CN117679378A - 一种利培酮口腔崩解片的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制备技术领域，尤其涉及一种利培酮口腔崩解片的制备方法。包括以下步骤：S1、将利培酮与薄荷油溶于酸性水溶液，得第一溶液，将包合载体材料溶于碱性水溶液，得第二溶液；S2、在搅拌状态下，将所述第一溶液加至所述第二溶液中，得第三溶液；S3、将粘合剂溶于所述第三溶液中，得第四溶液；S4、将填充剂、崩解剂和甜味剂加入流化床，将第四溶液泵入流化床，顶喷制粒，干燥后将所得颗粒与润滑剂总混、压片，得利培酮口腔崩解片。利用本发明提供的制备方法制得的利培酮口腔崩解片具有良好的含量均匀度与溶出效果，味觉上微甜，有清凉的薄荷味，且不与口腔直接接触，显著降低了利培酮本身的苦味带来的不适感。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，尤其涉及一种利培酮口腔崩解片的制备方法。
背景技术
利培酮是一种非典型抗精神病药，属于具有独特性质的选择性胆胺阻滞剂，与5-HT2受体和多巴胺的D2受体有很高的亲和力，也能与α1-肾上腺素受体结合，并且以较小的亲和力与H1-组胺受体和α2-肾上腺素受体结合，而不与胆碱受体结合，是目前临床应用的常用药物。
已上市的利培酮口服剂型包括片剂、口服溶液剂、口腔崩解片剂等剂型，与普通片剂、口服溶剂相比，口腔崩解片剂具有便于携带、利于服用并能够快速起效等优势，能够有效解决因精神分裂症发病时间的不确定性导致患者发病时依从性较差，发病时难以给药的问题。但利培酮原料药味道极苦，口腔崩解片快速崩解后，苦味给患者带来不适感，掩味成为开发过程中急需解决的问题。
原研公司Janssen制药在日本药监局药品研发申报资料概述(IF)文件中，公布了辅料种类及处方中的作用功能。为解决掩味难题，将两种方法联合应用，其一为将羟丙甲纤维素用于颗粒包衣，采用颗粒包衣技术进行掩味；其二为将薄荷油用于矫味剂，相比于其他矫味剂，薄荷油除了特有的薄荷香味外，还有凉爽的功能，可以麻痹味觉细胞，进而达到掩盖利培酮原料药苦味的效果。但是原研采用的方法工艺的难点在于颗粒包衣的工艺较为复杂，技术难度较大，且因薄荷油易挥发，在制粒干燥过程中容易造成损失。对于此，中国专利CN1274298C公开了一种利培酮口腔崩解片及其制备方法，采用颗粒包衣技术对利培酮口腔崩解片进行掩味处理。具体方法为：将原料气流粉碎至粒度5～50μm以下，将微粉化原料与水不溶性填充剂混合均匀后，加入粘合剂湿法制粒，颗粒干燥后用含氨基丙烯酸类树脂、羟丙甲纤维素或乙基纤维素包衣材料的酒精溶液润湿，干燥后筛分，过筛加入其他辅料后压片。中国专利CN101269014B公开了一种利培酮口腔崩解片及其制备方法，该方法采用纤维素类及聚丙烯酸树脂类材料与原料溶解于有机溶剂中，制备固体分散体后压片实现掩味效果。但上述两种方法均引入了有机溶剂，不但对车间、设备提出防爆需求，还不利于环保，另外还需要关注其制备的制剂成品、中间体的溶剂残留问题。中国专利CN112402383B公开了一种利培酮口腔崩解片的冻干制备方法，该方法制备的冻干片崩解速度小于10秒，但其未提及原料掩味问题，片剂快速崩解后的苦味将给患者带来很大的不适。另外，快速冻干法设备复杂，技术难度大，生产成本高，不利于实现产业化。中国专利CN101485636B公开了一种利培酮口腔崩解片及其制备方法，该方法使用喷雾干燥甘露醇粉末直压法制备利培酮口腔崩解片。该方法工艺简单，利用水溶性辅料解决了制剂在口腔内崩解后有砂砾感的口感问题，但原料在片剂崩解后直接与口腔接触，苦味刺激问题依旧存在。此外，因薄荷油本身为液态产品，因目前上无法解决其与原料药粉末混合均匀问题，故在粉末直接压片法中尚且无法应用。
发明内容
鉴于此，本发明提供一种利培酮口腔崩解片的制备方法，该制备方法满足了利培酮口腔崩解片的掩味效果，且制备过程中无需使用有机溶剂，工艺简单可行，易实现规模化生产。
本发明的第一方面提供一种利培酮口腔崩解片的制备方法，包括以下步骤：
S1、将利培酮与薄荷油溶于酸性水溶液，得第一溶液，将包合载体材料溶于碱性水溶液，得第二溶液；
S2、在搅拌状态下，将所述第一溶液加至所述第二溶液中，得第三溶液；
S3、将粘合剂溶于所述第三溶液中，得第四溶液；
S4、将填充剂、崩解剂和甜味剂加入流化床，将第四溶液泵入流化床，顶喷制粒，干燥后将所得颗粒与润滑剂总混、压片，得利培酮口腔崩解片。
本发明提供的利培酮口腔崩解片的制备方法，发明人巧妙地利用利培酮在不同pH的水溶液中溶解度不同(酸性溶液中易溶，中性及碱性溶液中溶解度显著下降)的特点，先将利培酮原料药溶于酸性溶液中得到第一溶液，然后将第一溶液在搅拌状态下加入溶有包合载体材料的第二溶液中，利用利培酮在碱性条件下溶解度降低的特点，使第一溶液中的利培酮与薄荷油在加入第二溶液中的瞬间形成瞬时的过饱和溶液，从而进入包合载体材料的空腔中，使利培酮分散更加均匀，且避免了其与口腔内膜直接接触；而且，薄荷油与利培酮同时进入包合载体材料空腔中，形成包合物保护，从而减少了在后续制粒加热过程中的损失，保证良好的掩味效果；对于后续工艺，该制备方法无需对原料粒度进行控制，即可实现含量均匀度、溶出度等均符合要求的制剂产品；此外，该制备方法采用流化床一步制粒，制粒完成后直接总混压片即可，工序较少，步骤简单，更利于实现规模化生产；而且整个制备过程中无需使用有机溶剂，方法更加环保。
具体地，步骤S4中的初始泵液速度为8～15rpm，每15min提高5rpm，至30～35rpm后稳定不变。进风温度为55～70℃，风机频率为25～35Hz，雾化压力为0.10～0.30MPa，物料温度为25～35℃，直至水分小于1.0％制粒结束，出料时经立式整粒机20目筛整粒即得干燥颗粒。将干燥颗粒与润滑剂加入混合机中混合，电机频率50Hz混合5min；控制硬度范围2～5kg，压片即得利培酮口腔崩解片。
结合第一方面，S1中所述酸性水溶液由酸性pH调节剂与水配制得到，所述碱性水溶液由碱性pH调节剂与水配制得到。
其中，所述酸性pH调节剂为有机酸，可选自酒石酸、枸橼酸、苹果酸、富马酸、马来酸、乳酸、丙二酸或水杨酸中的任意一种或几种；所述碱性pH调节剂包括氢氧化钠、磷酸氢二钠或枸橼酸钠中的至少一种。
结合第一方面，S2中所述搅拌状态为所述第二溶液表面产生涡旋，第二溶液表面产生涡旋可以使第一溶液中的利培酮与薄荷油得到更均匀的分散。
优选地，S2中将所述第一溶液加至第二溶液时的速率为：每分钟加入的体积占所述第一溶液初始体积的10％～80％，该范围的加入速率可保证第一溶液中的利培酮与薄荷油能够被包合载体材料瞬时包合。
进一步优选地，S2中将所述第一溶液加至第二溶液时的速率为：每分钟加入的体积占所述第一溶液初始体积的25％～40％。
更进一步优选地，S2中将所述第一溶液加至第二溶液时的速率为：每分钟加入的体积占所述第一溶液初始体积的33％。
本发明的第二方面提供一种利培酮口腔崩解片，按照上述制备方法制得，其具有良好的含量均匀度与溶出效果，味觉上微甜，有清凉的薄荷味，且不与口腔直接接触，显著降低了利培酮本身的苦味带来的不适感。
结合第二方面，所述利培酮口腔崩解片中各原料的重量份数包括：利培酮0.5～2份，酸性pH调节剂4～9份，碱性pH调节剂1～4份，包合载体材料1～5份，薄荷油0.5～3份，粘合剂1～3份，填充剂70～85份，崩解剂3～8份，甜味剂0.5～2份，润滑剂0.5～1份。
示例性地，所述包合载体材料选自β-环糊精或羟丙基-β-环糊精；粘合剂包括羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、淀粉和聚维酮中的至少一种；填充剂包括微晶纤维素、乳糖、甘露醇和无水磷酸氢钙中的至少一种；崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代基羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠中的至少一种；甜味剂包括木糖醇、麦芽糖醇、阿司帕坦和三氯蔗糖中的至少一种；润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂富马酸钠和滑石粉中的至少一种。
优选地，所述利培酮口腔崩解片中各原料的重量份数包括：利培酮0.5～1份，酸性pH调节剂5～7份，碱性pH调节剂1.5～2份，包合载体材料2～4份，薄荷油1～1.5份，粘合剂1.5～2份，填充剂30～60份，崩解剂3～4份，甜味剂0.5～1份，润滑剂0.5～1份。
本发明的第三方面提供一种上述制备方法在制备利培酮固体制剂中的应用，所述利培酮固体制剂还包括片剂、颗粒剂、胶囊剂等制剂形式。
本发明提供的利培酮口腔崩解片的制备方法，利用利培酮的溶解性对pH值的依赖性，将利培酮在酸性介质中溶解，再加入碱性条件的溶有包合载体材料的溶液中，由于利培酮在碱性介质中难以溶解，故利用瞬时过饱和溶液的形成，制备得到完全包合的利培酮包合物，避免了利培酮与口腔直接接触带来的苦味不适感；同时，薄荷油也因瞬时包合而减少了在后续工艺中的挥发，发挥了良好的掩味作用。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
本实施例提供一种利培酮口腔崩解片及其制备方法，具体如下表所示：
实施例2
本实施例提供一种利培酮口腔崩解片及其制备方法，具体如下表所示：
实施例3
本实施例提供一种利培酮口腔崩解片及其制备方法，具体如下表所示：
实施例4
本实施例提供一种利培酮口腔崩解片及其制备方法，具体如下表所示：
对比例1
本对比例提供一种利培酮口腔崩解片及其制备方法，具体如下表所示：
对比例2
本对比例提供一种利培酮口腔崩解片及其制备方法，具体如下表所示：
对比例3
本对比例提供一种利培酮口腔崩解片及其制备方法，具体如下表所示：
对比例4
本对比例提供一种利培酮口腔崩解片及其制备方法，各原料的重量份数同实施例1，制备方法与实施例1相似，区别仅在于将第一溶液在搅拌状态下加入第二溶液时在一分钟之内将第一溶液全部加至第二溶液，其余步骤均与实施例相同。
对比例5
本对比例提供一种利培酮口腔崩解片及其制备方法，各原料的重量份数同实施例1，制备方法与实施例1相似，区别仅在于将第一溶液加入第二溶液时，第二溶液表面未产生涡旋，其余步骤均与实施例相同。
检验例
分别对实施例1～4和对比例1～5所得样品进行崩解时限、含量均匀度、溶出度、有关物质和口感评价检测，其中崩解时限测检测方法同中国药典2020版第四部通则0921；含量均匀度检测方法同中国药典2020版第四部通则0941；溶出度检测方法同中国药典2020版第四部通则0931第二法，以0.1mol/L盐酸500ml为溶出介质，50转/分，经15min取续滤液，280nm检测波长，高效液相色谱法测定；有关物质检测方法同USP利培酮口崩片检测方法；口感评价检测方法：选择6名健康志愿者，用水清洁口腔，随机取样品置于舌面，不喝水，也不咀嚼，允许舌适当上下运动，药物完全崩解后将药粉吐出并漱口，立即记录口感。是否有苦感，甜度是否合适，崩解后有无砂砾感和残存片心等。具体结果如下表所示：
根据上表可知，实施例1～4和对比例1～5提供的制备方法工艺可行，制得样品的崩解时限、含量均匀度、溶出度、有关物质均满足利培酮口腔崩解片质量标准要求。但是，在口感评价测试中，实施例1～4所得样品均表现出味觉上微甜，并有清凉的薄荷味效果，这是由于实施例中利培酮原料与薄荷油溶解后加至含包合载体材料的碱性溶液中，形成有效的包合物，最终制得的口腔崩解片中的利培酮原料不与口腔直接接触，同时薄荷油在制粒加热干燥过程中损失较少，再加上外加甜味剂综合作用，得到微甜，有清凉薄荷味的效果。除实施例3略有砂砾感外，其他实施例基本都无砂砾感口感，这与难溶性填充剂用量及其粒径大小有关。
对比例1～5所得样品均表现出不同程度的苦味，其中，对比例2所得样品口味上几乎无薄荷口味，而对比例1、3、4、5所得样品虽也稍有清凉的薄荷味，但仍表现出较强的原料药的苦味。这是因为对比例2中未应用包合载体材料，原料制粒后与口腔直接接触，同时矫味剂薄荷油在制粒加热干燥过程中挥发损失多，单用甜味剂难以掩盖原料的苦味，因此制得的口腔崩解片味苦，无薄荷味。但是，对比例1、3、4、5中虽然加入了包合载体材料，包合进入的薄荷油具有一定矫味效果，但由于制备过程中对原料包合不完全，游离的原料药成为所得口腔崩解片苦味的来源。其中，对比例1将原料溶解于酸性溶液中，直接加入中性的环糊精溶液，pH虽然有所升高，酸性有所下降，但仍为弱酸性环境，由于原料药在弱酸性条件下的溶解度较高，部分原料仍游离溶解于酸性溶液中，导致难以实现原料完全包合；对比例3则将疏水性原料直接加入中性环糊精溶液中进行包合，原料在水中呈现粉末状，搅拌过程中也难以完全包合；对比例4由于加入速度过快，原料瞬时的过饱和状态被大量析出的难溶性原料破坏，析出的结晶原料在继续搅拌过程中也难以被完全包合；对比例5未形成涡旋状态，说明搅拌不充分，导致原料未能充分与包合材料接触而实现完全包合，同时因薄荷油也因接触不充分而在制粒干燥过程中的损失较大，因此该法制得的样品基本无薄荷口味。
以上所述的，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种利培酮口腔崩解片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将利培酮与薄荷油溶于酸性水溶液，得第一溶液，将包合载体材料溶于碱性水溶液，得第二溶液；
S2、在搅拌状态下，将所述第一溶液加至所述第二溶液中，得第三溶液；
S3、将粘合剂溶于所述第三溶液中，得第四溶液；
S4、将填充剂、崩解剂和甜味剂加入流化床，将第四溶液泵入流化床，顶喷制粒，干燥后将所得颗粒与润滑剂总混、压片，得利培酮口腔崩解片。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S1中所述酸性水溶液由酸性pH调节剂与水配制得到，所述碱性水溶液由碱性pH调节剂与水配制得到。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S2中所述搅拌状态为所述第二溶液表面产生涡旋。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，S2中将所述第一溶液加至第二溶液时的速率为：每分钟加入的体积占所述第一溶液初始体积的10％～80％。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，S2中将所述第一溶液加至第二溶液时的速率为：每分钟加入的体积占所述第一溶液初始体积的25％～40％。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，S2中将所述第一溶液加至第二溶液时的速率为：每分钟加入的体积占所述第一溶液初始体积的33％。
7.一种利培酮口腔崩解片，其特征在于，按照权利要求1～6任一项所述的制备方法制得。
8.如权利要求7所述的利培酮口腔崩解片，其特征在于，各原料的重量份数包括：利培酮0.5～2份，酸性pH调节剂4～9份，碱性pH调节剂1～4份，包合载体材料1～5份，薄荷油0.5～3份，粘合剂1～3份，填充剂70～85份，崩解剂3～8份，甜味剂0.5～2份，润滑剂0.5～1份。
9.如权利要求8所述的利培酮口腔崩解片，其特征在于，各原料的重量份数包括：利培酮0.5～1份，酸性pH调节剂5～7份，碱性pH调节剂1.5～2份，包合载体材料2～4份，薄荷油1～1.5份，粘合剂1.5～2份，填充剂30～60份，崩解剂3～4份，甜味剂0.5～1份，润滑剂0.5～1份。
10.一种权利要求1～6任一项所述的制备方法在制备利培酮固体制剂中的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |