関連白血病の予防または治療のための医薬。上記ＭＬＬ関連白血病が（９；１１）転座型急性骨髄性白血病または（ｖ；１１ｑ２３）転座型混合形質型急性白血病である、ＭＬＬ関連白血病の予防または治療のための医薬。
　上記ＭＬＬ関連白血病の予防または治療のための医薬は、さらに添加剤を含有することが好ましく、添加剤としては二酸化ケイ素が好ましい。
　（３）５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を、ＭＬＬ関連白血病の処置に用いるための方法であって、治療有効用量をそのような処置が必要な対象（ヒトを含む哺乳動物）に投与する工程を含む方法。
　（４）５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物の、ＭＬＬ関連白血病の予防または治療のための使用。
　（５）５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物の、ＭＬＬ関連白血病の予防または治療のための医薬の製造のための使用。
　（６）ＭＬＬ関連白血病の予防または治療において使用するための、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物。
　本発明は、ＭＬＬ関連白血病の予防または治療に有効である。
試験例１のＭＬＬ融合遺伝子を導入したマウス急性骨髄性白血病モデルにおける、薬剤投与群と非投与群の生存期間を示すグラフである。 試験例１のＭＬＬ融合遺伝子白血病細胞をマウスに注入した１０日目における末梢血中のGFP+細胞の存在量を示すグラフである。 試験例２のｐ５３遺伝子が欠失したマウス急性骨髄性白血病モデルにおける、薬剤投与群と非投与群の生存期間を示すグラフである。 試験例２のＭＬＬ融合遺伝子白血病細胞をマウスに注入した１９日目における、末梢血中のGFP+細胞の存在量を示すグラフである。
　以下に本発明について詳細に説明する。
　本発明に使用される%は、特に断らない限り、質量百分率を意味する。本発明において「～」を用いて示された数値範囲は、「～」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値および最大値として含む範囲を示す。さらに本発明において組成物中の各成分の量は、組成物中に各成分に該当する物質が複数存在する場合、特に断らない限り、組成物中に存在する当該複数の物質の合計量を意味する。
　予防とは、発症の阻害、発症リスクの低減または発症の遅延などを意味する。
　治療とは、対象となる疾患または状態の改善または進行の抑制などを意味する。
　処置とは、各種疾患に対する予防または治療などを意味する。
　処置剤とは、各種疾患に対して予防または治療などの目的で供せられる物質を意味する。
　本発明は、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）もしくはその塩またはその水和物を含有するＭＬＬ関連白血病の予防または治療のための医薬、医薬組成物または処置剤である。また、本発明は、化合物Ａもしくはその塩またはその水和物を含有する、ＭＬＬ関連白血病のための医薬、医薬組成物または処置剤、あるいは抗ＭＬＬ関連白血病剤である。形態は、錠剤が好ましい。
　ＭＬＬ関連白血病とは、ＭＬＬ遺伝子（染色体11番q23領域に位置するMixed Lineage Leukemia遺伝子）に異常を有する白血病を意味する。ＭＬＬ遺伝子の異常とは、例えば、染色体転座によってＭＬＬ遺伝子が異なる他の遺伝子と融合してMLL融合遺伝子を発現することをいう。プロト癌遺伝子であるＭＬＬに影響を与える染色体転座は、高悪性度のヒトの急性白血病において、子供においても成人においても発生する（Sorensen et al., J Clin Invest., 1994.93(1): p.429-37., Cox, et al., Am J Clin PathoI., 2004. 122(2): p. 298-306.参照）。
　本発明において、「白血病」とは、白血病の症状、および白血病において合併して起こる症状を意味する。
　本発明において、「白血病」とは、腫瘍化した造血細胞が無制限に増殖して血液中に出現する疾患の総称である。白血病においては、腫瘍細胞が分化能を失ったものを急性白血病、腫瘍細胞が分化能を保っているものを慢性白血病と呼ぶ。また、腫瘍の起源となった細胞が骨髄系の細胞である場合は骨髄性白血病、またはリンパ球系の細胞である場合はリンパ性白血病と分類される。このことから白血病は大きくは急性骨髄性白血病（acute myelogenous leukemia; AML）、慢性骨髄性白血病（chronic myelogenous leukemia; CML）、急性リンパ性白血病（acute lymphoid leukemia; ALL）、慢性リンパ性白血病（chronic lymphoid leukemia; CLL）の４種類に分類され、急性前骨髄球性白血病（APL）、非定型的白血病（AUL）、骨髄単球性白血病（AMMoL）、及び若年型慢性骨髄性白血病（JCML）もこれらの分類に含まれる。また、急性単球性白血病（AMoL）、慢性単球性白血病（CMoL）、赤白血病、好酸球性白血病、好塩基球性白血病、巨核芽球性白血病、形質細胞性白血病、緑色腫、慢性好中球性白血病、成人T細胞白血病、リンパ肉腫細胞性白血病、hairy cell leukemia、及び前リンパ球性白血病も白血病の種類として挙げることができる。本発明においては、白血病の種類は特に限定されるものではないが、ＭＬＬ関連白血病とは、難治性急性白血病であるMLL（Mixed Lineage Luekemia）融合遺伝子を発現する白血病を挙げることができる。
　MLL白血病では、AML、ALLで見られる特異的な染色体転座によりMLL遺伝子が他の遺伝子と融合し、転座相手はAF4,AF9やp300/CBPを含む40以上である。またAMLではFAB分類M4/M5（単球性白血病）に見られる。さらにHOX遺伝子群の発現上昇が知られている。
　ＭＬＬ関連白血病としては、ＷＨＯ分類では、（９；１１）転座型急性骨髄性白血病または（ｖ；１１ｑ２３）転座型混合形質型急性白血病が挙げられる。なお、ＭＬＬ遺伝子に異常を有する白血病には、小児白血病や急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）などもある。
　本発明で化合物Ａに関し、「化合物Ａもしくはその塩またはその水和物」というときは、特に断らない限り、化合物Ａ、化合物Ａの塩、化合物Ａの水和物、および化合物Ａの塩の水和物からなる群より選択されるいずれかを指す趣旨であり、また「化合物Ａもしくはその塩またはその水和物」を含むというときは、特に断らない限り、化合物Ａ、化合物Ａの塩、化合物Ａの水和物、および化合物Ａの塩の水和物からなる群より選択される少なくとも１つを含んでいることをいう。
　本発明に使用される化合物Ａもしくはその塩またはその水和物は、例えば、後述の製造例１に記載の方法により製造することができる。
　化合物Ａもしくはその塩またはその水和物の含有率は、錠剤質量の0.3～95%とすることができ、20～90%が好ましく、40～85%がより好ましい。
　本発明の医薬、医薬組成物または処置剤は、さらに添加剤を含有してもよい。
　添加剤としては、特に限定されないが、例えば、二酸化ケイ素、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、賦形剤、矯味剤、着色剤、着香剤、酸、界面活性剤および可塑剤が挙げられ、二酸化ケイ素、崩壊剤、結合剤、滑沢剤および賦形剤が好ましい。これらの添加剤は、特にことわらない限り、いずれか１種または２種以上を組み合わせて使用してもよく、配合量は、特に限定されず、それぞれの目的に応じ、その効果が充分に発現されるよう適宜配合すればよい。
　二酸化ケイ素は、造粒末内および／または造粒末外に配合することができる。
　二酸化ケイ素の含有率は、錠剤質量の0.1～20%とすることができ、0.5～15%が好ましく、1～5%がより好ましい。
　二酸化ケイ素としては、特に限定されないが、例えば、シリカゲル、無水ケイ酸、コロイド状二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸および含水二酸化ケイ素が挙げられ、軽質無水ケイ酸および含水二酸化ケイ素が好ましい。
　崩壊剤としては、特に限定されないが、例えば、カルメロースカルシウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびクロスカルメロースナトリウムなどのセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチナトリウムおよび部分アルファー化デンプンなどのデンプン誘導体；ならびにクロスポビドンなどのポリビニルピロリドン誘導体が挙げられ、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび部分アルファー化デンプンが好ましく、カルメロースカルシウムがより好ましい。
　崩壊剤は、造粒末内および／または造粒末外に配合することができる。
　崩壊剤の含有率は、錠剤質量の1～20%とすることができ、3～15%が好ましく、5～10%がより好ましい。
　結合剤としては、特に限定されないが、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒプロメロース、カルメロースナトリウム、メチルセルロース、アラビアゴムおよびデキストリンが挙げられ、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールが好ましい。
　結合剤の含有率は、錠剤質量の1～20%とすることができ、2.5～10%が好ましい。
　滑沢剤としては、特に限定されないが、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルクおよびショ糖脂肪酸エステルが挙げられ、ステアリン酸マグネシウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムが好ましく、ステアリン酸マグネシウムがより好ましい。
　滑沢剤の含有率は、錠剤質量の0.1～5%とすることができ、0.2～5%が好ましく、0.5～3%がより好ましい。
　賦形剤としては、特に限定されないが、例えば、エリスリトール、マンニトール、キシリトールおよびソルビトールなどの糖アルコール類；白糖、粉糖、乳糖およびブドウ糖などの糖類；α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンナトリウムなどのシクロデキストリン類；結晶セルロースおよび微結晶セルロースなどのセルロース類；ならびにトウモロコシデンプン、バレイショデンプンおよび部分アルファー化デンプンなどのでんぷん類が挙げられる。
　矯味剤としては、特に限定されないが、例えば、アスパルテーム、サッカリン、ステビア、ソーマチンおよびアセスルファムカリウムが挙げられる。
　着色剤としては、特に限定されないが、例えば、二酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、食用赤色102号、食用黄色４号および食用黄色５号が挙げられる。
　着香剤としては、特に限定されないが、例えば、オレンジ油、レモン油、ハッカ油およびパインオイルなどの精油；オレンジエッセンスおよびペパーミントエッセンスなどのエッセンス；チェリーフレーバー、バニラフレーバーおよびフルーツフレーバーなどのフレーバー；アップルミクロン、バナナミクロン、ピーチミクロン、ストロベリーミクロンおよびオレンジミクロンなどの粉末香料；バニリン；ならびにエチルバニリンが挙げられる。
　酸としては、特に限定されないが、例えば、ヒドロキシカルボン酸が挙げられ、クエン酸、酒石酸およびリンゴ酸が好ましい。
　界面活性剤としては、特に限定されないが、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ポリソルベート類およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
　可塑剤としては、特に限定されないが、例えば、クエン酸トリエチル、マクロゴール、トリアセチンおよびプロピレングリコールが挙げられる。
　錠剤は必要に応じて表面をコーティング剤でフィルムコーティングしてもよい。
　コーティング剤としては、特に限定されないが、例えば、ヒプロメロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒプロメロースフタル酸エステル、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤおよびメタクリル酸コポリマーＳ、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体およびポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーが挙げられ、ヒプロメロースおよびポリビニルアルコールが好ましく、ヒプロメロースがより好ましい。
　本発明に係る化合物Ａの塩としては、通常知られている塩基性基または酸性基における塩が挙げられる。
　塩基性基の塩としては、例えば、塩酸、臭化水素、リン酸および硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩などが挙げられる。
　酸性基の塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トロメタモール、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－ベンジル－β－フェネチルアミンおよびＮ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。
　さらに、上記、塩の中で化合物Ａの好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
　本発明に係る化合物Ａまたはその塩の水和物としては、特開昭５８－２４５６９号公報に記載の方法によって製造される化合物Ａの水和物、国際公開第２００９／０３５１６８号パンフレットに記載の方法によって製造される化合物Ａの水和物または後述する製造例１に記載の方法で製造される化合物Ａの水和物などが挙げられ、製造例１に記載の方法で製造される化合物Ａの水和物が好ましい。
　本発明の医薬を投与する場合、投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択できる。投与方法は、経口投与又は非経口投与（例えば、注射、点滴及び直腸部位への投与等）の何れでもよい。投与量および投与回数は、薬効を発揮しうる量を１日、１回から数回に分割して投与すればよい。成人に対しては、化合物Ａとして、１日、10～5000mg、好ましくは、200～2500mgを１回から数回に分割して投与できる。
　本発明の医薬が錠剤である場合、錠剤の製造方法としては、乾式あるいは湿式造粒法により造粒末を製造し、所望により、さらに賦形剤、崩壊剤および／または滑沢剤などを加え、打錠用混合末とし、打錠する方法が挙げられる。
　造粒末の製造方法としては、湿式造粒法が好ましい。
　湿式造粒法としては、特に限定されないが、例えば、流動層造粒法、遠心転動造粒法、混合撹拌造粒法、高速混合撹拌造粒法、転動造粒法、湿式破砕造粒法および押出造粒法が挙げられ、流動層造粒法、遠心転動造粒法、混合撹拌造粒法、高速混合撹拌造粒法、転動造粒法および湿式破砕造粒法が好ましく、流動層造粒法が特に好ましい。
　本発明の医薬が錠剤である場合、錠剤としては、円形錠剤が好ましい。円形錠剤の大きさは、直径：5～9mm、厚さ：2～5mmであればよく、直径：7～9mm、厚さ：3～5mmが好ましい。
　錠剤は、直径が8.5mmの円形錠剤の場合には、硬度が30～150Ｎであることが好ましく、50～130Ｎであることがより好ましい。
　本発明は、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を、ＭＬＬ関連白血病の処置に用いるための方法であって、治療有効用量をそのような処置が必要な対象（ヒトを含む哺乳動物）に投与する工程を含む方法である。本発明は、ＭＬＬ関連白血病の処置方法であって、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物の治療有効用量をそのような処置が必要な対象（ヒトを含む哺乳動物）に投与する工程を含む方法である。
　本発明は、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物のＭＬＬ関連白血病の予防もしくは治療またはその医薬などの製造のための使用である。
　本発明は、ＭＬＬ関連白血病の予防または治療において使用するための、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物である。
　次に、本発明を製造例、実施例、試験例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　化合物Ａの水和物は、製造例１に記載の方法に準じて製造した化合物Ａの３／４水和物を使用した。
製造例１
（１）窒素雰囲気下、２－プロパノール600mLに２－アミノマロンアミド（立山化成）30gおよびシュウ酸115mgを加え、82℃に加熱した後、オルトギ酸トリエチル（日宝化学、純度：99.5%）106mLを10分かけて滴下した。次いで、反応混合物を84℃で7時間30分間撹拌した。57℃まで冷却後、反応混合物に水30mLおよび濃塩酸24mLを順次添加した。反応混合物を5℃まで冷却し、結晶を濾取し、アセトン120mLで洗浄し、淡黄色結晶の５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩二水和物49gを得た。
（２）窒素雰囲気下、0.45mol/L塩酸240mLに５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩二水和物20.0gを加え、50℃に加熱して溶解させた。この溶液にギ酸ナトリウム14.3gの水40mL溶液を33分かけて滴下した。反応混合物を5℃まで冷却し、結晶を濾取し、アセトン20mLおよび水40mLの混合液で洗浄し、次いでアセトン60mLで洗浄し、淡黄色結晶として５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物12.8gを得た。
　以下、試験例１および２について説明する。試験例１および２は、非特許文献４および５も参考にして行った。
非特許文献４：J Clin Invest., 2013 Sep 3, 123(9): 3876-3888.
非特許文献５：Blood, 1 SEPTEMBER 2011,Volume 118,2541-2550.
試験例１
　がんを誘発するMLL融合遺伝子（MLL-AF9）を導入したマウス急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）モデルを準備した。具体的には、C57BL/6-Ly5.1マウス（三協ラボサービス株式会社、以下同様）から骨髄細胞を採取し、CD117 MicroBeadsを用いて造血幹前駆細胞を分離する。この細胞にウイルスを用いてGFP（緑色蛍光タンパク質）でマーキングしたMLL-AF9を導入した。このMLL-AF9導入細胞を同系統（C57BL/6）のマウス（日本エスエルシー株式会社、以下同様）に移植し、白血病を発症したマウス脾臓からGFP陽性白血病細胞を採取した。この細胞を２次、３次、４次移植を行い、４次移植後に、全てのマウスが約２週間で白血病を引き起こすMLL融合遺伝子（MLL-AF9）白血病細胞を採取した。
　そのMLL融合遺伝子（MLL-AF9）白血病細胞1×106/mouseをC57BL/6マウスに対して尾静脈より注入した。注入した日を基準として4日目から、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物（薬剤）の0.5%メチルセルロース懸濁液をマウスに対して、月(day4)、水(day6)、金(day8)に一日一回160mg/kg（フリー体換算）にて経口投与し、これをマウスの生存期間中継続した。この結果、投与群では、非投与群に比べて有意な生存期間の延長が認められた。
　図１は、試験例１のＭＬＬ融合遺伝子を導入したマウス急性骨髄性白血病モデルにおける、薬剤投与群と非投与群の生存期間を示すグラフである。図２は、試験例１のＭＬＬ融合遺伝子白血病細胞をマウスに注入した１０日目における末梢血中のGFP+細胞の存在量を示すグラフである。
　すなわち、図１に示すように、非投与群（Control）は20日程度ですべてのマウスは死亡したのに対し、薬剤投与群では30日以上の生存が確認でき、最長40日まで生存した。これらの結果については、log-rank検定を行い、薬剤投与群と非投与群の差は統計学的に有意であることを確認した。
　また図２に示すように、非投与群（Control）はGFP+細胞が増殖しているのに対し、薬剤投与群ではGFP+細胞の増殖が抑制されていることが確認できた。このことから、投与群ではがん細胞の増殖が抑制されることが裏付けられた。これらの結果については、Mann-WhitneyのU検定を行い、薬剤投与群と非投与群の差は統計学的に有意であることを確認した。
試験例２
　p53遺伝子の機能に依存した生存期間の延長の場合、臨床での有用性が限定される恐れがある。そこで、p53遺伝子が欠失したマウスを用いて、試験例１と同様にMLL融合遺伝子（MLL-AF9）白血病細胞を作製した。試験例１と同様にして５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物（薬剤）の投与群と非投与群の生存期間を確認した。その結果、本発明による生存期間の延長はp53遺伝子に依存しないことが確認できた。つまり、p53欠失白血病細胞に対する有用性がわかった。
　図３は、試験例２のｐ５３遺伝子が欠失したマウス急性骨髄性白血病モデルにおける、薬剤投与群と非投与群の生存期間を示すグラフである。図４は、試験例２のＭＬＬ融合遺伝子白血病細胞をマウスに注入した１９日目における、末梢血中のGFP+細胞の存在量を示すグラフである。
　すなわち、図３に示すように、非投与群（Control）は20日未満でマウスは死亡したのに対し、薬剤投与群ではそれよりも長く、また40日以上生存するマウスがいることも確認できた。
　また図４に示すように、非投与群（Control）ではGFP+細胞が増殖しているのに対し、薬剤投与群ではGFP+細胞の増殖が抑制されていることが確認できた。このことから、投与群ではがん細胞の増殖が抑制されることが裏付けられた。
　本発明は、難治性であり、既存の化学療法が奏功しないＭＬＬ関連白血病に対する治療剤として有用である。

Claims (9)

  1. 　５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を含有するＭＬＬ関連白血病の予防または治療のための医薬。
  2. 　前記ＭＬＬ関連白血病がMixed Lineage Leukemia遺伝子が他の遺伝子と融合したMixed Lineage Leukemia融合遺伝子を発現する白血病である、請求項１に記載のＭＬＬ関連白血病の予防または治療のための医薬。
  3. 　前記ＭＬＬ関連白血病が（９；１１）転座型急性骨髄性白血病または（ｖ；１１ｑ２３）転座型混合形質型急性白血病である、請求項１または２に記載のＭＬＬ関連白血病の予防または治療のための医薬。
  4. 　さらに添加剤を含む請求項１～３のいずれか一項に記載のＭＬＬ関連白血病の予防または治療のための医薬。
  5. 　さらに二酸化ケイ素を含む請求項１～４のいずれか一項に記載のＭＬＬ関連白血病の予防または治療のための医薬。
  6. 　５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を、ＭＬＬ関連白血病の処置に用いるための方法であって、治療有効用量をそのような処置が必要な対象に投与する工程を含む方法。
  7. 　５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物の、ＭＬＬ関連白血病の予防または治療のための使用。
  8. 　５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物の、ＭＬＬ関連白血病の予防または治療のための医薬の製造のための使用。
  9. 　ＭＬＬ関連白血病の予防または治療において使用するための、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物。
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