WO2006046623A1 - 溶解性及び安定性の改善された固形製剤及びその製造方法 - Google Patents

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Hirofumi Yamane
Masaki Sunami
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Definitions

  • the present invention relates to a solid preparation having improved solubility and stability and a method for producing the same.
  • a solid preparation containing a poorly water-soluble chemical substance, a water-soluble polymer substance and an inorganic porous substance as a pharmaceutical active ingredient
  • the poorly water-soluble chemical substance forms a solid dispersion with the water-soluble polymer substance
  • the water-soluble polymer substance forming the solid dispersion is in the form of fine flakes
  • a solid preparation having improved water-dissolving property characterized in that the fine flaky water-soluble polymer substance is adsorbed on and / or adhered to the surface of the inorganic porous substance, and its It relates to a manufacturing method.
  • the solid preparation of the present invention is excellent in solubility, has high bioavailability (bioavailability), and fully exhibits its original activity as an active pharmaceutical ingredient at an extremely small dose. Is possible. Therefore, when the solid preparation of the present invention is administered to a patient, the burden on the patient is small, and the risk of side effects can be reduced. Furthermore, the present solid preparation has excellent stability, and these solid preparations can be produced very efficiently and easily by the production method of the present invention.
  • MTP microsomatic triglyceride transfer protein
  • solubility in water is said to be the most important and high-priority factor in drug development.
  • Solid Dispersions As a means for improving the solubility of poorly soluble drugs, solid dispersions (SolidDisperion) have been widely used, and many hardly soluble drugs have been put into practical use as solid dispersion preparations. Solid dispersions can be described as “one or more active ingredients dispersed in a solid state inert carrier or matrix prepared by the melt, solvent, or melt one-solvent method. (See Non-Patent Document 1).
  • the solid dispersion is dried after forming a uniform liquid phase by dissolving the drug in an organic solvent together with a carrier composed of an inorganic porous material or a polymer material, or both the polymer material and the drug are A solid mixture obtained by melting and then solidifying it.
  • the drug is finely crystallized in the carrier matrix or on its surface, or evenly dispersed in the molecular size, ie, the monomolecular state.
  • amorphous is in the state of high-engineering energy compared to crystals, so that the dissolution rate is improved and the concentration of the drug in the aqueous solution is increased, resulting in an increase in absorption rate and blood concentration.
  • Patent Documents 1 and 2). 1 1 3 Production of solid dispersion
  • the melting method is a method for obtaining a solid dispersion by heating and melting a carrier made of an inorganic porous material or a polymer material and a drug as an active ingredient.
  • a carrier made of an inorganic porous material or a polymer material and a drug as an active ingredient.
  • a drug for example, Itraconazol, a triazole antifungal agent, calcium silicate, Anhydrous Gaic acid, Magnesium silicate, Magnesium aluminate,
  • an inorganic porous material selected from the group consisting of magnesium aluminate metasilicate, aluminum silicate, synthetic aluminum silicate, and hydrous silicon dioxide, it is heated and melted, and the resulting melt is cooled.
  • an inorganic porous material selected from the group consisting of magnesium aluminate metasilicate, aluminum silicate, synthetic aluminum silicate, and hydrous silicon dioxide.
  • a method for producing a solid dispersion comprising itraconazole and an inorganic porous material which is characterized in that it is characterized (for example, see Patent Document 3).
  • a method has also been reported in which a mixture containing itraconazole and a water-soluble polymer is melt-extruded and subsequently the melt-extruded mixture is ground (for example, see Patent Document 4).
  • the solvent method is a method for producing a solid dispersion by dissolving a drug and a water-soluble polymer as a carrier in a solvent such as an organic solvent and then distilling off the solvent. It is considered that by dissolving a poorly water-soluble drug in a solvent, the drug becomes amorphous and is dispersed in the carrier in this state, so that solubility and bioavailability can be improved (for example, patents) Reference 5).
  • diphagepine which is a poorly water-soluble drug, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, etc., on fine granules obtained by granulating lactose with a water-soluble polymer such as hydroxypropylcellulose.
  • a so-called spray-drying method is known in which a solid dispersion is obtained by spraying and drying a solution obtained by dissolving a polymer base in an organic solvent (for example, see Patent Documents 6 and 7).
  • the drug is adsorbed onto the inorganic porous material by dissolving the drug in an organic solvent and mixing it with an inorganic porous material or polymer material, and then distilling off the solvent.
  • this method is not applicable to all poorly soluble drugs, and it is best to examine the physical properties of poorly soluble drugs in detail. Something has to be determined by trial and error. ”(For example, see Patent Document 8).
  • the solubility and absorbability are improved by amorphizing 3-bis (4-methoxyphenyl) methylene-2-indolinone in the presence of a polymer and / or inorganic porous material.
  • the pharmaceutical composition and the production method thereof are also known.
  • TAS-30 1 is made amorphous by an inorganic porous material
  • the heat melting method is made amorphous by a solvent method.
  • a method, and a method of amorphization by a solvent method using a polymer substance there is no specific knowledge about the technical significance of simultaneously using both a polymer substance and an inorganic porous substance (for example, see Patent Document 8).
  • a pharmaceutically acceptable substance that is usually dissolved in water or a weakly basic or strongly basic buffer solution
  • the type is not particularly limited.
  • hydroxypropyl methylcellulose Shin-Etsu Chemical: trade name TC-5
  • hydroxypropylcellulose hydroxypropylmethylcellulose succinate
  • hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate methylcellulose
  • Carboxymethylethyl cellulose polyvinylpyrrolidone (BASF: trade name: collidone)
  • BASF trade name: collidone
  • polyethylene glycol ethyl ethyl acrylate / methyl methacrylic acid copolymer or methacrylic acid copolymer, etc.
  • Patent Document 8 A mixture is used (see, for example, Patent Document 8).
  • the inorganic porous material is fine particles or powder having many fine voids, and is not particularly limited as long as it is stable at the heating and melting temperature of the active ingredient.
  • the inorganic porous material is fine particles or powder having many fine voids, and is not particularly limited as long as it is stable at the heating and melting temperature of the active ingredient.
  • calcium silicate Light anhydrous ganoic acid, magnesium silicate, magnesium aluminate, magnesium aluminate metasilicate, magnesium magnesium silicate, synthetic aluminate, hydrous silicon dioxide, etc. are used.
  • the particle size is from 0.01 mm to 100 mm, and on average from 0.1 to 10 mm.
  • the amount of these polymeric substances and inorganic or inorganic porous substances used is not particularly limited, but it varies depending on the type of drug and carrier used, but in many cases It is said that an amount of 0.5 to 5 times (weight ratio) to Drug 1 is appropriate. (For example, see Patent Document 8).
  • a solid solution of an amorphous pharmaceutically active drug and a pharmaceutically acceptable hydrophobic excipient that is normally crystalline and slightly water soluble at ambient pressure and temperature (b) A stabilizer consisting of polyethylene glycol, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, or one or more cellulose ethers, and (c) croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, crospovidone, or crosslinked poly
  • croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, crospovidone, or crosslinked poly There are known granulated particles containing a disintegrant made of acrylic resin (see, for example, Patent Documents 9 and 10).
  • the ratio of drug to base (carrier) in the solid dispersion for example, in the case of difedipine, which is one of the calcium antagonists commonly used for the prevention and treatment of angina and hypertension, It has been reported that the ratio of high molecular weight substance (hydroxypropylmethylcellulose) to 1.5 to 3 parts by weight is convenient.
  • the reason for setting such a blending ratio is that when the blending amount of the base is 1 part by weight or less with respect to 1 part by weight of diphepine, a solid dispersion-like composition cannot be obtained, and 7 parts by weight or more. This is because the volume of the composition is large, and as a result, the preparation produced using the composition becomes undesirably large (see, for example, Patent Document 11).
  • the solid dispersion obtained in this way is pulverized and sieved, and if necessary, mixed with other substances to form granules, tablets (For example, see Patent Documents 13).
  • the dispersion may be in the form of a film. In this case, it was necessary to cut the film to make it fine.
  • the stability of the drug product is one of the important factors to ensure the effectiveness and quality of the drug.
  • crystals are more 'stable' than crystals.
  • solubility there is a problem that a drug constituting a stable crystal form is difficult to solve.
  • lipid absorption inhibitors especially MTP inhibitors, will be described as an example of poorly water-soluble drugs.
  • MTP is expressed in both liver and small intestine organs and is a transfer protein that catalyzes the migration of triglycerides, cholesteryl esters, and phosphatidylcholines between small unilamellar endoplasmic reticulum, producing lipoproteins. To do.
  • MTP not only lipidates newly synthesized apo B-100 in the liver, but can also lipidize newly synthesized apo B-4 8 in the intestine.
  • MTP inhibitors and Z or ApoB secretion inhibitors are provided.
  • MTP inhibitor and Z or Ap ⁇ secretion inhibitor are non-insulin dependent diabetes mellitus, coronary heart disease, vaginitis, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia, mixed It can be used to treat dyslipidemia, postprandial hyperlipidemia, atherosclerosis and obesity.
  • Hyperlipidemia is a condition in which lipids such as cholesterol are abnormally increased in the blood, and the genesis is caused by inheritance of enzymes and proteins involved in the metabolism of low density lipoprotein (LDL), lipoprotein receptors, etc. Examples include primary hyperlipidemia caused by genetic abnormalities, secondary hyperlipidemia caused by various diseases and drug administration, and acquired hyperlipidemia based on overnutrition.
  • LDL low density lipoprotein
  • Iromicron Lipids ingested by meals are absorbed in the small intestine by the action of bile acids, and secreted into the blood as chylomicrons through the lumbar canal.
  • Secreted force Iromicron is a chylomicron remnant with a high cholesteryl ester (CE) content because its triglyceride (TG) moiety is broken down into free fatty acids by the action of lipoprotein lipase (LPL) present in capillaries. It is taken into the liver via the liver micron remnant receptor. Further, in the liver, the incorporated chylomicron remnant is converted into CE and TG, and associates with apolipoproteins synthesized on the rough endoplasmic reticulum to form V L D L.
  • CE cholesteryl ester
  • LPL lipoprotein lipase
  • VLDL intermediate density lipoprotein
  • HTGL hepatic triglyceride lipase
  • V L D L, I D L, L D L, or chylomicron, etc. related to hyperlipidemia are all lipoproteins.
  • MTP is present in the microsomal fraction of hepatocytes and small intestinal epithelial cells, and is responsible for intracellular TG and CE transfer.
  • apolipoprotein B apolipoprotein B 100 in the liver and apolipoprotein B 4 8 in the small intestine
  • D Meeting with B, VLDL or chylomicron is formed.
  • these lipoproteins are secreted extracellularly as V L D L in the liver and as a micron in the small intestine.
  • MTP is essential for the construction of this lipoprotein. That is, by inhibiting the activity of MTP, the transfer of lipids such as TG and CE to the rear polypoprotein is inhibited, and the formation of lipoprotein can be inhibited.
  • LDL is closely involved in the progression of arteriosclerosis, and LDL penetrates the vascular endothelium and deposits on the intercellular matrix of the vascular wall, where it is oxidized and denatured. Lipid peroxides and denatured proteins cause a series of inflammatory reactions, macrophage invasion and lipid deposition in the blood vessel wall ⁇ Foaming, smooth muscle cell migration ⁇ Proliferation, and increase in intercellular matrix, etc. Resulting in an arteriosclerotic lesion. Therefore, it is considered that LDL can be reduced to prevent or treat arteriosclerosis, coronary artery disease, and hypertension.
  • MTP not only lipidates newly synthesized apo B-100 in the liver, but can also lipidize newly synthesized apo B-48 in the small intestine.
  • MTP inhibitors and / or A po B secretion inhibitors inhibit the formation of lipoproteins such as chylomicron, VLDL, and LDL, and LD New types of hyperlipidemia, arteriosclerosis, coronary artery disease, diabetes, obesity or hypertension by reducing plasma levels of L-c and triglycerides, and further reducing lipid absorption in the intestine It is also expected to be a prophylactic or therapeutic agent for phlebitis, as well as a prophylactic or prophylactic agent for vaginitis, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia and the like.
  • MTP inhibitors exert a blood lipid lowering effect, but it is pointed out that they may cause fat accumulation in the liver (fatty liver), and there is concern about hepatotoxicity. It became so. Therefore, if only MTP in the small intestine can be selectively inhibited immediately before reaching the liver, it can significantly reduce triglyceride and cholesterol in the blood without causing side effects such as fatty liver. Can be lowered.
  • MTP inhibitors and Z or ApoB secretion inhibitors, particularly MTP inhibitors.
  • R 1 and R 2 may be the same or different; a hydrogen atom; a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; an aralkyl group: a benzoyl group; a alkyl group having 3 to 7 carbon atoms; A hetero group comprising 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom; Aryl group (wherein the cycloalkyl group, aryl group or heteroaryl group is a halogen atom; a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; a lower haloalkyl group having 1 to 4 carbon atoms; a nitrogen group; a carbon number) 1 to 4 lower alkoxy groups; an amino group; an amino group substituted with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; a hydroxyl group; a phenoxy group; and a substituent with 1 to 3 substituents selected from a sulfo group And at least one of R
  • a and B may be the same or different, and are aromatic hydrocarbon rings; aromatic heterocycles comprising 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms; A cycloalkane ring having 3 to 7 carbon atoms; or a cycloargen ring having 5 to 7 carbon atoms (wherein the aromatic hydrocarbon ring, aromatic heterocycle, cycloalkane ring or cycloalgen ring is a halogen atom; carbon number 1 A lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; a hydroxyl group; a nitrogen group; a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms; an amino group: and a lower group having 1 to 4 carbon atoms.
  • An amino group substituted with an alkyl group; and optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a sulfo group), and X is a single bond; straight chain or branched carbon number 1 to 4 lower classes A xylene group; a linear or branched lower alkenylene group having 2 to 4 carbon atoms (wherein the lower alkylene group or the lower alkenylene group is a halogen atom; a hydroxyl group; a nitrogen group; a carbon number of 1 to 4)
  • Each may be substituted with a group selected from an amino group; and a sulfo group); an oxygen atom; a sulfur atom; and optionally substituted with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Y is a single bond; linear or branched lower alkylene group having 1 to 4 carbon atoms; or A carbonyl is a group], n is 1 R3 and R4 may be the same or different and are a hydrogen atom; a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; a halogen atom; a lower haloalkyl group having 1 to 4 carbon atoms; a hydroxyl group An amino group, or a 'double radical ⁇
  • Z is biphenyl optionally substituted with one or more substituents selected from trimethylated methyl and tri /, and romethoxy at the 2 ', 3', 4 ', 5' and 6 'positions.
  • H et is halo, cyan, nitro, (ji, ⁇ ji ⁇ alkyl, (C 6 ⁇ C, 2 ) aryl, (ji, ⁇ ji ⁇ alkoxy, hydroxyl, (ji, ⁇ .
  • ⁇ thioalkoxy, carboxyl and (C, ⁇ C 6) alkoxy represents a re-substituted quinolyl or quinoxalyl or pyridyl by the with one or several substituents selected from the cull Poni Le) (C) JP-T 2 0 0 3— 5 3 5 9 0 0 (WO 0 1 0 9 7 8 1 0) describes an MTP inhibitor comprising a benzamide derivative represented by the following formula (Patent Document) 1 See 6).
  • X is the following group: (i) may contain 1 or 2 double bonds, and 1 or more hydroxy, (, -6 alkyl, C —e alkoxy Shi, C, - 6 Ashiru or C, - 6 Ashiruokishi be substituted with a group Yoshi ,, - C, - 6 alkylene one, (ii) Okiso, sulfonyl, Chiokiso, (i ⁇ i) one C, - 6 alkylene carboxymethyl sulfonyl one, ten, _ 6 alkylene sulfonyl Le one one C, _ 6 alkylene wrench O Kiso one, (i V) - C 2 - 6 Arukireno carboxymethyl one, one C 2 _ 6 Arukirenchio one one C 2 - 6 alkylene (N- H or N- Ji alkyl) amino-, (V) - C, - 6 alkylene carboxymethyl one, - C, _ 6 alky
  • Z may contain a force ,, or one double bond is a direct bond, and one or more non Dorokishi, ⁇ , _ 6 alkyl, ⁇ , _ 6 an alkoxy, C, - May be substituted with 6- acyl or C, _ 6- axyloxy groups, —C, _ 6 alkylene one;
  • R 1 are selected from the following group: (i) hydrogen, C, _ 3 pel full O b alkyl, (ii) C 6 _ ,. Ariru, C 3 - 8 consequent opening alkyl and their condensation base lens induction body, C 7 _ ,.
  • R 1 contains one or more rings
  • the rings are each independently selected from the following groups: (i) halogen, hydroxyl, cyan, nitrogen, formyl, C — 6 alkylsulfonyl ⁇ amino, (ii) C -S alkyl, C 3 _ 8 cycloalkyl, C _ 3 per full O b alkyl, (i ⁇ i) ⁇ , - 6 alkoxy, Mechirenjiokishi, C, _ 3 Perufuruoro alkoxy, C, - 6 alkylthio, (i V) Amino - 6 Arukiruamino, di one C, - s Arukiruamino, (V) phenyl, phenoxy, phenylene thioether, Nono Roff Eniruchio, benzyl, Benjiruokishi, (V i) human Dorokishikarubo two Le, C, _ 6 alkoxycarbonyl, (V
  • Y is a direct or Okishi bond, one C, _ 6 alkylene mono-, Ji one Okishi a Heterosaiku drill consisting of alkylene mono- or monocyclic moiety, wherein the moiety containing five ring atoms, the moiety Contains a total of 1 to 4 hetero ring atoms independently selected from oxygen, nitrogen and sulfur, and the ring is independently saturated or partially unsaturated. Or may be aromatic;
  • R 2 is phenyl, a heterocyclyl consisting of C 3 _ 8 cycloalkyl or monocyclic moiety, wherein the moiety containing 5 _ 6 ring atoms, the moieties from oxygen, nitrogen and sulfur Independently selected a total of 1 to 4 hetero ring atoms, the ring being 3 worms, saturated, partially unsaturated or aromatic there may be a,
  • R 2 are each halo gen, ⁇ , 4 alkyl, C, _ - 4 alkoxy, C 3 - 8 cycloalkyl, C, _ 3 pel full O b alkyl, C, - 3 Perufuruo Roarukokishi, human Dorokishi carbonyl, C, - 6 alkoxycarbonyl, Shiano, two Toro, C, - may also be by being re substituted with one or more groups independently selected from ⁇ Le kill aminosulfonyl; Or R 3 is hydrogen or halogen, ⁇ chosen _ 4 al
  • m represents the number 2 or 3
  • n represents the number 1, 2, 3, 4 or 5
  • X represents a carbon-carbon bond, an oxygen atom, a methylene group, an ethylene group, an imino group, or N -Represents a (C 3 -alkyl) -imino group
  • R a is a dinuclear or trinuclear aromatic hydrocarbon (the internuclear methine group may be substituted by a nitrogen atom) to a piperazino group via a carbon atom
  • a bonded dinuclear or trinuclear heteroaromatic hydrocarbon [this is a 5-membered heteroaryl ring containing a cyclopentaenyl ring fused via one or two nitrogen atoms and a vinylene group (and the methine group is Optionally substituted with a nitrogen atom, and Z or an internuclear methine group may be substituted with a nitrogen atom), if necessary C ⁇ 3 -al
  • the interstitial carbon atom may be substituted by a nitrogen atom), 1, 2 or 3 nitrogen atoms, and a pyridinyl ring, pyridazinyl ring, pyrimidinyl ring or birazinyl fused via a vinylene group
  • phenyl group and heteroaryl group are fluorine atom, chlorine atom or bromine atom in the carbon skeleton,-alkyl group Or _ 3 -alkoxy group (the hydrogen atom may be partially substituted by a fluorine atom), hydroxyl group, carboxy group, G, _ 3 -alkoxycarbonyl group, aminocarbonyl group, C, _ 3 -alkyl-aminocarbonyl group, N, N-di- (C 1 -3- alkyl) -aminoamino group, N, N-di- (CK-alkyl) -amino group, nitro group or amino group They may be substituted, disubstituted or trisubstituted by groups, and these substituents may be the same or different and / or bonded to the nitrogen atom of the heteroaryl group.
  • the separated hydrogen atom is a ⁇ ⁇ alkyl group (the hydrogen Child may be substituted by Li whole or in part by fluorine atoms), C, _ 3 - alkyl - group or a - alkoxy - it may be re replaced by the carboxy group, or R F and R G , together with a nitrogen atom between them, represents a 3- to 7-membered cycloalkyleneimino group, and the 4-position methylene group of the 6-membered or 7-membered cycloalkyleneimino group is further an oxygen atom or Optionally substituted by a sulfur atom, a sulfinyl group, a sulfonyl group, an imino group or an N- (0 3 -alkyl) -imino group, the tricyclic group in the general formula I is a fluorine atom or a chlorine atom, It may be substituted or disubstituted by a methyl group or a meth
  • R 2 — C, R 3 — C, R 4 — C or R 5 — C can be substituted with N;
  • n 1, 2 or 3;
  • R is aryl, heteroaryl or (aryl or heteroaryl) one lower alkoxy
  • R 2 R 3 , R 4 and R 5 are independently hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, halo, trifluoromethyl or cyano;
  • n 1, 2 or 3;
  • R 7 is hydrogen, lower alkyl, (aryl or heteroaryl) -lower alkyl, lower alkoxy, (aryl or heteroaryl) mono-lower alkoxy, hydroxy, oxo, lower alkylenedioxy or lower alkanoloxy;
  • W is O, S or NR 8 ;
  • R a , R d and R e are independently optionally substituted lower alkyl, cycloalkyl, adamantyl, aryl, heteroaryl or (aryl or heteroaryl) mono-lower alkyl;
  • R b and R are independently hydrogen, cycloalkyl, optionally substituted lower alkyl, aryl, heteroaryl or (aryl) Or heteroaryl) a lower alkyl; or R b and R c together
  • i means lower alkylene
  • n represents the number 2, 3, 4 or 5
  • X represents a carbon-carbon bond, oxygen atom, methylene group, ethylene group, imino group or N-CC ⁇ -alkyl) -imino group
  • Y a represents a carbonyl group or a sulfonyl group
  • Y b represents a group-(CH 2 ) m- (where m represents the number 2 or 3, and the hydrogen atom is substituted by a G, -3 -alkyl group Or a methylene group bonded to a nitrogen atom may be substituted with a carbonyl group
  • R a represents an -alkoxy group, a phenyl-C, _ 3 _alkoxy group or an amino group
  • the amino group may be substituted or disubstituted by a 0, -3 -alkyl group, a phenyl-C, -alkyl group or a phenyl group, and the substituents may be the
  • phenyl group, naphthyl group, tetrahydro naphthyl group, fu: L oxy group or heteroary Group, necessary Nyo Li Fei Dorokishi group, 0, 3-alkoxy group, - 4 - alkoxycarbonyl group or a C, - 4 - alkyl Le - carbonyl O carboxymethyl may be re replaced by the group C, _ 9 - alkyl group (which C in the alkyl moiety in, - 3 - alkyl group, one or two phenylene group, a naphthyl group, Furuoreniru group, phenoxy group to, ⁇ Roariru group or C 3 - 7 - consequent opening C 3 — 7 -cycloalkyl group, phenylcarbonyl group, naphthylcarbonyl group, ⁇ trahydrodronaphyl-carbonyl group, phenoxycarbonyl group, which may be substituted by an alkyl group),
  • n represents the number 1 2 3 4 or 5
  • m represents the number 2 or 3
  • X represents a carbon-carbon bond, oxygen atom, methylene group, ethylene group, imino group or N- (G , _ 3 -alkyl) -imino group
  • R a represents a phenyl group or a heteroaryl group substituted by a group R 2 and a group R 2 , and represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine.
  • Atoms, C, -3 -alkyl groups (the hydrogen atoms may be fully or partially substituted by fluorine atoms), hydroxyl groups, C, _ 4 -alkoxy groups (the hydrogen atoms are completely replaced by fluorine atoms) Or may be partially substituted), phenoxy group, heteroaryloxy group, phenyl-G, _ 3 -alkoxy group, carboxy group, 0 3 -alkoxycarbonyl group, aminocarbonyl group, C ⁇ -alkylamino Karuponiru group, ⁇ , ⁇ - di - (G, - 3 - alkyl) - ⁇ Mi Carbonyl group, nitro group, amino group, C ⁇ - ⁇ alkylamino group, di - (0, - 3 - alkyl) - Amino group, phenyl - C, - 3 - alkyl Ruamino group, N-(C, - 3 alkyl ) -P
  • thiolyl and heteroaryl groups are, in each case, a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, a Ci_ 3 -alkyl group (its hydrogen atom). May be fully or partially substituted with a fluorine atom), a hydroxyl group, a 0, -3-alkoxy group, a carboxy group, a ( ⁇ _ 3 -alkoxycarbonyl group, an aminocarbonyl group, (5, -3-alkylaminocarbonyl group or N, N-di- (C, 3 -alkyl) -aminocarbonyl group may be substituted, and R b and R c are each independently hydrogen atom or a C, _ 3 - represents an alkyl group, and R f and R g (these are May also be Flip, or may be different) is hydrogen atom, C 6 - alkyl group (the hydrogen atom may optionally be re fully or partially substituted by fluorine atom), a
  • the hydrogen atom bonded to nitrogen may be replaced by a C ⁇ -alkyl group if necessary
  • R a and R b may be the same or different, and each represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, G, _ 3 alkyl group (wherein the hydrogen atom may be wholly or partially substituted with a fluorine atom), a hydroxyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group or a di (C, -3 alkyl) amino
  • R c is a hydrogen atom, Alkyl, G 3 _ 7 consequent opening alkyl or C 3 _ 7 consequent opening alkyl - C, ⁇ al kills group (wherein, in each case, with which hydrogen atoms may have all or partly substituted with a fluorine atom good.), a fluorine atom, a chlorine atom or odor atom, C, _ 3 alkyl group (wherein, hydrogen atoms may be all or partly substituted with fluorine
  • Teroariru group 3 alkyl group, substituted with an oxygen atom or Iou may imino group optionally substituted by atoms, or 3 alkyl groups and oxygen radicals or Iou atoms or one or two nitrogen atoms to 5-membered
  • the phenyl ring may be condensed with the above monocyclic heterocyclic group by two carbon atoms, and R d is a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, C 1, _ 3 alkyl group (wherein the hydrogen atom may be wholly or partially substituted with fluorine atoms), a hydroxyl group, ( ⁇ -3 alkoxy group, carboxy group, C 1-3 alkoxycarbonyl group, Aminocarbonyl group, 0,-3 alkylamido Carbonyl group or N-di (0, -3 alkyl) aminocarbonyl group, 3 to 7-membered cycloalkyleneimino group (wherein, in the 6- or 7-membered
  • R f is a hydrogen atom, a C, -3 alkyl group or a phenyl-G, _, alkyl group
  • R g is a hydrogen atom or an alkyl group.
  • Special Table 20 0-5 1 0 4 8 3, W09 8 4 7 8 7 5 includes benzamide derivatives represented by the following formula, specifically, 4 '1 trifluoromethyl lupifiene 2 roux 2_carvone
  • An MTP inhibitor containing an acid (1, 2, 3, 4— ⁇ trahidroi soquinoline 1-yl) monoamide as an active ingredient is described (see Patent Document 22).
  • L is (A) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ , where X is a moiety selected from the group consisting of CH 2 , CO, CS or SO 2 ; Y is a direct bond; Hydroxy, (C, 1 C 10 ) alkoxy, (C, — C, 0 ) acyl,
  • G is selected from the group consisting of: (a) phenyl, or a total of 3 to 14 A heterocyclic ring containing one ring atom, the heterocyclic ring containing a total of 1 to 4 ring heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen and sulfur, each ring of the heterocyclic ring Each phenyl or heterocyclic ring may be independently saturated, partially saturated, or aromatic.
  • Mono C 10 ) alkylaminocarbonyl, (C, mono c, 0 ) acyl, (c, — c 4 ) perfluoroacyl, acyloxy, (c, — c 6 ) acylamino and (Cj— Cj perfluoro May contain 1 to 4 substituents independently selected from oloacylamino; (b) — CH 2 CN, (c)
  • substituents independently selected from the following substituents (C 2 —C, 2 ) alkyl or (C 2 — C, 2 ) perfluoroalkyl: (1) phenyl, halogen, nitro, cyan, hydroxy, — NR 1 R 2 , one OCOR 3 , (C, one C 4 ) alkoxy, (C, — C 4 ) perfluoroalkoxy, (C, one C 4) Chioarukokishi or (C, one C 4) Bae Le full O b thioalkoxyalkyl, wherein each R 1 and R 2 one N R'R 2 is hydrogen, formyl, phenyl, benzyl, Benzoiru, (C 3 — C 8 ) alkyl, (C 3 — C 8 ) cycloalkenyl, (C ⁇ — C ⁇ ) alkyl, (C,-C 4 ) perfluoroalkyl, ( ⁇
  • alkoxycarbonyl (c, - C 6) Ashiru, (C, one c 6) per full O b acyl, Aminokarubo two Le, (C, one C 10) A Le Kill aminocarbonyl, di (C, one c, 0) alkyl ⁇ amino carbonyl, aminosulfonyl, (C, one c 4) alkylamino scan Ruhoniru, di (c, one C 4) alkylaminosulfonyl, (C, one c 4) Pell
  • Full O b alkylaminosulfonyl, di (c, one c 4) Perufuruoroaru Kill aminosulfonyl, (C, - C 4) alkylsulfonyl, and '(Ci one c 4) are independently selected from the pel full O b alkylsulfonyl Or R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated, partially saturated or aromatic heterocyclic ring, which has a total of 3 ⁇ 14 containing 4 ring atoms and may further contain 1 to 4 ring heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen and sulfur, the heterocyclic ring being halogen, hydroxy, Cyan, nitro, oxo, thixo, aminosulfonyl, phenyl, phenoxy, phenylthio, benzyl, benzoyl, benzyloxy, (C, —C 10 ) alkyl, (C, 1 C 4 ) perfluoro
  • (C,-C 10 ) perfluoroacylamino, and (0,-(, 0 ) acyloxy may contain 1 to 4 substituents independently selected from, (3) A total of 3 to 1 saturated, partially saturated or aromatic heterocyclic ring containing 4 ring atoms, wherein the heterocyclic ring is independently selected from oxygen, nitrogen and sulfur 1 Containing 4 ring heteroatoms, the heterocyclic ring being halogen, hydroxy, cyan, nitro, oxo, thixo, aminosulfonyl, phenyl, phenoxy, phenylthio, benzyl, benzoyl, benziloxy, ( ci- ⁇ ,.) alkyl, (C, one C 4) per full O b alkyl,
  • BMS-1 9 7 6 3 6 (9 [4— [4 1 (2, 3-Dihydro 1 1-oxo 1 H-Isoindo 1 Lu 2 -yl) 1 1-Piperidyl] 1 ] — N-propyl 1 9 H-fluorene 1 9 lupoxamide) and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • MTP inhibitors have become known, but on the other hand, MTP inhibitors exert a blood lipid lowering effect, but to the liver. The possibility of causing fat accumulation (fatty liver) was pointed out, and hepatotoxicity became a concern (see Patent Document 25).
  • R 1 and R 2 are hydrogen atom, C, - 6 alkyl group, C 3 _ 7 cycloalkyl, C, _ 6 alkoxy group, a halo. , -6 alkyl group, halo C, _ 6 Arukiruokishi group, optionally substituted C e-, 4 Ariru group, optionally substituted C 7 -, 6 Ararukiru group, optionally C 6 _ be substituted, 4 Ariruokishi group, optionally C 7 _ be substituted, 6 Ararukiruokishi group, optionally substituted C 7 -, 5 ⁇ reel carbonyl group, heterocyclic group which may be substituted, C 2 _ 7 alkoxycarbonyl group, a halogen atoms, C 2 - 6 alkenyl group, one N (R 40) (R 4 1) (wherein, R 4 ° and R 4 1 is may be the same or different and are a hydrogen atom or a substituted C 6 -
  • X is one C OO— (CH 2 ) n —, one CON (R 1 °)-(CH 2 ) ⁇ — or one N (R 1 °) one CO— (CH 2 ) ⁇ — (here in, R 1 is hydrogen atom, C, _ 6 alkyl or C 3 - 7 cycloalkyl radical, n is an an integer of 0 or 1 to 3);.. 3 and 3 4, the same or different water atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an optionally substituted C, _ 6 alkyl Group, C, _ 6 alkoxy group, halo (, -6 alkyl group, C 7 - 1 6 Ararukiruo
  • AI k 1 1 is an alkane or algezyl
  • AI k 1 2 is an alkane or algen di
  • I is 0 or an integer from 1 to 3
  • m is an integer from 0 or 1 to 3 by and
  • D is, C, - 6 alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 - 7 alkoxycarbonyl group, one N (R 42) - CO ( R 43) ( wherein, R 42 is a hydrogen atom or C 6 alkyl group, R 43 li C 6 _! 4 7 reel group or C, 6 aralkyl group. ) Or the following formula:
  • R 5, R 6 and R 7 are the same or different and represent a hydrogen atom, C, - 6 Al Kill group, C, _ 6 alkoxy group, C 2 7 alkoxycarbonyl group, carboxyl group, a halogen atom, Cyan group, ditro group, halo- 6 alkyl group, C —eacyl group, hydroxyl group, amino group, optionally substituted Ce-, 4 aryl group or one (CH 2 ) r -CON (R 1 6 ) (R 1 7) (wherein, R 1 6 and R 1 7 are the same or different and represent a hydrogen atom, C, is _ 6 alkyl or halo C, 6 ⁇ alkyl group.
  • Ring C is C 6 14 allyl group, C 7 _, 5 allyl carbonylamino group, C 8 1 7 aralkylcarbonylamino group, heterocyclic residue, C 3 _ 7 Cyc mouth alkyl group, C 7 _! 6 aralkyl group, or ring C and R 7 and R 8 together
  • R 8 and R 9 are the same or different is a hydrogen atom, C, _ 6 alkyl group, optionally substituted C 6 _, 4 Ariru group, arsenate Dorokishi C, 6 alkyl group , one CON (R 1 8) (R 1 9) ( wherein, R 1 8 and R 1 9 are the same or different and represent a hydrogen atom, (, -6 alkyl group, C 3 _ 7 cycloalkyl, halo ( , —6 alkyl group, C 2 1 2 alkoxyalkyl group or C 6 14 aryl group which may be substituted), one COO (R 20 ) or one (CH 2 ) s ⁇ 0 CO (R 2 ).
  • R 20 represents a hydrogen atom, a C, 6 alkyl or C 3 _ 7 cycloalkyl group.
  • s is 0 or an integer of 1 to 3.
  • one N (R 2 1) (R 22) (wherein, R 2 1 and R 22 are each independently hydrogen, C, _ 6 alkyl, C, _ 6 ⁇ Sill group, C, - 6 alkylsulfonyl group, or together with nitrogen atom to R 2 1 and R 22 are bonded,
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 2 0 0 0 ⁇ 2 8 1 5 6 1
  • Patent Document 2 Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 9 1 3 0 9 8 3 4
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 2 0 0 4 ⁇ 1 0 5 7 5
  • Patent Document 4 Special Table 1 1 ⁇ 5 0 9 2 3 8
  • Patent Document 5 Japanese Patent Laid-Open No. 2 0 0 3 ⁇ 7 3 2 6 1
  • Patent Literature 6 Japanese Patent Publication No. 3 1 2 8 8
  • Patent Document 7 Japanese Patent Publication No. 3-2 8 4 0 4
  • Patent Document 8 Japanese Patent Laid-Open No. 1 1 1 2 4 6 4 0 4
  • Patent Document 9 Special Table 2 0 0— 3 ⁇ 5 3 1 0 9 9
  • Patent Document 1 0; WO 0 0 ⁇ 0 5 6 F 2 6
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 08-8-2084 7 6
  • Patent Document 1 2; WO 2 0 0 2/0 5 1 3 8 5
  • Patent Document 1 3 Japanese Patent Laid-Open No. 9-5 9 1 5 9 Patent Document 1 4; Japanese Patent Laid-Open No. 1 1-2 2 8 5 6 9
  • Patent Document 1 5 Special Table 2 0 0 4-5 1 4 6 7 6
  • Patent Document 1 6 Special Table 2 0 0 3-5 3 5 9 00
  • Patent Document 1 7 Special Table 2 0 0 3 1 5 2 1 4 84 Publication
  • Patent Document 1 8 Special Table 2 0 0 3 1 5 2 0 2 70
  • Patent Document 1 9; Special Table 2 0 0 3-5 1 9 1 3 1
  • Patent Document 2 0; Special Table 2 0 0 3-5 0 9 5 05
  • Patent Document 2 1; Special Table 2 0 0 3 1 5 0 5 3 7 3
  • Patent Document 2 2; Special Table 2 0 0 0-5 1 0 4 8 3
  • Patent Document 2 3 Japanese Patent Laid-Open No. 2 0 0 1 1 7 2 1 80
  • Patent Document 2 4 Japanese Patent Laid-Open No. 2 0 0 0 1 6 9 3 9 5
  • Patent Document 2 5 Japanese Patent Laid-Open No. 2 0 0 2 1 2 2 0 3 4 5
  • Patent Document 2 6 Japanese Patent Laid-Open No. 2 0 0 3-3 2 1 4 24
  • Non-Patent Document 1 W. L. Chiou and S. Rjege I man: P
  • Non-Patent Document 2 [u: ⁇ chem of Ettelau 'and' Gilbersmith .
  • Drugs are required to have sufficient efficacy for the original purpose of the drug, and high stability is required from the viewpoint of safety.
  • efficacy that is, medicinal efficacy
  • factors affecting bioavailability include water solubility, drug absorption throughout the gastrointestinal tract, dosage strength, and first-pass effect, but especially for poorly water-soluble drugs, the dissolution rate is absorbed. Since it is known to be the rate-limiting step, solubility in water is the most important, high-priority and factor in drug development.
  • MTP inhibitors have the disadvantage that they do not act selectively in the small intestine but also act on livers that are suspected of causing side effects such as fatty liver.
  • the solid dispersion when the solvent method is employed, the solid dispersion may be formed into a film depending on the production conditions as described above, and therefore a process for finely cutting this is necessary.
  • the melting method when adopted, the obtained solid dispersion becomes a pellet-like shape, and further processing such as pulverization is necessary.
  • the spray drying method when adopted, a large amount of solvent is required, and the inside of the resulting condylar particles becomes hollow, resulting in bulkiness and poor handling, or other compounding agents. There is a drawback that a specific gravity difference occurs between them and the uniformity during tableting cannot be maintained.
  • the object of the present invention is to improve the solubility and improve bioavailability by adding a formulation to a poorly water-soluble chemical substance (for example, a lipid absorption inhibitor such as an MTP inhibitor) as an active pharmaceutical ingredient.
  • the present invention is to provide a novel solid preparation having an improved and high degree of stability and an effective production method thereof.
  • the inventors have intensively studied mainly from the formulation aspect in order to provide pharmaceuticals having excellent dissolution characteristics, that is, high bioavailability and also excellent stability, such as MTP inhibitors.
  • poorly water-soluble chemical substances for example, MTP inhibitors
  • water-soluble polymer substances such as polyvinylpyrrolidone and hydroxypropylcellulose as active ingredients are dissolved in organic solvents.
  • the solid preparation obtained by stirring and mixing the solution and the inorganic porous material, granulating and drying has excellent solubility and excellent stability. Completed the invention.
  • the present invention is specifically as follows.
  • the poorly water-soluble chemical substance forms a solid dispersion with the water-soluble polymer substance
  • the water-soluble polymer substance forming the solid dispersion is in the form of fine pieces
  • a solid preparation with improved water solubility characterized in that the fine flaky water-soluble polymer substance is adsorbed on the surface of the inorganic porous substance and held in a Z-bonded state.
  • the water-soluble polymer substance is polyvinyl pyrrolidone, and the polyvinyl pyrrolidone is 3 to 50 times in weight ratio with respect to a poorly water-soluble chemical substance as a pharmaceutical active ingredient. Solid formulation.
  • the water-soluble polymer substance is hydroxypropylcellulose, and the hydroxypropylcellulose is 6 to 15 times by weight with respect to the poorly water-soluble chemical substance as a pharmaceutical active ingredient. 5.
  • L-type substances are calcium galeic acid, light anhydrous gaiic acid, magnesium galeic acid, magnesium gaiate magnesium aluminate, magnesium metasilicate magnesium aluminate, magnesium aluminum silicate, synthetic aluminum gaiates 7.
  • Inorganic porous substance strength The solid preparation according to the above 7, which is light galeic anhydride.
  • the lipid absorption inhibitor according to 10 above which is an inhibitor of apolipoprotein B (A po B) secretion, a triglyceride (TG) transfer light protein inhibitor, or a cholesterol ester transfer protein (GETP) inhibitor. Solid formulation.
  • a po B apolipoprotein B
  • TG triglyceride
  • PGP cholesterol ester transfer protein
  • lipid absorption inhibitor is an MTP inhibitor, a lipase inhibitor or an AGAT inhibitor.
  • R 1 and R 2 are a hydrogen atom, an alkyl group, C 3 - 7 cycloalkyl group, C 1 _ 6 alkoxy, halo, -6 alkyl group, halo C, - 6 Arukiruokishi groups, substituted C 6 — 1 4 aralkyl group, optionally substituted C 7 —, 6 aralkyl group, optionally substituted C 6 —, 4 aralkyl group, optionally substituted C?-, 6 aralkyloxy group, Optionally substituted C 7 —, 5 arylcarbonyl group, optionally substituted heterocyclic group, C
  • Ring A is a C 6 — 14 aryl group, a heterocyclic group, or
  • X shows one CON (R 1 °) - ( CH 2) n - ( wherein, R 1 represents a hydrogen atom, C, _ 6 alkyl or C 3 - 7 cycloalkyl radical, n is 0 or an integer of 1 to 3 be);.
  • R 3 and R 4 are the same or different and represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an optionally substituted C, _ 6 alkyl group, ⁇ , - 6 alkoxy groups, halo, 6 alkyl groups,
  • q is an integer from 0 or 1 to 3.
  • R 1 5 represents a hydroxyl group, ⁇ , - 6 alkoxy groups, optionally substituted C e-, 4 Ariruokishi group, optionally C 7 _ 1 be substitution .
  • AI k 1 1 is an alkane or alkenyl
  • AI k 1 2 is an alkane or alkenyl
  • I is 0 or an integer from 1 to 3
  • m is an integer from 0 or 1 to 3 by and
  • D is, C, - 6 alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 - 7 alkoxycarbonyl two group, one N (R 42) - CO ( R 43) ( wherein, R 42 represents hydrogen atom or C, a _ 6 alkyl radical, R 4- aryl group or C 7 _, 6- aralkyl group.
  • R 42 represents hydrogen atom or C, a _ 6 alkyl radical, R 4- aryl group or C 7 _, 6- aralkyl group.
  • R 5, R 6 and R 7 are hydrogen atom, C, identical or different - 6 ⁇ alkyl group, C, - 6 alkoxy groups, C 2 _ 7 alkoxycarbonyl group, a force Rupokishiru group, a halogen atom , Cyano group, nitro group, nano C, — 6 alkyl group, — 6 acyl group, hydroxyl group, amino group, optionally substituted C 6 _, 4 aryl group or one (CH 2 ) r — CON (R 1 6) (1 7) (wherein, R 1 6 and R 1 7 are the same or different and represent a hydrogen atom, an alkyl group or a halo C, _ 6 alkyl group.
  • Ring C is C 6 — 1 4 aryl group, C 7 —, 5 arylcarbonylamino group, C 8 —, 7 arylalkylcarbonylamino group, heterocyclic residue, C 3 — 7 cycloalkyl group, C 7 _, 6 aralkyl group, or ring C and R 7 and R 8 together
  • R 8 and R 9 are each independently hydrogen, C, - 6 alkyl group, optionally substituted C 6 _, 4 ⁇ Li Lumpur groups, human Dorokishi C, _ 6 alkyl group, one CON (R 1 8) (R 1 9) ( here, R 1 8 and R 1 9 are the same or different and represent a hydrogen atom, C, - 6 alkyl group, C 3 _ 7 cycloalkyl Group, halo ( ⁇ — 6 alkyl group, C 2 _ 1 2 alkoxyalkyl group or optionally substituted 6 —, 4 aryl group), — COO (R 2 0 ) or one (CH 2 ) s — OCO (R 20) (wherein, R 2 is a hydrogen atom, C, _ 6 alkyl or C 3 -...
  • R 7 is a cycloalkyl group and s is an integer of 0 or 1 to 3), one N (R 2 1 ) (R 2 2 ) (Wherein, R 2 1 and R 2 2 are the same or different and represent a hydrogen atom, C, - 6 Al
  • i kill group C, - 6 Ashiru group, C, - 6 alkylsulfonyl group, or R 2 1 ⁇ beauty R 22 is a together with the nitrogen atom bonded connexion, '
  • the poorly water-soluble chemical substance forms a solid dispersion with the water-soluble polymer substance
  • the water-soluble polymer substance forming the solid dispersion is in the form of fine pieces
  • a solid preparation with improved water solubility characterized in that the fine flaky water-soluble polymer substance is adsorbed on the surface of the inorganic porous substance and held in a Z or adhered state. Production method.
  • Water-soluble polymer substances are hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl 20.
  • the water-soluble polymer substance is hydroxypropylcellulose, and the hydroxypropylcellulose is 6 to 15 times by weight with respect to the poorly water-soluble chemical substance as a pharmaceutical active ingredient.
  • Inorganic porous material is calcium silicate, light anhydrous galeic acid, magnesium silicate, magnesium aluminate, magnesium aluminate metasilicate, magnesium aluminum silicate, synthetic aluminum silicate, hydrous silicon dioxide, or 5.
  • the lipid absorption inhibitor is an apolipoprotein B (A po B) secretion inhibitor, a triglyceride (TG) transfer light protein inhibitor or a cholesterol ester transfer protein (CET P) inhibitor.
  • a po B apolipoprotein B
  • TG triglyceride
  • CET P cholesterol ester transfer protein
  • the solid preparation of the present invention which has excellent solubility, has significantly improved bioavailability, can fully and effectively exert its original functions with a very small dose, and is stable. Is also excellent.
  • the solubility improvement effect brought about by the present invention is not caused by chemical properties inherent to the drug, but is considered to be caused by a physical effect, so that it can be applied to a wide variety of medicines. I can expect.
  • the technology of the present invention when the technology of the present invention is applied to an MTP inhibitor and a Z or A po. B secretion inhibitor, it can be rapidly and completely dissolved in the body after administration, so that not only can the dosage be reduced, It can be expected that a small amount of drugs act quickly on the small intestine to reduce the risk that extra MTP inhibitors will reach the liver and cause side effects such as fatty liver or unexpected side effects. Therefore, the MTP inhibitor to which the technology of the present invention is applied can be an excellent therapeutic agent or preventive agent for hyperlipidemia, arteriosclerosis, coronary artery disease, obesity, diabetes mellitus or hypertension which has never been achieved. Let's go.
  • a chemical substance as an active ingredient forms a fine flaky solid dispersion together with a water-soluble polymer substance, and the fine flaky water-soluble polymer substance is formed on the surface of the inorganic porous substance. It is presumed that it contributes to the improvement of solubility by being adsorbed on and held in a Z or adhered state.
  • the solid dispersion obtained by the production method of the present invention is in the form of fine pieces and is bulky and heavy (high density)
  • the solid dispersion obtained by the solvent method or the melting method is cut. It is not necessary to crush or crush, and even during drying work, the granules do not scatter and adhere to the container, so it is easy to handle and has a uniform content compared to the granules obtained by spray drying. It is easy to secure and can be filled into tablets or tableted as it is.
  • Figure 1 shows the results of the dissolution test of the solid preparation obtained in Example 1.
  • FIG. 2 is a graph showing a powder X-ray diffraction pattern of the amorphous solid preparation obtained in Example 3-2. (Example 5) The best mode for carrying out the invention
  • Solid dispersion means a solid mixture in which a chemical substance as an active ingredient is dispersed in a polymer substance in a monomolecular and amorphous state (the presence of some crystals is allowed). means.
  • “Slightly water-soluble” means that the drug is sparingly soluble in water and cannot be used as a pharmaceutical product by a normal formulation method. Specifically, about 2 It can be expressed as the amount of water required to dissolve 1 g of drug within 30 minutes at 0 ° C.
  • the amount of water required to dissolve 1 g of drug is 100 m or more 1
  • “Improved water solubility” means that a poorly soluble drug such as the one described above can be used as a medicine depending on the usual formulation method due to improved water solubility. That means. Specifically, the solubility in water at about 20 ° C. is improved by about 5 times, preferably about 10 times, more preferably 100 times or more.
  • ⁇ Amorphous '' is a term for ⁇ crystal '', where a chemical substance as an active ingredient in a solid dispersion, for example, an MTP inhibitor, has a molecular size in a carrier matrix composed of a water-soluble polymer substance. In other words, it means a state in which it is uniformly dispersed in a monomolecular state (the presence of some crystals is allowed).
  • Solid formulation is a term for liquid preparations, injections, etc., and means a solid preparation. There is no particular limitation as long as it is a solid preparation, and it can be used after being converted into various dosage forms such as powders, fine granules, granules, pills, tablets, etc. according to conventional methods.
  • Water-soluble polymer substance means a chemical substance as an active ingredient, such as M
  • the water-soluble polymer substance is not particularly limited as long as it can form a solid dispersion with these chemical substances. Specific examples include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, copolyvidone, agar, dextrin, gelatin, and mixtures thereof. Preferred is polyvinylpyrrolidone or hydroxypropylcellulose, and particularly preferred is polyvinylpyrrolidone. Povidone K 30 is preferable in terms of grade.
  • water-soluble polymeric substances especially polyvinyl pyrrolidone
  • binders and stabilizers are also known as binders and stabilizers, and not only form solid dispersions, but also exist as amorphous molecules in solid dispersions. This is thought to contribute to the stabilization of chemical substances.
  • these water-soluble polymer substances are 3 to 100% to poorly water-soluble chemical substances (for example, MTP inhibitors, A po B secretion inhibitors). Weight times, especially 3 to 50 times weight are preferred.
  • polyvinylpyrrolidone is used as the water-soluble polymer substance, it is preferably used in the range of 3 to 50 times by weight, particularly preferably 3 to 20 times by weight, more preferably 8 to 12 times by weight. obtain. If it is out of this range, sufficient pharmaceutical effects such as appropriate dosage and appropriate dissolution characteristics cannot be obtained.
  • hydroxypropylcellulose When hydroxypropylcellulose is used as the water-soluble polymer substance, it can be used preferably in the range of 6 to 15 times by weight. This is because the stability is somewhat inferior in the case of 6 times by weight or less.
  • Organic solvents for producing solid dispersions dissolve both chemical substances (eg, MTP inhibitors, A po B secretion inhibitors) as active ingredients and water-soluble polymer substances such as PVP. Although it is not particularly limited as long as it can be used, it is desirable to use a solvent having a relatively low boiling point.
  • Alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, butanol, monomethoxyethanol, ethylene glycol monomethyl ether; jetyl ether, dibutyl ether, diisobutyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, ethylene Ethers such as glycol; n-hexane, cyclohexane, n-heptane and other aliphatic hydrocarbons: aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene: alcohols such as acetonitrile Toryls; Organic acids such as acetic acid and propionic acid; Esters such as ethyl acetate; Aliphatic halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane and chloroform; Kenes such as acetone and methyl ketone; Formamide, dimethylase An amide such as amide; or a mixed solution
  • excipient is generally a pharmaceutical additive that is added as appropriate during the formulation of a powder or a solid preparation such as a granule or a tablet formed from the powder, and whether it is a powder formulation or a tablet. It is used when expecting an action that promotes or suppresses compressibility and solubility.
  • “Inorganic porous material” is an inorganic material having many fine voids, and is not particularly limited.
  • calcium silicate or light anhydrous gay acid, especially light anhydrous carboxylic acid is desirable.
  • the type of calcium gaiate or light anhydrous galeic acid is not particularly limited, but calcium silicate is preferably described in the Pharmaceutical Additives Standard (1 9 98). (14th amendment) is desirable.
  • 70 ⁇ 1 ⁇ 2 or more preferably 80% or more, belong to the range of 0.01 to 100, and optimally, 70% % Or more, preferably 80% or more belongs to the range of 0.1 to 10%.
  • the weight ratio between these inorganic porous substances and chemical substances as active ingredients is not particularly limited.
  • the mixing ratio of the inorganic porous material in the solid dispersion of the present invention is 4 to 10 by weight with respect to the chemical substance l as an active ingredient in order to obtain a sufficient effect as a dosage form.
  • a 0-fold amount is preferable, a 6- to 50-fold amount is preferable, and a 7- to 20-fold amount is particularly preferable.
  • the amount of the inorganic porous material is less than 4 with respect to the amount 1 of the chemical substance as the active ingredient, it is not desirable because a desired effective solid dispersion cannot be obtained.
  • the amount of inorganic porous material is more than 100 per 1 of the amount of chemical substance as an active ingredient, a solid dispersion can be obtained, but the therapeutically required MTP If the amount of inhibitor and Z or A po B secretion inhibitor is to be obtained, the amount of solid dispersion to be used is inevitably large, and when administered to a patient, the dose per administration increases. Undesirable.
  • “Fine piece” means a substantially flat fine piece, in other words, a fine thin piece.
  • spherical or thread-like ones are not excluded, and 70% or more, preferably 80% or more of them may correspond to the flaky piece as described above.
  • the size is preferably about 0.01 times to 100 times, particularly 0.1 times to 10 times the particle size of the inorganic porous material. It is preferable that at least 80%, preferably 80% or more belongs to the range of 0.01 to 10: 00 /, particularly 0.1 to 10%.
  • “Adsorbed and held in Z or adhered state” means that both the fine flaky water-soluble polymer substance and the inorganic porous substance that form the solid dispersion exist in a mixed state. Rather than mean that they are adsorbed to each other and held in a Z or bonded state.
  • “poorly water-soluble chemical substance as an active pharmaceutical ingredient” “poorly water-soluble J” is as defined above. “Chemical substance as an active pharmaceutical ingredient” refers to its action as a pharmaceutical product. It is a chemical substance that constitutes the main component for this purpose. The chemical substances mentioned here include natural substances as well as substances obtained by chemical synthesis.
  • solid preparation of the present invention is as described above, but other ⁇ excipients, “lubricants”, “binders”, “disintegrants”, “ Surfactant, Antiseptic, Antioxidant, Colorant, Sweet Pharmaceutical additives such as “flavoring agents” can also be used.
  • Suitable “excipients” include, for example, lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, starch, mannitol, calcium silicate (trade name: Flowlite RE), Examples include magnesium aluminate (trade name: Neusilin), sucrose-starch spherical granules (Product name: Non-barrel), crystalline cellulose 'carpoxymethylcellulose (trade name: Avicel RC), and hydroxypropyl starch.
  • lubricant include crystalline cellulose, magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica, corn starch, magnesium oxide and the like.
  • binder examples include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and polyvinylpyrrolidone.
  • disintegrant J examples include starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, methylcellulose (trade name: Metrology SM), croscarmellosena Thorium, carmellose calcium, low-substituted hydroxypropyl cellulose, starch glycolate sodium, partially starched starch, etc. Particularly preferred is carboxymethyl cellulose calcium.
  • Polyoxyshethylene polyoxypropylene glycol (Product name: Pluronic), Glycerin fatty acid ester, Sucrose fatty acid ester, Polyoxyethylene hydrogenated castor oil, Polysorbate 8 0, such as cetanol are used.
  • Preferable examples of the “preservative” include paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • Preferable examples of the “antioxidant” include sulfite and ascorbic acid. These additives may be used alone or in admixture of two or more.
  • the “lipid absorption inhibitor” in the present invention is a drug (chemical substance as an active ingredient, which may be a natural product) that inhibits or suppresses lipid absorption regardless of the mechanism of action.
  • a drug chemical substance as an active ingredient, which may be a natural product
  • lipid absorption inhibitor a drug (chemical substance as an active ingredient, which may be a natural product) that inhibits or suppresses lipid absorption regardless of the mechanism of action.
  • a po B polypoprotein B
  • TG triglyceride
  • Lipid absorption selected from the group consisting of transfer protein inhibitors and cholesteryl ester transfer protein (GETP) inhibitors lipid absorption selected from the group consisting of MTP inhibitors, ribase inhibitors and ACAT inhibitors Inhibitors and the like
  • MTP inhibitors transfer protein inhibitors
  • ribase inhibitors and ACAT inhibitors Inhibitors and the like lipid absorption inhibitors, ribase inhibitors and ACAT inhibitors Inhibitors and the like
  • MTP inhibitor MTP inhibitor
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ secretion inhibitor ⁇ ⁇ ⁇ secretion inhibitor
  • a ⁇ ⁇ B secretion inhibitory action Means a substance, particularly a chemically synthesized substance, a hydrate or solvate thereof, a prodrug thereof, or a salt thereof, and is not particularly limited.
  • Any MTP inhibitor, A po It means B secretion inhibitor.
  • the MTP inhibitor is a 3-piperigileu 4 1-year-old xoquinazoline derivative or a salt thereof
  • the MTP inhibitor is a 3-piperigileu 4 1-year-old xoquinazoline derivative or a salt thereof
  • Z or (A) below means a compound or a salt thereof as defined above and Z or (A) below.
  • the MTP inhibitor is a substituted piperazine derivative or a salt thereof
  • the MTP inhibitor means a compound or a salt thereof as defined above or below in (D), (F) and / or (G).
  • the MTP inhibitor is a benzamide derivative or a salt thereof refers to the above or the following (B), (C), (E), (H), (I), (J), ( It means a benzamide derivative or salt thereof as defined by K) and Z or (L).
  • Jetyl ester monomalonate 2— (2- ⁇ 3 _Dimethylcarbamoyl 4 — [(4 -methyl 4 'i monotrifluoromethyl-piphenyl-2-carbonyl) -amino] monophenyl ⁇ -acetomethyl) 1 2-phenrulumalonic acid jetty' Le Esther,
  • a salt of the compound constituting the MTP inhibitor and Apo B secretion inhibitor is preferably a pharmaceutically acceptable salt, such as a salt with an inorganic base or an organic base. Salts, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like.
  • the salt with an inorganic base include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and strong lithium salt; alkaline earth metal salts such as strong rutile salt and magnesium salt; aluminum salt; Etc.
  • Suitable examples of salts with organic bases include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N'-dibenzylethylene Examples include salts with diamine.
  • the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • Preferable examples of the salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid, malic acid, methanesulfuric acid.
  • Examples include salts with phosphonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and the like.
  • Preferable examples of the salt with basic amino acid include salts with arginine, lysine, ornithine and the like, and preferable examples of the salt with acidic amino acid include, for example, aspartic acid, glutamine. Examples include salts with acids.
  • the production method of the solid preparation of the present invention is as follows.
  • An appropriate amount of poorly water-soluble chemical substance as an active ingredient for example, MTP inhibitor, is dissolved in an appropriate organic solvent such as acetone or absolute ethanol or a mixed solvent thereof.
  • the amount of the organic solvent is sufficient to dissolve the polymer material added in the next step.
  • the amount of solvent used will be 1 to 2 times the amount of the polymer substance. Is appropriate. Stirring and dissolution can be performed, for example, by using a propeller mixer.
  • an inorganic porous material such as light anhydrous maleic acid as an excipient and a disintegrant such as carboxymethyl cellulose calcium as needed are stirred and mixed. Keep it.
  • the dried granulated material is sized using a sieve.
  • the organic solvent used in the above operation (1) “ ⁇ water hardly soluble or insoluble chemical substances (for example, MTP inhibitor and / or A po B secretion inhibitor) and polymer substances are used as active ingredients. It is not particularly limited as long as it can be dissolved, for example, alcohol such as methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, butanol, monomethoxyethanol, ethylene glycol monomethyl ether; acetone, methyl ketone, etc.
  • a low-boiling point solvent such as ketones such as alcohol, alcohols such as anhydrous ethanol, etc. is preferred, especially acetone or anhydrous. Ethanol or a mixture of these is preferred, and water may be added if necessary.
  • a disintegrating agent such as carboxymethylcellulose calcium and crosslinked polyvinylpolyvinyl and a lubricant such as magnesium stearate are further added to the granulated particles obtained in the granulation step.
  • tablets can be obtained by tableting according to a conventional method.
  • the amount of the chemical substance as an active ingredient to be included in the solid preparation varies depending on the dosage form, administration method, carrier, age of the recipient, body weight, etc., and may be determined according to each condition and environment. Not particularly limited. In the case of an MTP inhibitor, it is usually 0.1 to 20 ° / o (wZw), preferably 1 to 8% (wZw) based on the total amount of the preparation. If it is less than 0.1% (w / w), no effect as a drug can be expected, and if it is more than 20% (wZw), a sufficient effect as a solid dispersion cannot be achieved.
  • the compounding amount of the water-soluble polymer substance in the solid preparation of the present invention is a chemical substance as an active ingredient (for example, MTP inhibitor, A po 3 to 100 times by weight, preferably 3 to 50 times, more preferably 3 to 20 times by weight relative to (B secretion inhibitory substance), and 3% by weight in the case of polyvinylpyrrolidone.
  • MTP inhibitor for example, MTP inhibitor, A po 3 to 100 times by weight, preferably 3 to 50 times, more preferably 3 to 20 times by weight relative to (B secretion inhibitory substance), and 3% by weight in the case of polyvinylpyrrolidone.
  • a po 3 to 100 times by weight preferably 3 to 50 times, more preferably 3 to 20 times by weight relative to (B secretion inhibitory substance)
  • B secretion inhibitory substance 3% by weight in the case of polyvinylpyrrolidone.
  • the amount is particularly preferred.
  • the inorganic porous substance is a chemical substance (for example, MTP inhibitor, A po B as an active ingredient).
  • the amount is preferably 4 to 14 times by weight with respect to the secretion-inhibiting substance, and further I is preferably 6 to 13 times, particularly preferably 7 to 11 times.
  • the disintegrant is in a weight ratio with respect to a chemical substance (for example, MTP inhibitor, A po B secretion inhibitor) as an active ingredient.
  • the amount is preferably 1 to 10 times, particularly preferably 3 to 7 times.
  • a preferred disintegrant is cross-linked polyvinyl pyrrolidone (crospovidone).
  • the “solid preparation” thus obtained is heavy (high density) and can be used as a pharmaceutical preparation for oral administration in addition to tablets.
  • it can be made into pharmaceutical preparations such as fine granules, fine granules, granules, capsules, and liquids according to conventional methods.
  • preparations such as powders, granules, capsules, etc.
  • the sized drug particles obtained by the above method can be replaced with appropriate excipients, disintegrants, lubricants, and surfactants as necessary. It can be easily obtained by adding an agent and preparing it according to a conventional method. Methods for producing these preparations are well known and commonly used by those skilled in the art, and appropriate methods can be employed depending on the form of the preparation.
  • the surface of the preparation may be coated with an appropriate coating composition.
  • the solid preparation of the present invention maintained excellent stability as long as the solubility was improved.
  • the solid preparation of the present invention can be used in combination with other pharmaceutical preparations.
  • the solid preparation of the present invention containing an MTP inhibitor or an Apo B secretion inhibitor as an active ingredient can be used in combination with another hyperlipidemia therapeutic agent.
  • a solid preparation of an MTP inhibitor or A po B secretion inhibitor and another antihyperlipidemic agent may be taken separately, or both may be combined and used as a mixture.
  • an MTP inhibitor consisting of a benzamide derivative 2— (2— ⁇ 3 1-dimethylcarbamoyl 1- 4— [(4′—Triflu 2-methyl 2-phenyl) -2-amino) -phenyl ⁇ -acetoxymethyl) — 2-phenylrumalonic acid jetyl ester (hereinafter simply referred to as “MTP inhibitory compound”).
  • a mixing stirrer uses a mixed stirring granulator with 29.3.1 g of light anhydrous anhydrous as an excipient and 1550.Og as a disintegrant. And stirred and mixed uniformly.
  • the organic mixed solvent prepared by dissolving the MTP inhibitor compound and polyvinylpyrrolidone prepared in the step (2) is gradually added to the light non-aqueous galeic acid mixture prepared in the step (3) to make it homogeneous. Until mixed.
  • the mixture obtained in (4) above was granulated according to a conventional method, and then dried in a vacuum dryer.
  • Dissolution test was performed using 0.1 wZ V% sodium lauryl sulfate solution (900 mL, 37 ° C) degassed according to JP 2 dissolution method (paddle method, 50 rpm). It was. Tablets prepared in Example 1; the (1 3 3, 0 0 m g Z tablet drug 5 mg containing) were charged directly to the test solution. As a comparative control, the drug substance consisting of crystals was directly introduced into the test solution. The temperature was adjusted to 37 ° C 0.1 ° C. The results are shown in Fig. 1.
  • the comparative compound did not dissolve even after 60 minutes, whereas the solid preparation of the present invention showed 95.45% after only 15 minutes. Dissolved.
  • the preparation of the present invention is completely dissolved when it reaches the small intestine. It is ideal as a drug that is absorbed and especially targets the small intestine.
  • solubility because of its excellent solubility, it is possible to reduce the dose of the drug, that is, to administer the minimum necessary amount.
  • the improvement in solubility effectively reduces the amount of drug transferred to the blood. It becomes possible to increase. This prevents unwanted drugs that have not been degraded in the blood from migrating to the liver, resulting in risks from the drugs (eg, fear of liver fat due to MTP inhibitors), sometimes as expected. It is possible to prevent unforeseen risks.
  • test preparation was prepared according to the following method.
  • test preparation was prepared by adding an appropriate amount of an MTP inhibitory compound to an appropriate and appropriate amount of solvent as described below, gradually adding the polymer substance to be tested, and dissolving it sufficiently, followed by spray drying.
  • Dissolve powder by dissolving 5 g of MTP inhibitor compound and 15 g of polyvinylpyrrolidone (colydon 30; manufactured by BASF) in a mixed solvent of 10 8 g of acetone and 72 g of water and spray-drying. It was.
  • Example 3-2 Dissolve powder by dissolving 5 g of MTP inhibitor compound and 15 g of polyvinylpyrrolidone (colydon 30; manufactured by BASF) in a mixed solvent of 10 8 g of acetone and 72 g of water and spray-drying. It was.
  • Example 3-2 Dissolve powder by dissolving 5 g of MTP inhibitor compound and 15 g of polyvinylpyrrolidone (colydon 30; manufactured by BASF) in a mixed solvent of 10 8 g of acetone and 72 g of water and spray-drying. It was.
  • Example 3-2 Dissolve powder by dissolving 5 g of MTP inhibitor compound and 15 g of polyvinylpyrrolidon
  • Example 3-3 A powder was obtained by dissolving 5 g of an MTP-inhibiting compound and 15 g of hydroxypropylcellulose (HPC-i_, manufactured by Nippon Soda) in 180 g of acetone and spray drying.
  • HPC-i_ hydroxypropylcellulose
  • a powder was obtained by dissolving 5 g of TP-inhibiting compound and 50 g of hydroxypropylcellulose (HPC-SS, Nippon Soda Co., Ltd.) in 4500 g of acetone and spray drying.
  • Example 3-5
  • Example 3-6 By dissolving 5 g of MTP-inhibiting compound and hydroxypropylmethylcellulose (TC-5EW, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 15 g in a mixed solvent of acetone 13 5 g and water 60 g, and spray drying. A powdered powder was obtained.
  • TC-5EW hydroxypropylmethylcellulose
  • Example 3 Each powder obtained in Example 3 was tested under a heating condition of 80 ° C. Purity was measured by high performance liquid chromatography (measurement wavelength: 2 4 2 nm). The crystallization state was confirmed by powder X-ray diffraction. The results are shown in Table 1 below.
  • HPC Hydroxypropyl cellulose
  • HPMC Hydroxypropylmethylcellulose 2910
  • Example 6 In order to observe the amorphous state of the formulation obtained in Example 3-2, immediately after formulation and at 40 ° C for 1 month at various humidity conditions (11%, 32%, 5 3%, 75%) and measured by powder X-ray diffraction method. The test was performed by placing an appropriate amount of sample in an aluminum cell with a depth of 0.2 mm and measuring the powder X-ray diffraction pattern at a scanning speed of 5 ° per minute. The results are shown in Fig. 2. As apparent from FIG. 2, the preparation of the present invention maintains a good amorphous state even under such conditions and has excellent stability.
  • Example 6 Example 6
  • Example 3 Each formulation obtained in Example 3 was tested at 40 ° C. under humidified conditions. The results are shown in Table 2 below. Stability of MTP inhibitor compound powders obtained by spray drying method
  • the solid preparation of the present invention particularly, polyvinyl pyrrolidone or hydroxypropyl cellulose, particularly preferably polyvinyl pyrrolidone, is used as the polymer substance.
  • an active ingredient for example, ⁇ ⁇ ⁇ inhibitor or A po B secretion inhibitor
  • the solid preparation of the present invention has excellent water-dissolving properties, and therefore it has become possible to achieve high availability. This fact has three important implications.
  • drugs that use the small intestine as the target site can act selectively on the small intestine.
  • the dosage is much lower than before, and as a result, side effects such as re-fatty liver with less burden on the liver, or unexpected The risk of side effects is reduced.
  • the manufacturing method itself is extremely simple and effective.
  • the solid preparation of the present invention not only has surprising dissolution characteristics but also has excellent stability, and is simple and effective in production. It can be widely applied to drugs with poor water solubility.
  • the solid formulation technology of the present invention when the solid formulation technology of the present invention is applied to lipid absorption inhibitors such as MTP inhibitors and Apo B secretion inhibitors, there is no risk of fatty liver or unexpected side effects. It can be an excellent anti-hyperlipidemia, arteriosclerosis, coronary artery disease, obesity, diabetes or hypertension treatment or fat medicine.

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Abstract

本発明は、医薬有効成分としての水難溶性の化学物質に製剤的工夫を加えることによって、製剤の安定性を維持したまま溶解性を向上させた固形製剤に関する。具体的には、医薬有効成分としての水難溶性の化学物質、水溶性高分子物質及び無機多孔性物質を含む固形製剤であって、(1)該水難溶性の化学物質が該水溶性高分子物質とともに固体分散体を形成しており、(2)該固体分散体を形成する水溶性高分子物質が微細片状であって、かつ(3)該微細片状の水溶性高分子物質が前記無機多孔性物質表面に吸着された及び/又は接着した状態で保持されていることを特徴とする水溶解牲が改善された固形製剤である。これら固形製剤は、医薬有効成分としての水難溶性の化学物質と水溶性高分子物質を有機溶媒に溶解して得られる溶液と無機多孔性物資を攪拌混合した後、造粒し、乾燥することによって製造することができる。

Description

明細書 溶解性及び安定性の改善された固形製剤及びその製造方法 技術分野
本発明は、 改善された溶解性と安定性を有する固形製剤及びその製 造方法に関する。
より具体的には、 医薬有効成分と しての水難溶性の化学物質、 水溶 性高分子物質及び無機多孔性物質を含む固形製剤であって、
( 1 ) 該水難溶性の化学物質が該水溶性高分子物質とともに固体分散体 を形成しており、
( 2) 該固体分散体を形成する水溶性高分子物質が微細片状であって、 かつ
( 3 ) 該微細片状の水溶性高分子物質が前記無機多孔性物質表面に吸着 された及び 又は接着した状態で保持されていることを特徴とする水溶 解性が改善された固形製剤及びその製造方法に関する。
本発明の固形製剤は、 溶解性に優れ、 バイオアベイラビリティ （生 物学的利用能） が高く、 極めて少量の投与量で医薬有効成分と しての本 来の活性を十二分に発揮することが可能である。 したがって、 本発明の 固形製剤を患者に投与した場合、 患者への負担が少なく、 副作甩の懸念 も低減させることが可能である。 さらに、 本固形製剤は優れた安定性を 有し、 しかも、 これら固形製剤は、 本発明の製造方法によって極めて効 率よく、 かつ容易に製造することができる。
また、 本発明の固形製剤は、 速やかかつ完全に体内に吸収されるこ とから、 この技術を、例えば、 ミクロソー厶トリグリセリ ド転送蛋白 （M T P ； micros omal tr iglycer ide transfer protein) P且害物質等に 適用するならば、 単なる投与量の低減やバイオアベイラピリティの向上 の効果にとどまらず、 ターゲッ トである小腸の M T Pを選択的に阻害す ることによって脂肪肝等の副作用が軽減された、 優れた高脂血症、 動脈 硬化症、 冠動脈疾患、 肥満症、 糖尿病又は高血圧症の治療薬又は予防薬 となリ得る。 背景技術 以下、 医薬有効成分としての水難溶性の化学物質の溶解性を改善す るための製剤化に関する背景技術、 及び、 本発明の固形製剤に適用する のに最適と思われる医薬品の 1例と しての M T P阻害物質に関しでその 背景技術を説明する。
1 . 製剤化技術について
1 - 1 . 薬剤と溶解性及び安定性
医薬用固形製剤、 特に経口製剤の設計において、 バイオアベイラビ リティ （ B ί o a V a i I a b i I i t y ) ) を充分に高く設計するこ とが、 薬剤の有効性の面から重要視されている。
経口投与におけるバイオアベイラピリティについては多くの因子が 影響を与えている。 それらの因子には、 水溶解度、 消化管全体での薬剤 吸収性、 投与強度および初回通過効果などがあるが、 特に水難溶性薬物 では、 その溶解速度が吸収の律速段階となることが知られていることか ら、 医薬品の開発においては水に対する溶解度が最も重要かつ優先度の 高い因子であるといわれている。
しかし、 残念なことに、 多くの医薬品用化学物質は、 水に難溶性で あり、 そのために経口投与しても投与量のうちごく僅かしか血中に移 行 · 吸収されないため、 そのバイオアベイラビリティは極めて低いとい う欠点を有している。
蛋白製剤等を除く上市済みの 3 3 8の経口投与医薬品化合物につい て日本薬局方の溶解性試験を行い、 「極めて溶け易い」 から 「ほとんど 溶けない」 までに区分して集計した結果、 「ほとんど溶けない」 に分 類される溶解度が 0 . 1 m g Z m I 以下の化合物が 1 50検体あり、 全体 の約 40 %を占めたとの報告もなされている。
薬物と しては、 上記のとおり、 その薬効を発揮するためには生物学 的利用能、 言い換えるならば溶解性が高くなくてはならないが、 一方で は、 薬剤は長期にわたって保存されることから、 その安定性も極めて重 要な要件である。
一般に、 化学物質の結晶体は、 その非晶体に比べて安定性には優れ ているものの、 溶解性の点で劣る。 このように、 安定性の解決と溶解性 の解決は、 互いに相反する関係にあり、 安定性と溶解性の問題を同時に 解決することは至難の業である。 1 一 2 . 難溶性薬剤の溶解性改善について
これら難溶性薬剤の溶解性を改善するために、 塩化合物への変換、 溶媒和物の形成、結晶多形、薬物の微粉末化、賦形剤との混合粉砕等々、 様々な製剤的工夫がなされている。
しかし、 安定性を維持しつつ、 溶解性を向上させるような製剤化技 術、 特にどのような薬物に対しても適用できるような汎用性のある製剤 化技術は未だ見出されていない。
難溶性の薬物の溶解性改善手段と して固体分散体 （ S o l i d D i s p e r s i o n )が広〈使用され、 多くの難溶性薬物が固体分散体製剤と して実用化されてきた。 固体分散体は、 「溶融法、 溶媒法、 又は溶融一 溶媒法によリ調製された、 固体状態で不活性な担体又はそのマ トリック ス中に、 1 種又はそれ以上の活性成分が分散したもの」 と定義されてい る （非特許文献 1参照） 。
即ち、 固体分散体は、 無機多孔性物質や高分子物質からなる担体と ともに薬物を有機溶媒に溶解させることにより均一の液相を形成させた 後に乾燥し、 あるいは高分子物質と薬物の両者を溶融させた後にそれを 固化させるという操作により得られる固体混合物で、 薬物は担体マ トリ ックス中またはその表面に微結晶、 又は分子サイズ即ち単分子状態で均 —に分散している。 一般に非晶質は、 結晶に比較して、 高工ネルギ一状 態にあり、 溶解速度が向上し、 又水溶液中の薬物濃度が上昇するので、 その結果吸収率が上昇し、 血中濃度を上げることができる （例えば、 特 許文献 1 及び 2参照） 。 1 一 3 . 固体分散体の製法について
上記固体分散体の製造方法にも幾種類かの方法が提案されているが、 特に実際的な方法としては溶 法、 溶融法、 噴霧乾燥法 （スプレードラ ィ法） 、 混合粉砕法などが挙げられる。 このうち、 溶融法と溶媒法につ いて以下に述べる。
( A ) 溶融法
溶融法は、 無機多孔性物質や高分子物質からなる担体と活性成分で ある薬物を加熱溶融して固体分散体を得る方法である。 例えば、 トリァ ゾール系の抗真菌剤であるィ トラコナゾ一ルと、 ゲイ酸カルシウム、 軽 質無水ゲイ酸、 ゲイ酸マグネシウム、 ゲイ酸アルミン酸マグネシウム、
J
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケィ酸アルミニウムマク不シゥム、 合成ゲイ酸アルミニウム、 含水二酸化ケイ素からなる群から選ばれる無 機多孔性物質を混合した後、 加熱して溶融し、 得られた溶融体を冷却す ることを特徴とする、 イ トラコナゾール及び無機多孔性物質とからなる 固体分散体の製造方法が報告されている （例えば、 特許文献 3参照） 。 これとは別に、 ィ トラコナゾールと水溶性ポリマーを含む混合物を溶融 押し出しし、 続いて該溶融押し出された混合物を摩砕する方法も報告さ れている （例えば、 特許文献 4参照） 。
( B ) 溶媒法
溶媒法は、 薬物と担体である水溶性高分子を有機溶剤等の溶媒中に 溶解した後に溶媒を留去して固体分散体を製造する方法である。 水難溶 性薬物を溶媒中で溶解することにより、 薬物が非晶質化し、 この状態で 担体中へ分散するので溶解性及び生物学的利用能を改善できると考えら れている （例えば、 特許文献 5参照） 。
具体例としては、 乳糖等をヒ ドロキシプロピルセルロースのような 水溶性高分子で造粒した細粒上に、 水難溶性薬物である二フエジピンと ポリ ビニルピロリ ドン、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 メチル セルロース等の高分子基剤とを有機溶剤で溶解した液を噴霧、 乾燥して 固体分散体を得る所謂噴霧乾燥法が知られている （例えば、 特許文献 6 及び 7参照） 。
また、 シク口へプタジン類等の水難溶性薬物とポリ ビニルピロリ ド ン、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセル口 ース等の水溶性高分子等を水 Zアルコールの系に溶解した後、 乳糖に噴 霧造粒することにより固体分散体を調製することも報告されている （例 えば、 特許文献 5参照） 。
また、 「特定の水難溶性薬物に関しては、 有機溶媒に薬物を溶解し て無機多孔性物質や高分子物質と混合し、 その後溶媒を留去することに よリ、 薬物を無機多孔性物質に吸着させる手法や高分子物質に分散させ る手法が知られている。 しかしながら、 このような方法が難溶性薬物の 全てに適応可能なわけでもなく、 また難溶性薬物の物性を詳細に検討し て最適なものを試行錯誤的に決定しなければならなかった。 」 との報告 もなされている （例えば、 特許文献 8参照） 。 また、 3—ビス （4ーメ トキシフエ二ル） メチレン一 2— インドリノ ンを高分子物質及び 又は無機多孔性物質存在下で非晶質化させること によリ、 溶解性及び吸収性が改善された医薬組成物及びその製造方法に ついても知られており、 更に、 その具体的製造方法として、 TAS-30 1 を 無機多孔性物質を用いて加熱溶融法女は溶媒法により非晶質化する方法、 及び、 高分子物質を用いた溶媒法で非晶質化する方法が知られている。 しかしながら、 高分子物質及び無機多孔性物質の両者を同時に使用する ことの技術的意義等については何ら具体的に知られていない （例えば、 特許文献 8参照） 。
( C ) 固体分散体における担体
固体分散体のための担体には、 高分子物質と無機多孔性物質の 2つ の種類がある。
高分子物質としては、 通常、 水又は弱塩基性ないし強塩基性の緩衝 液に溶解し、 薬学的に許容されるものを用いることができるが、 その種 類は特に限定されない。 例えば、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース (信越化学 ： 商品名 T C— 5 ) 、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセル口一スフタ レ一ト、 ヒ ドロキシプロピルメ チルセルロースアセテートサクシネー卜、 メチルセルロース、 カルポキ シメチルェチルセルロース、 ポリ ビニルピロ リ ドン （ B A S F社 ： 商品 名 コ リ ドン） 、 ポリエチレングリコ一ル、 ァク リル酸ェチル · メタァ クリル酸メチルコポリマー又はメタァク リル酸コポリマー等、 又はそれ らの混合物が使用されている （例えば、 特許文献 8参照） 。
他方、 無機多孔性物質は、 微細な空隙を多数有している微粒子乃至 粉体であり、 有効成分の加熱溶融温度において安定であれば特に限定さ れないとされており、 例えば、 ケィ酸カルシウム、 軽質無水ゲイ酸、 ケ ィ酸マグネシウム、 ゲイ酸アルミン酸マグネシウム、 メタケイ酸アルミ ン酸マグネシウム、 ケィ酸アルミニウムマグネシウム、 合成ゲイ酸アル ミニゥ厶、 含水二酸化ケイ素等が使用されている。 粒径は 0 . 0 1 〃か ら 1 0 0 であり、 平均的には 0 . 1 乃至 1 0〃である。
これらの高分子物質及びノ又は無機多孔性物質の使用量は特に限定 されないが、使用する薬物や担体の種類によって異なるが、多くの場合、 薬剤 1 に対して 0 · 5〜5 倍量 （重量比） 程度が適当であるといわれてい る。 （例えば、 特許文献 8参照） 。
また、 これとは別に、 疎水性賦形剤、 安定剤及び崩壊剤を配合した 製剤も知られている。
例えば、 （ a ) 常態では結晶性であり且つ周囲圧力及び周囲温度で 僅かに水溶性である、 無定形の製薬上活性な薬剤及び製薬上許容し得る 疎水性賦形剤の固溶体、 （ b ) ポリエチレングリコール、 糖、 ソルビ ト ール、 マンニトール、 ポリ ビニルピロリ ドン、 又は 1 以上のセルロース エーテルからなる安定剤、 及び （ c ) クロスカルメロースナ トリウム、 ナ トリウムデンプングリコ レート、 クロスポビドン、 又は架橋したポリ ァクリ レー卜からなる崩壊剤、 を含むことを特徴とする粒状化粒子が知 られている （例えば、 特許文献 9及び 1 0参照） 。
( D ) 固体分散体における薬物と担体の配合割合について
固体分散体における薬物と基剤（担体）の割合については、例えば、 狭心症や高血圧症の予防および治療に汎用されるカルシウム拮抗薬の一 つである二フエジピンの場合、 薬物 （二フエジピン） に対する高分子物 質 （ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース） の割合は、 1 . 5〜 3重量 部が好都合であるとの報告がなされている。 このような配合比とするそ の理由は、 基剤の配合量が二フエジピン 1重量部に対して 1重量部以下 では固体分散体状の組成物が得られず、 7重量部以上であると、 組成物 の容量が大きくなリ、 引いてはこれを用いて製される製剤が大型となる ので好ましくないからである （例えば、 特許文献 1 1参照） 。
上記固体分散体の技術は優れた技術であるが、 この固体分散体技術 も絶対的なものではなく、 常に非晶質を得ることができるとはいえず、 その結果、 薬物の溶解率を増さないこともある。 例えば、 ポリマーと有 効成分との相互作用、 それらの割合及び採用される生産技術のような幾 つかのパラメータは、 得られる固体分散体の化学一物理学的な特徴に影 響を与える。 このため、 それぞれ特定の有効成分について、 非晶質形態 への転換をもたらす分散体の製造及び製物の非晶質形態の保持のために ポリマーと操作条件の双方を選択する必要があるとの報告もある （例え ば、 特許文献 1 2参照） 。 また、 上記溶融法及び溶媒法のいずれを採用した場合においても、 このようにして得られた固体分散体は粉砕、 篩過し、 必要に応じて他の 物質を混合して、 顆粒剤、 錠剤等の製剤とする必要があった （例えば、 特許文献 1 3参照） 。 特に、 溶媒法は、 製造条件によっては分散体がフ イルム状となることがあり、 この場合、 該フィルム裁断して微細化する 必要があった。
1 - 4 . 安定性について
製剤の安定性は、 医薬品の有効性及び品質を担保するための重要な ファクターの 1 つである。
医薬品の製造承認申請に際しても、 医薬品の貯蔵方法及び有効期間 の設定に必要な情報を得るために、 原薬及びその製剤に対する長期保存 試験、 加速試験及び過酷試験等の安定性試験が必要とされている。
一般に、 化学物質は非晶質のものより結晶の方が'安定である。 しかし ながら、 溶解性の観点からすると、 安定な結晶形を構成する薬物ほど解 け難いという問題を抱えている。
2 . M T Pについて
以下、 水難溶性薬剤の一例と して脂質吸収阻害剤、 特に M T P阻害 物質を例にとって述べる。
M T Pは、 肝臓および小腸の両方の器官で発現されており、 トリグ リセリ ド、 コレステリルエステルおよびホスファチジルコリンが小さな 単層小胞体の間を移動することを触媒する転送蛋白質であって、 リポ蛋 白を生成する。
このように、 M T Pは、 肝臓内で新たに合成されたアポ B— 1 0 0 を脂質化するのみならず、 腸内において新たに合成されたアポ B— 4 8 を脂質化することができる。
したがって、 各々、 V L D L (超低比重リポ蛋白） およびカイロミ ク口ンなどの トリグリセリ ドに富むリポ粒子を生成することとなる。 か く して、 M T P阻害物質及び Z又は A p o B分泌阻害物質は、 し D L
- cおよびトリグリセリ ドの血漿中濃度を低減し、 さらには腸における 脂質吸収を減少させる効果が期待できる。 よって、 M T P阻害物質及び Z又は A p ο Β分泌阻害物質は、 非ィ ンスリン依存性真性糖尿病、 冠動脈心疾患、 睦炎、 高コ レステロール血 症、 高 トリグリセリ ド血症、 高脂質血症、 混合異脂質血症、 食後高脂質 血症、ァテローム性動脈硬化症および肥満の治療に用いることができる。
2 - 1 . Μ Τ Ρ及び Α ρ ο Βと血中脂質
従来より、 動脈硬化症においては、 高脂血症と糖尿病、 高血圧等が その危険因子の一つであるといわれている。 高脂血症は、 血液中にコレ ステロール等の脂質が異常に増加した状態を言い、 その成因としては低 比重リポ蛋白 （ L D L ) の代謝に関与する酵素や蛋白、 リポ蛋白受容体 等の遺伝的異常によって生じる原発性高脂血症、 種々の疾患や薬物投与 に起因して生じる二次性高脂血症、 栄養過多を基盤とする後天的な高脂 血症等がある。
食事によリ摂取された脂質は胆汁酸の働きによリ小腸で吸収され、 カイロミクロンとしてりンパ管経由で血中に分泌される。 分泌された力 イロミクロンは毛細血管に存在するリポ蛋白リパーゼ （ L P L ) の働き によりその トリグリセリ ド （T G) 部分が遊離脂肪酸に分解されてコレ ステリルエステル （C E) の含有量の高いカイロミクロンレムナントと なリ、 肝臓のカイ口ミクロンレムナン ト受容体を介して肝臓に取リ込ま れる。 更に肝臓において、 その取り込まれたカイロミクロンレムナント は C E及び T Gへと変換され、 粗面小胞体上で合成されたァポリポ蛋白 Βと会合し、 V L D Lを形成する。 この V L D Lがゴルジ装置へ運ばれ て修飾を受けた後、 細胞外へ分泌され、 L P Lの働きで中間比重リポ蛋 白 （ I D L ) となり、 肝性トリグリセリ ドリパ一ゼ （ H T G L ) により L D Lへと転換され、 脂質が末梢組織に分配される。
これら小腸でのカイロミクロン又は肝臓での V L D L形成の際、 小 腸や肝臓のミクロソーム分画に T Gや C Εの転送活性を持つ蛋白の存在 が以前から指摘されていたが、 1 9 8 5年にゥ： Lテロ一らによリゥシ肝 臓のミクロソー厶 分画からその蛋白、 即ち Μ Τ Ρが肝臓および腸から 精製分離された （非特許文献 2参照） 。 しかしながら、 この Μ Τ Ρが臨 床医学の分野から脚光を浴びるようになったのは、 1 9 9 3年に無 )8 リ ポ蛋白血症の原因が Μ Τ Ρの欠損であるとの報告がなされてからである 即ち、 本症は、 アポリポ蛋白 Βに関する遺伝子には異常がないものの、 ァポリポ蛋白 Bが血清中にほとんど検出されず、 血清コレステロールは 5 0 m g / d L以下で、 血清トリグリセリ ドも極端に低値を示し、 しか もカイロミクロンや V L D L、 L D L等アポリポ蛋白 Bを含むリポ蛋白 が全く血液中に存在しないことが特徴である。 このことにより M T Pが アポリポ蛋白 Bと T G、 C Eとの会合、 即ち V L D Lやカイロミクロン の形成に不可欠な蛋白であり、 これらの分泌に基幹的な働きをすること が示された。
本来、 脂質は水に不溶性であるため、 血中における脂質はアポリポ 蛋白と呼ばれる親水性蛋白と会合して、 いわゆるリポ蛋白として存在す る。 高脂血症に係る V L D L、 I D L、 L D L、 又はカイロミクロン等 はいずれもリポ蛋白である。 M T Pは肝細胞及び小腸上皮細胞のミクロ ソーム分画に存在し、 細胞内での T Gや C Eの転送を担っている。 肝臓 及び小腸では、ァポリポ蛋白 B (肝臓においてはァポリポ蛋白 B 1 00、 小腸においてはアポリポ蛋白 B 4 8 ) の合成に伴って、 丁 6ゃ〇 が1\1 T Pの転送作用によってそれぞれのアポリポ蛋白 Bに会合し、 V L D L 或るいはカイロミクロンが形成される。 その結果、 肝臓では V L D L、 小腸ではカイ口ミクロンと して、これらリポ蛋白が細胞外に分泌される。
M T Pは、 このリポ蛋白の構築に不可欠であると言える。 即ち、 M T Pの活性を阻害することによリアポリポ蛋白への T Gや C E等の脂質 の転送が阻害され、 リポ蛋白の形成を阻害できる。
一方、 一般的に動脈硬化症の進展には L D Lが密接に関与している ことが明らかにされており、 L D Lが血管内皮を透過し、 血管壁の細胞 間マ トリックスに沈着し、 そこで酸化変性が起こり、 過酸化脂質や変性 蛋白が一連の炎症反応を惹起して、 血管壁にマクロファージの侵入と脂 質沈着 ■ 泡沫化、 平滑筋細胞の遊走 ■ 増殖、 そして細胞間マ トリ ックス の増加等がもたらされ、 動脈硬化巣を形成する。 従って、 L D Lを減少 させることにより動脈硬化症、 冠動脈疾患、 高血圧症の予防又は治療を 行うことができると考えられる。
このように、 M T Pは、 肝臓内で新たに合成されたアポ B— 1 00 を脂質化するのみならず、 小腸内において新たに合成されたアポ B— 4 8を脂質化することができる。
したがって、 M T P阻害物質及び 又は A p o B分泌阻害物質は、 カイロミクロン、 V L D L、 L D L等のリポ蛋白の形成を阻害し、 L D L— cおよびトリグリセリ ドの血漿中濃度を低減し、 さらには腸におけ る脂質吸収を減少させることによって、 新しいタイプの高脂血症、 動脈 硬化症、 冠動脈疾患、 糖尿病、 肥満症又は高血圧症の予防又は治療薬、 更には睦炎、 高コ レステロール血症、 高トリグリセリ ド血症等の治療薬 又は予防薬としても期待される。
一方、 M T P阻害薬の開発が進められるにつれて、 M T P阻害物質 は血中脂質の低下作用を発揮するものの、 肝臓への脂肪蓄積 （脂肪肝） を惹起する可能性が指摘され、 肝毒性が懸念されるようになった。 した がって、 肝臓に到る前に速やかに小腸の M T Pのみを選択的に阻害する ことができるならば、 脂肪肝等の副作用を伴うことなく、 有意に血中の トリグリセリ ドおよびコ レステロールを低下さることができる。
このようなことから、 脂肪肝等の副作用のない新規な M T P阻害薬や その改善製剤が強く望まれている。
2. - 2. . M T P阻害物質
上記のような M T P阻害物質及び Z又は A p o B分泌阻害物質、 特 に M T P阻害物質として、 以下のような化合物がすでに知られている。
( A ) 特開平 1 1 — 2 2 8 5 6 9号公報には、 下記 3 -ピぺリジルー 4 一ォキソキナゾリン誘導体が記載されている （特許文献 1 4参照） 。
Figure imgf000011_0001
[式中、 R 1 及び R 2 は同一又は異なっていてもよく、 水素原子 ； 炭 素数 1乃至 4個の低級アルキル基 ； ァラルキル基 ： ベンゾィル基 ； 炭素 数 3乃至 7個のシク口アルキル基 ； ァリール基 ； 又は窒素原子、 硫黄原 子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1 乃至 3個含んでなるヘテロ ァリール基 （ここで、 これらシクロアルキル基、 ァリール基又はへテロ ァリール基はハロゲン原子 ； 炭素数 1 乃至 4個の低級アルキル基 ； 炭素 数 1 乃至 4個の低級ハロアルキル基 ； ニ トロ基 ； 炭素数 1 乃至 4個の低 級アルコキシ基 ； ァミノ基 ； 炭素数 1 乃至 4個の低級アルキル基で置換 されたアミノ基 ； 水酸基 ； フヱノキジ基 ； 及びスルホ基から選ばれる 1 乃至 3個の置換基で置換されていてもよい） であり、 かつ、 R 1 又は R 2 の少なく とも一つは水素原子ではない。 ] 、 又は式 （ i i )
Figure imgf000012_0001
[式中、 A及び Bは同一又は異なっていてもよく、 芳香族炭化水素環 ； 窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1 乃至 3個 含んでなる芳香族複素環 ； 炭素数 3乃至 7個のシクロアルカン環 ； 又は 炭素数 5乃至 7個のシクロアルゲン環 （ここで、 これら芳香族炭化水素 環、 芳香族複素環、 シクロアルカン環又はシクロアルゲン環はハロゲン 原子 ； 炭素数 1 乃至 4個の低級アルキル基 ； 炭素数 1乃至 4個の低級ハ 口アルキル基 ； 水酸基 ； ニ トロ基 ； 炭素数 1 乃至 4個の低級アルコキシ 基 ； アミノ基 ： 及び炭素数 1 乃至 4個の低級アルキル基で置換されたァ ミノ基 ； 及びスルホ基から選ばれる 1 乃至 3個の置換基で置換されてい てもよい） であり、 Xは単結合 ； 直鎖或るいは分枝状の炭素数 1 乃至 4 個の低級アルキレン基 ； 直鎖或るいは分枝状の炭素数 2乃至 4個の低級 アルケニレン基 （ここで、 これら低級アルキレン基又は低級アルケニレ ン基はハロゲン原子 ； 水酸基 ； ニ トロ基 ； 炭素数 1 乃至 4個の低級アル コキシ基 ； アミノ基 ； 及びスルホ基から選ばれる基で置換されていても よい） ； 酸素原子 ； 硫黄原子 ； 炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基で置 換されていてもよいィ ミノ基；力ルポニル基； 一 O— Z—； 一 Z— O— ； — S— Z— ； - Z - S - ； 一 N H— Z— ； - N R 5 - Z - ； 一 Z— N H 一 ； 又は _ Z— N R 5— （ここで、 Zは炭素数 1 乃至 4個の低級アルキ レン基 ； 又はカルボニル基であり、 R 5 は炭素数 1 乃至 4個の低級アル キル基である） であり、 Yは単結合 ； 直鎖或るいは分枝状の炭素数 1乃 至 4個の低級アルキレン基 ； 又はカルボニル基である] であり、 nは 1 乃至 4から選ばれる整数であり、 R3 及び R4 は同一又は異なっていて もよく、水素原子；炭素数 1 乃至 4個の低級アルキル基；ハロゲン原子 ； 炭素数 1 乃至 4個の低級ハロアルキル基 ； 水酸基 ； アミノ基 ； 又は'二ト 口基である }
( B) 特表 2 0 0 4— 5 1 4 6 7 6号公報 （WO 2 0 0 2 /0 4 2 2 9 1 ) には下記のごときピペリジン環を有するベンズァミ ド化合物からな る M T P阻害物質が記載されている （特許文献 1 5参照） 。
Figure imgf000013_0001
(式中、
Zは、 2 ' 位、 3 ' 位、 4 ' 位、 5 ' 位および 6 ' 位において、 トリハ 口メチルおよびトリ /、ロメ トキシから選ばれる 1 つまたは複数の置換基 で場合により置換されたビフエニルを表し、 H e t は、 ハロ、 シァノ、 ニ トロ、 （じ，〜じ ^ アルキル、 （ C 6~ C， 2) ァリ一ル、 （じ，〜じ ^ アルコキシ、 ヒ ドロキシル、 （じ，〜。^ チオアルコキシ、 カルボキシ ルおよび （ C，〜 C 6 ) アルコキシカルポニルから選ばれる 1 つまたは複 数の置換基で場合によリ置換されたキノ リルまたはキノキサリルまたは ピリジルを表す） ( C) 特表 2 0 0 3— 5 3 5 9 0 0号公報 （ W O 0 1ノ 0 9 7 8 1 0 ) には、 下記式で表されるベンズァミ ド誘導体からなる M T P阻害物質が 記載されている （特許文献 1 6参照） 。
Figure imgf000013_0002
[式中 ： Aは、 Nまたは C Hであり ；
Xは、 以下の群： （ i ) 1 または 2個の二重結合を含有していてもよく、 かつ 1 またはそれ以上のヒ ドロキシ、 （ ，—6アルキル、 C —eアルコキ シ、 C，— 6ァシルまたは C，-6ァシルォキシ基で置換されていてもよし、、 — C，— 6アルキレン一、 （ i i ) ォキソ、 スルホニル、 チォキソ、 （ i ί i ) 一 C，— 6アルキレンカルボ二ル一、 一〇， _6アルキレンスルホ二 ル一、 一 C， _6アルキレンチォキソ一、 （ i V ) — C 2— 6アルキレンォ キシ一、 一 C 2_6アルキレンチォ一、 一 C 2— 6アルキレン（N— Hまたは N—じ， アルキル）アミノー、（ V )— C，— 6アルキレンカルボキシ一、 — C，_6アルキレンチォアミ ド一、一 C，_6アルキレン（N— Hまたは N 一 C，— 6アルキル）カルボキサミ ドー、 および （ V i ) 一 C2_6アルキレ ンォキシカルポ二ルー、 一 C 2_6アルキレンチォカルボ二ルー、 一 C2— 6アルキレン（N— Hまたは N— C _6アルキル）ァミノカルボニル一か らなる群より選択され ；
Zは、直接結合である力、、または 1個の二重結合を含有していてもよく、 かつ 1 またはそれ以上のヒ ドロキシ、 〇， _6アルキル、 〇，_6アルコキ シ、 C，—6ァシルまたは C，_6ァシルォキシ基で置換されていてもよし、、 — C， _6アルキレン一であり ；
R 1は、 以下の群 ： （ i ) 水素、 C， _3ペルフルォロアルキル、 （ i i ) C 6_，。ァリール、 C 3— 8シク口アルキルおよびそれらの縮合べンズ誘導 体、 C 7_，。ポリシクロアルキル、 C 4一 8シクロアルケニル、 C7— 1 0 ポリシクロアルケニル、 （ i i i ) 単環および縮合多環部分より選択さ れるヘテロサイクリルであり、 ここで、 該部分は合計 5— 1 4個の環原 子を含有し、 該部分は酸素、 窒素および硫黄から独立して選択される合 計 1 一 4個のへテロ環原子を含有し、 該部分の個々の環は、 独立して、 飽和していても、 部分的に不飽和であっても、 または芳香族であっても よく、 および （ i V ) Xが C， _ 6アルキレンであり、 Zが直接結合であ るか、 または Zが C，— 6アルキレンのいずれかである場合、 R 1は、 付 加的に、 ノヽロゲン、 シァノ、 ニ トロまたは C， _6ァシル基であってもよ く、 から選択され ；
ここで、 R 1が 1 またはそれ以上の環を含有する場合、 該環は、 各々独 立して、 以下の群 ： （ i ) ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 ニ トロ、 ホ ルミル、 C _6アルキルスルホニルァミノ、 （ i i ) C —Sアルキル、 C3_8シクロアルキル、 C _3ペルフルォロアルキル、 （ i ί i ) 〇，— 6アルコキシ、 メチレンジォキシ、 C， _3ペルフルォロアルコキシ、 C， -6アルキルチオ、 （ i V ) ァミノ、 — 6アルキルァミノ、 ジ一 C，— s アルキルァミノ 、 （ V ) フエニル、 フエノキシ、 フエ二ルチオ、 ノヽロフ ェニルチオ、 ベンジル、 ベンジルォキシ、 （ V i ) ヒ ドロキシカルボ二 ル、 C， _ 6アルコキシカルボニル、 （ V i i ) ァミノカルボ二ル、 ' C， _
6アルキルアミノカルボニル、 ジ一 C，— 6アルキルアミノカルボニル、 ジー C，— 6アルキルアミノカルボニル C，— 6アルコキシ、 3ペルフ ルォロアルキルアミノカルボニル、 （ V i i i ) C， _6ァシル、 C，— 6 ァシルォキシ、 C，― 6ァシルォキシ C，_6アルキル、 〇，_6ァシルアミ ノ 、 および （ i X ) 単環部分からなる芳香族へテロサイクリルであり、 ここで該部分は 5— 6個の環原子を含有し、 該部分は酸素、 窒素および 硫黄から独立して選択される合計 1 一 4個のへテロ環原子を含有し、 お よび該ヘテロサイクリル基は、 各々、 ハロゲン、 C — 4アルキル、 C， _ 4アルコキシ、 C，— 3ペルフルォロアルキルおよび C， _3ペルフルォロア ルコキシから独立して選択される 1 またはそれ以上の基により置換され ていてもよく ；
から独立して選択される 0ないし 4個の置換基を有していてもよく、
Yは、 直接またはォキシ結合、 一 C , _6アルキレン一、 一ォキシじ， アルキレン一あるいは単環部分からなるヘテロサイク リルであり、 ここ で、 該部分は 5個の環原子を含有し、 該部分は酸素、 窒素および硫黄か ら独立して選択される合計 1 — 4個のへテロ環原子を含有し、 該環は、 独立して、 飽和であっても、 部分的に不飽和であっても、 または芳香族 であってもよく ；
R 2は、 フエニル、 C 3_8シクロアルキル、 あるいは単環部分からなる ヘテロサイクリルであり、 ここで該部分は 5 _ 6個の環原子を含有し、 該部分は酸素、 窒素および硫黄から独立して選択される合計 1 一 4個の ヘテロ環原子を含有し、 該環は、 3虫'立して、 飽和であっても、 部分的に 不飽和であっても、 または芳香族であってもよく、 R 2は、 各々、 ハロ ゲン、 〇，_4アルキル、 C，— 4アルコキシ、 C 3— 8シクロアルキル、 C， _3ペルフルォロアルキル、 C，— 3ペルフルォロアルコキシ、 ヒ ドロキシ カルボニル、 C，— 6アルコキシカルボニル、 シァノ、 ニ トロ、 C , - ァ ルキルアミノスルホニルから独立して選択される 1 またはそれ以上の基 によリ置換されていてもよく ； R 3は水素であるか、 またはハロゲン、 〇，_4アルキル、 C， _4アルコキ シ、 C， _ 3ペルフルォロアルキルまたは C， _ 3ペルフルォロアルコキシ から独立して選択される 1 またはそれ以上の基を意味する]
( D) 特表 200 3— 5 2 1 48 4号公報 （WO O 1 04 7 8 9 8 ) には下記式で表される置換ピぺラジン誘導体、 からなる M T P阻害物質 が記載されている （特許文献 1 7参照） 。
Figure imgf000016_0001
〔式中、 mは数 2又は 3を表し、 nは数 1 、 2、 3、 4又は 5を表し、 Xは炭素-炭素結合、 酸素原子、 メチレン基、 エチレン基、 イ ミノ基又 は N- (Cい 3-アルキル）-ィミノ基を表し、 Raは二核又は三核芳香族炭化 水素 （核間メチン基は窒素原子により置換されていてもよい） 炭素 原子を介してピペラジノ基に結合された二核又は三核へテロ芳香族炭化 水素 〔これは 1個又は 2個の窒素原子及びビニレン基を介して縮合さ れたシクロペンタ ェニル環を含む 5員へテロァリール環 （更にメチン 基は窒素原子によリ置換されていてもよく、 かつ Z又は核間メチン基は 窒素原子によリ置換されていてもよい）、 必要によリ C卜 3-アルキル基、 フエニル -C, -3-アルキル基、 フエニル基、 ピリジニル基、 ピリダジニル 基、 ピリ ミジニル基又はビラジニル基により置換されていてもよいイミ ノ基、 又は酸素原子もしくは硫黄原子、 及び 1個又は 2個の利用できる ビニレン基を介して縮合されたフ； Γニル環又は 6員へテロァリール環 ( 1個、 2個又は 3個の窒素原子を含み、 その縮合環は同じであっても よく、 また異なっていてもよい） 、 又は 2個の利用できるビニレン基の 一つを介して縮合されたナフチル環を含む 5員へテロァリール環（更に、 こう して形成された二環式基又は三環式基中で、 核間炭素原子は窒素原 子により置換されていてもよい） 、 もしくは 必要により c 1 - 3 -アルキル
i 基、 フエニル- (ϊ , - 3-アルキル基、 フエニル基、 ピリジニル基、 ピリダジ ニル基、 ピリ ミジニル基又はビラジニル基によリ置換されていてもよい イミノ基、 又は酸素原子もしくは硫黄原子、 及び 1個又は 2個の窒素原 子、 並びに利用できるビニレン基を介して縮合されたフエニル環、 ナフ チル環、 ピリジン環、 ピリダジン環、 ピリ ミジン環又はピラジン環を含 む 5員へテロァリール環 （核間炭素原子は窒素原子によリ置換されてい てもよい） 、 1個、 2個又は 3個の窒素原子、 及びビニレン基を介し て縮合されたピリジニル環、 ピリダジニル環、 ピリ ミジニル環又はビラ ジニル環を含むナフチル環又は 6員へテロァリール環 （核間炭素原子は 窒素原子により置換されていてもよい） 、 又は フエニル環及び 1個又 は 2個の利用できるビニレン基を介して縮合された 6員へテロァリール 環 （ 1個、 2個又は 3個の窒素原子を含む） （これらの縮合環は同じで あってもよく、 また異なっていてもよく、 更にこう して形成された二環 式基又は三環式基中で、 核間炭素原子は窒素原子により置換されていて もよい） 、 ピリジン環、 ピラジン環又はピリダジン環及び 2個の利用 できるビニレン基を介して縮合されたフエニル環又は 6員へテロァリー ル環 （ 1個、 2個又は 3個の窒素原子を含む） （これらの縮合環は同じ であってもよく、 また異なっていてもよく、 更にこう して形成された三 環式基中で、 核間炭素原子は窒素原子により置換されていてもよい） か らなる〕 を表し、 Ra に上記された二環式基及び三環式基は更に炭素骨 格中でフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子もしくはヨウ素原子、 G 3-アル キル基、 ヒ ドロキシ基、 C，— 3-アルコキシ基、 カルボキシ基、 G , -3-アルコ キシカルボ二ル基、 アミノカルボニル基、 C , ^-アルキルァミノ力ルポ二 ル基又は N , N-ジ-（C 3-アルキル）-ァミノカルポニル基によリ一置換又 は二置換されていてもよく、 これらの置換基は同じであってもよく、 ま た異なっていてもよく、 更に上記アルキル部分及びアルコキシ部分中の 水素原子はフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、 Rb 及び Reは互いに独立に夫々の場合 ΐこ水素原子又は G , _3 -アルキル基を表 し、 Rf 及び Rg (これらは同じであってもよく、 また異なっていてもよ し、） は水素原子又は G , _6-アルキル基 （その水素原子はフッ素原子によリ 全部又は一部置換されていてもよい） 、 G3-7-シクロアルキル基、 フエ二 ル基、 C , -3-アルコキシ-カルボニル- C 2-アルキル基、 カルボキシ -C ,— アルキル基、 メ 卜キシ -C2 3-アルキル基、 ヘテロァリール基、 フエニル
i
-0,-3-アルキル基もしくはヘテロァリ一ル -C,_3-アルキル基を表し、 上 記フエニル基及びへテロアリール基はその炭素骨格中でフッ素原子、 塩 素原子もしくは臭素原子、 - アルキル基又は _3-アルコキシ基 （そ の水素原子はフッ素原子により全部文は一部置換されていてもよい） 、 ヒ ドロキシ基、 カルポキシ基、 G,_3 -アルコキシカルボニル基、 アミノカ ルポニル基、 C,_3-アルキル-アミノカルボニル基、 N, N-ジ-（C1 -3-アルキ ル） -ァミノカルボニル基、 N, N-ジ-（CK-アルキル）-アミノ基、 ニ トロ 基又はアミノ基によリー置換、 二置換又は三置換されていてもよく、 こ れらの置換基は同じであってもよぐ、 また異なっていてもよく、 かつ 又は上記へテロァリール基の窒素原子に結合ざれた水素原子は 卜 ァ ルキル基 （その水素原子はフッ素原子によリ全部又は一部置換されてい てもよい） 、 C,_3-アルキル-カルボニル基又は — アルコキシ -カルボ ニル基によリ置換されていてもよく、 又は RF及び RGはそれらの間の窒 素原子と一緒になつて 3員〜 7員シクロアルキレンイミノ基を表し、 6 員又は 7員シクロアルキレンィミノ基の 4位のメチレン基は更に酸素原 子も しく は硫黄原子、 スルフィニル基、 スルホニル基、 イ ミノ基又は N -（0 3-アルキル）-ィ ミノ基により置換されていてもよく、 上記一般 式 I 中の三環式基はフッ素原子もしくは塩素原子、 メチル基又はメ トキ シ基によリー置換又は二置換されていてもよく、 これらの置換基は同じ であってもよく、 また異なっていてもよい〕
( E ) 特表 2 0 0 3 — 5 2 0 2 7 0号公報 （W O 0 1 Z 0 5 3 2 6 0 ) には下記式で表されるベンズアミ ド誘導体からなる M T P阻害物質が記 載されている （特許文献 1 8参照） 。 '
Figure imgf000018_0001
〔式中、 R 2— C、 R 3— C、 R 4— Cまたは R 5— Cは Nで置換され得 る ；
そして、 ここで nは 1 、 2または 3 ； '
R，はァリール、 ヘテロァリールまたは（ァリールまたはへテロアリー ル）一低級アルコキシ ；
R 2 R 3、 R 4および R 5は独立して水素、 低級アルキル、 低級アルコ キシ、 ハロ、 トリフルォロメチルまたはシァノ ；
R 6は
Figure imgf000019_0001
mは 1 、 2または 3 ；
R 7は水素、 低級アルキル、 （ァリールまたはへテロアリール）—低級ァ ルキル、 低級アルコキシ、 （ァリールまたはへテロアリール）一低級アル コキシ、 ヒ ドロキシ、 ォキソ、 低級アルキレンジォキシまたは低級アル カノィルォキシ ；
Wは O、 Sまたは N R 8 ；
R。は一 C O R。、
Figure imgf000019_0002
— C O O R - S O 2 R 水素、 所望により置換されていてもよい 低級アルキル、 ァリール、 ヘテロァリール（またはァリールまたはへテ ロアリール）一低級アルキル ；
R a、 R dおよび R eは独立して所望によリ置換されていてもよい低級ァ ルキル、 シクロアルキル、 ァダマンチル、 ァリール、 ヘテロァリールま たは（ァリールまたはへテロァリール）一低級アルキル ；
R bおよび R。は独立して水素、 シクロアルキル、 所望により置換されて いてもよい低級アルキル、 ァリール、 ヘテロァリールまたは（ァリール またはへテロアリール）一低級アルキル ； または R bおよび R cは一緒に
i 低級アルキレンを意味する。
( F) 特表 2003— 5 1 9 1 3 1号公報 （WO 0 1 Z047 8 9 9 ) には、 下記式で表される置換ピぺラ ン誘導体からなる MT P阻害物質 が記載されている （特許文献 1 9参照） 。
Figure imgf000020_0001
〔式中、 nは数 2、 3、 4又は 5を表し、 Xは炭素-炭素結合、 酸素 原子、 メチレン基、 エチレン基、 イミノ基又は N-CC^-アルキル）-イミ ノ基を表し、 Ya はカルボニル基又はスルホ二ル基を表し、 Yb は基 -(CH2)m- (式中、 mは数 2又は 3を表し、 水素原子は G,-3-アルキル基 により置換されていてもよく、 又は窒素原子に結合されたメチレン基は カルボニル基により置換されていてもよい） を表し、 Raは -アルコ キシ基、 フエニル -C,_3_アルコキシ基又はアミノ基 （そのアミノ基は 0,-3-アルキル基、 フェニル -C, -アルキル基又はフエニル基により一置 換又は二置換されていてもよく、 置換基は同じであってもよく、 また異 なっていてもよい） 、 フエニル基、 ナフチル基、 テ トラヒ ドロナフチ ル基、 フ： Lノキシ基又はへテロアリール基、 必要にょリヒ ドロキシ基、 0,-3-アルコキシ基、 -4 -アルコキシカルボニル基もしくは C,-4-アルキ ル-カルボニルォキシ基によリ置換されていてもよい C,_9-アルキル基 (これはそのアルキル部分中で C, -3-アルキル基、 1個又は 2個のフエ二 ル基、 ナフチル基、 フルォレニル基、 フエノキシ基、 へ亍ロアリール基 又は C3-7-シク口アルキル基によリ置換されていてもよい） 、 又はフエ二 ル基により置換された C3— 7 -シクロアルキル基、 フエ二ルカルポニル基、 ナフチルカルボニル基、 亍 トラヒ ドロナフチル-カルポニル基、 フエノ キシカルボ二ル基叉はへテロァリ一ルカルボニル基、 C,-9-アルキルカル ボニル基 （これはそのアルキル部分中で 1個又は 2個のフエニル基、 ナ フチル基、 フルォレニル基、 フ 1ノキシ基、 ヘテロァリール基又は C3— 7- シクロアルキル基により置換されていてもよい） 、 又はフエニル基によ リ置換された C3_7 -シク口アルキルカルボ二ル基を表し、 先の R3に記載 された全てのフエニル部分、 ナフチル部分及びへ亍ロアリール部分は基 R,及び R2により置換されていてもよぐ、 R, は水素原子、 フッ素原子、 塩素原子もしくは臭素原子、 シァノ基、 C,-3-アルキル基、 C2_4-ァルケ二 ル基、 フエニル基、 ヒ ドロキシ基、 . C,-4-アルコキシ基、 フヱニル -G,_3- アルコキシ基、 カルボキシ基、 C，_3-アルコキシカルボニル基、 アミノカ ルポニル基、 0,-3-アルキルアミノカルボニル基、 N, N-ジ -（G,_3-アルキ ル） -ァミノカルポニル基、二 トロ基、ァミノ基、 C,—3-アルキルァミノ基、 ジ-（ -3 -アルキル〉 -ァミノ基、 フエニル- C,-3-アルキルアミノ基、 N- (C卜 3-アルキル） -フエニル -CM -アルキルァミノ基、 C、— 3-アルキル力 ルポニルァミノ基、 N-(C, -3-アルキル）- C^-アルキルカルボニルァミノ 基、 3-アルキルスルホニルァミノ基又は N-(G,-3-アルキル）- G^-ァ ルキルスルホニルァミノ基を表し、 かつ R2 は水素原子、 フッ素!^子、 塩素原子もしくは臭素原子、 C, -3-アルキル基、 ヒ ドロキシ基又は C,_ アルコキシ基を表し、 基 R，及び R2の上記アルキル部分及びアルコキシ 部分中で、 水素原子はフッ素原子によリ全部又は一部置換されていても よく、又は R,及び R2は一緒になつてメチレンジォキシ基を表し、又は Ra に上記された全てのフエニル部分は 3個の塩素原子もしくは臭素原子又 は 3〜 5個のフッ素原子によリ置換されていてもよく、 Rb はカルボキ シ基、 Cい 6-アルコキシカルボニル基、 0レ6-アルコキシカルボニル -(^— 3- アルキルカルボニル基、 C3-7-シク口アルコキシカルボニル基もしくはフ ェニル -C,— 3-アルコキシカルボニル基又は R3NR4-C0基を表し、 R3及び R4 (これらは同じであってもよく、 また異なっていてもよい） は水素原 子、 G,^-アルキル基 （その水素原子はフッ素原子により全部又は一部置 換されていてもよく、 また 3-アルキルァミノ基の 0,-3-アルキル部分 はカルボキシ基もしくは C,_3 -アルコキシカルボニル基によリ置換され ていてもよく、 又はその 2位もしくは 3位でまたアミノ基、 — 3-アルキ ルァミノ基もしくはジ _(C,-3-アルキル） -ァミノ基によリ置換されてい てもよい） 、 C3_7-シクロアルキル基、 ピリジル基、 ピリジニル -G卜 3-ァ ルキル基、 フエニル基、 ナフチル基又はフ： ニル -G,_3 -アルキル基を表 し、 上記フエ二ル基は夫々の場合にフッ素原子、 塩素原子もしくは臭素 原子、 C,_3-アルキル基 （その水素原子はフッ素原子により全部又は一部 置換されていてもよい） 、 ヒドロキシ基、 - アルコキシ基、 カルボキ シ基、 -3-アルコキシカルボニル基、 アミノカルポ二ル基、 -アルキ ルァミ ノカルボニル基、 N, N-ジ-（C,-3-アルキル）-ァミ ノカルボニル基 又は N, N-ジ -(G, -3-アルキル） -ァミノ基によリ置換されていてもよく、 又は R3及び R4はそれらの間の窒素原子と一緒になつて 3〜 7員シクロ アルキレンィミノ基を表し、 6員又は 7員シク口アルキレンィミノ基の 4位のメチレン基は更に酸素原子もしくは硫黄原子、 スルフィニル基、 スルホニル基、 イミノ基又は N-(C卜 3-アルキル） -ィミノ基によリ置換さ れていてもよく、 かつ Rcは水素原子又は G,^-アルキル基を表し、 上 記一般式 I 中の三環式基は更にフッ素原子もしくは塩素原子、 メチル基 又はメ トキシ基によリー置換又は二置換されていてもよく、 これらの置 換基は同じであってもよく 、 また異なっていてもよく、 上記へテロア リール基は 1個、 2個又は 3個の窒素原子を含む、 6員へテロァリール 基、 又は 必要により 0, -3-アルキル基により置換されていてもよいイミ ノ基、 酸素原子もしくは硫黄原子又は 必要により C,_3 -アルキル基によ リ置換されていてもよいイ ミノ基及び 1個又は 2個の窒素原子或いは 酸素原子又は硫黄原子及び窒素原子を含む、 5員へ亍ロアリール基を意 味し、 フエニル環がビニレン基を介して上記へテロアリール基に縮合 されていてもよく、 また 上記基の定義に記載されたカルボキシ基は生 体内でカルポキシ基に変換し得る基又は生理条件下で負に荷電される基 により置換されていてもよく、 また 2個より多い炭素原子を含むすべ ての上記飽和アルキル部分及びアルコキシ部分は、 特にことわらない限 リ、 直鎖又は分岐であってもよい〕
(G) 特表 200 3— 5 0 9 50 5、 WO 0 1 /02 1 604には、 下 記式で表される置換ピぺラジン誘導体からなる M T P阻害物質が記載さ れている。 （特許文献 20参照） 。
Figure imgf000023_0001
(式中、 nは数 1 2 3 4又は 5を表し、 mは数 2又は 3を表し、 Xは炭素-炭素結合、 酸素原子、 メチレン基、 エチレン基、 イ ミノ基又 は N- (G，_3-アルキル） -ィミノ基を表し、 Raは基 R ,及び基 R2により置 換されたフエニル基又はへ亍ロアリール基を表し、 は水素原子、 フ ッ素原子、 塩素原子もしくは臭素原子、 C, -3-アルキル基 （その水素原子 はフッ素原子により完全又は部分置換されていてもよい) 、 ヒ ドロキシ 基、 C,_4 -アルコキシ基 （その水素原子はフッ素原子によリ完全又は部分 置換されていてもよい） 、 フエノキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 フ ェニル -G, _3-アルコキシ基、 カルボキシ基、 0 3-アルコキシカルボニル 基、 アミノカルポニル基、 C^-アルキルアミノカルポニル基、 Ν , Ν-ジ - (G，— 3-アルキル）-ァミノカルボニル基、 ニ トロ基、 アミノ基、 C^-ァ ルキルアミノ基、 ジ - (0, - 3 -アルキル） -ァミノ基、 フエニル- C, -3-アルキ ルァミノ基、 N—(C ,— 3 アルキル）-フエニル -C^—アルキルアミノ基、 G^-ア キルカルボニルァミノ基、 N- (C 3-アルキル）- Gu-アルキル力 ルボニルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基又は N- (C 3-アル キル）- C，_3-アルキルスルホニルァミノ基を表し、 基 R, の上記フエニル 部分又はへテロアリール部分は 1 5個のフッ素原子、 塩素原子もしく は臭素原子、 C,_3-アルキル基 （その水素原子はフッ素原子により完全又 は部分置換されていてもよい） 、 ヒ ドロキシ基、 又は C, -4-アルコキシ基 (その水素原子はフッ素原子により完全又は部分置換されていてもよ い） により置換されていてもよく、 かつ R2 は水素原子、 フッ素原子、 塩素原子もしくは臭素原子、 C 3-アルキル基 （その水素原子はフッ素原 子によリ完全又は部分置換されていてもよい） 、 又は G，_4-アルコキシ基 (その水素原子はフッ素原子により完全又は部分置換されていてもよ し、） を表し、又は R,及び R2は一緒になってメチレンジォキシ基を表し、 又は Ra は単環式へテロァリール基又はフ Iニル基 （これは夫々の場合 Iこフエニル基又は単環式へテロァリール基によリ置換されている）'を表 し、 上記フ： Lニル基及びへテロァリール基は夫々の場合にフッ素原子、 塩素原子もしくは臭素原子、 Ci_3-アルキル基 （その水素原子はフッ素原 子によリ完全又は部分置換されていてもよい） 、 ヒ ドロキシ基、 0,-3-ァ ルコキシ基、 カルボキシ基、 （^_3 -アルコキシカルボニル基、 ァミノカル ポニル基、 （5,-3-アルキルァミノカルボニル基又は N, N-ジ -(C, 3-アルキ ル）-ァミノカルボニル基によリ置換されていてもよく、 Rb及び Rcは互 いに独立に水素原子又は C，_3-アルキル基を表し、 かつ Rf 及び Rg (これ らは同じであってもよく、 また異なっていてもよい） は水素原子、 C 6- アルキル基 （その水素原子はフッ素原子によリ完全又は部分置換されて いてもよい） 、 C3— 7 -シク口アルキル基、 フエニル基、ヘテロァリール基、 フェニル -G^ -アルキル基又はへテロァリ一ル -C，-3-アルキル基を表し、 上記フエニル基及びへテロアリール基は夫々の場合に 1 〜 3個のフッ素 原子、 塩素原子もしくは臭素原子、 1 〜 3個の C^-アルキル基 （その水 素原子はフッ素原子により完全又は部分置換されていてもよい） 、 1 〜 3個のヒ ドロキシ基、 1 〜 3個の C^-アルコキシ基 （その水素原子はフ ッ素原子により完全又は部分置換されていてもよい） 、 又はカルボキシ 基、 - アルコキシカルボ二ル基、 ァミノカルボニル基、 3-アルキル ァミノカルボ二ル基、 N, N-ジ -（C,_3-アルキル） -ァミノ力ルポニル基、 N, N-ジ-（C,-3-アルキル） -ァミノ基、 ニ トロ基もしくはァミノ基により 置換されていてもよく、 又は Rf 及び Rgはそれらの間の窒素原子と一緒 になって 3〜 7員シクロアルキレンイミノ基を表し、 6員又は 7員シク 口アルキレンィミノ基の 4位のメチレン基は更に酸素原子もしくは硫黄 原子、スルフィニル基、スルホニル基、ィミノ基又は N- ( - アルキル） - イ ミノ基によリ置換されていてもよく、 上記一般式 I 中の三環式基は フッ素原子もしくは塩素原子、 メチル基又はメ トキシ基によリー置換又 は二置換されていてもよく、またこれらの置換基は同じであってもよく、 また異なっていてもよく、 上記へテロアリール基は 1 個、 2個又は 3 個の窒素原子を含む 6員へテロァリール基、又は 1 〜 4個のへテロ原子、 例えば、 窒素、 酸素及び硫黄を含んでもよい 5員へテロァリール基を意 味し、窒素に結合された水素原子は必要によリ C^-アルキル基によリ置 換されていてもよい）
( H ) 特表 2 0 0 3— 5 0 5 3 7 3号公報 （WO 0 1 Z 0 0 5 7 6 2 ) には、下記式で表されるベンズアミ ド誘導体（ビフヱニルアミ ド誘導体） からなる M T P阻害物質が記載されている （特許文献 2 1参照） 。
Figure imgf000025_0001
[式中、 nは 1、 2、 3、 4又は 5の数でぁリ、 Ra及び Rbは同じでも異な つてもよく、 各々水素原子、 フッ素原子、 塩素原子又は臭素原子、 G,_ 3 アルキル基 （ここで、 水素原子は全部又は一部がフッ素原子で置換され ていてもよい。 ） 、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基、 アミノ基、 アルキルアミノ基又はジ（C,— 3アルキル）ァミノ基であり、 Rcは水素原子、 。アルキル、 G3_7シク口アルキル基又は C3_7シク口アルキル- C,^アル キル基 （ここで、 それぞれの場合において、 水素原子は全部又は一部が フッ素原子で置換されていてもよい。 ） 、 フッ素原子、 塩素原子又は臭 素原子、 C,_3 アルキル基 （ここで、 水素原子は全部又は一部がフッ素原 子で置換されていてもよい。 ） 、 ヒ ドロキシ基、 （^_3アルコキシ基、 C,_3 アルコキシカルボニル基、 ァミノカルボニル基、 C,_3 アルキルアミノカ ルポニル基又は N, N-ジ（G, -3アルキル）ァミノカルボニル基、 3〜7 員シ クロアルキレンイミノ基 （ここで、 6 又は 7 員シクロアルキレンィミノ 基において 4位のメチレン基は、 酸素原子又はィォゥ原子で更に置換さ れていてもよい。）、スルフィニル基、スルホニル基、ィミノ基又は N- CG^ アルキル）イミノ基、ニ トロ基、アミノ基、 C，-3アルキルアミノ基、ジ（C,_3 アルキル）アミノ基、 C, -3アルキルカルボニルァミノ基、 N- (0卜3アルキ ル）- C卜 3アルキルカルボニルァミノ基、 C，_3アルキルスルホニルァミノ 基又は N- (G アルキル） -C^アルキルスルホニルァミノ基で置換され ていてもよいフエニル基、 ナフチル基又は単環式 5又は 6員へテロァリ ール基であり、 ここで、 6 員へテロァリ一ル基は窒素原子 1 個、 2 個又 は 3個を有し、 5 員へテロァリール基は 3アルキル基、 酸素原子又は ィォゥ原子で置換されていてもよいイミノ基、 又は 3アルキル基と酸 素原子又はィォゥ原子又は 1 個又は 2個の窒素原子で置換されていても よいイミノ基を有し、 更に、 フエ二ル環は 2つの炭素原子によって上記 単環式複素環基と縮合していてもよく、 Rdはフッ素原子、 塩素原子又は 臭素原子、 C , _3 アルキル基 （ここで、 水素原子は全部又は一部がフッ素 原子で置換されていてもよい。 ） 、 ヒ ドロキシ基、 （^ -3 アルコキシ基、 カルボキシ基、 C1 - 3アルコキシカルボニル基、 ァミノカルボニル基、 0, - 3 アルキルアミノカルボニル基又は N-ジ（0, - 3 アルキル）ァミノカルボ ニル基、 3〜7 員シクロアルキレンイミノ基 （ここで、 6又は 7員シクロ アルキレンイミノ基において 4位のメチレン基は酸素原子又はィォゥ原 子で更に置換されていてもよい。 ） 、 スルフィニル基、 スルホニル基、 イミノ基又 N- 3アルキル）イミノ基、 ニ トロ基、 アミノ基、 0、-3アル キルアミノ基、 ジ（C , _3アルキル）アミノ基、 3アルキルカルボニルァ ミノ基、 N- (C,-3アルキル）- アルキルカルボニルァミノ基、 G,—3アル キルスルホニルアミソ基又は N- (C^アルキル）- Ci-3アルキルスルホ二 ルァミノ基で置換されていてもよいフエニル基、 ナフチル基又は単環式 5 又は 6 員へ亍ロアリール基であり、 ここで、 6 員へテロァリ一ル基は 窒素原子 1 個、 2個又は 3個を有し、 5 員へテロァリ一ル基は C,_3アル キル基、 酸素原子又はィォゥ原子で置換されていてもよいイミノ基、 又 は（^ _3アルキル基と酸素原子又はィォゥ原子又は 1 個又は 2個の窒素原 子で置換されていてもよいイ ミノ基を有し、 更に、 フエ二ル環は 2つの 隣接した炭素原子によって上記単環式複素環基と縮合していてもよく、 Reはカルポキシ基、 C , _6アルコキシ力ルポニル基又は C3_7シクロアルコ キシカルボニル基 （ここで、 それぞれの場合において、 酸素原子につい て 2位からのアルキル部分又はシク口アルキル部分は C卜 3アルコキシ基、 アミノ基、 C，_3アルキルアミノ基又はジ（0, - 3アルキル）アミノ基、 フエ ニル -0卜3 アルコキシカルボニル基又はへテロァリール- C卜 3アルコキシ カルボニル基で置換されていてもよく、 ヘテロァリール部分は上で定義 した通りである。 ） であり、 Rf は水素原子、 C, -3アルキル基又はフエ二 ル -G ,_,アルキル基であり、 Rgは水素原子又は アルキル基である。 ] ( I ) 特表 20ひ 0— 5 1 0 4 8 3、 W09 8 4 7 8 7 5には、 下記 式で表されるベンズアミ ド誘導体、 具体的には 4 ' 一 トリフルォロメチ ルーピフエ二ルー 2 _カルボン酸 （ 1 , 2, 3 , 4—亍 トラヒ ドローイ ソキノ リン一 6—ィル） 一アミ ドを有効成分とする M T P阻害物質が記 載されている （特許文献 2 2参照） 。
Figure imgf000027_0001
( J ) 特開 200 1 — 1 7 2 1 80号公報には、 下記 （ i ) 、 （ i i ) 、 ( i i i ) 、 ( i v ) で表されるベンズアミ ド誘導体 （ビフエニルアミ ド誘導体） からなる M T P阻害物質が記載されている （特許文献 2 3参 照） - ( i ) 式 （ 1 )
Figure imgf000027_0002
上記式中、 Lは （A) 乂ー丫ー でぁリ、 ここで、 Xは、 C H2、 C O、 C Sまたは S O 2 よりなる群から選択される部分であり ； Yは、 直 接結合 ； ヒ ドロキシ、 （C,一 C10) アルコキシ、 （C,— C,0) ァシル、
(c,-c,0) ァシルォキシ、 または （c6— c10) ァリールでモノ置換さ れていてもよい 20個以下の炭素原子を有する脂肪族ヒ ドロカルビレン 基 ； N H ； および Oよりなる群から選択される部分であり、 ただし、 X が〇 1~12 であるなら、 Yは直接結合である ； そして Zは、 （ 1 ) 水素、 ハロゲン、 シァノ、 （ 2) ヒ ドロキシ、 （C、一 Ci0) アルコキシ、 （C C10) アルキルチオ、 （C,一 C10) 7シル、 チオフェニルカルボニル、
(C,— C10〉 アルコキシカルボニル、 （ 3) ( C,— C,0) アルキルアミ ノ、 ジ アルキルァミノ、 （C6_ CI0) ァリール （C,一 C10) アルキルァミノ、 ただし、 Yは Oまたは N Hではない、 （4) 非置換ビ ニル、 （C6— C10) ァリール、 （C3— C8) シクロアルキルおよびそれ らの縮合べンズ誘導体、 （C7— C,0) ポリシクロアルキル、 （C4— C8) シクロアルケニル、 （C7— C1()) ポリシクロアルケニル （ 5 ) ( C6- C ,0) ァリ一ルォキシ、 （C6— C10) ァリールチオ、 （C6— C10) ァリー ル （C,_ C10) アルコキシ、 （C6— C10) ァリール （Ci一 C10) アルキ ルチオ、 （ C3— C8) シクロアルキルォキシ、 （ C4一 C8) シクロアルケ ニルォキシ、 （ 6 ) 単環式基および縮合多環式基よりなる群から選択さ れる複素環式基、 該基は合計 5〜 1 4個の環原子を含み、 酸素、 窒素お よび硫黄から独立して選択される合計 1 〜 4個の環複素原子を含み、 該 基の個々の環は独立して飽和、 部分不飽和、 または芳香族であってもよ く、 ただし、 Xが C H2 であるなら、 Zは Hであるかまたは群 （ 4 ) お よび （ 6) から選択される、 よりなる群から選択される部分であり、 こ こで、 Zが 1 つ以上の環を含むとき、 該環は各々、 ハロ、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 ニ トロ、 ォキソ、 チォキソ、 アミノスルホニル、 フエニル、 フ エノキシ、 フエ二ルチオ、 /、口フエ二ルチオ、 ベンジル、 ベンジルォキ 、 シ、 （C,_ C1()) アルキル、 （Ci一 C,Q) アルコキシ、 （C ,一 C1()) ァ ルコキシカルボニル、 （ C,一 C10) アルキルチオ、 （C，一 C,0) アルキ ルァミノ、 （C，一 C，0) アルキルアミノカルボニル、 ジ （C，一 C,0) ァ ルキルァミノ、 ジ （C,— C10) アルキルアミノカルボニル、 ジ （C,一 C
10) アルキルアミノ （〇,一〇，。） アルコキシ、 （c,_c3) ペルフルォ 口アルキル、 （C,一 C3) ペルフルォロアルコキシ、 （C,— C，o) ァシ ル、 （ C,— C10) ァシルォキシ、 （C，_ C10) ァシルォキシ （C,— C10) アルキル、 およびピロリジニルから独立して選択される 0〜 4個の置換 基を独立して含んでいてもよい ； あるいは （B) G、 ここで、 Gは下記 の基よリなる群から選択される ： （ a ) フエニル、 または合計 3〜 1 4 個の環原子を含む複素環式環、 該複素環式環は酸素、 窒素および硫黄か ら独立して選択される合計 1 〜 4個の環複素原子を含み、 複素環式環の 個々の環は独立して飽和、 部分飽和、 または芳香族であってもよぐ、 各 フエニルまたは複素環式環は、ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 ニ トロ、 ォキソ、 チォキソ、 アミノスルホニル、 フエニル、 フエノキシ、 フエ二 ルチオ、 ベンジル、 ベンゾィル、 ベンジル才キシ、 （C,— C1()) アルキ ル、 C，一 C4) ペルフルォロアルキル、 （ C，一 C10) アルコキシ、 （C , - C4) ペルフルォロアルコキシ、 （Ci一 C10) アルコキシ力ルポニル、 ( c , - C 10) アルキルチオ、 （C,一 C10) アルキルァミノ、 ジ （ C，一 C,0) アルキルァミノ、 （C,— C,0) アルキルアミノカルボニル、 ジ （C
,一 C10) アルキルアミノカルボニル、 （ C,一 c，0) ァシル、 （c,— c4) ペルフルォロアシル、 ァシルォキシ、 （c,— c6) ァシル ァミノおよび （Cj— Cj ペルフルォロアシルァミノから独立して選択 される 1 〜 4個の置換基を含んでいてもよい； （ b) — C H2C N、 ( c )
Figure imgf000029_0001
( d ) 下記の置換基から独立して選択される 1 ~ 3個の置換基で置換さ れていてもよい （C2—C,2) アルキルまたは （C2— C，2) ペルフルォロ アルキル ： （ 1 ) フエニル、 ハロゲン、 ニ トロ、 シァノ、 ヒ ドロキシ、 — N R1 R2、 一 O C O R3、 （C,一 C4) アルコキシ、 （C,— C4) ペル フルォロアルコキシ、 （C,一 C4) チォアルコキシまたは （C，一 C4) ぺ ルフルォロチオアルコキシ、ここで、一 N R'R2の R1および R2は各々、 水素、 ホルミル、 フエニル、 ベンジル、 ベンゾィル、 （C3— C8) シク 口アルキル、 （ C3— C8) シクロアルケニル、 （C^— C^) アルキル、 （C , - C4) ペルフルォロアルキル、 （〇,一〇，。） アルコキシカルボニル、 ( c,- C6) ァシル、 （C，一 c6) ペルフルォロアシル、 ァミノカルボ二 ル、 （C，一 C10) アルキルアミノカルボニル、 ジ （C,一 c，0) アルキル ァミノカルボニル、 アミノスルホニル、 （C,一 c4) アルキルアミノス ルホニル、 ジ （c，一 C4) アルキルアミノスルホニル、 （C，一 c4) ペル
J
フルォロアルキルアミノスルホニル、 ジ （c,一 c4) ペルフルォロアル キルアミノスルホニル、 （C,— C4) アルキルスルホニル、 および' （Ci 一 c4) ペルフルォロアルキルスルホニルから独立して選択されるか、 あ るいは R1および R2はこれらが結合している窒素原子-と一緒になつて飽 和、 部分飽和または芳香族複素環式環を形成し、 該複素環式環は合計 3 〜 1 4個の環原子を含み、 酸素、 窒素および硫黄から独立して選択され る 1〜 4個の環複素原子をさらに含んでいてもよく、 該複素環式環はハ ロゲン、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 ニ トロ、 ォキソ、 チォキソ、 アミノスル ホニル、 フエニル、 フエノキシ、 フエ二ルチオ、 ベンジル、 ベンゾィル、 ベンジルォキシ、 （C,— C10) アルキル、 （C,一 C4) ペルフルォロア ルキル、 ( C,- C10) アルコキシ、 （C,一 C4) ペルフルォロアルコキ シ、 （C,一 C10) アルコキシカルボニル、 （C，一 C,0) アルキルチオ、 ( c,- C10) アルキルァミノ、 ジ アルキルァミノ、 （C, - C ,0) アルキルアミノカルポニル、 ジ （C — Cw) アルキルアミノカ ルポニル、 （ c，_ C10) ァシル、 （C，一 C10) ペルフルォロアシル、 （C C10) ァシルァミノ、 および （C,— C10) ァシルォキシから独立して 選択される 1 〜 4個の置換基を含んでいてもよく、 一 O C O R3の R3は _ N R' R2、 フエニル、 （〇,ー（ 10) アルキル、 （C,— C4) ペルフル ォロアルキル、 （C,— C6) アルコキシおよび （C，一 C6) ペルフルォロ アルコキシから選択される、 （2) ( C3— C8) シクロアルキルまたは (C3— C8) シクロアルケニル、 ここで、 該 （C3— C8) シクロアルキル または （ C3— C8) シクロアルケニルの各々は、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 ニ トロ、 ォキソ、 チォキソ、 アミノスルホニル、 フエニル、 フ エノキシ、 フエ二ルチオ、 ベンジル、 ベンゾィル、 ベンジルォキシ、 （C ,- C10) アルキル、 （C,— C4) ペルフルォロアルキル、 （C,一 c10) アルコキシ、 （c,— c4) ペルフルォロアルコキシ、 （c,— c10) アル コキシカルボニル、 （C,一 cl0) アルキルチオ、 アルキル ァミノ、 ジ （C,— C,0) アルキルァミノ、 （C,一 C10) アルキルアミノ カルボニル、 ジ （C,— C10) アルキルアミノカルボニル、 （C,一 C10) ァシル、 （C,— C10) ペルフルォロアシル、 （C,一 c10)ァシルァミノ、
( C, - C 10) ペルフルォロアシルァミノ、 および （〇,ー（ ,0) ァシルォ キシから独立して選択される 1 〜 4個の置換基を含んでいてもよい、 ( 3 ) 合計 3 ~ 1 4個の環原子を含む飽和、 部分飽和または芳香族複素 環式環、 ここで、 該複素環式環は酸素、 窒素および硫黄から独立して選 択される合計 1 〜 4個の環複素原子を含み、該複素環式環は、ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 ニ トロ、 ォキソ、 チォキソ、 アミノスルホニル、 フエニル、 フエノキシ、 フエ二ルチオ、 ベンジル、 ベンゾィル、 ベンジ ルォキシ、 （ Ci—〇,。） アルキル、 （ C，一 C4) ペルフルォロアルキル、
( C,- C10) アルコキシ、 （C，一 C4) ペルフルォロアルコキシ、 （C, _ c10) アルコキシカルボニル、 （ c,— C10) アルキルチオ、 （C,一 C
10) アルキルァミノ、 ジ （Ci— C10) アルキルァミノ、 （C,— C10) ァ ルキルアミノカルポニル、 ジ （C — Cw) アルキルアミノカルボニル、 ( c,- C10) ァシル、 （Ci— C10) ペルフルォロアシル、 （C,一 c10) ァシルァミノ、 （ C — CjQ) ペルフルォロアシルァミノ、 および （C, - C10) ァシルォキシから独立して選択される 1 〜 4個の置換基を含ん でいてもよい、 （ e ) ( C3- C8) シクロアルキルまたは （C3— C8) シ クロアルケニル、 ここで、 該 （C3— C8) シクロアルキルおよび （C3— C8) シクロアルケニルの各々は、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 ニ ト 口、 ォキソ、 チォキソ、 アミノスルホニル、 フエニル、 フエノキシ、 フ ェニルチオ、 ベンジル、 ベンゾィル、 ベンジルォキシ、 （c,_ c1()) ァ ルキル、 （ C，一 C4) ペルフルォロアルキル、 （ C，一 C,0) アルコキシ、 ( C, - C4) ペルフルォロアルコキシ、 （C^— C ) アルコキシ力ルポ ニル、 （ C,— C10) アルキルチオ、 （ C,— C10) アルキルァミノ、 ジ （ C C10) アルキルァミノ、 （じ,一。,。） アルキルアミノカルボニル、 ジ ( C,- C10) アルキルアミノカルボニル、 （〇，一〇，。） ァシル、 （ C， 一 C，0) ペルフルォロアシル、 （ C，一 C10) ァシルァミノ、 （C，一 c10) ペルフルォロアシルァミノ、 および （C，一 C,0) ァシルォキシから独立 して選択される 1 〜 4個の置換基を含んでいてもよい、 （ f ) — (C H2) nC O R4、 ここで、 一 （C H2) nC O R4 の R4 は、 ヒ ドロキシ、 フエ二 ル、 一 N R1 R2、 ( C,- C4) アルキル、 （C,一 C4) ペルフルォロアル キル、 （C,— C4) アルコキシ、 （C,_ C4) ペルフルォロアルコキシ、 (C3— C8) シクロアルキル、 および （C3— C8) シクロアルケニルから 選択され、 nは 1 〜 4の整数である。 ( i i ) BMS - 1 9 7 6 3 6 ( 9一 [4— [4一 （ 2 , 3—ジヒ ドロ 一 1 —ォキソ一 1 H—イソインド一ルー 2—ィル）一 1 ーピペリジ二ル] ブチル] — N—プロピル一 9 H—フルォレン一 9一力ルポキサミ ド） お よびその薬学的に許容される塩。
( i i i ) 化合物 BMS— 200 1 50 ( 2— [ 1 - ( 3 , 3—ジフエ ニルプロピル） 一 4ーピペリジニル] 一 2. 3—ジヒ ドロー 1 H—イソ インドールー 1 一オン） およびその薬学的に許容される塩。 ( i ) 化合物 BMS— 20 1 0 3 8 ( 9— [ 4 - ( 4一 [ 2— （ 4一 トリフルォロメチルフエニル） ベンゾィルァミノ ] ピぺリジン一 1 —ィ ル） ブチル] — N— 2 , 2 , 2— ト リ フルォロェチル） 一 9 H—フルォ レン一 9—カルボキサミ ド） およびその薬学的に許容される塩。 また、 同特許文献 2 3には、 以下の化合物が具体例として記載され ている。
• 4 ' 一トリフルォロメチルーピフエ二ルー 2 -カルボン酸一 （ 2—ブ チルー 1 , 2. 3 , 4—亍 トラヒ ドロイソキノ リン一 6—ィル） ーァ S ド、、
- 4 ' 一トリフルォロメチルーピフエ二ルー 2—カルボン酸一 [ 2—（ 2 ーァセチルアミノエチル） 一 1 , 2 , 3 , 4—テ 卜ラヒ ドロイソキノ リン一 6—ィル） 一アミ ド、
- 9 - [4一 [4— ( 2 , 3—ジヒ ドロー 1 一ォキソ一 1 H—イソイン ドール一 2—ィル） 一 1 ーピペリジニル] プチル] 一 N—プロピル一 9 H—フルオレン一 9—カルボキサミ ド、
■ 2— [ 1 - ( 3 , 3—ジフエニルプロピル） 一 4一ピぺリジニル] 一 2 , 3—ジヒ ドロ一 1 H—イソインドール一 1 一オン、
( K) 特開 2000— 1 6 9 3 9 5号公報には、 下記のごときべンズァ ミ ド誘導体からなる M T P阻害物質が記載されている （特許文献 24参 - 4 ' 一 トリフルォロメチル一ビフエ二ルー 2—カルボン酸一 [ 2—（ 1 H— [ 1 , 2 , 4 ] 卜リアゾ一ルー 3—ィルメチル）一 1 , 2 , 3 , 4—テ トラヒ ドロイソキノ リン一 6—ィル]一アミ ド、 '
, 4 ' 一 トリフルォロメチル一ビフエ二ルー 2—カルボン酸一 [ 2—（2 —ァセチルアミノエチル）一 1 , 2 , 3 , 4—テ トラヒ ドロイソキノ リ ンー 6 _ィル]一アミ ド、
■ 9— (4一 [4一 [ 4 ' ― トリフルォロメチルーピフエ二ルー 2 _カルボ ニル） ァミノ ]—ピぺリジン一 1 —ィル } ブチル）一 9 H—フルオレン 一 9—カルボン酸一（2 , 2 , 2— トリフルォロェチル）一アミ ド、 · 9一 [ 4— [ 4— ( 2—ベンゾチアゾールー 2 _ィル一ベンゾィルアミ ノ） ピぺリジン一 1 —ィル] ブチル ] _ 9 H—フルオレン一 9一カル ボン酸一（ 2 , 2 , 2— トリフルォロェチル） アミ ド、
■ [11 a — R]— 8— [(4一シァノ フエニル） メ トキシ]一 2—シクロべ ンチルー 7 _ (プロブー 2—ェニル）一 2 , 3 , 11, 11 a —テ 卜ラヒ ド ロー 6 H—ビラジノ [ 1 , 2 b ] イソキノ リン一 1 , 4ージオン、
■ [11 a _ R]— 2—シクロペンチル一 7— (プロプー 2—ェニル）一 8 一 [(ピリジン一 2 —ィル）メ トキシ]一 2 , 3， 11 , 11 a—テ トラヒ ド 口一 6 H—ビラジノ [ 1 , 2 b ] イソキノ リン一 1 , 4ージオン、 ■ 2—シクロペンチル一 2— [4 _ ( 2 , 4—ジメチルピリ ド [ 2， 3 - b ] インドールー 9一ィルメチル）フエニル]一 N— ( 2—ヒ ドロキシー 1
"^フエニルェチル） ァセ トアミ ド、
■ 2—シクロペンチル一 N—（2—ヒ ドロキシー 1 —フエ二ルェチル）一
2— [4—（キノ リン一 2—ィルメ トキシ）一フエニル]ァセ トアミ ド。 2— 3. M T P阻害物質における課題
ところで、 上記のとおり様々な M T P阻害物質が知られるようにな つたが、 一方では、 M T Pの阻害薬の開発が進められるにつれて、 M T P阻害物質は血中脂質の低下作用を発揮するものの、 肝臓への脂肪蓄積 (脂肪肝） を惹起する可能性が指摘され、 肝毒性が懸念されるようにな つた （特許文献 2 5参照） 。
このようなことから、 脂肪肝等の副作用のない十分な予防及び治療 効果を新規な M T P阻害薬が強く望まれている。 ( L) 最近では小腸の M T Pを選択的に阻害する化合物の研究も盛んに 行われておリ、 特開 200 3— 3 2 1 4 24公報には下記一般式 （ 1 ) で表される小腸選択的な M T P阻害のための化合物も報告されている
(特許文献 2 6参照） 。
一般式 （ 1 )
Figure imgf000034_0001
〔式中、 R 1及び R2は、 水素原子、 C，— 6アルキル基、 C 3_7シクロ アルキル基、 C， _6アルコキシ基、 ハロ。，—6アルキル基、 ハロ C，_6 アルキルォキシ基、 置換されてもよい C e—, 4ァリール基、 置換されて もよい C7—， 6ァラルキル基、 置換されてもよい C6_， 4ァリールォキシ 基、 置換されてもよい C 7_， 6ァラルキルォキシ基、 置換されてもよい C 7—， 5ァリールカルボニル基、 置換されてもよいへテロ環基、 C 2_7 アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、 C 2— 6アルケニル基、 一 N ( R 40 ) ( R4 1 ) (ここで、 R4°及び R4 1は、 同一又は異なって水素原子 または置換されていてもよい C 6—， 4ァリール基である。 ） であり ； 環 Aは、 C6— ァリール基、 ヘテロ環基、 又は
Figure imgf000034_0002
であり ： Xは、 一 C OO— ( C H 2) n—、 一 C O N ( R 1 °) - ( C H 2) π—又は一 N ( R 1 °) 一 C O— (C H 2) π— （ここで、 R 1。は、 水素原 子、 C，_6アルキル基又は C 3— 7シクロアルキル基であり、 nは 0又は 1 乃至 3の整数である。 ） であり ； 3及び34は、 同一又は異なって水 素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 置換されていてもよい C，_6アルキル 基、 C，_6アルコキシ基、 ハロ（ ，—6アルキル基、 C 7— 1 6ァラルキルォ
i キシ基、 C，— 6ァシル基、 置換されていてもよいへテロ環基、 一 C O N ( R 1 1 ) ( R 1 2 ) (ここで、 R 1 1及び R 1 2は、 同一又は異なって水素 原子、 （ ，—6アルキル基、 置換されてもよい〇6 4ァリ一ル基、 置換さ れてもよい C 7—， 6ァラルキル基、 C， _6アルコキシ基であり、 又は結合 する窒素原子と一緒になつて
Figure imgf000035_0001
又は
(ここで、 pは 0又は 1 乃至 2の整数である。）を形成してもよい。） 一 （C H 2) q— N ( R 1 3) ( R 1 4) (ここで、 R 1 3及び R 1 4は、 同 又は異なって水素原子、 〇 — 6アルキル基、 C 2— 7アルコキシカルボ ル基、 C，-6ァシル基であり、 又は結合する窒素原子と一緒になって
Figure imgf000035_0002
又は
(ここで、 pは前記と同意義。 ） を形成してもよい。 qは 0又は 1 乃 至 3の整数である。 ） 又は一 C O ( R 1 5) (ここで、 R 1 5は、 水酸基、 C， _6アルコキシ基、置換されてもよい C 6— 1 4ァリールォキシ基、置換 されてもよい C 7 _ 1 6ァラルキルォキシ基又は C，— 6アルキル基であ る。 ） であり ； 環 Bは、
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0002
(ここで Kは 0又は 1 乃至 2の整数である。 ） であり、 又は R3と R 1 。と R 1 °がけつごう している窒素原子と環 Βが一緒になって、
Figure imgf000036_0003
を形成してもよく ； A I k 1 1はアルカンジィル又はアルゲンジィルで あり ； A I k 1 2はアルカンジィル又はアルゲンジィルであり ； I は 0 又は 1 乃至 3の整数であり ； mは 0又は 1 乃至 3の整数であり ； Dは、 C，— 6アルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C 2— 7アルコキシカルボニル 基、 一 N ( R 42) - C O ( R 43) (ここで、 R42は水素原子又は Cい 6アルキル基であり、 R 43 li C 6 _！ 47リール基又は C ， 6ァラルキル 基である。 ) 又は下記式 ；
Figure imgf000037_0001
(式中、 R 5、 R6及び R7は、 同一又は異なって水素原子、 C，— 6アル キル基、 C， _6アルコキシ基、 C 2 7アルコキシカルボニル基、 カルボ キシル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 二 トロ基、 ハロ 6アルキル基、 C —eァシル基、 水酸基、 アミノ基、 置換されてもよい Ce-, 4ァリール 基又は一 （C H 2) r - C O N ( R 1 6) ( R 1 7) (ここで、 R 1 6及び R 1 7は、 同一又は異なって水素原子、 C， _6アルキル基又はハロ C， 6ァ ルキル基である。 rは 0又は 1乃至 3の整数である。） であり ；環 Cは、 C 6 1 4ァリール基、 C 7 _， 5ァリールカルボニルァミノ基、 C 8 1 7ァ ラルキルカルボニルァミノ基、ヘテロ環残基、 C 3_7シク口アルキル基、 C 7_！ 6ァラルキル基、 又は環 Cと R7と R 8が一緒になって、
Figure imgf000037_0002
を形成してもよい。 ） で示される基であり ； R8及び R9は、 同一又は異 なって水素原子、 C，_6アルキル基、 置換されてもよい C 6_， 4ァリール 基、 ヒ ドロキシ C， 6アルキル基、 一 C O N ( R 1 8) ( R 1 9) (ここで、 R 1 8及び R 1 9は、 同一又は異なって水素原子、 （ ，—6アルキル基、 C3 _7シクロアルキル基、 ハロ（ ，—6アルキル基、 C 2 1 2アルコキシアル キル基又は置換されて よい C6 1 4ァリール基である） 、 一 C O O (R 20) もしくは一 （C H 2) s-0 C O (R2。） （ここで、 R20は、 水素 原子、 C， 6アルキル基又は C 3_7シクロアルキル基である。 sは 0又 は 1 乃至 3の整数である。 ：） 、 一 N ( R 2 1 ) ( R 22) (ここで、 R2 1 及び R22は、 同一又は異なって水素原子、 C，_6アルキル基、 C， _6ァ シル基、 C，—6アルキルスルホニル基、 又は R 2 1及び R 22が結合する窒 素原子と一緒になって、
Figure imgf000038_0001
を形成してもよい。 ） であり、 又は R8と R9が一緒になつて C 3— 7シク 口アルキル基を形成してもよい。 〕 で示されるエステル化合物若しくは そのプロ ドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
そして、 同特許文献には具体的な化合物として下記化合物が記載さ れている。
· 2— （ 2— { 3—メチルー 4— [ ( 4 ' — トリフルォロメチルービフ ェニルー 2—カルボニル） ーァミノ ] —フエニル } —ァセ トキシメチ ル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチル エステル、
, 2— （ 2— { 4 - [メチルー （ 4' — トリフルォロメチル一ビフエ二 ルー 2—カルボニル） 一ァミノ ] —フエ二ル} ーァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチル エステル、
■ 2—フエ二ルー 2— （ 2— { 4 - [ (4， 一 トリフルォロメチル一ビ フエ二ルー 2—力ルポニル） 一ァミノ ] —フエ二ル} —ァセ トキシメ チル） 一マロン酸 ジェチル エステル、
■ 2—フエ二ルー 2— ( 2— { 4 - [ (4， 一 トリフルォロメチル一ビ フエ二ルー 2—カルボニル） 一ァミノ ] —フエ二ル} 一ァセ 卜キシメ チル） 一マロン酸 ジイソプロピル エステル、
■ 2—フエニル一 2— （ 2— { 4 - [ ( 4， 一 トリフルォロメチル一ビ フエ二ルー 2—カルボニル） 一ァミノ ] 一フエ二ル} 一ァセ 卜キシメ チル） 一マロン酸 ジメチル エステル、
■ 2—シクロペンチルー 2— （ 2— { 4 - [ (4， 一 トリフルォロメチ ルーピフエ二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] —フエニル } 一ァセ ト キシメチル） 一マロン酸 ジェチル エステル、 • 2 _フエニル一 2— ( 2— { 4 - [ ( 4 ' 一 トリフルォロメチルーピ
i フエニル一 2 _カルボニル） ーァミノ ] 一フエ二ル} ーァセ トキシメ チル） 一マロン酸 ジシクロへキシル エステル、 '
■ 2—ベンジル一 2— ( 2— { 4 - [ ( 4， 一 トリフルォロメチルーピ フエ二ルー 2—カルボニル） ーァ ¾ノ ] —フエ二ル} —ァセ トキシメ チル） 一マロン酸 ジェチル エステル、
■ 2— （ 2— { 2—メチルー 4— [ ( 4， 一 トリフルォロメチルービフ ェニルー 2—カルボニル） ーァミノ ] 一フエ二ル} ーァセ トキシメチ ル） 一 2 _フエニル一マロン酸 ジェチル エステル、
■ 2—シクロへキシルー 2— （ 2— { 4 - [ ( 4 ' 一 トリフルォロメチ ルーピフエニル一 2—カルボニル） ーァミノ ] —フエニル } —ァセ 卜 キシメチル） 一マロン酸 ジェチル エステル、
• 2—フエ二ルー 2 _ ( 2— { 2— トリフルォロメチルー 4一 [ ( 4， 一 トリフルォロメチル一ビフエ二ルー 2—力ルポニル） ーァミノ ] 一 フエ二ル} ーァセ トキシメチル） 一マロン酸 ジェチル エステル、
■ 2—ピリジン一 2—ィル一 2— ( 2— { 4— [ ( 4， 一 トリフルォロ メチルーピフエ二ルー 2—力ルポニル） ーァミノ ] 一フエ二ル} —ァ セ トキシメチル） 一マロン酸 ジェチル エステル、
■ 2 _ピリジン一 3—ィルー 2— ( 2— { 4 - [ ( 4， 一 トリフルォロ メチルーピフエニル一 2 _力ルポニル） 一ァミノ ] 一フエ二ル} —ァ セ トキシメチル） 一マロン酸 ジェチル エステル、
• 2 _フエニル一 2— ( 2— { 3— トリフルォロメチルー 4一 [ ( 4， — トリフルォロメチルーピフエニル一 2—カルボニル） ーァミノ ] - フエ二ル} —ァセ トキシメチル） 一マロン酸 ジェチル エステル、 - 2 - ( 2 - { 4 - [ ( 4 ' ーメチルービフエ二ルー 2—カルボニル） —ァミノ ] 一フエ二ル} ーァセ トキシメチル） _ 2—フエ二ルーマ口 ン酸 ジェチル エステル、
■ 2— （ 2— { 4— [ ( 4， ーメ トキシ一ビフエニル一 2 _カルボニル） ーァミノ ] 一フエ二ル} —ァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマ口 ン酸 ジェチル エステル、
■ 2—フエニル一 2— （ 2— { 4— [ ( 3， 一 トリフルォロメチル一ビ フエ二ルー 2—カルボニル） 一ァミノ ] —フエニル } ーァセ トキシメ チル） 一マロン酸 ジェチル エステル、 ■ 2— （ 2— { 4 - [イソプロピル一 （ 4 ' 一 トリフルォロメチル一ビ
i フエ二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] 一フエニル } —ァセ 卜キシメ チル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジェチル エステル、 '
■ 2 - ( 2— { 4 - [シクロへキシル一 （ 4 ' —'トリフルォロメチル一 ビフエ二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] 一フエ二ル} —ァセ トキシ メチル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジェチル エステル、
• 2—フエ二ルー 2— ( 2— { 4 - [ ( 4 ' — トリフルォロメチルーピ フエ二ルー 2—カルボニル） 一ァミノ ] —フエニル } —ァセ トキシメ チル） 一マロン酸 ジプロピル エステル、
■ 2—フエ二ルー 2— ( 2— { 4 - [ ( 4， 一 トリフルォロメチルーピ フエ二ルー 2—力ルポニル） 一ァミノ ] 一フエニル } ーァセ トキシメ チル） 一マロン酸 ジイソブチル エステル、
■ 2— （ 2— { 4 - [ェチルー （ 4 ' — トリフルォロメチルーピフエ二 ルー 2 _力ルポニル） ーァミノ ] —フエ二ル} —ァセ 卜キシメチル） — 2—フエニル一マロン酸 ジェチル エステル、
• 2— （ 2— { 3—ェチル一 4一 [ ( 4， 一 トリフルォロメチルービフ ェニルー 2 _カルボニル） 一ァミノ ] —フエ二ル} ーァセ トキシメチ ル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジェチル エステル、
■ 2— （ 2— { 3 _イソプロピル一 4一 [ ( 4 ' 一 トリフルォ口メチル —ビフエ二ルー 2—力ルポニル） 一ァミノ ] —フエ二ル} —ァセ トキ シメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチル エステル、
■ 2 - ( 2— { 3—イソブチル一 4一 [ ( 4， 一 トリフルォロメチルー ビフエ二ルー 2 _カルボニル） ーァミノ ] —フエ二ル} —ァセ トキシ メチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチル エステル、
- 2 - ( 2— { 3—クロロー 4一 [ ( 4， 一 トリフルォロメチルービフ ェニル一 2—カルボニル） 一ァミノ ] 一フエ二ル} —ァセ トキシメチ ル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジェチル エステル、
. 2— （ 2— { 3—ブロモ一 4一 [ ( 4， 一 トリフルォロメチルービフ ェニルー 2—カルボニル） ーァミノ ] 一フエ二ル} ーァセ トキシメチ ル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジェチル エステル、
• 2 - ( 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4— [ ( 4 ' — トリフルォ ロメチルービフエ二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] —フエニル } 一 ァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチル エステル、 ■ 2— ( 2 - { 3—ジェチルカルバモイルー 4一 [ ( 4， 一 トリフルォ
i ロメチル一ビフエニル一 2—カルボニル） 一ァミノ ] —フエニル } - ァセ トキシメチル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジェチル エステル、
■ 2— （ 2— { 3—ジイソプロピル力ルバモイルー 4一 [ ( 4 ' 一 トリ フルォロメチルーピフエ二ルー 2—カルボニル） 一ァミノ ] 一フエ二 ル } —ァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチル ェ ステル、
• 2— （ 2— { 3 - (ェチルーメチルカルバモイル） 一 4一 [ ( 4， 一 トリフルォロメチル一ビフエニル一 2—カルボニル） 一ァミノ ] ーフ ェニル } ーァセ トキシメチル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジェチル エステル、
■ { 3 - (ェチルーメチルカルバモイル） 一 4一 [ ( 4 ' 一 トリフルォ ロメチル一ビフエ二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] —フエ二ル} - 酢酸 2 , 2—ビスーェチルカルバモイル一 2—フエ二ルーェチル ェ ステル、
■ { 3 - (ピロリジン一 1 一カルボニル） 一 4— [ ( 4， 一 トリフルォ ロメチルーピフエニル一 2—カルボニル） 一ァミノ ] 一フエ二ル} 一 酢酸 2 , 2—ビス一ェチルカルバモイル一 2—フエ二ルーェチル ェ ステル、
■ 2—フェニル一 2— （ 2— { 3 - (ピロリジン一 1 一力ルポニル） 一 4一 [ (4， 一 トリフルォロメチル一ビフエニル一 2—カルボニル） —ァミノ ] —フエ二ル} ーァセ トキシメチル） 一マロン酸 ジェチル エステル、
■ 2—フエ二ルー 2— （ 2— { 3 - (ピペリジン一 1 一力ルポニル） 一 4一 [ ( 4， 一 トリフルォロメチル一ビフエニル一 2—力ルポニル） ーァミノ ] —フエ二ル} —ァセ トキシメチル） 一マロン酸 ジェチル エステル、
, 2 - [ 2— （ 2— { 3—ジメチルカルバモイル一 4一 [ (4 ' 一 トリ フルォロメチル一ビフエ二ルー 2 _カルボニル） ーァミノ ] —フエ二 ル } ーァセ トキシ） ーェチル] 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチル エステル、 ■ 2 - ( 2— { 3 —ジメチルカルバモイリレー 4一 [ ( 4， 一フルオロー ビフエ二ルー 2—カルボニル） 一ァミノ ] —フエ二ル} ーァセ トキシ メチル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジェチル エステル、 ' - 2 - ( 2— { 4一 [ ( 4 ' —プロモ一ビフエニル一 2—カルボニル） —ァミノ ] — 3—ジメチルカルバ ΐィル一フエニル } —ァセ 卜キシメ チル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチル エステル、
• 2— ( 2— 13—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 4 ' — トリ フルォ ロメチル一ビフエ二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] —フエニル } 一 ァセ トキシメチル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジメチル エステル、 ■ 2—シク ロペンチルー 2— （ 2— { 3 _ジメチルカルバモイル一 4—
[ ( 4， 一 ト リ フルォロメチルービフエニル一 2 _カルボニル） ーァ ミノ ] 一フエニル } 一ァセ 卜キシメチル） 一マロン酸 ジェチル ェ ステル、
■ 2—シク ロへキシルー 2— （ 2— { 3—ジメチルカルバモイル一 4—
[ ( 4 ' — ト リ フルォロメチルーピフエ二ルー 2—カルボニル） 一ァ ミノ ] 一フエ二ル} 一ァセ 卜キシメチル） 一マロン酸 ジェチル ェ ステル、
, 2 - ( 2 - { 4 - [ ( 4， 一ク ロ口一ビフエ二ルー 2—カルボニル） —ァミノ ] — 3—ジメチルカルバモイルーフェニル } —ァセ トキシメ チル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジェチル エステル、
■ 2— ( 2— { 4 - [ ( 4， 一ァセチルービフエ二ル一 2—力ルポニル）
—ァミノ ] 一 3—ジメチルカルバモイルーフェニル } —ァセ トキシメ チル） ー 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチル エステル、
' 2— （ 2— { 4 - [ ( 4 ' ーシァノ ービフエ二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] 一 3—ジメチルカルバモイルーフェニル } ーァセ 卜キシメ チル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジェチル エステル、
■ 2 - ( 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 4ーメチルー 4 ' 一 ト リ フルォロメチル一ビフエ二ル一 2—カルボニル） ーァミノ ] 一 フエニル } ーァセ トキシメチル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジェチ ル エステル、
• 2— ( 2 - { 3 _ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 5—メチルー 4 ' — ト リ フルォロメチル一ビフエ二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] 一 フエニル } —ァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチ
J
ル エステル、
• 2— [ 3— （ 2— { 3—ジメチルカルバモイル一 4一 [ ( 4 ' — トリ フルォロメチル一ビフエ二ルー 2—カルボニル） 一ァミノ ] —フエ二 ル} ーァセ トキシ） 一プロピル] — 2—フエニル一マロン酸 ジェチ ル エステル、
■ 2— ( 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 5—メ トキシー 4 ' 一 トリフルォロメチル一ビフエ二ルー 2—カルボニル） 一ァミノ ] 一 フエ二ル} ーァセ トキシメチル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジェチ ル エステル、
■ 2— ( 2 - { 4一 [ ( 5—クロ口一 4' 一 トリフルォロメチルービフ ェニル一 2—力ルポニル） 一ァミノ ] 一 3—ジメチルカルバモイルー フエ二ル} —ァセ トキシメチル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジェチ ル エステル、
, 2 - ( 2 - { 3—ジメチルカルバモイルー 4— [ ( 6 メチルー 4' — トリフルォロメチルーピフエ二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] 一 フエ二ル} —ァセ トキシメチル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジェチ ル エステル、
, 2 - ( 2 - { 3—ジメチルカルバモイルー 4— [ ( 4 ' 一 トリフルォ ロメチル一ビフエ二ルー 2—カルボニル） 一ァミノ ] 一フエニル } 一ァセ 卜キシメチル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジ 2 , 2 , 2— 卜 リフルォロェチル エステル、
- 2 - ( 2 - { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 2， 一フルオロー
4 ' - トリフルォロメチルービフエニル _ 2—カルボニル）ーァミノ ] —フエニル } —ァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェ チル エステル、
■ 2 - ( 2 - { 5—ジメチルカルバモイルー 2—フルオロー 4 _ [ ( 4 '
— トリフルォロメチルービフエ二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] ― フエ二ル} ーァセ トキシメチル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジェチ ル エステル、
■ 2 - ( 2— { 3—プロモー 5—ジメチルカルバモイルー 4 _ [ ( 4 ' — トリフルォロメチルーピフエ二ルー 2—力ルポニル） ーァミノ ] 一 フエ二ル} —ァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチ
i ル エステル、
■ 2— ( 2— { 3—クロ口一 5—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 4 ' 一 トリフルォロメチル一ビフエ二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] 一 フエ二ル} ーァセ トキシメチル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジェチ ル エステル、
■ 2— ( 2 - { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 3， 一フルオロー
4 ' 一 トリフルォロメチルービフエ二ルー 2—力ルポニル）ーァミノ ] —フエ二ル} ーァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェ チル エステル、
■ 2— ( 2— { 4一 [ ( 3 ' 一クロロー 4 ' — トリフルォロメチル一ビ フエ二ルー 2—カルボニル） 一ァミノ ] 一 3—ジメチルカルバモイル 一フエニル } ーァセ トキシメチル） ー 2—フエ二ルーマロン酸 ジェ チル エステル、
· 2— （ 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 4 ' — トリフルォ ロメチルービフエニル一 2—力ルポニル） ーァミノ ] 一フエニル 1 一 ァセ トキシメチル） 一 2— （ 5—二 トロ一ピリジン _ 2—ィル） 一マ ロン酸 ジェチル エステル、
• 2— ( 5—アミノーピリジン一 2—ィル） 一 2— （ 2— { 3—ジメチ ルカルバモイル一 4一 [ ( 4 ' 一 トリフルォロメチル一ビフエ二ルー
2—カルボニル） ーァミノ ] —フエ二ル} ーァセ トキシメチル） 一マ ロン酸 ジェチル エステル、
, 2— （ 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4 _ [ ( 4 ' — トリフルォ ロメチル一ビフエ二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] 一フエ二ル} 一 ァセ トキシメチル） 一 2—ピリジン一 2—ィルーマロン酸 ジェチル エステル、
- 2— （ 2— { 3—クロ口一 5—ジメチルカルバモイルー 2—フルォロ 一 4— [ ( 4 ' - トリフルォロメチノレービフエ二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] 一フエ二ル} ーァセ トキシメチル） 一 2—フエニル一マロ ン酸 ジェチル エステル、
■ 2— （ 2— { 3—プロモー 5—ジメチルカルバモイル一 2—フルォロ — 4— [ ( 4 ' — トリフルォロメチルーピフエ二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] —フエ二ル} —ァセ 卜キシメチル） 一 2—フエニル一マロ
i ン酸 ジェチル エステル、
• 2— （ 2— { 3—ジメチルカルバモイル一 4一 [ ( 4 ' 一 トリフルォ ロメチルーピフエニル一 2—カルボニル） ーァミノ ] 一フエ二ル} - ァセ トキシメチル） 一 2— o — トリル一マロン酸 ジェチル エステ ル、
■ 2— （ 2— { 3—ジメチルカルバモイル一 4一 [ ( 4 ' 一 トリフルォ ロメチル一ビフエ二ル一 2—カルボニル） 一ァミノ ] —フエ二ル} 一 ァセ トキシメチル） 一 2— m— トリルーマロン酸 ジェチル エステ ル、
■ 2— （ 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 4 ' 一 トリフルォ ロメチル一ビフエニル一 2 _カルボニル） ーァミノ ] 一フエ二ル} 一 ァセ 卜キシメチル） 一 2— p— 卜リル一マロン酸 ジェチル エステ ル、
· 2 - ( 2—クロ口一フエニル） 一 2— （ 2— { 3—ジメチルカルバモ ィルー 4— [ ( 4 ' — トリフルォロメチルーピフエ二ルー 2—力ルポ ニル） 一ァミノ ] —フエ二ル} ーァセ トキシメチル） 一マロン酸 ジ ェチル エステル、
• 2— （ 3—クロ口一フエニル） 一 2— （ 2— { 3—ジメチルカルバモ ィル一 4— [ ( 4 ' 一 トリフルォロメチル一ビフエ二ルー 2—カルボ ニル） 一ァミノ ] —フエ二ル} —ァセ トキシメチル） 一マロン酸 ジ ェチル エステル、
■ 2 - ( 4一クロローフエニル） 一 2— （ 2— { 3—ジメチルカルバモ ィル一 4一 [ ( 4 ' — トリフルォロメチル一ビフエ二ルー 2—力ルボ ニル） 一ァミノ ] —フエ二ル} ーァセ トキシメチル） 一マロン酸 ジ ェチル エステル、
■ 2— ( 2— { 3—ジメチルカルバモイル一 4一 [ ( 4， 一 トリフルォ ロメチルーピフエ二ルー 2—力ルポニル） ーァミノ ] —フエ二ル} - ァセ トキシメチル） 一 2 _フエ二ルーコハク酸 ジェチル エステル、 , 2— ( 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 4， 一 トリフルォ ロメチルービフエニル _ 2—カルボニル） ーァミノ ] —フエ二ル} ― ァセ トキシメチル） 一 2— ( 2—メ トキシーフエニル） 一マロン酸 ジ ェチル エステル、 ■ 2— （ 2— { 3—ジメチルカルバモイル一 4一 [ ( 4 ' — トリフルォ ロメチル一ビフエニル一 2—カルボニル） ーァミノ ] —フエ二ル} - ァセ トキシメチル） 一 2— （ 3—メ トキシ一フエニル） 一マロン酸 ジ ェチル エステル、
· 2— （ 2— { 3—ジメチルカルバ ΐィル一 4 _ [ ( 4， 一 トリフルォ ロメチル一ビフエ二ルー 2—力ルポニル） 一ァミノ ] —フエ二ル} - ァセ トキシメチル） 一 2— （4ーメ トキシ一フエニル） 一マロン酸 ジ ェチル エステル、
■ 2— （ 2— { 4 - [ ( 5 , 4 ' 一ビス一 トリフルォロメチルービフエ ニル一 2—カルボニル） 一ァミノ ] — 3—ジメチルカルバモイルーフ ェニル } —ァセ トキシメチル） 一 2 _フエニル一マロン酸 ジェチル エステル、
■ 2— （ 2— { 4 - [ ( 6—クロロー 4 ' — トリフルォロメチルービフ ェニルー 2—カルボニル） ーァミノ ] — 3—ジメチルカルバモイルー フエ二ル} ーァセ トキシメチル） _ 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチ ル エステル、
' 2— ( 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 6—フルオロー 4 ' — トリフルォロメチル一ビフエニル一 2—カルボニル） ーァミノ ] 一 フエ二ル} —ァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチ ル エステル、
• 2 - [ 2— （ 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 5—メチル 一 4 ' — トリフルォロメチルーピフエニル一 2 _カルボニル） 一アミ ノ ] 一フエニル } —ァセ トキシ） ーェチル] 一 2—フエ二ルーマロン 酸 ジェチル エステル、
' 2— （ 2— { 3—ジメチルカルバモイル一 4一 [ ( 5—エ トキシ一 4 ' — トリフルォロメチル一ビフエニル一 2—カルボニル） ーァミノ ] 一 フエ二ル} —ァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチ ル エステル、
■ 2 - ( 2— { 3—ジメチルカルバモイル一 4一 [ ( 5—イソプロポキ シー 4 ' - トリフルォロメチル一ビフエ二ルー 2—カルボニル） ーァ ミノ ] 一フエニル } —ァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチル エステル、 ■ 2— [ 2— （ 2— { 4 - [ ( 5 , 4 ' —ビス一 トリフルォロメチル一 ビフエ二ルー 2—カルボニル） 一ァミノ ] 一 3—ジメチルカルバモイ ルーフエ二ル} 一ァセ トギシ） ーェチル] — 2—フエニル一マロン酸 ジェチル エステル、
- 2 - ( 2 - { 3—ジメチルカルバモイル一 4— [ ( 6—メ トキシー 4' 一 トリフルォロメチルービフエ二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] 一 フエ二ル} —ァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチ ル エステル、
• 2 - ( 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 3—メチルー 4' — トリフルォロメチルービフェニル一 2 _カルボニル） 一ァミノ ] 一 フエニル } ーァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチ ル エステル、
■ 2 - { 2 - [4一 （ 2 , 4—ビス一 トリフルォロメチル一ベンゾィル ァミノ） 一 3—ジメチルカルバモイル一フエニル] ーァセ トキシメチ ル } — 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチル エステル、
• 2— （ 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 4， 一メチルービ フエニル一 2—カルボニル） ーァミノ ] —フエ二ル} ーァセ トキシメ チル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチル エステル、
, 2 - { 2 - [ 3—ジメチルカルバモイルー 4一 （ 2—ェチルー 4ー ト リフルォロメチルーベンゾィルァミノ） 一フエニル] ーァセ トキシメ チル } — 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチル エステル、
• 2 - ( 2— { 3—ジメチルカルバモイル一 4一 [ ( 4 ' ーェチルービ フエ二ルー 2—カルボニル） 一ァミノ ] 一フエ二ル} —ァセ トキシメ チル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチル エステル、
■ 2— （ 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 4 ' —イソプロぺ 二ルーピフエ二ル一 2—カルボニル） ーァミノ ] 一フエ二ル} —ァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチル エステル、 - 2— （ 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 4 ' —イソプロピ ルーピフエニル一 2—カルボニル） ーァミノ ] 一フエ二ル} 一ァセ ト キシメチル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジェチル エステル、
■ 2 - ( 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 4 ' 一 トリフルォ ロメチルーゼフエ二ルー 2—カルボニル） 一ァミノ ] —フエニル }'一 ァセ トキシメチル） _ 2—チォフェン一 2—ィルーマロン酸 ジェチ
i ル エステル、
. 2 - ( 2 - { 3 _ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 4， 一トリフルォ ロメチル一ビフエ二ル一 2—カルボニル） 一ァミノ ] 一フエ二ル} 一 ァセ トキシメチル） 一 2—チォフェン一 3—ィル一マロン酸 ジェチ ル エステル、
■ 2 - ( 2— { 4—ジメチルカルバモイルー 5— [ ( 4 ' — トリフル才 ロメチル一ビフエ二ルー 2—カルボニル 一ァミノ ] —ピリジン _ 2 ーィル } ーァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチル エステル、
■ 2— ( 2 - { 3—ジメチルカルバモイルー 4— [ ( 4 ' — トリフルォ ロメチル一ビフエ二ルー 2—カルボニル） 一ァミノ ] 一フエ二ル} - ァセ トキシメチル） 一 2— ( 3—メチルーチォフェン一 2—ィル） 一 マロン酸 ジェチル エス亍ル、
- 2 - ( 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4— [ ( 4 ' 一トリフルォ ロメチルービフエニル _ 2—カルボニル） 一ァミノ ] 一フエ二ル} 一 ァセ トキシメチル） 一2— ( 5—メチルーチォフェン一 2—ィル） 一 マロン酸 ジェチル エステル、
- 2— （ 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 4 ' 一トリフルォ ロメチルーピフエ二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] 一フエ二ル} 一 ァセ トキシメチル） 一 2—チアゾ一ルー 2—ィル一マロン酸 ジェチ ル エステル、
■ 2— （ 2— { 3—エ トキシ一 4一 [ ( 4 ' — トリフルォロメチルーピ フエ二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] 一フエニル } 一ァセ 卜キシメ チル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチル エステル、
• 2— ( 2— { 3—メ トキシー 4一 [ ( 4， 一 トリフルォロメチルーピ フエ二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] 一フエ二ル} ーァセ トキシメ チル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジェチル エステル、
■ 2 - ( 2— { 3—イソプロポキシ一 4一 [ ( 4， 一 トリフルォロメチ ルービフエ二ルー 2—カルボニル） 一ァミノ ] —フエ二ル} —ァセ 卜 キシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチル エステル、 ■ 2 - ( 2 - { 3—ベンジルォキシ一 4一 [ ( 4 ' 一 トリフルォロメチ
i ルーピフエ二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] —フエニル } 一ァセ ト キシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチル エステル；
• 2 - ( 2— { 3—ヒ ドロキシ一 4— [ ( 4， 一 トリフルォロメチルー ビフエ二ルー 2 _カルボニル） 一テミノ ] —フエ二ル} ーァセ トキシ メチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチル エステル、
■ 2—フエ二ルー 2— （ 2— { 3—ピペリジン一 1 一ィル一 4一 [ ( 4，
— トリフルォロメチル一ビフエニル _ 2—力ルポニル） 一ァミノ ] 一 フエ二ル} ーァセ トキシメチル） 一マロン酸 ジェチル エステル、 · 2—フエ二ルー 2— ( 2— { 3—ピロリジン一 1 —ィルー 4— [ ( 4， — トリフルォロメチルーピフエニル一 2—カルボニル） ーァミノ ] ― フエ二ル} ーァセ トキシメチル） 一マロン酸 ジェチル エステル、
■ 2 - ( 2 - { 3—ジメチルァミノ一 4一 [ ( 4， 一 トリフルォロメチ ル一ビフエニル _ 2—力ルポニル） ーァミノ ] 一フエ二ル} 一ァセ ト キシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチル エステル、
■ 2— ( 2 - { 3—モルホリン一 4—ィル _ 4一 [ ( 4， 一 トリフルォ ロメチルービフエ二ルー 2—力ルポニル） 一ァミノ ] 一フエ二ル} - ァセ 卜キシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチル エステル、
■ 2— （ 2— { 3—ジェチルァミノ一 4 _ [ ( 4， 一 トリフルォロメチ ル一ビフエ二ルー 2—力ルポニル） ーァミノ ] 一フエニル } 一ァセ ト キシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチル エステル、
• 2 - ( 2— { 2—クロ口一 4— [ ( 4， 一 トリフルォロメチル一ビフ ェニルー 2—力ルポニル） ーァミノ ] 一ベンゾィルォキシ } ーェチル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジェチル エステル、
■ 2 - ( 2— { 3—エ トキシカルボ二ルー 4一 [ ( 4， 一 トリフルォロ メチルーピフエニル一 2—カルボニル） ーァミノ ] 一フエニル 1 ーァ セ トキシメチル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジェチル エステル、
■ 2— （ 3— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 4 ' — トリフルォ ロメチルーピフエ二ルー 2—力ルポニル） ーァミノ ] 一フエ二ル} 一 プロピオニルォキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチル ェ ステル、
• 2 - ( 2— { 3—ベンジルォキシカルボニル一 4— [ ( 4， 一 トリフ ル才ロメチルーピフエ二ルー 2—カルボニル）ーァミノ ]—フエニル } ーァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチル エステ ル、
- 2— ( 2— { 3—カルボキシ一 4一 [ ( 4 ' 一 トリフルォロメチルー ビフエ二ルー 2 _カルボニル） 一ァミノ ] 一フエ二ル} ーァセ トキシ メチル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジェチル エステル、
■ 2— ( 2 - { 3—イソプロポキシカルボニル _ 4— [ ( 4， 一 トリフ ルォロメチル一ビフエ二ルー 2—カルボニル）ーァミノ ]一フエ二ル} —ァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチル エステ ル、
· 2— （ 2— { 3—メ 卜キシカルボ二ルー 4一 [ ( 4 ' — トリフルォロ メチルービフエ二ル一 2—カルボニル） ーァミノ ] —フエ二ル} —ァ セ トキシメチル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジェチル エステル、
■ 2 - ( 2— { 3—ァセチルァミノ一 4— [ ( 4， 一 トリフルォロメチ ルーピフエ二ル一 2—カルボニル） ーァミノ ] 一フエニル } —ァセ ト キシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチル エステル、
■ 2— ( 2 - { 3—メ トキシカルボニルアミノー 4— [ ( 4， 一 トリフ ルォロメチル一ビフエ二ルー 2—カルボニル）一ァミノ ]一フエ二ル} —ァセ トキシメチル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジェチル エステ ル、
· 2— （ 2— 【 3— （ 4ーメチル一チアゾール一 2—ィル） 一 4一 [ ( 4 ' 一 トリフルォロメチル一ビフエ二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] 一 フエニル } 一ァセ 卜キシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチ ル エステル、
- 2—フエニル一 2— （ 2— { 6 - [ ( 4， 一 トリフルォロメチル一ビ フエニル一 2—カルボニル） 一ァミノ ] ービフエ二ルー 3—ィル } 一 ァセ トキシメチル） 一マロン酸 ジェチル エステル、
■ 2 - ( 2— { 3—ホルミル一 4一 [ ( 4， 一 トリフルォロメチルーピ フエ二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] 一フエニル } —ァセ トキシメ チル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジェチル エステル、
, 2— （ 2— { 3—ジメチルアミノメチルー 4一 [ ( 4 ' — トリフルォ ロメチルービフエ二ルー 2—カルボニル） 一ァミノ ] 一フエ二ル} 一 ァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチル エステル、 ' 2 - ( 2— { 3 - (メ トキシーメチルカルバモイル） 一 4— [ ( 4 ' — トリフルォロメチル一ビフエ二ル _ 2—カルボニル） 一ァミノ ] 一 フエ二ル} ーァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチ ル エステル、
■ 2— ( 2— { 3 _イソプチリル一 4— [ ( 4， 一 トリフルォロメチル ービフエ二ルー 2—カルボニル） 一ァミノ ] 一フエニル 1 ーァセ トキ シメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチル エステル、 及び
■ 2— （ 2— { 3 - ( 1 —ヒ ドロキシ一 2—メチループ口ピル） 一 4一
[ ( 4 ' 一 トリフルォロメチルーピフエニル一 2—カルボニル） 一ァ ミノ ] —フエ二ル} ーァセ トキシメチル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジェチル エステル。 上記化合物群のうち、 特に代表的なビフエ二ルアミ ド誘導体は次の とおりである。
· 2—フエニル _ 2— ( 2 - { 4 - [ ( 4， 一 トリフルォロメチルーピ フエ二ルー 2—力ルポニル） ーァミノ ] 一フエニル } ーァセ トキシメ チル） 一マロン酸 ジイソブチル エステル、
, 2— （ 2— { 4一 [ェチルー （4， 一 トリフルォロメチル一ビフエ二 ルー 2—力ルポニル） ーァミノ ] —フエ二ル} —ァセ トキシメチル） — 2—フエニル一マロン酸 ジェチル エステル、
■ 2 - ( 2— { 3—ジメチルカルバモイル一 4一 [ ( 4 ' 一 トリフルォ ロメチルービフエ二ルー 2—カルボニル） 一ァミノ ] —フエ二ル} 一 ァセ トキシメチル） _ 2—フエニル一マロン酸 ジェチル エステル、
■ 2— （ 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4— [ ( 4 ' — トリフルォ ロメチルービフエニル _ 2—カルボニル） 一ァミノ ] 一フエ二ル} - ァセ 卜キシメチル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジメチル エステル、
■ 2—シクロペンチル一 2— ( 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4—
[ ( 4 ' — トリフルォロメチルービフエニル一 2—カルボニル） ーァ ミノ ] 一フエ二ル} ーァセ トキシメチル） 一マロン酸 ジェチル ェ ステル、
• 2—シクロへキシル一 2— ( 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4 _
[ ( 4 ' — トリフルォロメチルーピフエ二ルー 2—カルボニル） ーァ ミノ ] —フエニル } ーァセ トキシメチル） 一マロン酸 ジェチル ェ ステル、
■ 2 - ( 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 4一メチル， 4 ' — トリフルォロメチル一ビフエ二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] 一 フエニル 1 —ァセトキシメチル） 一 2 _フエ二ルーマロン酸 ジェチ ル エステル、
■ 2 - ( 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 5—メチルー 4 ' — トリフルォロメチル一ビフエ二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] 一 フエ二ル} —ァセ トキシメチル） _ 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチ ル エステル、
■ 2 - [ 3— （ 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4— [ ( 4， 一 トリ フルォロメチル一ビフエニル一 2—カルボニル） 一ァミノ ] 一フエ二 ル } ーァセ トキシ） 一プロピル] 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチ ル エステル、
■ 2— ( 2— { 3—ジメチルカルバモイル一 4— [ ( 5—メ トキシ一 4 ' 一 トリフルォロメチルーピフエ二ルー 2 _カルボニル） ーァミノ ] 一 フエ二ル} —ァセ トキシメチル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジェチ ル エステル、
■ 2— ( 2— { 4 - [ ( 5—クロロー 4 ' — トリフルォロメチルービフ ェニルー 2—カルボニル） ーァミノ ] 一 3—ジメチルカルバモイルー フエ二ル} —ァセ トキシメチル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジェチ ル エステル、
■ 2— ( 2— { 3—ジメチルカルバモイル一 4— [ ( 6—メチルー 4 ' — トリフルォロメチルービフエ二ルー 2—力ルポニル） 一ァミノ ] 一 フエニル } —ァセ トキシメチル） ー 2—フエニル一マロン酸 ジェチ ル エステル、
• 2 - ( 2— { 3—ジメチルカルバモイル一 4一 [ ( 4， 一 トリフルォ ロメチル一ビフエ二ルー 2 _カルボニル） 一ァミノ ] 一フエニル } ーァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジ 2 , 2 , 2— ト リフルォロェチル エステル、
■ 2— （ 2— { 3—ジメチルカルバモイル一 4— [ ( 2 ' —フルオロー
4 ' 一 トリフルォロメチル一ビフエ二ルー 2—力ルポニル）ーァミノ ] 一フエ二ル} —ァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェ チル エステル、
• 2 - ( 2— { 5—ジメチルカルバモイル一 2—フルオロー 4 _ [' ( 4 '
— トリフルォロメチル一ビフエニル一 2—カルボニル） ーァミノ ] 一 フエニル } —ァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチ ル エステル、
■ 2— （ 2— { 3—プロモー 5—ジメチルカルバモイルー 4— [ ( 4， 一 トリフルォ口メチルービフェニルー 2—力ルポニル） 一ァミノ ] ― フエ二ル} —ァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチ ル エステル、
• 2— （ 2— { 3—クロロー 5—ジメチルカルバモイル一 4一 [ ( 4 ' 一 トリフルォロメチルーピフエニル一 2—力ルポニル） ーァミノ ] 一 フエ二ル} ーァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチ ル エステル、
■ 2— （ 2— ί 3—ジメチルカルバモイル一 4一 [ ( 3 ' 一フルオロー
4 ' 一 トリフルォロメチルーピフエ二ルー 2—カルボニル）ーァミノ ] 一フエ二ル} ーァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェ チル エステル、
■ 2— （ 2— { 4 - [ ( 3 ' 一クロロー 4 ' 一 トリフルォロメチル一ビ フエ二ルー 2—カルボニル） 一ァミノ ] 一 3—ジメチルカルバモイル
—フエニル } —ァセ 卜キシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェ チル エステル、
, 2 - ( 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4— [ ( 4 ' 一 トリフルォ ロメチルーピフエニル一 2—力ルポニル） 一ァミノ ] —フエ二ル} ― ァセ トキシメチル） 一 2— ( 5—二 トローピリジン一 2—ィル） 一マ ロン酸 ジェチル エステル、
■ 2— （ 5—アミノーピリジン一 2—ィル） 一 2— （ 2— { 3—ジメチ ルカルバモイルー 4— [ ( 4 ' 一 トリフルォロメチル一ビフエ二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] 一フエ二ル} ーァセ トキシメチル） 一マ ロン酸 ジェチル エステル、
• 2— （ 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 4 ' 一 トリフルォ ロメチルーピフエ二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] 一フエニル } ― ァセ トキシメチル） 一 2—ピリジン一 2—ィルーマロン酸 ジェチル j エス亍ル、
- 2— （ 2— { 3—クロ口一 5—ジメチルカルバモイルー 2—フルォロ — 4一 [ ( 4 '一トリフルォロメチル一ビフエ二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] 一フエ二ル} —ァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマ口 ン酸 ジェチル エステル、
■ 2 - ( 2 - { 3—プロモー 5—ジメチルカルバモイルー 2—フルォロ 一 4— [ ( 4 '一トリフルォロメチル一ビフエ二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] —フエニル } ーァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマ口 ン酸 ジェチル エステル、
■ 2— （ 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 4 ' 一トリフルォ ロメチル一ビフエ二ルー 2—力ルポニル） ーァミノ ] 一フエ二ル} 一 ァセ 卜キシメチル） 一 2— o—トリルーマロン酸 ジェチル エステ ル、
· 2— （ 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 4 ' 一トリフルォ ロメチルービフエ二ル一 2—力ルポニル） ーァミノ ] —フエ二ル} - ァセ トキシメチル） 一 2— m— トリル一マロン酸 ジェチル エステ ル、
- 2— （ 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 4 ' 一トリフルォ ロメチルーピフエニル一 2—カルボニル） 一ァミノ ] —フエ二ル} - ァセ トキシメチル） 一 2— p—トリル一マロン酸 ジェチル エス亍 ル、
• 2— （ 2—クロ口一フエニル） 一 2— ( 2— { 3—ジメチルカルバモ ィルー 4一 [ ( 4， 一 トリフルォロメチルーピフエ二ルー 2—力ルボ ニル） ーァミノ ] 一フエ二ル} —ァセ トキシメチル） 一マロン酸 ジ ェチル エステル、
■ 2— （ 3—クロ口一フエニル） 一2— （ 2— { 3—ジメチルカルバモ ィルー 4一 [ ( 4 ' — トリフルォロメチルーピフエ二ルー 2—力ルポ ニル） ーァミノ ] 一フエ二ル} ーァセ トキシメチル） 一マロン酸 ジ ェチル エステル、
' 2— （ 4一クロローフエニル） 一2— （ 2— { 3—ジメチルカルバモ ィルー 4一 [ ( 4， 一トリフルォロメチルーピフエ二ルー 2—力ルポ ニル） ーァミノ ] 一フエ二ル} —ァセ トキシメチル） 一マロン酸 ジ ェチル エステル、
• 2— （ 2— { 3—ジメチルカルバモイル一 4一 [ ( 4 ' — トリフルォ ロメチルーピフエニル一 2—カルボニル） 一ァミノ ] 一フエ二ル} 一 ァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーコハク酸 ジェチル エステル、
■ 2 - ( 2— { 3—ジメチルカルバモイル一 4— [ ( 4 ' 一トリフルォ ロメチルーピフエニル一 2—カルボニル） 一ァミノ ] 一フエ二ル} 一 ァセ トキシメチル） 一 2— （ 2—メ トキシ一フエニル） 一マロン酸 ジ ェチル エステル、
· 2— ( 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4— [ ( 4， 一トリフルォ ロメチルーピフエ二ルー 2—カルボニル） 一ァミノ ] 一フエニル 1 一 ァセ トキシメチル） 一 2— （ 3—メ トキシ一フエニル） 一マロン酸 ジ ェチル エステル、
■ 2— ( 2 - { 3 _ジメチルカルバモイルー 4— [ ( 4， 一トリフルォ ロメチルービフエ二ル一 2—力ルポニル） ーァミノ ] 一フエ二ル} 一 ァセ トキシメチル） 一 2— （4ーメ トキシーフエニル） 一マロン酸 ジ ェチル エステル、
• 2— ( 2 - { 4 - [ ( 5 , 4 ' —ビス一 トリフルォロメチルーピフエ ニル一 2—カルボニル） ーァミノ ] — 3—ジメチルカルバモイルーフ ェニル } ーァセ トキシメチル） 一2—フエ二ルーマロン酸 ジェチル エステル、
■ 2 - ( 2 - 【4一 [ ( 6—クロ口一 4 ' 一トリフルォロメチルーピフ ェニルー 2—カルボニル） ーァミノ ] _ 3—ジメチルカルバモイルー フエニル 1 —ァセ トキシメチル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジェチ ル エステル、
• 2— ( 2— 13—ジメチルカルバモイルー 4 _ [ ( 6—フルオロー 4' 一トリフルォロメチル一ビフエ二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] 一 フエ二ル} —ァセ トキシメチル） 一2—フエニル一マロン酸 ジェチ ル エステル、
■ 2— [ 2— ( 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 5—メチル - 4 ' 一トリフルォロメチル一ビフエ二ルー 2—カルボニル） 一アミ ノ ] 一フエニル } ーァセ トキシ） ーェチル] 一 2—フエ二ルーマロン 酸 ジェチル エステル、 ■ 2 - ( 2 - { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 5—エ トキシ一 4 ' i
— トリフルォロメチル一ビフエ二ルー 2—力ルホニル） ーァミノ ] 一 フエニル } —ァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチ ル エステル、
■ 2— ( 2— { 3—ジメチルカルバ ΐィル一 4— [ ( 5—イソプロポキ シ一 4 ' — トリフルォロメチル一ビフエ二ルー 2—カルボニル） ーァ ミノ ] —フエ二ル} ーァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチル エステル、
• 2— [ 2— ( 2— { 4 - [ ( 5 , 4 ' —ビス一 トリフルォロメチル一 ビフエ二ルー 2—カルボニル） 一ァミノ ] — 3—ジメチルカルバモイ ル一フエ二ル} —ァセ トキシ） 一ェチル] — 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチル エステル、
■ 2 - ( 2 - { 3—ジメチルカルバモイルー 4— [ ( 6—メ トキシー 4 '
— トリフルォロメチル一ビフエ二ル一 2—カルボニル） ーァミノ ] 一 フエ二ル} —ァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチ ル エステル、
■ 2 - ( 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4 _ [ ( 3—メチルー 4 ' 一 トリフルォロメチルーピフエニル一 2—カルボニル） 一ァミノ ] 一 フエニル 1 —ァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチ ル エステル、
特許文献 1 特開 2 0 0 0 ― 2 8 1 5 6 1号公報
特許文献 2 特開平 9一 3 0 9 8 3 4号公報
特許文献 3 特開 2 0 0 4 ― 1 0 5 7 5号公報
特許文献 4 ', 特表平 1 1 ― 5 0 9 2 3 8号公報
特許文献 5 特開 2 0 0 3 ― 7 3 2 6 1号公報
特許文献 6 特公平 3— 1 2 8 8号公報
特許文献 7 特公平 3— 2 8 4 0 4号公報
特許文献 8 特開平 1 1 一 2 4 6 4 0 4号公報
特許文献 9 ； 特表 2 0 0— 3 ― 5 3 1 0 9 9号公報
特許文献 1 0 ； WO 0 0 Ζ 0 5 6フ 2 6号公報
特許文献 1 1 ； 特開平 0 8 ― 2 0 8 4 7 6号公報
特許文献 1 2 ； WO 2 0 0 2 / 0 5 1 3 8 5号公報
特許文献 1 3 ； 特開平 9 - 5 9 1 5 9号公報 特許文献 1 4 ； 特開平 1 1 - 2 2 8 5 6 9号公報
特許文献 1 5 ； 特表 2 0 0 4 - 5 1 4 6 7 6号公報
(WO 2 0 0 2/ 0 4 2 29 1 )
特許文献 1 6 ； 特表 2 0 0 3 - 5 3 5 9 00号公報
(WO 0 1 / 0 9 7 8 1 0)
特許文献 1 7 ； 特表 2 0 0 3一 5 2 1 4 84号公報
(WO 0 1 / 0 4 7 8 9 8)
特許文献 1 8 ； 特表 2 0 0 3一 5 2 0 2 7 0号公報
(WO 0 1 / 0 5 3 2 6 0)
特許文献 1 9 ； 特表 2 0 0 3 - 5 1 9 1 3 1号公報
(WO 0 1 / 0 4 7 8 9 9)
特許文献 2 0 ； 特表 2 0 0 3 - 5 0 9 5 05号公報
(WO 0 1 / 0 2 1 6 0 4)
特許文献 2 1 ； 特表 2 0 0 3一 5 0 5 3 7 3号公報
(WO 0 1 / 0 0 5 7 6 2)
特許文献 2 2 ； 特表 2 0 0 0 - 5 1 0 4 8 3号公報
(WO 9 8 / 4 7 8 7 5 )
特許文献 2 3 ； 特開 2 0 0 1一 1 7 2 1 8 0号公報
特許文献 2 4 ； 特開 2 0 0 0一 1 6 9 3 9 5号公報
特許文献 2 5 ； 特開 2 0 0 2一 2 2 0 3 4 5号公報
特許文献 2 6 ； 特開 2 0 0 3 - 3 2 1 4 24号公報
非特許文献 1 ； W. L. Ch i ou and S. R j e g e I man ： P
app I I cai I on of so I id dispers ion systems , 「J. Pharm. Sci . J (vol .60, 1281-1302, 1971) 非特許文献 2 ; [ゥ： Eッテラウ'アンド'ジルバースミッ 卜の Γ chem.
Phys. L ipidsj (3 8、 20 5— 2 2 2頁、
1 9 8 5年）] 発明の開示
医薬品は、 医薬品本来の目的からして十分な有効性が求められてお リ、 また、 その安全性の観点から高度の安定性が求められている。 有効 性、 即ち薬効に関して言えば、 医薬用固形製剤、 特に経口製剤の設計に おいては、 バイオアベイラビリティを充分に高く設計することが重要で ある。 上記のとおりバイオアベイラビリティに影響を与える因子と して は水溶解度、 消化管全体での薬剤吸収性、 投与強度および初回通 ^効果 などがあるが、 特に水難溶性薬物では、 その溶解速度が吸収の律速段階 となることが知られていることから、 医薬品の開発においては水に対す る溶解度が最も重要かつ優先度の高し、因子である。
しかし、残念ながら、多くの医薬品用化学物質は水に難溶性であり、 そのために経口投与しても投与量のうちごく僅かしか血中に移行 · 吸収 されないため、 そのバイオアベイラビリティは極めて低いという欠点を 有している。
M T P阻害物質についてもまったく同様のことが言える。 加えて、 従来の多くの M T P阻害物質は、 小腸で選択的に作用することなく、 脂 肪肝等の副作用を惹起する疑いがある肝臓にも作用してしまうという欠 点を有していた。
また、 固体分散体の製造方法に関しても、 溶媒法を採用した場合に は、 上記のとおり製造条件によっては固体分散体がフィルム状となって しまう場合があるので、 これを細かく裁断する工程が必要となったリ、 また、 溶融法を採用した場合には、 得られる固体分散体がペレツ 卜状と なってしまうので、 粉砕等の更なる加工が必要であった。 また、 噴霧乾 燥法を採用した場合には、 大量の溶媒が必要となり、 しかも得られる顆 粒の内部が中空となってしまうことから嵩高となり、 取扱い性が悪いば かりか、 他の配合剤との間に比重差が生じて打錠時の均質性が維持でき なくなる等の欠点を有していた。
したがって、 本発明の目的は、 医薬有効成分と しての水難溶性の化 学物質 （例えば M T P阻害剤のごとき脂質吸収阻害剤） に製剤的工夫を 加えることによって、 溶解性が改善され、 バイオアベイラビリティが向 上し、 かつ優れた高度の安定性を有した新規な固形製剤及びその効果的 な製造方法を提供することである。 発明者等は、 優れた溶解特性、 即ち高いバイオアベイラビリティを 有、更には安定性にも優れた医薬品、例えば M T P阻害剤を提供すべく、 主に製剤面から鋭意検討を加えた。 その結果、 有効成分と しての水難溶 性の化学物質 （例えば、 M T P阻害物質） と、 ポリ ビニルピロリ ドンや ヒ ドロキシプロピルセルロース等の水溶性高分子物質を有機溶媒に溶解 し、 更にこの溶液と無機多孔性物質とを攪拌混合した後、 造粒加工し、 乾燥することによリ得られる固形製剤が、 卓越した溶解性と優れた安定 性を有することを見出して本発明を完成した。 ， 本発明は、 具体的には以下のとおりである。
1 . 医薬有効成分としての水難溶性の化学物質、 水溶性高分子物質及 び無機多孔性物質を含む固形製剤であって、
( 1 ) 該水難溶性の化学物質が該水溶性高分子物質とともに固体分散体 を形成しており、
( 2 ) 該固体分散体を形成する水溶性高分子物質が微細片状であって、 かつ
( 3 ) 該微細片状の水溶性高分子物質が前記無機多孔性物質表面に吸着 された及び Z又は接着した状態で保持されていることを特徴とする水 溶解性が改善された固形製剤。
2 . 水溶性高分子物質が、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシ プロピルメチルセルロース、 ポリ ビニルピロリ ドン、 ポリ ビニルァル コール、 コポリ ビドン、 カンテン、 デキス トリン、 ゼラチン又はこれ らの混合物である上記 1 に記載の固形製剤。
3 . 水溶性高分子物質が、 ポリ ビニルピロリ ドン又はヒ ドロキシプロピ ルセルロースである上記 2に記載の固形製剤。
4 . 水溶性高分子物質が、 医薬有効成分としての水難溶性の化学物質に 対して重量比で 3乃至 1 0 0倍量である上記 1 乃至 3のいずれか 1項 に記載の固形製剤。
5 . 水溶性高分子物質がポリ ビニルピロリ ドンであり、 かつ該ポリ ビニ ルピロリ ドンが医薬有効成分としての水難溶性の化学物質に対して重 量比で 3乃至 5 0倍量である上記 4に記載の固形製剤。
6 . 水溶性高分子物質がヒ ドロキシプロピルセルロースであり、 かつ該 ヒ ドロキシプロピルセルロースが医薬有効成分と しての水難溶性の化 学物質に対して重量比で 6乃至 1 5倍量である上記 4に記載の固形製 剤。
7 . 無機多？ L性物質が、 ゲイ酸カルシウム、 軽質無水ゲイ酸、 ゲイ酸マ グネシゥム、 ゲイ酸アルミン酸マグネシウム、 メタケイ酸アルミン酸 マグネシウム、 ゲイ酸アルミニウムマグネシウム、 合成ゲイ酸アルミ 二ゥ厶、 含水二酸化ケイ素、 又はこれらの混合物である上記 1乃至 6 のいずれか 1 項に記載の固形製剤。
.無機多孔性物質力 軽質無水ゲイ酸である上記 7に記載の固形製剤。 . 無機多孔性物質が、 医薬有効成分としての水難溶性の化学物質に対 して重量比で 4乃至 1 4倍量である上記 1 乃至 8のいずれか 1項に記 載の固形製剤。
1 0. 医薬有効成分と しての水難溶性の化学物質が、 脂質吸収阻害剤で ある上記 1乃至 9のいずれか 1項に記載の固形製剤。
1 1 . 脂質吸収阻害剤が、 アポリポタンパク質 B ( A p o B ) 分泌の 阻害剤、 トリグリセリ ド （TG) 転送淡タンパク阻害剤又はコ レステリ ルエステル転送タンパク （GETP) 阻害剤である上記 1 0に記載の固形 製剤。
1 2. 脂質吸収阻害剤が、 MTP 阻害剤、 リパーゼ阻害剤又は AGAT 阻害 剤である上記 1 0に記載の固形製剤。
1 3. 脂質吸収阻害剤が、 M T P阻害剤である上記 1 2に記載の固形製 剤。
1 4. M T P阻害剤が置換ピぺラジン誘導体又はその塩である上記 1 3 に記載の固形製剤。
1 5. M T P阻害剤がベンズアミ ド誘導体又はその塩である上記 1 3に 記載の固形製剤。
1 6. M T P阻害剤が下記から選ばれるベンズアミ ド誘導体又はその塩 である上記 1 5に記載の固形製剤。
• 4 ' 一トリフルォロメチルーピフエニル一 2—カルボン酸一 （ 2—ブ チルー 1 , 2 , 3 , 4—テ トラヒ ドロイソキノ リン一 6—ィル） 一ァ 5 ド、、
, 4 ' 一トリフルォ口メチルービフエ二ルー 2—力ルボン酸一 [ 2—（ 2 ーァセチルアミノエチル） 一 1 , 2 , 3 , 4—テ トラヒ ドロイソキノ リン一 6—ィル） 一アミ ド、
■ 9一 [ 4一 [4一 （ 2， 3—ジヒ ドロー 1 —ォキソ一 1 H—イソイン ドール一 2—ィル） 一 1 ーピぺリジニル] プチル] — N—プロピル一
9 H一フルォレン一 9一力ルポキサミ ド、
- 2 - [ 1 - ( 3 , 3—ジフェニルプロピル） 一 4—ピぺリジニル] 一
2 , 3—ジヒ ドロ一 1 H—イソインド一ルー 1 一オン、 • 9一 [ 4— (4一 [ 2— (4—トリフルォロメチルフェニル） ベンゾ
i ィルァミノ ] ピぺリジン一 " I —ィル） プチル] 一 N— 2 , 2 , 2— ト リフルォロェチル） 一 9 H—フルォレン一 9一力ルポキサミ ド
■ 4 '一トリフルォロメチルーピフエ二ルー 2—力ルボン酸一 [ 2—（ 1 H— [ 1 , 2 , 4] トリァゾールー 3—ィルメチル）一 1 , 2 , 3 , 4—テ トラヒ ドロイソキノ リン _ 6—ィル]一アミ ド、
■ 4 '一トリフルォロメチルーピフエ二ルー 2—カルボン酸一 [2—（2 —ァセチルアミノエチル）一 1 , 2 , 3 , 4—テ 卜ラヒ ドロイソキノ リ ン一 6—ィル]一アミ ド、
· 9 Η— (4— [4— [4 '—トリフルォ口メチルービフエ二ルー 2—カル ボニル） ァミノ ]ーピペリジン一 1 ーィル } プチル）一 9 Η—フルォレ ンー 9一力ルポン酸ー（2, 2 , 2—トリフルォロェチル）一アミ ド、
■ 9 _ [4一 [4— (2—べンゾチアゾールー 2—ィルーベンゾィルァミ ノ） ピぺリジン一 1 —ィル] ブチル]一 9 Η—フルオレン一 9一カル ボン酸一（ 2 , 2 , 2— トリフルォロェチル） ァミ ド、
■ [11 a— R]— 8— [(4一シァノフエニル） メ トキシ]一 2—シクロべ ンチルー 7—（プロプ一 2—ェニル）一 2 , 3 , 11, 11 a—テ トラヒ ド ロー 6 H—ビラジノ [ 1 , 2 b] イソキノ リン一 1 , 4ージオン、 - [11 a— R]— 2—シクロペンチルー 7—（プロプ一 2—ェニル）一 8 一 [(ピリジン一 2—ィル） メ トキシ]一 2， 3 , 11, 11 a—亍 トラヒ ド ロー 6 H—ビラジノ [ 1 , 2 b] イソキノ リン一 1 , 4ージオン、 ■ 2—シクロペンチルー 2— [4—（2, 4—ジメチルピリ ド [2 , 3 - b ] ィンドール一 9一ィルメチル）フェニル]— N— (2—ヒ ドロキシー 1 一フエニルェチル） ァセ トアミ ド、 及び · · 2—シクロペンチルー N—（2—ヒ ドロキシー 1 —フエニルェチル）一
2— [4一（キノ リン一 2—ィルメ トキシ）一フエニル]ァセ トアミ ド。
1 7. ベンズアミ ド誘導体が下記式で表される化合物 （ここで、 Xは一 C O N (R 1 °) — （C H 2) n—を意味する。 ） である上記 1 5に記 載の固形製剤。
一般式 （ 1 )
Figure imgf000062_0001
〔式中、 R 1及び R2は、 水素原子、 アルキル基、 C 3-7シクロ アルキル基、 C 1_6アルコキシ基、 ハロ ，—6アルキル基、 ハロ C，― 6アルキルォキシ基、 置換されてもよい C 6— 1 4ァリール基、 置換され てもよい C 7—， 6ァラルキル基、 置換されてもよい C 6— , 4ァリールォ キシ基、 置換されてもよい C?-, 6ァラルキルォキシ基、 置換されても よい C 7—， 5ァリールカルボニル基、 置換されてもよいへテロ環基、 C
2— 7アルコキシカルボニル基、 ハロゲン原子、 C 2— 6アルケニル基、
— N ( R40) (R4 1 ) (ここで、 R 40及び R 4 1は、 同一又は異なつ て水素原子または置換されていてもよい C 6-， 4ァリール基である。 ） であり ； 環 Aは、 C6— 1 4ァリール基、 ヘテロ環基、 又は
Figure imgf000062_0002
であり ； Xは、 一 C O N ( R 1 °) ― ( C H 2) n— （ここで、 R 1。は、 水素原子、 C， _6アルキル基又は C 3— 7シクロアルキル基であり、 n は 0又は 1乃至 3の整数である。 ） であり ； R3及び R4は、 同一又は 異なって水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 置換されていてもよい C， _6アルキル基、 〇，— 6アルコキシ基、 ハロ〇，— 6アルキル基、
6ァラルキルォキシ基、 C，― 6ァシル基、 置換されていてもよいへテロ 環基、 一 CO N (R， 1) ( R 1 2) (ここで、 R 1 1及び R 1 2は、 同一 又は異なって水素原子、 C，— 6アルキル基、 置換されてもよい C 6_， 4 ァリール基、 置換されてもよい C 7—， 6ァラルキル基、 C，— 6アルコキ シ基であり、 又は結合する窒素原子と一緒になって
Figure imgf000063_0001
(ここで、 pは 0又は 1乃至 2の整数である。）を形成してもよい。）、 - (C H 2) q— N ( R 1 3) ( R 1 4 ') (ここで、 R 1 3及び R 1 4は、 同 一又は異なって水素原子、 。，—6アルキル基、 C 2-7アルコキシカル ポニル基、 — 6ァシル基であり、 又は結合する窒素原子と一緒にな つて 一 N 0
Figure imgf000063_0002
又は
(ここで、 pは前記と同意義。 ） を形成してもよい。 qは 0又は 1 乃 至 3の整数である。 ） 又は一 C O ( R 1 5) (ここで、 R 1 5は、 水酸基、 〇，— 6アルコキシ基、 置換されてもよい C e—, 4ァリールォキシ基、 置 換されてもよい C 7_1 6ァラルキルォキシ基又は C， _6アルキル基で ある。 ） であり ； 環 Bは、
Figure imgf000064_0001
/0ヽ ノ Nヽ
Figure imgf000064_0002
又は
(ここで Kは 0又は 1 乃至 2の整数である。 ） であり、 又は R3 R 。と R 1 °が結合している窒素原子と環 Bが一緒になつて、
Figure imgf000064_0003
を形成してもよく； A I k 1 1はアルカンジィル又はアルケンジィルで あり ； A I k 1 2はアルカンジィル又はアルケンジィルであり ； I は 0 又は 1 乃至 3の整数であり； mは 0又は 1 乃至 3の整数であり； Dは、 C，— 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C 2— 7アルコキシカルボ二 ル基、 一 N ( R42) — C O ( R 43) (ここで、 R42は水素原子又は C，_6アルキル基であり、 R
Figure imgf000064_0004
4ァリール基又は C7_， 6ァラ ルキル基である。 ） 又は下記式 ；
Figure imgf000065_0001
(式中、 R 5、 R 6及び R 7は、 同一又は異なって水素原子、 C，— 6ァ ルキル基、 C，— 6アルコキシ基、 C 2_7アルコキシカルボニル基、 力 ルポキシル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 ノヽロ C，— 6アル キル基、 — 6ァシル基、 水酸基、 アミノ基、 置換されてもよい C 6_ ， 4ァリール基又は一 （ C H 2) r— C O N ( R 1 6) ( 1 7) (ここで、 R 1 6及び R 1 7は、 同一又は異なって水素原子、 アルキル基又は ハロ C， _6アルキル基である。 rは 0又は 1 乃至 3の整数である。 ） であり ； 環 Cは、 C 6— 1 4ァリール基、 C7—， 5ァリールカルボニルァ ミノ基、 C 8—， 7ァラルキルカルボニルァミノ基、 ヘテロ環残基、 C 3 — 7シクロアルキル基、 C 7_ , 6ァラルキル基、 又は環 Cと R 7と R 8が 一緒になつて、
Figure imgf000065_0002
を形成してもよい。 ） で示される基であり ； R 8及び R 9は、 同一又は 異なって水素原子、 C，― 6アルキル基、置換されてもよい C 6_， 4ァリ ール基、 ヒ ドロキシ C， _6アルキル基、 一 C O N ( R 1 8) ( R 1 9) (こ こで、 R 1 8及び R 1 9は、 同一又は異なって水素原子、 C，— 6アルキル 基、 C 3_7シクロアルキル基、 ハロ（^ — 6アルキル基、 C 2_ 1 2アルコ キシアルキル基又は置換されてもよい〇 6—， 4ァリール基である） 、 — C O O ( R 2 0) もしくは一 （C H 2) s— O C O ( R 20) (ここで、 R 2。は、 水素原子、 C， _6アルキル基又は C 3— 7シクロアルキル基で ある。 sは 0又は 1 乃至 3の整数である。 ） 、 一 N ( R 2 1 ) ( R 2 2) (ここで、 R 2 1及び R 2 2は、 同一又は異なって水素原子、 C，— 6アル
i キル基、 C，— 6ァシル基、 C，—6アルキルスルホニル基、 又は R 2 1及 び R 22が結合する窒素原子と一緒になつて、 '
Figure imgf000066_0001
を形成してもよい。 ） であり、 又は R 8と R 9が一緒になって C 3— 7シ クロアルキル基を形成してもよい。 〕 で示されるエステル化合物若し くはそのプロ ドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
8. ベンズアミ ド誘導体が下記から選ばれる化合物である上記 1 5に 記載の固形製剤。
■ 2 _フエ二ルー 2 — （ 2 — { 4 - [ ( 4 ' 一トリフルォロメチルーピ フエニル一 2—カルボニル） 一ァミノ ] —フエ二ル} ァセ 卜キシメ チル） 一マロン酸 ジイソブチル エステル、
• 2 - ( 2 — { 4 - [ェチルー （4， 一 トリフルォロメチル一ビフエ二 ルー 2 —カルボニル） ーァミノ ] —フエニル } ーァセ トキシメチル） — 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチル エステル、
- 2 - ( 2 - { 3—ジメチルカルバモイル一 4一 [ ( 4 ' 一トリフルォ ロメチル一ビフエ二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] —フエニル 1 一 ァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマ口ン酸 ジェチル エステル、 - 2— ( 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 4 ' 一 トリフルォ ロメチル一ビフエニル一 2—カルボニル） ーァミノ ] 一フエニル } ― ァセ トキシメチル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジメチル エステル、 ' 2—シクロペンチルー 2 — （ 2 — { 3—ジメチルカルバモイル一 4一
[ ( 4， 一トリフルォ口メチルービフェニルー 2—力ルポニル） ーァ ミノ ] —フエニル 1 —ァセ トキシメチル） 一マロン酸 ジェチル ェ ステル、
• 2—シクロへキシルー 2 — ( 2 — { 3—ジメチルカルバモイル一 4一
[ ( 4 ' — トリフルォロメチルーピフエ二ルー 2—力ルポニル） ーァ ミノ ] —フエ二ル} —ァセ トキシメチル） 一マロン酸 ジェチル ェ ステル、 • 2— （ 2— { 3—ジメチルカルバモイル一 4一 [ ( 4—メチル一4 ' 一 トリフルォロメチル一ビフエ二ル一 2—カルボニル） ，ァミノ ] ― フエ二ル} ーァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチ ル エステル、
■ 2 - ( 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 5—メチルー 4 ' — トリフルォロメチルーピフエ二ルー 2—カルボニル） 一ァミノ ] ― フエ二ル} 一ァセ 卜キシメチル） 一2—フエ二ルーマロン酸 ジェチ ル エステル、
■ 2 - [ 3— ( 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 4 ' — トリ フルォロメチルービフエニル一 2—カルボニル） ーァミノ ] —フエ二 ル} ーァセ トキシ） 一プロピル] 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチ ル エステル、
■ 2 - ( 2 - { 3—ジメチルカルバモイル一 4 _ [ ( 5—メ トキシー 4 '
— トリフルォロメチル一ビフエ二ル一 2—力ルポニル） 一ァミノ ] 一 フエ二ル} ーァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチ ル エステル、
■ 2 - ( 2 - { 4 - [ ( 5—クロロー 4 ' 一 トリ.フルォロメチルービフ ェニル一2—カルボニル） ーァミノ ] _ 3—ジメチルカルバモイルー フエ二ル} ーァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチ ル エステル、
■ 2— （ 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 6—メチルー 4 ' 一トリフルォロメチルーピフエニル一 2—カルボニル） 一ァミノ ] ― フエ二ル} ーァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチ ル エステル、
■ 2— （ 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 4， 一 トリフルォ ロメチル一ビフエ二ルー 2—カルボニル） 一ァミノ ] 一フエニル } —ァセ トキシメチル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジ 2， 2 , 2— ト リフルォロェチル エステル、
• 2 - ( 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 2 ' 一フルオロー
4 ' — トリフルォロメチルーピフエ二ルー 2—カルボ二ル）一ァミノ ] 一フエ二ル} ーァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェ チル エステル、 • 2 - ( 2— { 5—ジメチルカルバモイル一 2—フルオロー 4一 [ ( 4 ' - トリフルォロメチルービフエニル一 2—カルボニル) 一ァミノ ] ― フエ二ル} —ァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチ ル エステル、
■ 2— ( 2— { 3—ブロモ一 5—ジメチルカルバモイル一 4 _ [ ( 4， 一 トリフルォロメチルービフエ二ルー 2 _カルボニル） 一ァミノ ] 一 フエニル } ーァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチ ル エステル、
■ 2 - ( 2— { 3—クロロー 5—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 4， 一 トリフルォロメチル一ビフエ二ルー 2 _カルボニル） ーァミノ ] 一 フエ二ル} ーァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチ ル エステル、
■ 2— ( 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 3， 一フルオロー
4 '―トリフルォロメチルーピフエ二ルー 2—力ルポニル）ーァミノ ] —フエ二ル} —ァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェ チル エステル、
• 2— （ 2— { 4 - [ ( 3， 一クロ口一 4 ' 一 トリフルォロメチルーピ フエ二ルー 2—力ルポニル） ーァミノ ] 一 3—ジメチルカルバモイル 一フエ二ル} —ァセ トキシメチル） 一 2 フエ二ルーマロン酸 ジェ チル エステル、
, 2 - ( 2— { 3 —ジメチルカルバモイル一 4— [ ( 4 ' 一 トリフルォ ロメチルービフエ二ル一 2—カルボニル） ーァミノ ] —フエ二ル} - ァセ トキシメチル） 一 2— （ 5—二トローピリジン一 2 _ィル） 一マ ロン酸 ジェチル エステル、
■ 2 - ( 5—アミノーピリジン一 2—ィル） 一 2— ( 2— { 3—ジメチ ルカルバモイルー 4— [ ( 4 ' 一 トリフルォロメチルーピフエ二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] 一フエニル〗 ーァセ トキシメチル） 一マ ロン酸 ジェチル エステル、
- 2— （ 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4— [ ( 4 ' 一 トリフ Jレオ ロメチルーピフエニル一 2—カルボニル） ーァミノ ] —フエ二ル} 一 ァセ トキシメチル） 一 2—ピリジン一 2—ィル一マロン酸 ジェチル エステル、 • 2— （ 2— { 3—クロロー 5—ジメチルカルバモイル一 2—フルォロ
i
— 4— [ ( 4 ' - トリフルォロメチルービフエニル一 2—カルボニル） ーァミノ ] —フエニル } ーァセ トキシメチル） 一 2—フエニル マロ ン酸 ジェチル エステル、
■ 2 - ( 2 - { 3—ブロモ _ 5—ジメチルカルバモイルー 2—フルォロ 一 4— [ ( 4 ' 一 トリフルォ口メチル一ビフェニル一 2 _力ルボニル） ーァミノ ] —フエニル } —ァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマ口 ン酸 ジェチル エステル、
■ 2— ( 2 - { 3—ジメチルカルバモイルー 4 [ ( 4 ' 一 トリフルォ ロメチル一ビフエニル一 2—カルボニル） ーァミノ ] —フエニル } - ァセ トキシメチル） 一 2— o— 卜リル一マロン酸 ジェチル エステ ル、
■ 2— ( 2 - { 3—ジメチルカルバモイルー 4— [ ( 4， 一 トリフルォ ロメチルーピフエニル一 2—力ルポニル） 一ァミノ ] 一フエ二ル} 一 ァセ トキシメチル） 一 2— m— 卜リル一マロン酸 ジェチル エステ ル、
■ 2— （ 2— { 3—ジメチルカルバモイル一 4一 [ ( 4 ' _ トリフルォ ロメチルーピフエニル一 2—力ルポニル） 一ァミノ ] —フエニル } 一 ァセ トキシメチル） 一 2— p— トリル一マロン酸 ジェチル エステ ル、
■ 2 - ( 2—クロローフエニル） 一 2— ( 2— { 3—ジメチルカルバモ ィル一 4一 [ ( 4 ' 一 トリフルォロメチル一ビフエ二ルー 2—カルボ ニル） 一ァミノ ] —フエニル } ーァセ トキシメチル） 一マロン酸 ジ ェチル エステル、
· 2 - ( 3—クロローフエニル） 一 2— （ 2— { 3—ジメチルカルバモ ィルー 4一 [ ( 4 ' 一 トリフルォロメチルーピフエ二ルー 2—力ルポ ニル） 一ァミノ ] —フエニル } —ァセ トキシメチル） 一マロン酸 ジ ェチル エステル、
■ 2— ( 4—クロ口一フエニル） 一 2— .（ 2— { 3—ジメチルカルバモ ィルー 4一 [ ( 4 ' — トリフルォロメチルービフエ二ルー 2—カルボ ニル） 一ァミノ ] 一フエニル } ーァセ トキシメチル） 一マロン酸 ジ ェチル エステル、 . 2 - ( 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4— [ ( 4 ' — トリフルォ ロメチルービフエニル一 2—カルボニル） ーァミノ ] 一フエ二ル} - ァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーコハク酸 ジェチル エステル、
• 2 - ( 2— { 3—ジメチルカルバモイル一 4— [ ( 4， 一 トリフルォ ロメチルーピフエニル一 2 _カルボニル） 一ァミノ ] 一フエニル } 一 ァセ トキシメチル） _ 2— （ 2—メ トキシ一フエニル） 一マロン酸 ジ ェチル エステル、
• 2 - ( 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 4 ' 一 トリフルォ ロメチル一ビフエ二ル一 2—カルボニル） ーァミノ ] —フエ二ル} 一 ァセ トキシメチル） 一 2— ( 3—メ トキシーフエニル） 一マロン酸 ジ ェチル エステル、
■ 2 - ( 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 4 ' 一 トリフルォ ロメチルービフエ二ルー 2—カルボニル） 一ァミノ ] —フエニル } - ァセ トキシメチル） 一 2— （ 4—メ トキシ一フエニル） 一マロン酸 ジ ェチル エステル、
■ 2— ( 2 - { 4 - [ ( 5； 4 ' —ビス一 トリフルォロメチルーピフエ 二ルー 2—カルボニル） 一ァミノ ] 一 3 _ジメチルカルバモイルーフ ェニル } —ァセ トキシメチル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジェチル エステル、
■ 2 - ( 2— { 4 - [ ( 6—クロロー 4 ' 一 トリフルォロメチル一ビフ ェニルー 2—カルボニル） 一ァミノ ] — 3—ジメチルカルバモイルー フエニル } ーァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチ ル エステル、
■ 2— （ 2— { 3 ^ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 6—フルオロー 4 ' 一 トリフルォロメチルービフエ二ルー 2—カルボニル） 一ァミノ ] 一 フエニル } ーァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチ ル エステル、
■ 2— [ 2— （ 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 5—メチル — 4 ' 一 トリフルォロメチルービフエ二ルー 2—カルボニル） 一アミ ノ ] 一フエニル } —ァセ トキシ） ーェチル] 一 2—フエ二ルーマロン 酸 ジェチル エステル、
• 2 - ( 2— { 3—ジメチルカルバモイル一 4一 [ ( 5—エ トキシ一 4 '
— トリフルォロメチルーピフエニル一 2—カルボニル） ーァミノ ] 一 フエ二ル} ーァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 、 ェチ ル エステル、
■ 2— （ 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 5—イ ソプロポキ シ一 4 ' 一 ト リ フルォロメチルーピフエ二ルー 2—カルボニル） ーァ ミノ ] —フエニル } ーァセ トキシメチル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジェチル エステル、
■ 2 - [ 2— （ 2— { 4 - [ ( 5 , 4 ' _ビス一 ト リ フルォロメチル一 ビフエニル一 2—カルボ二ル） 一ァミノ ] 一 3—ジメチルカルバモイ ルーフエ二ル} ーァセ トキシ） 一ェチル] — 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチル エステル、
■ 2 - ( 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 6—メ トキシー 4 ' 一 トリ フルォロメチルービフエニル一 2—カルボニル） 一ァミノ ] ― フエニル } —ァセ トキシメチル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジェチ ル エステル、 及び
■ 2 - ( 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 3—メチルー 4 ' 一 トリ フルォロメチル一ビフエ二ルー 2—力ルポニル） ーァミノ ] ― フエ二ル} ーァセ トキシメチル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジェチ ル エステル、
1 9. 医薬有効成分と してめ水難溶性の化学物質と水溶性高分子物質を 有機溶媒に溶解して得られる溶液と無機多孔性物質を攪袢混合した後、 造粒し、 乾燥することを特徴とする、 医薬有効成分としての水難溶性 の化学物質、 水溶性高分子物質及び無機多孔性物質を含む固形製剤で あって、
( 1 ) 該水難溶性の化学物質が該水溶性高分子物質とともに固体分散体 を形成しており、
( 2 ) 該固体分散体を形成する水溶性高分子物質が微細片状であって、 かつ
( 3 ) 該微細片状の水溶性高分子物質が前記無機多孔性物質表面に吸着 された及び Z又は接着した状態で保持されていることを特徴とする水 溶解性が改善された固形製剤の製造方法。
2 0. 水溶性高分子物質が、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキ シプロピルメチルセルロース、 ポリ ビニルピロ リ ドン、 ポリ ビニルァ ルコール、 コポリ ビ ドン、 カンテン、 デキス トリン、 ゼラチン又はこ れらの混合物である上記 1 9に記載の固形製剤の製造方法。
2 1 . 水溶性高分子物質が、 ポリ ビニルピロリ ドン又はヒ ドロキシプロ ピルセルロースである上記 2 0に記載の固形製剤の製造方法。
2 2 . 水溶性高分子物質が、 医薬有 ¾成分としての水難溶性の化学物質 に対して重量比で 3乃至 1 0 0倍量である上記 1 9乃至 2 1 のいずれ か 1 項に記載の固形製剤の製造方法。
2 3 . 水溶性高分子物質がポリ ビニルピロリ ドンであり、 かつ該ポリ ビ ニルピロリ ドンが医薬有効成分としての水難溶性の化学物質に対して 重量比で 3乃至 5 0倍量である上記 2 2に記載の固形製剤の製造方法。
2 4 . 水溶性高分子物質がヒ ドロキシプロピルセルロースであり、 かつ 該ヒ ドロキシプロピルセルロースが医薬有効成分と しての水難溶性の 化学物質に対して重量比で 6乃至 1 5倍量である上記 2 2に記載の固 形製剤の製造方法。
2 5 . 無機多孔性物質が、 ケィ酸カルシウム、 軽質無水ゲイ酸、 ゲイ酸 マグネシウム、 ケィ酸アルミン酸マグネシウム、 メタケイ酸アルミン 酸マグネシウム、 ゲイ酸アルミニウムマグネシウム、 合成ゲイ酸アル ミニゥム、 含水二酸化ケイ素、 又はこれらの混合物である上記 1 9乃 至 2 4のいずれか 1 項に記載の固形製剤の製造方法。
2 6 . 無機多孔性物質が、 軽質無水ゲイ酸である上記 2 5に記載の固形 製剤の製造方法。
2 7 . 無機多孔性物質が、 医薬有効成分としての水難溶性の化学物質に 対して重量比で 4乃至 1 4倍量である上記 1 9乃至 2 6のいずれか 1 項に記載の固形製剤の製造方法。
2 8 . 有機溶媒量が水溶性高分子物質の 1乃至 2重量倍である上記 1 9 乃至 2 7のいずれか 1項に記載の固形製剤の製造方法。
2 9 . 医薬有効成分と しての水難溶性の化学物質が、 脂質吸収阻害剤で ある上記 1 9乃至 2 8のいずれか 1 項に記載の固形製剤の製造方法。
3 0 . 脂質吸収阻害剤が、 アポリポタンパク質 B ( A p o B ) 分泌の 阻害剤、 トリグリセリ ド （TG ) 転送淡タンパク阻害剤又はコ レステリ ルエステル転送タンパク （CET P ) 阻害剤である上記 2 9に記載の固形 製剤の製造方法。 3 1 . 脂質吸収阻害剤が、 MTP 阻害剤、 リパーゼ阻害剤又は ACAT 阻害 剤である上記 2 9に記載の固形製剤の製造方法。
3 2 . 脂質吸収阻害剤が、 M T P阻害剤である上記 3 1 に記載の固形製 剤の製造方法。 卓越した溶解性を有する本発明の固形製剤は、 バイオアベイラピリ ティが格段に向上され、 極めて少量の投与量でその医薬品が本来有する 機能を十分かつ有効に発揮させることができ、 しかも安定性にも優れて いる。 また、 本発明がもたらす溶解性改善の効果は、 薬剤固有の化学的 な性質に起因するのではなく、 物理学的効果に起因するものと考えられ ることから、 様々な幅広い医薬品への応用が期待できる。
例えば、 本発明技術を M T P阻害物質及び Z又は A p o . B分泌阻害 物質に適用した場合には、 投与後、 体内において速やか、 かつ完全に溶 解されるので、 投与量を低減できるだけでなく、 少量の薬剤が小腸に速 やかに作用することによって余分な M T P阻害物質が肝臓に到達して脂 肪肝等の副作用や予期せぬ副作用を惹起する恐れを低減することも期待 できる。 したがって、 本発明技術を適用した M T P阻害剤は、 今までに ない優れた高脂血症、 動脈硬化症、 冠動脈疾患、 肥満症、 糖尿病又は高 血圧症の治療薬又は予防薬となリ得るだろう。
これら固形製剤は、 有効成分と しての化学物質が水溶性高分子物質 とともに微細片状の固体分散体を形成し、 更に該微細片状の水溶性高分 子物質が前記無機多孔性物質表面に吸着された及び Z又は接着した状態 で保持されていることによって溶解性の向上に寄与しているものと推定 される。
更に、 本発明の製造方法によって得られる固体分散体は微細片状で あり、 かつ嵩高 ■ 重質 （高密度） であるので、 溶媒法や溶融法のように 得られた固体分散体を裁断したり、 破砕する必要もなく、 また、 乾燥作 業下でも顆粒が容器に付着したリ飛散することもなく取扱い性に優れ、 噴霧乾燥法によリ得られた顆粒に比して含量均一性が確保しやすく、 そ のままハードカプセル剤への充填や錠剤化が可能である。 図面の簡単な説明 第 1 図は、 実施例 1 で得られた固形製剤の溶出試験結果を示したグ
i ラフである。 （実施例 2 )
第 2図は、 実施例 3— 2で得られた非晶質固形製剤の粉末 X線回折 パターンを示したグラフである。 （実施例 5 ) 発明を実施するための最良の形態
本発明における各用語の意味は以下のとおりである。
「固体分散体 」 とは、 活性成分と しての化学物質が単分子状、 非 晶質状態 （多少の結晶の存在は許容される。 ） で高分子物質中に分散し ている固体混合物を意味する。
「水難溶性」 とは、 薬物が水に対して難溶性であって、 通常の製剤 化方法によっては医薬品と して使用し得ない状態を意味するものであつ て、 具体的には、 約 2 0 °Cで 3 0分以内に 1 gの薬物を溶かすのに要す る水の量で表すことができる。
一般に、 1 gの薬物を溶かすのに要する水の量が 1 0 0 mし以上 1
0 O O m L未満の場合を 「溶けにくい J いい、 それに要する水の量が 1 O O O m L以上 1 O O O O m L未満の場合を 「極めて溶けにくい」 とい い、 それが 1 0 0 0 0 m L以上の場合を 「ほとんど溶けない j という。 ここで 「水難溶性」 とは、 上記 「溶けにくい」 「極めて溶けにく い」 及 び 「ほとんど溶けない」 状態をいい、 狭義には 「極めて溶けにぐい」 及 び Γほとんど溶けない」 状態をいう。
「水溶解性が改善された」 とは、 上記のごとき難溶性の薬剤が、 水 溶解性が改善されることによって、 通常の製剤化方法によっては医薬品 と して使用し得る状態になることを意味するものである。 具体的には、 約 2 0 °Cにおける水に対する溶解度が約 5倍、 好ましくは約 1 0倍、 よ リ好ましく 1 0 0倍以上に向上する ：とを言う。
「非晶質である」 とは、 「結晶」 に対する用語であり、 固体分散体 における有効成分としての化学物質、 例えば M T P阻害物質が、 水溶性 高分子物質からなる担体マ トリ ックス中に分子サイズ即ち単分子状態 (多少の結晶の存在は許容される。 ） で均一に分散している状態を意味 する。
非晶質であるか否かは、 通常の分析手段である粉末 X線回折又は示 差走査熱量分析 （以下、 D S C ) により確認できる。 「固形製剤」 とは、 液剤、 注射剤等に対する用語であり、 固形の製 剤を意味する。 固形の製剤であれば特に制限はなく、 常法に従って、 散 剤、 細粒剤、 顆粒剤、 丸剤、 錠剤など種々の剤型に変換して使用するこ とができる。
「水溶性高分子物質」 とは、 有効成分と しての化学物質、 例えば M
T P阻害物質及び Z又は A p o B分泌阻害物質とともに固体分散体を 形成するための高分子物質である。 水溶性高分子物質としては、 これら 化学物質と固体分散体を形成し得るものであれば特に制限はない。 具体 例と しては、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチ ルセルロース、 ポリ ビニルピロリ ドン、 ポリ ビニルアルコール、 コポリ ビドン、 カンテン、 デキス トリン、 ゼラチン又はこれらの混合物をあげ ることができる。 好ましくはポリ ビニルピロリ ドン又はヒ ドロキシプロ ピルセルロースであり、 特に好ましくはポリ ビニルピロリ ドンである。 グレード的にはポビドン K 3 0が好ましい。
これら水溶性高分子物質、 特にポリ ビニルピロリ ドンは、 結合剤や 安定剤と しても知られており、 単に固体分散体を形成するだけでなく、 固体分散体に非晶質分子と して存在する化学物質の安定化にも寄与して いるものと考えられる。
本発明の目的を効果的に達成するためには、 これら水溶性高分子物 質は、 水難溶性の化学物質 （例えば、 M T P阻害物質、 A p o B分泌 阻害物質） に対して 3乃至 1 0 0重量倍、 特に 3乃至 5 0重量倍が好ま しし、。水溶性高分子物質と してポリ ビニルピロリ ドンを使用する場合は、 好ましくは 3乃至 5 0重量倍、 特に好ましくは 3乃至 2 0重量倍、 更に 好ましくは 8乃至 1 2重量倍の範囲で使用され得る。 この範囲から外れ た場合は、 十分な製剤的な効果、 例えば適切な投与量、 適切なな溶解特 性を得ることができない。
水溶性高分子物質と してヒ ドロキシプロピルセルロースを使用する 場合は、 好ましくは 6乃至 1 5重量倍の範囲で使用され得る。 6重量倍 以下の場合は、 多少安定性が劣るからである。
固体分散体を製造するための 「有機溶媒」 としては、 有効成分とし ての化学物質 （例えば、 M T P阻害物質、 A p o B分泌阻害物質） 及 び P V P等の水溶性高分子物質の双方を溶解できるものであれば特に限 定されないが、 比較的低沸点の溶媒を用いることが望ましい。 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロピルアルコ _ レ、 ブ タノ一ル、 モノ メ トキシエタノール、 エチレングリ コ一ルモノ メチルェ 一テル等のアルコール ； ジェチルエーテル、 ジブチルエーテル、 ジイソ ブチルエーテル、 ジォキサン、 テ トラヒ ドロフラン、 エチレングリコ一 ル等のエーテル類 ； n —へキサン、 シクロへキサン、 n—ヘプタンのよ うな脂肪族炭化水素類 ： ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族 炭化水素類 ： ァセ トニ トリル等の二 トリル類 ； 酢酸、 プロピオン酸等の 有機酸類 ； 酢酸ェチル等のエステル類、 ジクロロメタン、 ジクロロエタ ン、 クロ口ホルム等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類 ； アセ トン、 メチル ケトン等のケ 卜ン類 ； ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセ トアミ ド等 のアミ ド類 ； もしくはこれらの適当な比率の混合液などを用いることが できる。 中でも、 アセ トン等のケ トン類、 無水エタノール等のアルコー ル類などの低沸点の溶剤が好ましく、 特に、 アセ トン、 無水エタノール が好ましい。
「賦形剤」 とは、 一般的には、 散剤やこれを適宜成型した顆粒剤お よび錠剤などの固形製剤の処方中に適宜添加される医薬品添加物であつ て、 散剤の処方あるいは錠剤のかさを増したリ、 圧縮性や溶解性を促進 または抑制する作用を期待する場合に用いられるものである。
「無機多孔性物質」とは、微細な空隙を多数有する無機物質であり、 特に限定されないが、 例えば、 ゲイ酸カルシウム、 軽質無水ゲイ酸、 ケ ィ酸マグネシウム、 ゲイ酸アルミン酸マグネシウム、 メタケイ酸アルミ ン酸マグネシウム、 ケィ酸アルミニウムマグネシウム、 合成ゲイ酸アル ミニゥム、 含水二酸化ケイ素、 又はその混合物を挙げることができる。 好ましくは、 ケィ酸カルシウム又は軽質無水ゲイ酸、 特に軽質無水ケィ 酸が望ましい。ここにおいて、ゲイ酸カルシウム又は軽質無水ゲイ酸は、 その種類は特に限定されないが、 ケィ酸カルシウムは医薬品添加物規格 ( 1 9 9 8 )に記載のものが望ましく、軽質無水ゲイ酸は日本薬局方（第 1 4改正） に記載のものが望ましい。 粒径については、 本発明の目的か らして、 その 7 0 <½以上好ましくは 8 0 %以上が 0 . 0 1 〃から 1 0 0 の範囲に属するものが好ましく、 最適には、 その 7 0 %以上好ましく は 8 0 %以上が 0 . 1 乃至 1 0 の範囲に属するものが好ましい。
これら無機多孔性物質と有効成分と しての化学物質 （例えば、 M T P阻害物質、 A p o B分泌阻害物質） との重量比率は特に限定されな いが、 本発明の固体分散体における無機多孔性物質の配合比は、 形剤 と しての十分な効果を得るためには、 有効成分としての化学物質 l 対し て重量比で 4乃至 1 0 0倍量が好ましく、 更には 6乃至 5 0倍量が好ま しく、 特に 7乃至 2 0倍量であることが好ましい。 無機多孔性物質の量 が、 有効成分と しての化学物質の量 1 に対して 4より少ない場合には望 ましい効果的な固体分散体を得ることが出来ず、 望ましくない。 無機多 孔性物質の量が、 有効成分としての化学物質の量 1 に対して 1 0 0より 多い場合には、 固体分散体を得ることはできても、 治療学的に必要とさ れる M T P阻害物質及び Z又は A p o B分泌阻害物質の量を得ようと すれば必然的に用いる固体分散体の量が多くなリ、 患者に投与する場合 に 1 回あたりの投与量の増加を招くため、 望ましくない。
「微細片状」 とは、 略偏平の微細な片、 言い換えれば微細な薄片を 意味する。 ただし、 球状あるいは糸状のものを除外するものではなく、 その 7 0 %以上、 好ましくは 8 0 %以上が前記のごとき薄片状の片に該 当すればよい。 また、 その大きさは、 概ね無機多孔性物質の粒径の 0 . 0 1倍乃至 1 0 0倍、 特に 0 . 1倍乃至 1 0倍であることが好ましく、 また、 微細片の 7 0 0/0以上、 好ましくは 8 0 %以上が 0 . 0 1 から 1 0 0 / , 特に 0 . 1 から 1 0 の範囲内に属するものが好ましい。
「吸着された及び Z又は接着した状態で保持されている」 とは、 固 体分散体を形成する微細片状の水溶性高分子物質と無機多孔性物質の両 者が単に混合状態で存在するのではなく、 互いに吸着された及び Z又は 接着した状態で保持されていることを意味する。
上記微細片の形成及び吸着 ■ 接着状態の実現は、 活性成分と水溶性高 分子物質を溶解した溶液を無機多孔性物質とともに攪拌混合し、 造粒、 乾燥することによって達成される。
用語 「医薬有効成分と しての水難溶性の化学物質」 における 「水難 溶性 J については上記に定義したとおりである。 「医薬有効成分と して の化学物質」 とは、 医薬品としての作用を発揮するための主要成分を構 成する化学物質である。 ここで言う化学物質は、 化学的な合成によって 得られた物質の他、 天然物をも含むものである。
本発明の 「固形製剤」 については、 その定義は上記のとおりである が、 必要に応じてその他の Γ賦形剤」 、 「滑沢剤」 、 「結合剤」 、 「崩 壊剤」 、 「界面活性剤」 、 「防腐剤」 、 「抗酸化剤」 、 「着色剤」 、 「甘 味剤」 などの製剤添加物を用いることもできる。 他の 「賦形剤」 好適 な例と しては、 例えば、 乳糖、 白糖、 D—マンニ トール、 デンプン、 結 晶セルロース、 デンプン、 マンニ トール、 ゲイ酸カルシウム （商品名 ： フローライ ト R E ) 、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム （商品名 ： ノ イシリン） 、 白糖 - デンプン球状顆粒 （品名 ： ノ ンバレル） 、 結晶セル ロース ' カルポキシメチルセルロース （商品名 ： アビセル R C ) 、 ヒ ド ロキシプロピルスターチなどが用いられる。 「滑沢剤」 の好適な例とし ては、 例えば結晶セルロース、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン 酸カルシウム、 タルク、 コロイ ドシリカ、 トウモロコシデンプン、 酸化 マグネシウムなどが挙げられる。 他の 「結合剤」 の好適な例と しては、 例えば結晶セルロース、 白糖、 D—マンニ トール、 デキス トリン、 ヒ ド ロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 ポ リ ビニルピロリ ドンなどが挙げられる。 「崩壊剤 Jの好適な例としては、 例えばデンプン、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセル ロースカルシウム、 クロスカルメロースナ トリウム、 カルボキシメチル スターチナトリウム、 メチルセルロース （商品名 ： メ トロ一ズ S M ) 、 クロスカルメロースナ トリウム、 カルメロースカルシウム、 低置換ヒ ド ロキシプロピルセルロース、 でんぷんグリコール酸ナ トリウム、 部分ァ ルファー化デンプンなどが用いられる。 特に好ましくはカルボキシメチ ルセルロースカルシウムである。 「界面活性剤」 としては、 例えば、 ポ リォキシェチレンポリォキシプロピレングリコール （商品名 ： プルロニ ック） 、 グリセリン脂肪酸エステル、 ショ糖脂肪酸エステル、 ポリオキ シエチレン硬化ヒマシ油、 ポリソルベート 8 0、 セタノールなどが用い られる。 「防腐剤」 の好適な例としては、 例えば、 パラォキシ安息香酸 エステル類、 クロロブタノール、 ベンジルアルコール、 フエネチルアル コール、 デヒ ドロ酢酸、 ソルビン酸などが用いられる。 「抗酸化剤」 の 好適な例と しては、 例えば、 亜硫酸塩、 ァスコルビン酸などが用いられ る。 これらの添加剤は、 単独で、 または 2種以上を混合して使用しても よい。
本発明における 「脂質吸収阻害剤」 とは、 作用メカニズムの如何に よらず脂質の吸収を阻害乃至抑制する薬物（有効成分と しての化学物質。 天然物であってもよい。 ） であれば、 特に制限はない。 具体的には、 ァ ポリポタンパク質 B ( A p o B ) 分泌の阻害剤、 トリグリセリ ド （T G ) 転送淡タンパク阻害剤及びコ レステリルエステル転送タンパク （GETP) 阻害剤から成る群から選ばれる脂質吸収阻害剤、 及び MTP阻害剤、 リバ ーゼ阻害剤及び ACAT 阻害剤から成る群から選ばれる脂質吸収阻害剤等 をあげることができる。
本発明における 「M T P阻害物質 （MTP阻害剤） 」 、 ΓΑ ρ ο Β分 泌阻害物質 （Α ρ ο Β分泌阻害剤） 」 とは、 それぞれ Μ Τ Ρ阻害作用、 A ρ ο B分泌阻害作用を有する物質、 特に化学的に合成された物質、 その水和物又は溶媒和物、 そのプロ ドラッグ、 またはその塩を意味する ものであり、 特に限定されるものではなく、 あらゆる M T P阻害物質、 A p o B分泌阻害物質を意味するものである。
本発明における 「M T P阻害物質が 3—ピぺリジルー 4一才キソキ ナゾリン誘導体又はその塩である」 とは、 上記及び Z又は下記 （A) で 定義される化合物及びその塩を意味する。
本発明における 「M T P阻害物質が置換ピぺラジン誘導体又はその 塩である」 とは、 上記又は下記 （D) 、 ( F) 及び 又は （G) で定義 される化合物及びその塩を意味する。
本発明における 「M T P阻害物質がベンズアミ ド誘導体又はその塩 である」 とは、 上言己又は下記 （B) 、 （C) 、 （ E) 、 （ H ) 、 （ I ) 、 ( J ) 、 （ K) 及び Z又は （ L) で定義されるべンズアミ ド誘導体又は その塩を意味する。
これら （A) 乃至 （ L ) の 「M T P阻害物質」 は、 具体的には、 以 下のとおりである。
,( A) 特開平 1 1 — 2 2 8 5 6 9号公報に記載 ' 定義される 3—ピぺリ ジルー 4ーォキソキナゾリン誘導体 （上記 (A) 及び特許文献 1 4参 照） 0
( B ) 特表 2 0 0 4— 5 1 4 6 7 6号公報 （WO 2 0 0 2ノ 0 4 2 2 9 1 ) に記載 · 定義されるピペリジン骨格を有する化合物群 （上記 （B) 及び特許文献 1 5参照） 。
( C) 特表 2 0 0 3— 5 3 5 9 0 0号公報 （WO 0 1 Z 0 9 7 8 1 0 ) に記載 ' 定義されるべンズアミ ド誘導体 （上記 （C) 及び特許文献 1 6参照） 。 ( D ) 特表 2 0 0 3— 5 2 1 4 8 4号公報 （WO 0 1 Z 0 4 7 8 9 8 ) に記載 · 定義される置換ピぺラジン誘導体 （上記 （D) 及び特許文献 1 7参照。 ） '
( E ) 特表 2 0 0 3— 5 2 0 2 7 0号公報 （WO 0 1 Z 0 5 3 2 6 0 ) に記載 ' 定義されるべンズアミ ド巍導体 （上記 （E) 及び特許文献 1 8参照） 。
( F ) 特表 2 0 0 3— 5 1 9 1 3 1号公報 （WO 0 1 Z0 4 7 8 9 9 ) に記載 ■ 定義される置換ピぺラジン誘導体 （上記 （F) 及び特許文献 1 9参照） 。
( G ) 特表 2 0 0 3— 5 0 9 5 0 5、 WO 0 1 / 0 2 1 6 0 4に記載 ■ 定義される置換ピぺラジン誘導体（上記（G)及び特許文献 2 0参照）。
( H ) 特表 2 0 0 3— 5 0 5 3 7 3号公報 （WO 0 1 Z0 0 5 7 6 2 ) に記載■ 定義されるべンズアミ ド誘導体 （ビフエニルアミ ド誘導体） (上記 （H) 及び特許文献 2 1参照） 。
( I ) 特表 2 0 0 0— 5 1 0 4 8 3、 W09 8 /4 7 8 7 5に記載 ■ 定 義されるベンズアミ ド誘導体、 例えば 4 ' 一トリフルォロメチルーピ フエニル一 2—力ルボン酸 （ 1 , 2， 3 , 4—亍 トラヒ ドローイソキ ノ リン一 6—ィル） 一アミ ド （上記 （I ) 及び特許文献 2 2参照） 。
( J ) 特開 2 0 0 1 — " 1 7 2 1 8 0号公報の （ i ) 、 （ ί i ) 、 （ i i i ) 、 （ i v ) に記 « ■ 定義されるべンズアミ ド誘導体 （ビフエニル アミ ド誘導体） （上記 （J) 及び特許文献 2 3参照） 。
( K) 特開 2 0 0 0— 1 6 9 3 9 5号公報に記載 ' 定義されるべンズァ ミ ド誘導体 （上記 （K) 及び特許文献 2 4参照) 。
( L) 特開 2 0 0 3— 3 2 1 4 2 4公報に記載 ■ 定義されるべンズァミ ド誘導体 （上記 （L) 及び特許文献 2 6参照） 。
この他、 下記具体的化合物も本発明に包含される。
特開 2 0 0 1 — 1 7 2 1 8 0号公報に記載される下記化合物 （特許 文献 2 3参照） 。
• 4 ' 一トリフルォロメチルーピフエ二ルー 2—カルボン酸一 （ 2—ブ チルー 1 , 2 , 3 , 4ーテ トラヒ ドロイソキノ リン一 6—ィル） 一ァ • 4 ' 一 トリフルォロメチルーピフエ二ルー 2—力ルボン酸 _ [ 2厂（ 2 ーァセチルアミノエチル） 一 1 , 2 , 3. 4—テ トラヒ ドロイソキノ リン一 6—ィル） 一アミ ド、 '
■ 9 - [ 4 - [4— ( 2 , 3—ジヒ ドロー 1 —ォキソ一 1 H—イソイン ドール一 2—ィル) 一 1 一ピぺリジニル] プチル] 一 N—プロピル一
9 H一フルォレン一 9—力ルポキサミ ド、
一 ' 2— [ 1 - ( 3 , 3—ジフエニルプロピル） 一 4ーピペリジニル] ―
2 , 3—ジヒ ドロー 1 H—イソイン ドール一 1 —オン、
■ 9— [4— ( 4— [ 2— （4一 トリフルォロメチルフエニル） ベンゾ ィルァミノ ] ピぺリジン _ 1 一ィル） ブチル] — N— 2 , 2 , 2— ト リフルォロェチル） 一 9 H—フルオレン一 9—カルボキサミ ド。
特開 200 1 — 1 7 2 1 8 0号公報に記載される下記化合物 （特許 文献 2 3参照） 。
■ 4' — トリフルォロメチルーピフエ二ルー 2—力ルボン酸 _ [ 2—（ 1 H— [ 1 , 2, 4] トリァゾールー 3—ィルメチル）一 1 , 2 , 3 , 4—テ トラヒ ドロイソキノ リン一 6—ィル]一アミ ド、
■ 4 ' — トリフルォロメチルービフエニル一 2—力ルボン酸一 [ 2 _ (2 —ァセチルアミノエチル）一 1 . 2 , 3 , 4—テ トラヒ ドロイソキノ リ ンー 6—ィル]—アミ ド、
■ 9— (4— [4一 [4' — トリフルォロメチルーピフエ二ルー 2—カルボ ニル） ァミノ ]—ピぺリジン一 1 ーィル I プチル）一 9 H—フルオレン 一 9一力ルボン酸一（ 2 , 2 , 2 _ トリフルォロェチル）一アミ ド、
' 9— [4— [4一（ 2—べンゾチアゾール _ 2 _ィル一ベンゾィルアミ ノ） ピぺリジン一 1 一ィル] ブチル ]一 9 H—フルオレン一 9一カル ボン酸一（ 2 , 2 , 2— トリフルォロェチル） アミ ド、
■ [11 a— R]— 8— [(4—シァノフエニル） メ トキシ]一 2—シクロべ ンチル _ 7 _ (プロプー 2—ェニル）一 2 , 3 , 11, 11 a—テ トラヒ ド 口一 6 H—ビラジノ [ 1 ， 2 b ] イソキノ リン一 1 , 4ージオン、 ■ [11 a— R]— 2—シクロペンチルー 7— (プロプー 2—ェニル）一 8— .
[(ピリジン _ 2—ィル） メ 卜キシ]— 2, 3 , 11, 11 a—テ トラヒ ドロ 一 6 H—ビラジノ [ 1 , 2 b] イソキノ リン一 1 , 4—ジオン、 • 2—シクロペンチルー 2— [4—（2, 4—ジメチルピリ ド [ 2, 3 - b ] イン ドール一 9—ィルメチル）フエニル]一 N—（ 2—ヒ ドロキシー 1 一フエニルェチル） ァセ トアミ ド、
■ 2—シクロペンチル一 N—（2—ヒ ドロキシー 1 —フエニルェチル）一 2— [ 4— (キノ リン一 2—ィルメ トキシ）一フエニル]ァセ 卜アミ ド。 上記の他、 B A Y 1 3— 9 9 5 2、 C P— 1 0447、 R 1 03 7 5 7 0又は WM— 1 1 5 9も本願発明に包含される。 特に好ましい 「M T P阻害物質」 と しては、 上記項目 （ L) に記載 される化合物のうち、 特に Xがー C O N ( R 1 °) - ( C H 2) n —であ る化合物を挙げることができる。 また、 これら （ L) に記載される化合 物をさらに具体的な化合物名をもって列挙すれば、 下記のごとき化合物 を挙げることがである。
■ 2—フエニル一 2— （ 2— { 4 - [ ( 4， 一 トリフルォロメチルーピ フエ二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] 一フエ二ル} 一ァセ 卜キシメ チル） 一マロン酸 ジイソブチル エステル、
■ 2— ( 2 - { 4 - [ェチル一 （ 4， 一 トリフルォロメチル一ビフエ二 ル一 2—カルボニル） ーァミノ ] —フエ二ル} 一ァセ 卜キシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチル エステル、
· 2— ( 2— { 3—ジメチルカルバモイル一 4— [ ( 4 ' — トリフルォ ロメチル一ビフエニル一 2—カルボニル） ーァミノ ] 一フエニル } 一 ァセ トキシメチル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジェチル エステル、
• 2— ( 2 - { 3—ジメチルカルバモイル一 4— [ ( 4 ' 一 トリフルォ ロメチル一ビフエ二ルー 2—カルボニル） 一ァミノ ] —フエニル 1 一 ァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジメチル エステル、
- 2—シクロペンチル一 2— ( 2— { 3——ジメチルカルバモイルー 4一 . [ ( 4， 一 トリフルォロメチル一ビフエニル一 2—カルボニル） ーァ ミノ ] 一フエニル } ーァセ トキシメチル） 一マロン酸 ジェチル ェ ステル、
■ 2—シクロへキシルー 2— （ 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一
[ ( 4， 一 トリフルォロメチル一ビフエニル一 2—カルボニル） ーァ ミノ ] 一フエニル } ーァセ トキシメチル） 一マロン酸 ジェチル ェ ステル、 , 2— ( 2 - { 3 _ジメチルカルバモイルー 4— [ ( 4ーメチルー 4 ' i 一トリフルォロメチルーピフエニル一 2—カルボニル） ーァミノ ] 一 フエニル } ーァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチ ' ル エステル、
■ 2— （ 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4— [ ( 5—メチルー 4 ' 一トリフルォロメチルーピフエ二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] 一 フエニル } —ァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチ ル エステル、
■ 2— [ 3— ( 2 - { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 4 ' 一トリ フルォロメチル一ビフエ二ルー 2—カルボ:^ル） 一ァミノ ] 一フエ二 ル} ーァセ トキシ） 一プロピル] 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチ ル エス亍ル、
• 2 - ( 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 5—メ トキシー 4 ' 一トリフルォロメチル一ビフエニル一 2—力ルポニル） ーァミノ ] 一 フエニル） ーァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチ ル エステル、
■ 2— （ 2— { 4 - [ ( 5—クロロー 4 ' 一卜リフルォロメチルービフ ェニルー 2—力ルポニル） ーァミノ ] — 3—ジメチルカルバモイルー フエニル） ーァセ トキシメチル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジェチ ル エステル、
■ 2— ( 2 - { 3—ジメチルカルバモイル一 4— [ ( 6—メチルー 4 ' 一トリフルォロメチルーピフエニル一 2—カルボニル） 一ァミノ ] 一 フエ二ル} —ァセ トキシメチル） 一2—フエ二ルーマロン酸 ジェチ ル エステル、
, 2— （ 2— { 3—ジメチルカルバモイル一 4— [ ( 4 ' 一トリフルォ ロメチルービフエ二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] 一フエニル } 一ァセ 卜キシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジ 2 , 2 , 2— ト リフルォロェチル エステル、
■ 2 - ( 2— { 3—ジメチルカルバモイノレ一 4一 [ ( 2， 一フルオロー . 4 '一トリフルォロメチルービフエニル一 2—カルボニル）ーァミノ ] 一フエニル } ーァセ トキシメチル） 一2—フエ二ルーマロン酸 ジェ チル エステル、 ■ 2 - ( 2— { 5—ジメチルカルバモイルー 2—フルオロー 4 _ [ ( 4， i
— トリフルォ口メチル一ビフェニルー 2—力ルボニル） 一ァミノ ] ― フエ二ル} —ァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチ ル エステル、
■ 2— ( 2— { 3—プロモー 5—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 4， — トリフルォロメチルーピフエ二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] 一 フエニル } 一ァセ トキシメチル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジェチ ル エステル、
■ 2 - ( 2— { 3—クロロー 5—ジメチルカルバモイル一 4— [ ( 4， - トリフルォロメチル一ビフエ二ルー 2—ガルボニル） ーァミノ ] ― フエ二ル} —ァセ 卜キシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチ ル エステル、
■ 2— （ 2— { 3—ジメチルカルバモイル一 4— [ ( 3， 一フルオロー
4 ' - トリフルォロメチルーピフエ二ルー 2—カルボ二ル）一ァミノ ] 一フエ二ル} —ァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェ チル エステル、
■ 2— ( 2— { 4 - [ ( 3， 一クロ口一 4 ' — トリフルォ口メチルービ フエ二ルー 2—力ルポニル） 一ァミノ ] 一 3 _ジメチルカルバモイル 一フエ二ル} —ァセ 卜キシメチル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジェ チル エステル、
■ 2— ( 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 4 ' 一 トリフルォ ロメチルービフエ二ルー 2 _カルボニル） 一ァミノ ] —フエ二ル} ― ァセ トキシメチル） 一 2— （ 5—二 トロ一ピリジン一 2—ィル） 一マ ロン酸 ジェチル エステル、
■ 2— （ 5—ァミノ一ピリジン一 2—ィル） 一 2— （ 2— { 3—ジメチ ルカルバモイルー 4 _ [ ( 4 ' 一 トリフルォロメチルービフエ二ル一 2—カルボニル） ーァミノ ] 一フエニル } —ァセ トキシメチル） 一マ ロン酸 ジェチル エステル、
■ 2 - ( 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 4， 一 トリフルォ ロメチルービフエ二ルー 2—カルボニル） 一ァミノ ] 一フエニル } 一 ァセ トキシメチル） 一 2—ピリジン一 2—ィルーマロン酸 ジェチル エステル、 ■ 2— （ 2— { 3—クロ口一 5—ジメチルカルバモイルー 2—フルォロ — 4— [ ( 4 ' 一 トリ フルォロメチル一ビフエ二ル一 2—カルボニル） —ァミノ ] 一フエ二ル} —ァセ トキシメチル） 一 2—フエニル丄マロ ン酸 ジェチル エステル、
· 2— ( 2— { 3—ブロモ一 5—ジメチルカルバモイル _ 2 _フルォロ - 4 - [ ( 4 ' - トリフルォロメチルーピフエ二ルー 2—カルボニル） —ァミノ ] 一フエ二ル} —ァセ 卜キシメチル） 一 2—フエ二ルーマ口 ン酸 ジェチル エステル、
■ 2 - ( 2— { 3—ジメチルカルバモイル一 4— [ ( 4， 一 トリフルォ [；メチルーピフエ二ルー 2 _力ルポニル） ーァミノ ] —フエ二ル} - ァセ トキシメチル） 一 2— o— トリルーマロン酸 ジェチル エステ ル、
■ 2 - ( 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 4 ' — トリフルォ ロメチルーピフエ二ルー 2—カルボニル） 一ァミノ ] 一フエニル } - ァセ トキシメチル） 一 2— m— トリル一マロン酸 ジェチル エステ ル、
■ 2 - ( 2 - { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 4 ' 一 トリフルォ ロメチルーピフエ二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] —フエ二ル} 一 ァセ トキシメチル） 一 2— p— トリル一マロン酸 ジェチル エステ ル、
• 2— （ 2—クロ口一フエニル） 一 2— ( 2— { 3—ジメチルカルバモ ィルー 4— [ ( 4 ' — トリフルォロメチル一ビフエ二ルー 2—力ルポ ニル） ーァミノ ] 一フエ二ル} ーァセ トキシメチル） 一マロン酸 ジ ェチル エステル、
· 2— （ 3—クロ口一フエニル） 一 2— ( 2 - { 3—ジメチルカルバモ ィル一 4 _ [ ( 4， 一 トリフルォロメチルーピフエ二ルー 2—カルボ ニル） ーァミノ ] 一フエ二ル} ーァセ トキシメチル） 一マロン酸 ジ ェチル エステル、
■ 2— （ 4—クロ口一フエニル） 一 2— ( 2— { 3—ジメチルカルバモ ィルー 4一 [ ( 4 ' 一 トリフルォロメチルーピフエ二ルー 2 _カルボ ニル） ーァミノ ] —フエ二ル} —ァセ トキシメチル） 一マロン酸 ジ ェチル エステル、 • 2 - ( 2— { 3—ジメチルカルバモイル一 4一 [ ( 4 ' 一 トリフルォ ロメチルービフエ二ル一 2—カルボニル） ーァミノ ] 一フエニル } 一 ァセ トキシメチル） 一 2 _フエ二ル一コハク酸 ジェチル エステル、
■ 2— （ 2— { 3—ジメチルカルバモイル一 4— [ ( 4 ' 一トリフルォ ロメチル一ビフエニル一 2—カルボニル） 一ァミノ ] —フエニル } - ァセ トキシメチル） 一 2— （ 2—メ トキシーフエニル） 一マロン酸 ジ ェチル エステル、
■ 2 - ( 2 - { 3—ジメチルカルバモイル一 4— [ ( 4 ' — トリフルォ ロメチル一ビフエ二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] 一フエ二ル} - ァセ トキシメチル） 一 2— ( 3—メ トキシ一フェニル） 一マロン酸 ジ ェチル エステル、
■ 2 - ( 2— { 3—ジメチルカルバモイル一 4— [ ( 4 ' — トリフルォ ロメチル一ビフエ二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] —フエニル } - ァセ トキシメチル） _ 2 _ ( 4—メ トキシーフエニル） 一マロン酸 ジ ェチル エステル、
• 2— ( 2 - { 4 - [ ( 5 , 4 ' —ビス一 トリフルォロメチル一ビフエ 二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] 一 3—ジメチルカルバモイルーフ ェニル } ーァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチル エステル、
■ 2— （ 2— { 4一 [ ( 6—クロ口一 4 ' — トリフルォロメチル一ビフ ェニル一 2—カルボニル） ーァミノ ] 一 3—ジメチルカルバモイルー フエ二ル} —ァセ トキシメチル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジェチ ル エステル、
■ 2— ( 2— { 3—ジメチルカルバモイル一 4一 [ ( 6—フルオロー 4 ' - トリフルォロメチルーピフエニル一 2—カルボニル） ーァミノ ] 一 フエ二ル} —ァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチ ル エステル、
• 2 - [ 2— （ 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 5—メチル - 4 ' 一 トリフルォロメチル一ビフエニル一 2—カルボニル） 一アミ ノ ] 一フエ二ル} ーァセ トキシ） ーェチル] — 2—フエニル一マロン 酸 ジェチル エステル、
■ 2— （ 2— { 3—ジメチルカルバモイル一 4— [ ( 5—エ トキシー 4 ' 一 トリフルォロメチル一ビフエ二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] 一 フエ二ル} —ァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ェチ ル エステル、
- 2 - ( 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 5—イソプロポキ シー 4 ' — トリフルォロメチルーピフエニル _ 2—カルボニル） ーァ ミノ ] —フエニル 1 —ァセ トキシメチル） _ 2—フエニル一マロン酸 ジェチル エステル、
■ 2— [ 2 - ( 2 - { 4 - [ ( 5 , 4 ' —ビス一 トリフルォロメチル一 ビフエ二ルー 2 _カルボニル） ーァミノ ] 一 3—ジメチルカルバモイ ル一フエニル 1 ーァセ トキシ） ーェチル] — 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチル エステル、
■ 2— ( 2 - { 3—ジメチルカルバモイルー 4— [ ( 6—メ トキシ一 4 ' — トリフルォロメチルーピフエ二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] 一 フエ二ル} ーァセ トキシメチル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジェチ ル エステル、
■ 2— ( 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4— [ ( 3—メチル一 4 ' - トリフルォロメチルーピフエニル一 2—力ルポニル） ーァミノ ] ― フエ二ル} ーァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチ ル エステル、 なお、 M T P阻害物質、 A p o B分泌阻害物質を構成する化合物の 塩と しては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性または酸性アミ ノ酸との塩などが挙げられる。 無機塩基との塩の好適な例としては、 例 えばナ トリゥム塩、 力リゥム塩などのアルカリ金属塩 ； 力ルシゥム塩、 マグネシウム塩などのアル力リ土類金属塩 ； アルミニウム塩 ； アンモニ ゥム塩などが挙げられる。 有機塩基との塩の好適な例と しては、 例えば トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノー ルァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノールァミン、 ジシクロへキ シルァミン、 N , N ' —ジベンジルエチレンジァミンなどとの塩が挙げ られる。 無機酸との塩の好適な例としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸などとの塩が挙げられる。 有機酸との塩の好適な例 と しては、 例えばギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマール酸、 シユウ 酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスル ホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p— トルエンスルホン酸などとの塩が挙 げられる。 塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばアルギニ ン、 リジン、 オル二チンなどとの塩が挙げられ、 酸性アミノ酸との塩の 好適な例と しては、 例えばァスパラギン酸、 グルタ ミン酸などとの塩が 挙げられる。 本発明の固形製剤の製造方法は下記のとおりである。
1 . 造粒工程
( 1 ) 活性成分と しての適量の水難溶性化学物質、 例えば M T P阻害物 質を、 アセ トン、 無水エタノール等の適当な有機溶媒またはこれらの 混合溶媒に溶解させる。 該有機溶媒は、 次工程で添加される高分子物 質を溶解するのに十分な量とする。 しかし、 不要に多くの溶媒を使用 した場合、 後々の操作が煩雑になるばかりか、 製剤にも悪影響を及ぼ すので、 溶媒の使用量は、 高分子物質の 1重量倍量から 2重量倍量が 適切である。 攪拌溶解は、 例えばプロペラミキサーを用いることによ つて行うことができる。
( 2 ) 適量の化学物質を溶解させた有機溶媒中に水溶性高分子物質を添 加し、 更に攪拌混合して、 化学物質と水溶性高分子物質の両者を十分 に溶解させる。 このとき、 溶解を促進させるために、 必要により溶媒 を加熱してもよい。
( 3 ) これとは別に、 混合攪拌機等を用いて、 賦形剤と しての軽質無水 ゲイ酸等の無機多孔性物質と必要に応じてカルボキシメチルセルロー スカルシウム等の崩壊剤を攪拌混合しておく。
( 4 ) 次に上記 （ 3 ) で用意した無機多孔性物質と崩壊剤からなる混合 物と、 （ 2 ) で得られた化学物質と高分子物質の両者を溶解した溶液 を混合し、 常法に従ってこれを造粒する。
操作性の観点からすると、 （ 3 ) で得られた混合物に対して （ 2 ) の溶液を加えて混合するのが好ましいが、 特に制限されるものではな く、 （ 2 ) の溶液中に （ 3 ) の混合物を添加して混合してもよい。
( 5 ) 次いで、 これを造粒し、 引き続き、 真空乾燥などにより減圧下ま たは常圧下で有機溶媒を溜去して乾燥させる。
( 6 ) 最後に、 ふるい等を用いて、 乾燥造粒物を整粒する。 上記操作 （ 1 ) で使用する有機溶媒と しては、 有効成分と し "^の水 難溶性ないし不溶性の化学物質 （例えば、 M T P阻害物質及び 又は A p o B分泌阻害物質） および高分子物質を溶解しうるものであれば特 に限定されず、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソ プロ ピルアルコール、 ブタノール、 モノ メ トキシエタノール、 エチレン グリ コールモノ メチルエーテル等のアルコール ； アセ トン、 メチルケ ト ン等のケ トン類、 又はこれらの混合液などを用いることができる。 ァセ 卜ン等のケ 卜ン類、 無水エタノール等のアルコール類などの低沸点の溶 剤が好ましく、 特に、 アセ トン、 無水エタノール又はぞれらの混合液が 好ましい。 必要に応じて水を加えてもよい。
2. 打錠工程
錠剤を所望のときは、 更に、 上記造粒工程で得られた整粒された粒 状物にカルボキシメチルセルロースカルシウム、 架橋ポリ ビニルポリ ド ン等の崩壊剤とステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を加えて均一に混 合した後、常法に従って打錠することによって錠剤を得ることができる。 固形製剤に含有させるべき有効成分としての化学物質の量は、剤型、 投与方法、 担体、 あるいは被投与者の年齢、 体重等により異なり、 それ ぞれの条件、 環境に応じて決定すればよく、 特に限定されるものではな し、。 M T P阻害物質の場合は、製剤全量に対して、通常 0. 1 乃至 2 0 °/o (wZw) 、 好ましくは 1乃至 8 % (wZw) である。 0. 1 % ( w/ w) 以下では薬剤としての効果が期待できず、 また、 2 0 % (wZw) 以上の場合は、 固体分散体と しての十分な効果が発揮し得ない。
本発明の固形製剤における水溶性高分子物質の配合量は、 固体分散 体と しての十分な効果を得るためには、 有効成分と しての化学物質 （例 えば、 M T P阻害物質、 A p o B分泌阻害物質） に対して重量比で 3 乃至 1 0 0倍量、 好ましくは 3乃至 5 0倍量、 更に好ましくは 3乃至 2 0倍量であり、ポリ ビニルピロリ ドンの場合は重量比で 3乃至 2 0倍暈、 より好ましくは重量比で 8乃至 1 2倍量であり、 また、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロースの場合は特に好ましくは 6乃至 1 5倍量である。
本発明の固形製剤と しての十分な効果を得るためには、 無機多孔性 物質は、有効成分と しての化学物質（例えば、 M T P阻害物質、 A p o B 分泌阻害物質） に対して重量比で 4乃至 1 4倍量が好ましく、 更 I は 6 乃至 1 3倍量が好ましく、 特に 7乃至 1 1倍量であることが好ましい。
本発明の固形製剤と しての十分な効果を得るためには、 崩壊剤は、 有効成分と しての化学物質 （例えば、 M T P阻害物質、 A p o B分泌 阻害物質） に対して重量比で 1 乃至 1 0倍量が好ましく、 特に 3乃至 7 倍量であることが好ましい。 また、 好ましい崩壊剤は、 架橋ポリ ビニル ピロリ ドン （クロスポビドン） である。
このようにして得られた 「固形製剤」 は重質 （高密度） であり、 錠 剤の他、 それ自体経口投与用医薬製剤と して使用することができる。 ま た、 常法に従って、 細粒剤、 微細顆粒、 顆粒、 カプセル剤、 液剤などの 医薬製剤とすることもできる。 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤などの製剤を 所望のときは、 上記方法により得られた整粒された薬剤粒を、 必要に応 じて適宜の賦形剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 界面活性剤等を添加し、 常法に従 つて調製することによって容易に得ることができる。 これらの製剤の製 造方法は当業者に周知かつ慣用であり、 製剤の形態に応じて適宜の方法 を採用することが可能である。
また、 糖衣錠等を所望の場合は、 製剤表面を適当なコーティ ング組 成物でコーティングしてもよい。
通常、 医薬有効成分としての化学物質 （例えば、 M T P阻害物質や A p o B分泌阻害物質） は、 水難溶性ないし不溶性であるため、 経口 投与した場合、 投与量のうち実際に血中へ吸収される割合が小さいため に、 バイオアベイラビリティが低いという欠点を有している。 しかし、 本発明の固形製剤は、 優れた溶解度、 経口吸収性、 血液中への吸収性を 有し、 これによリ水難溶性の該化学物質のバイオアベィラビリティが飛 躍的に改良されている。
さらに、 本発明の固形製剤は、 溶解性の改善のみなら、 卓越した安 定性を維持した。
本発明の固形製剤は他の医薬品製剤と併用することができる。 例え ば、 M T P阻害物質や A p o B分泌阻害物質を有効成分とする本発明 の固形製剤は、 これとは別の他の高脂血症治療薬との併用することがで きる。 この場合、 M T P阻害物質や A p o B分泌阻害物質の固形製剤 と他の高脂血症治療薬を別々に服用してもよいし、 あるいは両者を一体 化して合剤と して用いてもよい。 実施例 1
以下に実施例および試験例をもって、 本発明を詳しく説明するが、 本発明はこれらに限定されるものではない。
以下の実施例においては、 有効成分と しての水難溶性化学物質と し て、 ベンズァミ ド誘導体からなる M T P阻害物質である 2— （ 2— { 3 一ジメチルカルバモイル一 4— [ ( 4 '— トリフルォロメチルーピフエ 二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] 一フエ二ル}—ァセ トキシメチル） — 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチル エステル （以下、 単に 「M T P 阻害化合物」 という。 ） を用いた。
1 . 造粒 ；
( 1 ) 有効成分と しての化学物質の溶解 ；
4 1 8. 5 gのアセ トンと 4 6. 5 gの無水エタノール （重量％比 ； 9対 1 ) をプロペラミキサー機に注入して攪拌混合して得られたァセ トン Z無水エタノール混合溶液に水難溶性化学物質として 3 0. 0 g の上記 M T P阻害化合物を加えて十分に溶解させた。
( 2 ) 高分子物質の溶解 ；
M T P阻害化合物が溶解された上記溶媒中に、 水溶性高分子物質と して 3 0 0. 0 gのポリ ビニルピロリ ドン （ポビ ドン K 3 0 ) を徐々 に添加して更に攪拌混合して溶解させた。
( 3 ) 賦形剤の準備 ：
これとは別に、 混合攪拌機を用いて、 賦形剤としての軽質無水ゲイ 酸 2 3 9. 1 gと崩壊剤としての 1 5 0. O gのカルボキシメチルセ ルロースカルシウム混合攪拌造粒機を用いて均一に攪拌混合しておい た。
( 4 ) 賦形剤と高分子物質溶液の混合 ；
( 2 ) の工程で準備しておいた M T P阻害化合物とポリ ビニルピロ リ ドンを溶液させた有機混合溶媒を、 （ 3 ) の工程で準備した軽質無 水ゲイ酸混合物に徐々に加えて均質になるまで混合攪拌した。
( 5 ) 粗造粒 ；
上記（4 ) で得られた混合物を常法に従ってこれを造粒し、次いで、 これを、 真空乾燥機で乾燥させた。
( 6 ) 整粒 ； 更に、 粒度を均一にするため目開き 6 0 0 mのふるいを用し^て常 法に従って整粒操作を行った。
2. 打錠 ；
上記造粒工程を 2回繰り返し、 その結果得られた粒状物 1 4 3 8. 2 gに崩壊剤としての架橋ポリ ビニルピロリ ドン （クロスポビ ドン） 1 5 0. 0 gと滑沢剤と してのステアリン酸マグネシウム 7. 8 gを加え て W型混合機を用いて均一に混合した後、 ロータ リー打錠機を用いて打 錠することによって 1 錠当たり約 1 3 3 m g (有効成分としての M T P 阻害化合物は約 5 m g Z錠） の錠剤を約 1 , 2 0 0錠製造した。 実施例 2
溶出試験 ；
日局溶出試験法第 2法 （パドル法、 50rpm) に準じ、 脱気した 0. 1 wZ V %ラウリル硫酸ナ トリウム溶液 （ 9 0 0 m L、 3 7 °C) を用い て溶出試験を行った。実施例 1 で製造した錠剤 （ 1 3 3 , 0 0 m gZ錠 ； 原薬 5 m g含有） を、 そのまま試験液に投入した。 比較対照と しては、 結晶からなる原薬をそのまま試験液に投入して行った。 温度は 37土 0. 1°Cに調整した。 結果は、 第 1 図に示すとおりである。
第 1 図に示すとおり、 比較対照の化合物 （結晶） は、 6 0分後にお いても溶解しなかったのに対して、 本発明の固形製剤は僅か 1 5分後に 9 5. 4 5 %が溶解した。
口にした食物等が約 1 5分から 3 0分後に小腸に到達するといわれ ていることを考慮するなら、 本発明製剤は、 小腸に到達する時点で完全 に溶解されており、 極めて効率よく小腸に吸収され、 と りわけ小腸をタ —ゲッ 卜とする薬剤と しては理想的と言える。
また、 溶解性が優れていることから、 薬剤の投与量を低減、 即ち必 要最低限の投与が可能となり、 また、 溶解性が向上することにより薬剤 の血中への移行量を効果的に増加ざせることが可能となる。 このことに よリ、血中で分解されなかった無用の薬剤が肝臓へ移行するのを防止し、 その結果、 薬剤に由来するリスク （例えば、 M T P阻害物質による肝脂 肪の恐れ）、時には予期せぬリスクを未然に防止することが可能である。
また、 これら溶解性改善の効果は、 有効成分化合物の化学的特性に 由来するものではなく、 有効成分としての化学物質が水溶性高分子物質 とともに微細片状の固体分散体を形成し、 更に、 該微細片状の水 性高 分子物質が前記無機多孔性物質表面に吸着された及び z又は接着した状 態で保持されていることによって溶解性の向上に寄与しているものと推 定される。
したがって、 本発明の製剤技術は、 有効成分と しての薬剤の化学的 性質に左右されることなく幅広い薬剤化合物について適用することが可 能である。 実施例 3
安定性試験及び非晶質の確認試験のための製剤 ；
本固形製剤の安定性及び非晶質の確認をするため、 下記の方法に従 つて試験用の製剤を製造した。
なお、 安定性及び結晶性に及ぼす主な原因は、 水溶性高分子物質と 水難溶性化学物質の組み合わせに依存すると考えられることから、 これ ら両物質からなる固体分散体を試験用製剤と した。 また、 水難溶性化学 物質として上記 M T P阻害化合物を用いた。
試験用製剤は、 下記のごとき適当かつ適量の溶媒に適量の M T P阻 害化合物を加え、 更に試験すべき高分子物質を徐々に加えて十分に溶解 させ、 これを噴霧乾燥することによって製造した。 実施例 3 — 1
MTP阻害化合物 5 gとポリ ビニルピロリ ドン （コ リ ドン 3 0、 BASF 製） 1 5 gをァセ トン 1 0 8 g及び水 7 2 gの混合溶媒に溶解し、 噴霧 乾燥することにより散剤を得た。 実施例 3— 2
MTP阻害化合物 5 gとポリ ビニルピロリ ドン （コ リ ドン 3 0、 BASF 製） 5 0 gをァセ トン 2 7 0 g及び水 1 8 0 gの混合溶媒に溶解し、 噴 霧乾燥することにより散剤を得た。 実施例 3— 3 MTP 阻害化合物 5 gとヒ ドロキシプロピルセルロース （HPC- i_、 日本曹達製） 1 5 gをアセ トン 1 8 0 gに溶解し、 噴霧乾燥することに より散剤を得た。 ' 実施例 3— 4
TP 阻害化合物 5 gとヒ ドロキシプロピルセルロース （HPC-SSし、 日本曹達製） 5 0 gをアセ トン 4 5 0 gに溶解し、 噴霧乾燥することに より散剤を得た。 実施例 3— 5
MTP 阻害化合物 5 g と ヒ ドロキシプロ ピルメ チルセルロース (TC-5EW, 信越化学工業製） 1 5 gをァセ トン 1 3 5 g及び水 6 0 gの 混合溶媒に溶解し、 噴霧乾燥することによリ散剤を得た。 実施例 3— 6
MTP 阻害化合物 5 g と ヒ ドロキシプロ ピルメ チルセルロース (TC-5EW, 信越化学工業製） 5 0 gをァセ トン 3 7 5 g及び水 1 5 0 g の混合溶媒に溶解し、 噴霧乾燥することによリ散剤を得た。 実施例 4
加温条件下での安定性試験 ；
実施例 3で得られた各散剤を 80°Cの加温条件下で試験した。 純度は、 高速液体クロマ トグラフィー（測定波長； 2 4 2nm)によって測定した。 また、 結晶化状態は、 粉末 X線回折よつて確認した。 その結果は下記表 1 のとおりであった。
なお、 表 1 における用語 「最大」 は、 1 つ以上の不純物のうち最も 高いピークを示したもののパーセンテージを意味し、 「合計」 は、 全不 純物の合計パーセンテージを意味する。 噴霧乾燥法によって得られた MTP阻害化合物散剤の安定性
Figure imgf000095_0001
P V P；ポリビニルピロリドン（ポビドン K 30 )
HPC；ヒドロキシプロピルセルロース
HPMC； ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 上記表 1 から明らかなとおり、 製剤化初期は勿論のこと、 80°Cの加 温条件下においても本発明製剤は非晶質 （アモルファス） 状態を保って おり、 安定性を維持していた。 実施例 5
非晶質の確認 ；
実施例 3— 2で得られた製剤の非晶質 （アモルファス） 状態を観察す るため、 製剤化直後、 及び 40°C、 1 ヶ月、 各種湿度の条件下 （ 1 1 %、 3 2%、 5 3 %、 7 5%) で粉末 X線回折法によって測定した。 試験は、 試料適量を深さ 0.2mm のアルミセルに入れ、 毎分 5° の走査速度で粉末 X線回折パターンを測定することによって行った。 結果を第 2図に示す。 第 2図から明らかなとおり、 本発明製剤は、 このような条件下でも良好 な非晶質状態を維持し、 優れた安定性を有する。 実施例 6
加湿条件下での安定性試験 ；
実施例 3で得られた各製剤を 40°C、 加湿条件下で試験した。 結果 は下記表 2のとおりであった。 噴霧乾燥法によって得られた MTP阻害化合物散剤の安定性
Figure imgf000096_0001
Α;不純物 最大（％)
Β;不純物 合計（0/0 )
C:結晶の状態
RH;相対湿度 上記表 2から明らかなとおリ、ポリ ビニルピロリ ドンとヒ ドロキシプ 口ピルセルロース、特にポリ ビニルピロリ ドンが、 各種湿度条件下におい ても優れた安定性を示した。 産業上の利用可能性
上記安定性試験の結果から明らかなとおり、 本発明の固形製剤、 特 に高分子物質としてポリ ビニルピロリ ドン又はヒ ドロキシプロピルセル ロース、 特に好ましくはポリ ビニルピロリ ドンを用い、 更には、 これら 高分子物質を有効成分としての化学物質 （例えば、 Μ Τ Ρ阻害物質や A p o B分泌阻害物質） | 対して約 3乃至 1 0 0重量倍、 好ましくは、 P V Pの場合、 約 3乃至 2 O重量倍、 特に好ましくは約 8乃至 1 重量 倍、また H P Cの場合、 6乃至 1 5重量倍の範囲で適用した固形製剤は、 卓越した水溶解特性を有し、 しかも安定性に優れている。
上記のとおり、 本発明の固形製剤は、 卓越した水溶解特性を有し、 それゆえ高度なアベイラビリティの実現が可能となった。 この事実は、 3つの重要な意味を持っている。 1 つは、 高度なアベイラビリティの実 現により有効成分と しての多くの難溶性の化学物質、 例えば M T P阻害 物質及び Z又は A p o B分泌阻害物質の薬剤と しての実用化が可能に なったこと、 2つに、 速やかに溶解するので、 薬剤の吸収部位である小 腸から速やかに吸収されること、 特に小腸をターゲッ ト部位とする薬剤 にあっては小腸に選択的に作用すること、 3つに、 抜群に改良された溶 解性を有するので投与量が従来に比べて格段と少なくなリ、 その分、 肝 臓への負担が少なくなリ脂肪肝等め副作用、 あるいは予期されない副作 用の恐れが減少することである。
また、 製造方法それ自体も極めてシンプルであり、 しかも効果的で ある。
このように、 本発明の固形製剤は、 驚くべき溶解特性を有するばか りでなく、 安定性にも優れておリ、 しかも製造がシンプルで効果的であ るので、 これまで実用化が困難であった水難溶性の薬剤に幅広く適用で きる。
したがって、 本発明の固形製剤技術を、 例えば M T P阻害物質、 A p o B分泌阻害物質等の脂質吸収阻害剤に応用した場合には、 脂肪肝 や予期せぬ副作用の恐れのない、 今までに増して優れた高脂血症、 動脈 硬化症、 冠動脈疾患、 肥満症、 糖尿病又は高血圧症の治療薬又は予肪薬 となり得る。

Claims

請求の範囲 . 医薬有効成分としての水難溶性の化学物質、 水溶性高分子物貧及び 無機多孔性物質を含む固形製剤であって、
( 1 ) 該水難溶性の化学物質が該水溶性高分子物質とともに固体分散体 を形成しており、
( 2 ) 該固体分散体を形成する水溶性高分子物質が微細片状であって、 かつ
( 3 ) 該微細片状の水溶性高分子物質が前記無機多孔性物質表面に吸着 された及び Z又は接着した状態で保持されていることを特徴とする水 溶解性が改善された固形製剤。
. 水溶性高分子物質が、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシ プロピルメチルセルロース、 ポリ ビニルピロリ ドン、 ポリ ビニルァル コール、 コポリ ビドン、 カンテン、 デキス トリン、 ゼラチン又はこれ らの混合物である請求項 1 に記載の固形製剤。
. 水溶性高分子物質が、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルセル ロースである請求項 2に記載の固形製剤。
. 水溶性高分子物質が、 医薬有効成分としての水難溶性の化学物質に 対して重量比で 3乃至 1 0 0倍量である請求項 1乃至 3のいずれか 1 項に記載の固形製剤。
. 水溶性高分子物質がポリ ビニルピロリ ドンであり、 かつ該ポリ ビニ ルピロリ ドンが医薬有効成分と しての水難溶性の化学物質に対して重 量比で 3乃至 5 0倍量である請求項 4に記載の固形製剤。
. 水溶性高分子物質がヒ ドロキシプロピルセルロースであり、 かつ該 ヒ ドロキシプロピルセルロースが医薬有効成分としての水難溶性の化 学物質に対して重量比で 6乃至 1 5倍量である請求項 4に記載の固形 製剤。
. 無機多孔性物質が、 ゲイ酸カルシウム、 軽質無水ケィ酸、 ケィ酸マ グネシゥム、 ケィ酸アルミン酸マグネシウム、 メタケイ酸アルミン酸 マグネシウム、 ゲイ酸アルミニウムマグネシウム、 合成ケィ酸アルミ 二ゥム、 含水二酸化ケイ素、 又はこれらの混合物である請求項 1 乃至 6のいずれか 1項に記載の固形製剤。
8. 無機多孔性物質が、 軽質無水ゲイ酸である請求項 7に記載の！!形製 剤。
9. 無機多孔性物質が、 医薬有効成分としての水難溶性の化学物質に対 して重量比で 4乃至 1 00倍量である請求項 1 乃至 8のいずれか 1項 に記載の固形製剤。
1 0. 医薬有効成分と しての水難溶性の化学物質が、 脂質吸収阻害剤で ある請求項 1 乃至 9のいずれか 1項に記載の固形製剤。
1 1 . 脂質吸収阻害剤が、 アポリポタンパク質 B ( A p o B) 分泌の 阻害剤、 卜リグリセリ ド （TG) 転送淡タンパク阻害剤又はコレステリ ルエステル転送タンパク （GETP) 阻害剤である請求項 1 0に記載の固 形製剤。
1 2. 脂質吸収阻害剤が、 MTP 阻害剤、 リパーゼ阻害剤又は ACAT 阻害 剤である請求項 1 0に記載の固形製剤。
1 3. 脂質吸収阻害剤が、 M T P阻害剤である請求項 1 2に記載の固形 製剤。
1 4. M T P阻害剤が置換ピぺラジン誘導体又はその塩である請求項 1
3に記載の固形製剤。
1 5. M T P阻害剤がベンズァミ ド誘導体又はその塩である請求項 1 3 に記載の固形製剤。
1 6. M T P阻害剤が下記から選ばれるベンズアミ ド誘導体又はその塩 である請求項 1 5に記載の固形製剤。
• 4 ' — トリフルォロメチルーピフエニル一 2—力ルボン酸一 （ 2—ブ チルー 1 , 2 , 3 , 4—亍 トラヒ ドロイソキノ リン一 6—ィル） 一ァ 5 ド、、
- 4 ' — トリフルォロメチルーピフエニル一 2—カルボン酸一 [ 2—（ 2 ーァセチルアミノエチル） 一 1 , 2 , 3， 4ーテ トラヒ ドロイソキノ リン一 6—ィル） 一アミ ド、
' 9一 [4一 [4一 （ 2 , 3—ジヒ ドロー 1 —ォキソ一 1 H—イソイン ドール一 2—ィル） 一 1一ピペリジニル] ブチル] — N—プロピル.一 9 H—フルオレン一 9一カルボキサミ ド、
• 2— [ 1 - ( 3 , 3—ジフェニルプロピル） 一 4一ピぺリジニル] 一 2 , 3—ジヒ ドロー 1 H—イソインド一ルー 1 —オン、 ■ 9— [ 4一 （4— [ 2— ( 4— トリフルォロメチルフエニル） fンゾ ィルァミノ ] ピぺリジン一 1 一ィル） プチル] _ N— 2 , 2 , 2— 卜 リフルォロェチル） 一 9 H—フルオレン一 9—カルボキサミ ド
■ 4 ' 一 トリフルォロメチルーピフエ二ルー 2—カルボン酸一 [ 2—（ 1
3 , 4—テ
Figure imgf000100_0001
■ 4 ' - トリフルォロメチルービフエニル一 2—力ルボン酸 _ [ 2— ( 2 ーァセチルアミノエチル）一 1 , 2 , 3 , 4—テ トラヒ ドロイソキノ リ ン 一 6—ィル]一アミ ド、
· 9 Η— (4— [4— [ 4 '— トリフルォロメチル一ビフエ二ルー 2—カル ボニル） ァミノ ]ーピペリジン一 1 —ィル } プチル）一 9 Η—フルォレ ン一 9—カルボン酸一（ 2， 2 , 2— トリフルォロェチル）一アミ ド、 ■ 9— [4— [ 4一（ 2—べンゾチアゾールー 2—ィルーベンゾィルアミ ノ） ピぺリジン一 1 —ィル] ブチル ]一 9 Η—フルオレン一 9 一カル ボン酸一（ 2 , 2 , 2— トリフルォロェチル） アミ ド、
■ [11 a — R]— 8 _ [(4—シァノ フエニル） メ トキシ]一 2—シクロべ ンチル _ 7 —（プロブー 2—ェニル）一 2 , 3 , 11 , 11 a—テ トラヒ ド 口一 6 H—ビラジノ [ 1 , 2 b ] イソキノ リン一 1 , 4ージオン、 ■ [11 a — R]— 2—シクロペンチルー 7—（プロプ一 2—ェニル）一 8 一 [(ピリジン一 2—ィル） メ トキシ]一 2 , 3 , 11 , 11 a—テ 卜ラヒ ド ロー 6 H—ビラジノ [ 1 , 2 b ] イソキノ リン一 1 , 4ージオン、 ■ 2—シクロペンチルー 2— [4 _ ( 2， 4ージメチルピリ ド [ 2 , 3 - b ] インドール一 9一ィルメチル）フエニル]一 N—（2—ヒ ドロキシ一 1 —フエニルェチル） ァセ 卜アミ ド、 及び
■ 2—シクロペンチル一 N—（2—ヒ ドロキシー 1 —フエ二ルェチル）一
2— [ 4—（キノ リン一 2—ィルメ トキシ）一フエニル]ァセ トアミ ド。
1 7. ベンズアミ ド誘導体が下記式で表される化合物 （ここで、 Xは一 C O N ( R °) - ( C H 2) π—を意味する。 ） である請求項 1 5に 記載の固形製剤。
—般式 （ 1 )
Figure imgf000101_0001
〔式中、 R 1及び R 2は、 水素原子、 6アルキル基、 C3— 7シクロ アルキル基、 0 , - 6アルコキシ基、 ハロ C，—6アルキル基、 ハロ C， - 6アルキルォキシ基、 置換されてもよい C6_1 4ァリール基、 置換され てもよい C 7—， 67ラルキル基、 置換されてもよい C 6_1 4ァリ一ルォ キシ基、 置換されてもよい C?— , 6ァラルキルォキシ基、 置換されても よい C 7—， 5ァリールカルボ二ル基、 置換されてもよいへテロ環基、 C 2_7アルコキシカルボニル基、 ハロゲン原子、 C2_6アルケニル基、 一 N ( R 4 °) ( R 4 1 ) (ここで、 R 40及び R 4 1は、 同一又は異なつ て水素原子または置換されていてもよい Ce-, 4ァリール基である。 ） であり ； 環 Aは、 C 6 4ァリール基、 ヘテロ環基、 又は
Figure imgf000101_0002
であり ； Xは、 一 C O N ( R 1 °) - (C H 2) n— （ここで、 R 1 0は、 水素原子、 C 1 _6アルキル基又は C 3-7シクロアルキル基であり、 n は 0又は 1乃至 3の整数である。 ) であり ； [¾3及び 4は、 同一又は 異なって水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 置換されていてもよい C， _6アルキル基、 C，— 6アルコキシ基、 ハロ アルキル基、 C 7—，
6ァラルキルォキシ基、 6ァシル基、 置換されていてもよいへテロ 環基、 一 C O N ( R 1 1 ) ( R 1 2) (ここで、 R 1 1及び R 1 2は、 同一 又は異なって水素原子、 C，— 6アルキル基、 置換されてもよい Ce-, 4 ァリール基、 置換されても'よい 6ァラルキル基、 0 - 6アルコキ シ基であり、 又は結合する窒素原子と一緒になって
Figure imgf000102_0001
(ここで、 pは 0又は 1乃至 2の整数である。）を形成してもよい。）、 - (C H2) q- N (R 1 3) ( R 1 4) (ここで、 R 1 3及び R 1 4は、 同 一又は異なって水素原子、 C，— 6アルキル基、 C 2 7アルコキシカル ボニル基、 C， 6ァシル基であり、 又は結合する窒素原子と一緒にな つて
Figure imgf000102_0002
(ここで、 pは前記と同意義。 ） を形成してもよい。 qは 0又は 1 乃 至 3の整数である。 ） 又は一 C O ( R 1 5) (ここで、 R 1 5は、 水酸基、
6アルコキシ基、 置換されてもよい C6 ， 4ァリールォキシ基、 置 換されてもよい（ フ—， 6ァラルキルォキシ基又は C，- 6アルキル基で ある。 ） であり ； 環 Bは、
Figure imgf000102_0003
Figure imgf000102_0004
(ここで Kは 0又は 1 乃至 2の整数である。 ） であり、 又は R 3 3と R 1 0と R 1 °が結合している窒素原子と環 Βが一緒になって、
Figure imgf000103_0001
を形成してもよく ： A I k 1 1はアル力ンジィル又はアルケンジィル であり ； A I k 1 2はアルカンジィル又はアルケンジィルであり ； I は 0又は 1 乃至 3の整数であり ； mは 0又は 1 乃至 3の整数であり ； Dは、 C，— 6アルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C 2— 7アルコキシ力 ルポ二ル基、 一 N ( R 42) - C O ( R 43) (ここで、 R42は水素原 子又は C， _6アルキル基であり、 R43ttC6_1 47リール基又は C 7— 1 6ァラルキル基である。 ) 又は下記式 ；
Figure imgf000103_0002
(式中、 R 5、 R 6及び R7は、 同一又は異なって水素原子、 C ,— 6ァ ルキル基、 C，— 6アルコキシ基、 C 2— 7アル,コキシカルボニル基、 力 ルポキシル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニ トロ基、 ハロ（：，— 6アル キル基、 6ァシル基、 水酸基、 アミノ基、 置換されてもよい C 6_ ， 4ァリール基又は一 （ C H 2) r— C O N ( R 1 6) ( R 1 7) (ここで、 R 1 6及び R 1 7は、 同一又は異なって水素原子、 C ,— 6アルキル基又は ハロ C， _6アルキル基である。 rは 0又は 1乃至 3の整数である。 ） であり ； 環 Cは、 C 6— 1 4ァリール基、 C 7—， 5ァリールカルボニルァ ミノ基、 C 8—， 7ァラルキルカルボニルァミノ基、 ヘテロ環残基、 C3 —7シクロアルキル基、 C7— 1 6ァラルキル基、 又は環 Cと R7と R8,が —緒になって、
Figure imgf000104_0001
を形成してもよい。 ） で示される基 あり ； 8及ぴ1^9は、 同一又は 異なって水素原子、 C 6アルキル基、 置換されてもよい〇6_, 4ァリ ール基、 ヒ ドロキシ C，—6アルキル基、 一 C O N (R 1 8) ( R 1 9) (こ こで、 R 1 8及び R 1 9は、 同一又は異なって水素原子、 6アルキル 基、 C 3 7シクロアルキル基、 ハロ〇， _6アルキル基、 C2_1 2アルコ キシアルキル基又は置換されてもよい C 6—， 4ァリール基である） 、 - C O O ( R 20) もしくは一 （C H 2) s— O C O (R20) (ここで、 R 2°は、 水素原子、 C， _6アルキル基又は C 3_7シクロアルキル基で ある。 sは 0又は 1 乃至 3の整数である。 ） 、 一 N (R2 1 ) (R22) (ここで、 R2 1及び R22は、 同一又は異なって水素原子、 C 6アル キル基、 C，— 6ァシル基、 C， _6アルキルスルホニル基、 又は R2 1及 び R 22が結合する窒素原子と一緒になつて、
Figure imgf000104_0002
を形成してもよい。 ） であり、 又は R 8と R 9が一緒になって C 3 _ 7シ クロアルキル基を形成してもよい。 〕 で示されるエステル化合物若し くはそのプロ ドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
1 8. ベンズアミ ド誘導体が下記から選ばれる化合物である請求項 1 5 に記載の固形製剤。
· 2—フエ二ルー 2— （ 2— { 4— [ ( 4， 一 トリフルォロメチルーピ フエ二ルー 2—カルボニル） 一ァミノ ] —フエニル } —ァセ トキシメ チル） 一マロン酸 ジイソブチル エステル、
■ 2— （ 2— { 4 - [ェチルー （ 4， 一 ト リ フルォロメチル一ビフエ二 ルー 2 _カルボニル） 一ァミノ ] 一フエ二ル} —ァセ トキシメチル） — 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチル エステル、 - 2— ( 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 4 ' 一 トリ ?ルォ ロメチルーピフエニル一 2—カルボニル） ーァミノ ] 一フエニル j - ァセ トキシメチル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジェチル エステル、
■ 2— （ 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 4 ' 一 トリフルォ ロメチルーピフエ二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] 一フエ二ル} 一 ァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジメチル エステル、
■ 2—シクロペンチルー 2— ( 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一
[ ( 4 ' — トリフルォロメチルーピフエ二ルー 2—カルボニル） 一ァ ミノ ] —フエニル } —ァセ 卜キシメチル） 一マロン酸 ジェチル ェ ステル、
, 2—シクロへキシルー 2— ( 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4 _
[ ( 4， 一 トリフルォロメチル一ビフエ二ルー 2—力ルポニル） ーァ ミノ ] 一フエニル】 ーァセ トキシメチル） 一マロン酸 ジェチル ェ ステル、
■ 2— （ 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 4ーメチルー 4 ' — トリフルォロメチルーピフエ二ルー 2—カルボニル） 一ァミノ ] ― フエニル } —ァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチ ル エステル、
, 2 - ( 2 - { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 5—メチルー 4 ' 一 トリフルォロメチルービフエニル一 2—カルボニル） ーァミノ ] ― フエニル } ーァセ トキシメチル） _ 2—フエニル一マロン酸 ジェチ ル エステル、
■ 2— [ 3— ( 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 4 ' 一 トリ フルォロメチル一ビフエ二ルー 2—カルボニル） 一ァミノ ] 一フエ二 ル} —ァセ トキシ） 一プロピル] — 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチ ル エステル、
■ 2— ( 2 - { 3—ジメチルカルバモイル一 4— [ ( 5—メ トキシー 4 ' 一 トリフルォロメチル一ビフエ二ル一 2—カルボニル） ーァミノ ] ― フエ二ル} —ァセ トキシメチル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジェチ ル エステル、
- 2— ( 2 - { 4 - [ ( 5—クロロー 4 ' — トリフルォロメチル一ビフ ェニル一 2—カルボニル） 一ァミノ ] 一 3—ジメチルカルバモイルー フエニル } —ァセ トキシメチル） 一 2—フエニル一マロン酸 、^ェチ ル エステル、
■ 2 - ( 2— { 3—ジメチルカルバモイル _ 4一 [ ( 6—メチル 4 '.
— トリフルォロメチルーピフエニル一 2—カルボニル） ーァミノ ] 一 フエニル } —ァセ トキシメチル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジェチ ル エステル、
■ 2 - ( 2 - { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 4 ' — トリフルォ ロメチル一ビフエ二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] —フエニル } ーァセ トキシメチル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジ 2 , 2， 2— ト リフルォロェチル エステル、
■ 2— ( 2— { 3—ジメチルカルバモイル一 4一 [ ( 2 ' 一フルオロー
4 ' - トリフルォロメチル一ビフエ二ルー 2—カルボニル）ーァミノ ] —フエ；ル} 一ァセ 卜キシメチル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジェ チル エステル、
· 2 - ( 2 - { 5—ジメチルカルバモイル一 2—フルオロー 4 _ [ ( 4， 一 トリフルォロメチルーピフエ二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] 一 フエニル } ーァセ トキシメチル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジェチ ル エステル、
■ 2 - ( 2— { 3—ブロモー 5—'ジメチルカルバモイルー 4— [ ( 4 ' — トリフルォロメチルーピフエニル一 2—カルボニル） 一ァミノ ] 一 フエ二ル} ーァセ トキシメチル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジェチ ル エステル、
, 2 - ( 2— { 3—クロ口一 5 _ジメチルカルバモイルー 4— [ ( 4 ' 一 トリフルォロメチルーピフエニル一 2—カルボニル） 一ァミノ ] ― フエ二ル} —ァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチ ル エステル、
■ 2 - ( 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 3， 一フルオロー
4 ' 一 トリフルォロメチルービフエニル一 2—カルボ二ル）一ァミノ ] 一フエ二ル} ーァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジ.ェ チル エステル、
■ 2— （ 2— { 4— [ ( 3， 一クロロー 4 ' 一 トリフルォロメチルーピ フエ二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] — 3—ジメチルカルバモイル 一フエ二ル} ーァセ トキシメチル） _ 2—フエ二ルーマロン酸 j ジェ チル エステル、
- 2 - ( 2 - { 3—ジメチルカルバモイルー 4— [ ( 4 ' — トリウルォ ロメチル一ビフエ二ルー 2—カルボニル） 一ァミノ ] 一フエニル } 一 ァセ トキシメチル） 一 2— （ 5—ニ トロ一ピリジン一 2—ィル） 一マ ロン酸 ジェチル エステル、
■ 2 - ( 5—ァミノ一ピリジン一 2—ィル） 一 2 _ ( 2 - { 3—ジメチ ルカルバモイルー 4一 [ ( 4， 一 トリフルォロメチル一ビフエ二ルー 2—カルボニル） 一ァミノ ] 一フエ二ル} ーァセ トキシメチル） 一マ ロン酸 ジェチル エステル、
■ 2 - ( 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4— [ ( 4 ' 一 トリフルォ ロメチルーピフエ二ルー 2 _力ルポニル） 一ァミノ ] —フエニル } - ァセ トキシメチル） 一 2—ピリジン一 2—ィル一マロン酸 ジェチル エステル、
■ 2— ( 2— { 3—クロロー 5—ジメチルカルバモイルー 2 _フルォロ 一 4一 [ ( 4 ' 一 トリフルォロメチル一ビフエ二ルー 2—カルボニル） —ァミノ ] —フエ二ル} —ァセ トキシメチル） 一 2—フエニル一マロ ン酸 ジェチル エステル、
■ 2— （ 2— { 3—ブロモー 5—ジメチルカルバモイルー 2—フルォロ — 4一 [ ( 4 ' — トリフルォロメチル一ビフエ二ルー 2 _力ルポニル） ーァミノ ] 一フエ二ル} —ァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマ口 ン酸 ジェチル エステル、
■ 2 - ( 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 4 ' — トリフルォ ロメチル一ビフエニル一 2—カルボニル） ーァミノ ] —フエ二ル} 一 ァセ トキシメチル） 一 2— o— トリルーマロン酸 ジェチル エステ ル、
• 2— ( 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 4 ' — トリフルォ ロメチル一ビフエ二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] —フエ二ル} - ァセ トキシメチル） 一 2 _m— トリル一マロン酸 ジェチル エステ ノレ、
■ 2— （ 2— { 3—ジメチルカルバモイル一 4一 [ ( 4 ' — トリフルォ ロメチルービフエ二ル _ 2—カルボニル） 一ァミノ ] 一フエ二ル} - ァセ トキシメチル） 一 2— p—小リル一マロン酸 ジェチル ステ ル、
• 2— ( 2—クロローフエニル） 一 2 （ 2— { 3—ジメチルカルバモ ィルー 4一 [ ( 4， 一 トリフルォロメチルーピフエニル一 2—カルボ ニル） ーァミノ ] 一フエニル } —ァセ トキシメチル） 一マロン酸 ジ ェチル エステル、
• 2— （ 3—クロローフエ二ル） 一 2— ( 2— { 3—ジメチルカルバモ ィルー 4一 [ ( 4， 一 トリフルォロメチルーピフエ二ルー 2—力ルボ ニル） ーァミノ ] 一フエ二ル} —ァセ トキシメチル） 一マロン酸 ジ ェチル エステル、
■ 2— （ 4一クロローフエニル） 一 2— （ 2— 13—ジメチルカルバモ ィルー 4— [ ( 4， 一トリフルォロメチルービフ I二ルー 2—カルボ ニル） 一ァミノ ] 一フエニル 1 ーァセ トキシメチル） 一マロン酸 ジ ェチル エステル、
· 2— ( 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 4 ' — トリフルォ ロメチルーピフエニル一 2—力ルポニル） ーァミノ ] —フエニル } - ァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ル一コハク酸 ジェチル エステル、
■ 2 - ( 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 4 ' — トリフルォ ロメチルービフエ二ルー 2—力ルポニル） ーァミノ ] —フエニル } 一 ァセ トキシメチル） 一 2— （ 2—メ トキシーフエニル） 一マロン酸 ジ. ェチル エステル、
■ 2— （ 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 4 ' 一 トリフルォ ロメチルーピフエ二ルー 2—力ルポニル） ーァミノ ] 一フエニル } - ァセ トキシメチル） 一 2— ( 3—メ トキシーフエニル） 一マロン酸 ジ ェチル エステル、
■ 2 - ( 2— { 3—ジメチルカルバモイル一 4一 [ ( 4 ' 一 トリフルォ ロメチルーピフエ二ルー 2—力ルポニル） ーァミノ ] —フエニル } 一 ァセ トキ メチル） 一 2— （ 4—メ トキシーフエニル） 一マロン酸 ジ ェチル エステル、
- 2 - ( 2 - { 4 - [ ( 5 , 4 ' —ビス一トリフルォロメチルーピフエ 二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] _ 3—ジメチルカルバモイルーフ ェニル j —ァセ トキシメチル） 一 2—フ'ェニルーマロン酸 ジェチル エステル、 • 2 - ( 2— { 4 - [ ( 6—クロ口一 4 ' — トリフルォロメチル ビフ ェニルー 2—カルボニル） 一ァミノ ] — 3—ジメチルカルバモイルー フエ二ル} ーァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチ ル エステル、
■ 2— ( 2— { 3—ジメチルカルバモイル一 4一 [ ( 6—フルオロー 4 ' 一 トリフルォロメチルーピフエニル一 2—カルボニル） ーァミノ ] 一 フエニル } —ァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチ ル エステル、
■ 2— [ 2— ( 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4一 [ ( 5—メチル 一 4 ' 一 トリフルォロメチル一ビフエニル一 2—力ルポニル） 一アミ ノ ] —フエ二ル} ーァセ トキシ） ーェチル] — 2—フエ二ルーマロン 酸 ジェチル エステル、
• 2 - ( 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4 _ [ ( 5—エ トキシー 4 ' 一 トリフルォロメチル一ビフエ二ルー 2—カルボニル） ーァミノ ] 一 フエ二ル} —ァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチ ル エステル、
■ 2— ( 2— { 3—ジメチルカルバモイルー 4— [ ( 5—イソプロポキ シー 4 ' 一 トリフルォ口メチルービフェニル一 2 _力ルポニル） 一ァ ミノ ] —フエ二ル} ーァセ トキシメチル） 一 2—フエニル一マロン酸 ジェチル エステリレ、
■ 2— [ 2— （ 2— { 4 - [ ( 5 , 4 ' —ビス一 トリフルォロメチル一 ビフエニル一 2—カルボニル） ーァミノ ] — 3—ジメチルカルバモイ ルーフエ二ル} ーァセ トキシ） ーェチル] 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチル エステル、
■ 2— （ 2— { 3—ジメチルカルバモイル一 4一 [ ( 6—メ トキシー 4 ' — トリフルォロメチルーピフエニル一 2—力ルポニル） ーァミノ ] ― フエニル } ーァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ジェチ ル エステル、 及び
■ 2— ( 2— { 3—ジメチルカルバモイル一 4— [ ( 3—メチル一 4 一 トリフルォロメチルーピフエ二ルー 2 _カルボニル） ーァミノ ] 一 フエ二ル} ーァセ トキシメチル） 一 2—フエ二ルーマロン酸 ェチ ル エステル、
1 9 . 医薬有効成分と しての水難溶性の化学物質と水溶性高分子^質を 有機溶媒に溶解して得られる溶液と無機多孔性物質を攪拌混合した後、 造粒し、 乾燥することを特徴とする、 医薬有効成分としての水難溶性 の化学物質、 水溶性高分子物質及び無機多孔性物質を含む固形製剤で あって、
( 1 ) 該水難溶性の化学物質が該水溶性高分子物質とともに固体分散体 を形成しており、
( 2 ) 該固体分散体を形成する水溶性高分子物質が微細片状であって、 かつ
( 3 ) 該微細片状の水溶性高分子物質が前記無機多孔性物質表面に吸着 された及び 又は接着した状態で保持されていることを特徴とする水 溶解性が改善された固形製剤の製造方法。
2 0 . 水溶性高分子物質が、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキ シプロピルメチルセルロース、 ポリ ビニルピロリ ドン、 ポリ ビニルァ ルコール、 コポリ ビドン、 カンテン、 デキス トリン、 ゼラチン又はこ れらの混合物である請求項 1 9に記載の固形製剤の製造方法。
2 1 . 水溶性高分子物質が、 ポリ ビニルピロり ドン又はヒ ドロキシプロ ピルセルロースである請求項 2 0に記載の固形製剤の製造方法。
2 2 . 水溶性高分子物質が、 医薬有効成分としての水難溶性の化学物質 に対して重量比で 3乃至 1 0 0倍量である請求項 1 9乃至 2 1 のいず れか 1 項に記載の固形製剤の製造方法。
2 3 . 水溶性高分子物質がポリ ビニルピロリ ドンであり、 かつ該ポリ ビ ニルピロリ ドンが医薬有効成分としての水難溶性の化学物質に対して 重量比で 3乃至 5 0倍量である請求項 2 2に記載の固形製剤の製造方 法。
2 4 . 水溶性高分子物質がヒ ドロキシプロピルセルロースであり、 かつ 該ヒ ドロキシプロピルセルロースが医薬有効成分と しての水難溶性の 化学物質に対して重量比で 6乃至 1 5倍量である請求項 2 2に記載の 固形製剤の製造方法。
2 5 . 無機多孔性物質が、 ゲイ酸カルシウム、 軽質無水ゲイ酸、 ゲイ酸 マグネシウム、 ケィ酸アルミン酸マグネシウム、 メタケイ酸アルミン 酸マグネシウム、 ケィ酸アルミニウムマグネシウム、 合成ゲイ酸アル ミニゥム、 含水二酸化ケイ素、 又はこれらの混合物である請求 1 9 乃至 2 4のいずれか 1 項に記載の固形製剤の製造方法。
2 6 . 無機多孔性物質が、 軽質無水ケィ酸である請求項 2 5に記載の固 形製剤の製造方法。
2 7 . 無機多孔性物質が、 医薬有効成分としての水難溶性の化学物質に 対して重量比で 4乃至 1 0 0倍量である請求項 1 9乃至 2 6のいずれ か 1項に記載の固形製剤の製造方法。
2 8 . 有機溶媒量が水溶性高分子物質の 1 乃至 2重量倍である請求項 1 9乃至 2 7のいずれか 1項に記載の固形製剤の製造方法。
2 9 . 医薬有効成分としての水難溶性の化学物質が、 脂質吸収阻害剤で ある請求項 1 9乃至 2 8のいずれか 1項に記載の固形製剤の製造方法。
3 0 . 脂質吸収阻害剤が、 アポリポタンパク質 B ( A p o B ) 分泌の 阻害剤、 卜リグリセリ ド （TG ) 転送淡タンパク阻害剤又はコ レステリ ルエステル転送タンパク （CETP ) 阻害剤である請求項 2 9に記載の固 形製剤の製造方法。
3 1 . 脂質吸収阻害剤が、 MTP 阻害剤、 リパーゼ阻害剤又は ACAT 阻害 剤である請求項 2 9に記載の固形製剤の製造方法。
3 2 . 脂質吸収阻害剤が、 M T P阻害剤である請求項 3 1 に記載の固形 製剤の製造方法。
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