JP2001172180A - アポｂ分泌／ｍｔｐ阻害剤の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 動物、好ましくは人、ペットまたは家畜を含
めた哺乳動物の腸の脂肪吸収を減じるのに有用な方法お
よび医薬組成物を提供する。 【解決手段】 アポリポ蛋白Ｂ（アポＢ）分泌／ミクロ
ソームトリグリセリド転移蛋白（ＭＴＰ）阻害剤を、好
ましくは抗肥満薬と組み合わせて、投与することを含む
方法。特に、アポリポ蛋白Ｂ分泌／ミクロソームトリグ
リセリド転移蛋白阻害剤が下記の化合物（１）よりなる
群から選択される化合物であり、例えば、４′−トリフ
ルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸−（２−ブ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６
−イル）−アミド。 抗肥満薬が、シブトラミン、オルリスタット、フェンフ
ルラミン、デキスフェンフルラミン、ブロモクリブチ
ン、フェンテルミン、エフェドリン、レプチン、フェニ
ルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン等から選
択される化合物である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、アポリポ蛋白Ｂ
（アポＢ）分泌／ミクロソームトリグリセリド転移蛋白
（ＭＴＰ）阻害剤を用いる、動物における腸の脂肪吸収
を減じるための方法および医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】人およびペットを含めた動物の肥満の治
療に対する一般的な治療対策は、昔からエネルギー摂取
量を減らすことが中心であった。しかしながら、カロリ
ー摂取量を控えることは体重の減量に初めは有効である
が、そのような養生法は特に長期にわたっては有効でな
いことが現在認識されるようになってきた。これに対し
て、食物脂肪の胃腸管からの吸収を変える薬剤の使用を
含めた、カロリー消費の観察がそれほど厳しく求められ
ない別の戦略が開発されてきた。

【０００３】摂取された脂質の胃腸での消化および吸収
はいくつかの別個の工程よりなる。胃で大部分の脂肪が
細かい乳化滴に分散された後、脂肪酸エステルは、ある
程度は胃のリパーゼの先行作用によるが、主に上部小腸
における膵臓リパーゼによって酵素加水分解される。近
年、膵臓リパーゼの特定の阻害剤、例えばオルリスタッ
トに関する研究は、そのような阻害剤での肥満治療にい
くらか期待がもてることを示した。しかしながら、肥満
の遺伝学的要素およびライフスタイル習慣を含めた様々
な心理学的要因を考慮すると、そのような薬剤が、体重
の管理および肥満が関係する医学的合併症の減少に長期
的効果を有するかどうかは未知である。従って、別の治
療法が依然として望まれている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、アポリポ蛋
白Ｂ（アポＢ）分泌／ミクロソームトリグリセリド転移
蛋白（ＭＴＰ）阻害剤を、好ましくは抗肥満薬と組み合
わせて用いる、動物、好ましくは人、ペットまたは家畜
を含めた哺乳動物における腸の脂肪吸収を減じるのに有
用な方法および医薬組成物を提供する。

【０００５】

【課題を解決するための手段】ミクロソームトリグリセ
リド転移蛋白は、トリグリセリド、コレステリルエステ
ルおよびリン脂質の輸送を触媒し、そしてアテローム性
動脈硬化病変形成の一因となる生体分子であるアポＢ含
有リポ蛋白の集合の調節物質として強くかかわってき
た。特に、ＭＴＰの下位細胞（小胞体の内腔）および組
織での分布（肝臓および腸）から、これらが血漿リポ蛋
白集合体の公知の部位であるので、ＭＴＰが血漿リポ蛋
白の集合で役割を演じているという考えに至った。ＭＴ
Ｐが膜間のトリグリセリドの輸送を触媒する能力はこの
考えと一致し、ＭＴＰが小胞体膜における合成部位から
小胞体の内腔内の発生期リポ蛋白粒子へのトリグリセリ
ドの輸送を触媒しうることを示唆する。

【０００６】従って、アポＢ分泌および／またはＭＴＰ
を阻害する化合物は、アポＢ分泌および／またはＭＴＰ
を阻害することによって、血漿コレステロールおよびト
リグリセリドレベルを減少させうる疾患および状態の治
療に有用である。そのような状態には、例えば高コレス
テロール血症、高トリグリセリド血症、膵炎、アテロー
ム性動脈硬化症、糖尿病等が含まれる。詳細な議論につ
いては、例えば、Ｗｅｔｔｅｒａｕ等、Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ、２５８、９９９−１００１（１９９２）およびＷｅ
ｔｔｅｒａｕ等、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａ
ｃｔａ．、８７５、６１０−６１７（１９８６）参照。

【０００７】アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤として有用な化
合物の具体例はヨーロッパ特許出願公開第０ ５８４
４４６ Ａ２号および第０ ６４３ ０５７ Ａ１号に
開示されており、後者にはＭＴＰの阻害剤として有用な
一般式

【０００８】

【化７】

【０００９】の特定の化合物が開示されている。さら
に、一般譲渡ＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ ９６／４０６
４０号および第ＷＯ ９８／２３５９３号（いずれも特
に米国指定）には、アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤として有
用な特定のテトラヒドロイソキノリンが開示されてい
る。本発明の実施において有用なさらなるアポＢ分泌／
ＭＴＰ阻害剤は公知であるか、あるいは本技術分野にお
ける当業者にとってこの開示に照らして明らかである。発明の概要 本発明は、動物、好ましくは人、ペットまたは家畜を含
めた哺乳動物における腸の脂肪吸収を減じるのに有用な
方法および医薬組成物を提供するものであり、それらの
方法はそれを必要とする動物に、腸の脂肪吸収を減じる
量のアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤を、好ましくは抗肥満薬
と組み合わせて、投与することを含む。

【００１０】本発明は好ましくは、動物、好ましくは
人、ペットまたは家畜を含めた哺乳動物における腸の脂
肪吸収を減じる方法に関するものであり、これらの方法
はそれを必要とする動物に、 （ｉ）式（Ｉ）

【００１１】

【化８】

【００１２】（式中、Ｌは下記定義通りである）の化合
物、その立体異性体および水和物；並びに該化合物、立
体異性体および水和物の薬学的に許容される塩； （ｉｉ）化合物ＢＭＳ−１９７６３６（９−［４−［４
−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインド
ール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−
プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドとし
ても公知）およびその薬学的に許容される塩； （ｉｉｉ）化合物ＢＭＳ−２００１５０（２−［１−
（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリジニル］
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
としても公知）およびその薬学的に許容される塩； （ｉｖ）化合物ＢＭＳ−２０１０３８（９−［４−（４
−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイ
ルアミノ］ピペリジン−１−イル）ブチル］−Ｎ−２，
２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９
−カルボキサミドとしても公知）およびその薬学的に許
容される塩よりなる群から選択されるアポＢ分泌／ＭＴ
Ｐ阻害剤を投与することを含む。

【００１３】本発明はさらに、動物、好ましくは人、ペ
ットまたは家畜を含めた哺乳動物の腸の脂肪吸収を減じ
るための医薬組成物およびそのような組成物を用いる方
法に関し、該組成物は好ましくは、アポＢ分泌／ＭＴＰ
阻害剤、その水和物もしくは立体異性体、または該阻害
剤、水和物もしくは立体異性体の薬学的に許容される塩
を、抗肥満薬と組み合わせて含む。

【００１４】本発明はさらにまた、第１単位投与剤形の
アポリポ蛋白Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド転移
蛋白阻害剤および薬学的に許容されるキャリヤー、賦形
剤または希釈剤；第２単位投与剤形の抗肥満薬および薬
学的に許容されるキャリヤー、賦形剤または希釈剤；並
びに容器を含むキットに関する。発明の詳細な説明 本発明は、動物、好ましくは人、ペットまたは家畜を含
めた哺乳動物において、腸の脂肪吸収を減じるのに有用
な方法および医薬組成物を提供するものであり、これら
の方法はそれを必要とする動物に、腸の脂肪吸収を減じ
る量のアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤、好ましくは下記の化
合物よりなる群から選択される化合物を投与することを
含む： （ｉ）式（Ｉ）

【００１５】

【化９】

【００１６】の化合物、その立体異性体および水和物、
並びに該化合物、立体異性体および水和物の薬学的に許
容される塩、上記式中、Ｌは（Ａ）Ｘ−Ｙ−Ｚであり、
ここで、Ｘは、ＣＨ₂、ＣＯ、ＣＳまたはＳＯ₂よりなる
群から選択される部分であり；Ｙは、直接結合；ヒドロ
キシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシ
ル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシルオキシ、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）
アリールでモノ置換されていてもよい２０個以下の炭素
原子を有する脂肪族ヒドロカルビレン基；ＮＨ；および
Ｏよりなる群から選択される部分であり、ただし、Ｘが
ＣＨ₂であるなら、Ｙは直接結合である；そしてＺは、
（１）水素、ハロゲン、シアノ、（２）ヒドロキシ、
（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルチ
オ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシル、チオフェニルカルボニル、
（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル、（３）（Ｃ₁−Ｃ
₁₀）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミ
ノ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミ
ノ、ただし、ＹはＯまたはＮＨではない、（４）非置換
ビニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロ
アルキルおよびそれらの縮合ベンズ誘導体、（Ｃ₇−Ｃ
₁₀）ポリシクロアルキル、（Ｃ₄−Ｃ₈）シクロアルケニ
ル、（Ｃ₇−Ｃ₁₀）ポリシクロアルケニル（５）（Ｃ₆−
Ｃ₁₀）アリールオキシ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールチオ、
（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ
₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ_{1 0}）アルキルチオ、（Ｃ₃
−Ｃ₈）シクロアルキルオキシ、（Ｃ₄−Ｃ₈）シクロア
ルケニルオキシ、（６）単環式基および縮合多環式基よ
りなる群から選択される複素環式基、該基は合計５〜１
４個の環原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立し
て選択される合計１〜４個の環複素原子を含み、該基の
個々の環は独立して飽和、部分不飽和、または芳香族で
あってもよく、ただし、ＸがＣＨ₂であるなら、ＺはＨ
であるかまたは群（４）および（６）から選択される、
よりなる群から選択される部分であり、ここで、Ｚが１
つ以上の環を含むとき、該環は各々、ハロ、ヒドロキ
シ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホ
ニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ハロフェ
ニルチオ、ベンジル、ベンジルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）
アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ア
ルコキシカルボニル、（Ｃ ₁−Ｃ₁₀）アルキルチオ、
（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル
アミノカルボニル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノ、
ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁−
Ｃ₁₀）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁
−Ｃ₃）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₃）ペルフル
オロアルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）
アシルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシルオキシ（Ｃ₁−
Ｃ₁₀）アルキル、およびピロリジニルから独立して選択
される０〜４個の置換基を独立して含んでいてもよい；
あるいは（Ｂ）Ｇ、ここで、Ｇは下記の基よりなる群か
ら選択される： （ａ）フェニル、または合計３〜１４個の環原子を含む
複素環式環、該複素環式環は酸素、窒素および硫黄から
独立して選択される合計１〜４個の環複素原子を含み、
複素環式環の個々の環は独立して飽和、部分飽和、また
は芳香族であってもよく、各フェニルまたは複素環式環
は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、
チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、
フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキ
シ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオ
ロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）
ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシカ
ルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）
アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノ、
（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁−Ｃ
₁₀）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシ
ル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオロアシル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）
アシルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アシルアミノおよび（Ｃ₁
−Ｃ₆）ペルフルオロアシルアミノから独立して選択さ
れる１〜４個の置換基を含んでいてもよい； （ｂ）−ＣＨ₂ＣＮ、 （ｃ）

【００１７】

【化１０】

【００１８】（ｄ）下記の置換基から独立して選択され
る１〜３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ₂−Ｃ
₁₂）アルキルまたは（Ｃ₂−Ｃ₁₂）ペルフルオロアルキ
ル： （１）フェニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキ
シ、−ＮＲ¹Ｒ²、−ＯＣＯＲ³、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキ
シ、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁−
Ｃ₄）チオアルコキシまたは（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオロ
チオアルコキシ、ここで、−ＮＲ¹Ｒ²のＲ¹およびＲ²は
各々、水素、ホルミル、フェニル、ベンジル、ベンゾイ
ル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロ
アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペル
フルオロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシカルボニ
ル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アシル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ペルフルオロア
シル、アミノカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミ
ノカルボニル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボ
ニル、アミノスルホニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ
スルホニル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノスルホニ
ル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオロアルキルアミノスルホニ
ル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオロアルキルアミノスルホ
ニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルホニル、および（Ｃ₁
−Ｃ₄）ペルフルオロアルキルスルホニルから独立して
選択されるか、あるいはＲ¹およびＲ²はこれらが結合し
ている窒素原子と一緒になって飽和、部分飽和または芳
香族複素環式環を形成し、該複素環式環は合計３〜１４
個の環原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して
選択される１〜４個の環複素原子をさらに含んでいても
よく、該複素環式環はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、
ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニ
ル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイ
ル、ベンジルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁−
Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキ
シ、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ
₁₀）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルチ
オ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ア
ルキルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニ
ル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ₁
−Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ペルフルオロアシル、
（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシルアミノ、および（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシ
ルオキシから独立して選択される１〜４個の置換基を含
んでいてもよく、−ＯＣＯＲ³のＲ³は−ＮＲ¹Ｒ²、フェ
ニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフル
オロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシおよび（Ｃ₁−
Ｃ₆）ペルフルオロアルコキシから選択される、（２）
（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルまたは（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロ
アルケニル、ここで、該（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルま
たは（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルケニルの各々は、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、
アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチ
オ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ₁−
Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、
（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオロ
アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル、
（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルア
ミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）
アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル
アミノカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ ₁−
Ｃ₁₀）ペルフルオロアシル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシルアミ
ノ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ペルフルオロアシルアミノ、および
（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシルオキシから独立して選択される１
〜４個の置換基を含んでいてもよい、（３）合計３〜１
４個の環原子を含む飽和、部分飽和または芳香族複素環
式環、ここで、該複素環式環は酸素、窒素および硫黄か
ら独立して選択される合計１〜４個の環複素原子を含
み、該複素環式環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、
ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニ
ル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイ
ル、ベンジルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁−
Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキ
シ、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ
₁₀）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルチ
オ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ア
ルキルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニ
ル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ₁
−Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ペルフルオロアシル、
（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ペルフルオ
ロアシルアミノ、および（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシルオキシか
ら独立して選択される１〜４個の置換基を含んでいても
よい、（ｅ）（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルまたは（Ｃ₃
−Ｃ₈）シクロアルケニル、ここで、該（Ｃ₃−Ｃ₈）シ
クロアルキルおよび（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルケニルの各
々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキ
ソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキ
シ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオ
キシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフル
オロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁−
Ｃ₄）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキ
シカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁−Ｃ
₁₀）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミ
ノ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁
−Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ア
シル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ペルフルオロアシル、（Ｃ₁−
Ｃ₁₀）アシルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ペルフルオロアシ
ルアミノ、および（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシルオキシから独立
して選択される１〜４個の置換基を含んでいてもよい、
（ｆ）−（ＣＨ₂）_nＣＯＲ⁴、ここで、−（ＣＨ₂）_nＣ
ＯＲ⁴のＲ⁴は、ヒドロキシ、フェニル、−ＮＲ¹Ｒ²、
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオロアル
キル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフル
オロアルコキシ、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、および
（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルケニルから選択され、ｎは１〜
４の整数である； （ｉｉ）ＢＭＳ−１９７６３６（９−［４−［４−
（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドー
ル−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−プ
ロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドとして
も公知）およびその薬学的に許容される塩； （ｉｉｉ）化合物ＢＭＳ−２００１５０（２−［１−
（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリジニル］
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
としても公知）およびその薬学的に許容される塩； （ｉｖ）化合物ＢＭＳ−２０１０３８（９−［４−（４
−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイ
ルアミノ］ピペリジン−１−イル）ブチル］−Ｎ−２，
２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９
−カルボキサミドとしても公知）およびその薬学的に許
容される塩。

【００１９】式（Ｉ）の化合物の好ましい下位群は、
４′−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン
酸−（２−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−６−イル）−アミド、４′−トリフルオロメ
チル−ビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−アセ
チルアミノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−６−イル）−アミド、それらの水和物、並
びに該化合物および水和物の薬学的に許容される塩より
なる群から選択される化合物である。

【００２０】アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤のさらに好まし
い下位群には、化合物９−［４−［４−（２，３−ジヒ
ドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）
−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−
フルオレン−９−カルボキサミドおよびその薬学的に許
容される塩；化合物２−［１−（３，３−ジフェニルプ
ロピル）−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−イソインドール−１−オンおよびその薬学的に許容
される塩；並びに化合物９−［４−（４−［２−（４−
トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ］ピペ
リジン−１−イル）ブチル］−Ｎ−２，２，２−トリフ
ルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミ
ドおよびその薬学的に許容される塩が含まれる。

【００２１】本発明はさらに、動物、好ましくは人、ペ
ットまたは家畜を含めた哺乳動物の腸の脂肪吸収を減じ
るのに有用な方法を提供し、これらの方法は、それを必
要とする動物に腸の脂肪吸収を減じる量のアポＢ分泌／
ＭＴＰ阻害剤、好ましくは上記のアポＢ分泌／ＭＴＰ阻
害剤、および抗肥満薬を投与することを含む。

【００２２】本発明はさらにまた、アポＢ分泌／ＭＴＰ
阻害剤、好ましくは上記のアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤、
抗肥満薬および、好ましくは薬学的に許容されるキャリ
ヤー、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物、並びにそ
のような組成物を動物、好ましくは人、ペットまたは家
畜を含めた哺乳動物の腸の脂肪吸収を減じるのに用いる
方法を提供し、これらの方法はそれを必要とする動物に
腸の脂肪吸収を減じる量のそのような組成物を投与する
ことを含む。

【００２３】本発明はさらにまた、第１単位投与剤形の
アポリポ蛋白Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド転移
蛋白阻害剤、および薬学的に許容されるキャリヤー、賦
形剤または希釈剤；第２単位投与剤形の抗肥満薬および
薬学的に許容されるキャリヤー、賦形剤または希釈剤；
並びに容器を含むキットを提供する。

【００２４】本発明において、「動物」には、恒常性機
能を有する動物界の温血動物が含まれ、哺乳動物および
鳥類、好ましくは人並びに犬、猫および馬のようなペッ
ト、並びに牛、豚等の家畜が含まれる。

【００２５】本明細書および請求の範囲で用いられる
「腸の脂肪吸収を減じること」とは、ふん便の脂肪含有
量の相当する増加によって証明される腸の脂肪吸収を減
じることを意味する。

【００２６】下記の選択される官能基の定義および実施
例は、本発明の説明のために本明細書および請求の範囲
で用いるのであり、本発明を制限するものではない。Ｚ
の定義で用いられる「複素環式基」とは、Ｏ、Ｎおよび
Ｓから独立して選択される少なくとも１つの環複素原子
を含む単環または縮合環系を包含する。従って、１つ以
上の炭素環式縮合飽和、部分不飽和または芳香族環（通
常はベンズ環）を含む多環式縮合環系は、系が少なくと
も１つの上記複素原子を含有する少なくとも１つの縮合
環を含んでいる限り、複素環基の定義に入る。置換基と
してそのような複素環基は炭素環式（例えば、ベンズ）
環または複素環式環からの分子の残部に結合しうる。

【００２７】「１つ以上の環」がＺの定義に用いられる
とき、これは、Ｚに含まれるどのような（単一または縮
合）環式部分も意味する。環は炭素環式または複素環
式、飽和または部分不飽和および芳香族または非芳香族
である。

【００２８】縮合多環式環系または基は、系の全ての環
が縮合していることを意味する。置換基の記載に「アリ
ール」、例えば（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールが用いられると
き、これは、環または置換基が炭素環式であることを意
味する。１つ以上の複素原子を含む芳香族部分は、上記
のような「複素環式基」の下位グループとして含まれ
る。

【００２９】本明細書および請求の範囲に用いられる
「ハロゲン」には、断りがなければ、フルオロ、クロ
ロ、ブロモおよびヨードが含まれる。「ペルフルオロ」
が具体的な炭化水素基と共に用いられるとき、これは、
その個々の水素原子が１つ以上の、好ましくは１〜９個
の弗素原子で置換されていてもよい置換基を含むことを
意味する。そのような基の例は、トリフルオロメチル、
ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル等であ
る。

【００３０】置換基の記載に「アシル」が用いられると
き、これは、置換基が結合しているカルボニル基に結合
している脂肪族または炭化水素部分を指す。「アルキ
ル」および「アルコキシ」には、直鎖基および分枝鎖基
の両者が含まれるが、個々の基、例えば「プロピル」ま
たは「プロポキシ」は直鎖基のみを包含し、「イソプロ
ピル」または「イソプロポキシ」のような分枝鎖異性体
は具体的に示す。

【００３１】式（Ｉ）の中心ベンズ複素環式環系、すな
わち、その単環窒素によりＬに結合している縮合２環式
環系は、命名の都合上、「１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン」と呼ぶ。これは本発明の化合物を２−
置換−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６
−イルアミド類として命名するとき、最も一般的に用い
る取り決めである。それほど頻繁ではないが、化合物の
置換基として命名するとき、この中心環系は６−置換
「３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル」
部分としても示されることを書き留めておく。

【００３２】式（Ｉ）の特定の化合物が非対称置換炭素
原子を含み、従って光学活性形およびラセミ形で存在
し、単離されることは、本技術分野における当業者には
明らかである。いくつかの化合物は多形で存在しうる。
本発明が、本発明の方法および医薬組成物に有用な性質
を有するどのようなラセミ形、光学活性形、多形、立体
異性形またはそれらの混合物の形の式（Ｉ）の化合物も
包含することは無論のことである。そのような光学活性
形の製造法（例えば、再結晶技術によるラセミ形の分
割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、または
クロマトグラフィー技術による）および以下に詳記する
標準プロトコールによる本発明の目的の実施におけるそ
のような形の効力の測定法は、本技術分野における当業
者に周知であるかあるいは本明細書に照らして明らかで
ある。

【００３３】さらに、本発明で挙げる置換基または部分
の特定の組み合わせが、生理学的条件下であまり安定で
ない化合物（例えば、アミナールまたはアセタール結合
を含むこれらの化合物）となることは、本技術分野にお
ける当業者に理解されるであろう。従って、そのような
化合物はあまり好ましくない。

【００３４】「脂肪族ヒドロカルビレン基」は、炭素お
よび水素のみを含む２価の開鎖有機基を意味する。この
基は、Ｙとして上に示す結合基として働く。この基は、
直鎖もしくは分枝鎖、および／または二重、三重または
二重および三重の混ざった３つ以下の不飽和結合を含む
飽和もしくは不飽和のものでもよい。２価は異なる炭素
におけるものであってもあるいは同じ炭素におけもので
あってもよく、従って、「アルキリデン」はこの定義に
包含される。この基は一般に、（Ｃ₁−Ｃ₂₀）アルキレ
ン基、（Ｃ₂−Ｃ₂₀）アルケニレン基または（Ｃ₂−
Ｃ₂₀）アルキニレン基として分類される。一般に、この
基は１〜１０個の炭素原子を含むが、これより長い鎖も
可能であり、本発明の範囲に入る。

【００３５】アルキレン基には、相当する飽和脂環式炭
化水素基から２つの水素原子を除くことによって誘導さ
れる１〜２０個、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有
するこれらの飽和炭化水素基が含まれる。１〜１０個の
炭素原子を有する有用な基の例は、ｎが１〜１０である
式（ＣＨ₂）_nを有する直鎖基、例えばメチレン、ジメチ
レン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレ
ン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレ
ン、ノナメチレン等である。アルキリデン基、例えばエ
チリデン、プロピリデン、ブチリデン、ｓｅｃ−ブチリ
デンも含まれる。枝分かれ異性体、例えば１，１−ジメ
チルジメチレン、１，１−ジメチルテトラメチレン、
２，２−ジメチルトリメチレンおよび３，３−ジメチル
ペンタメチレンも含まれる。

【００３６】アルケニレン基には、少なくとも１つの二
重結合を含む相当する脂環式炭化水素基から２つの水素
を除くことによって誘導される２〜２０個、好ましくは
２〜１０個の炭素原子を有するこれらの直鎖または分枝
鎖基が含まれる。１つの二重結合を有する有用なアルケ
ニレン基の例は、エテニレン（ビニレン）、プロペニレ
ン、１−ブテニレン、２−ブテニレンおよびイソブテニ
レンである。２つの二重結合を含むアルケニレン基（本
技術分野ではときにはアルカジエニレン基とも呼ばれ
る）には、３−メチル−２，６−ヘプタジエニレン、２
−メチル−２，４−ヘプタジエニレン、２．８−ノナジ
エニレン、３−メチル−２，６−オクタジエニレンおよ
び２，６−デカジエニレンが含まれる。３つの二重結合
を有するアルキレン基の有用な基（アルカトリエニレン
基）の例は９，１１，１３−ヘプタデカトリエニレンで
ある。

【００３７】アルキニレン基には、少なくとも１つの三
重結合を含む相当する脂環式炭化水素基から２つの水素
原子を除くことによって誘導される２〜２０個、好まし
くは２〜１０個の炭素原子を有するこれらの直鎖または
分枝鎖基が含まれる。有用な基の例は、エチニレン、プ
ロピニレン、１−ブチニレン、１−ペンチニレン、１−
ヘキシニレン、２−ブチニレン、２−ペンチニレン、
３，３−ジメチル−１−ブチニレン等である。

【００３８】上記のものとは別の部分および置換基の有
用な例を次に示すが、これらはどのような点においても
本発明を制限するものではない。本明細書および請求の
範囲において、異なる環原子を通して結合することがで
きる環式または多環式基は、特定の結合ポイントが示さ
れていなければ、炭素原子であろうと３価の窒素原子で
あろうとあらゆるポイントが可能なことを書き留めてお
く。例としては、（非置換）「ナフチル」はナフト−１
−イルおよびナフト−２−イルを意味し；「ピリジル」
は２−、３−または４−ピリジルを意味し、そして「イ
ンドリル」は１−、２−、３−、４−、５−、６−また
は７−位置のいずれかを通して結合していることを意味
する。

【００３９】（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシの有用な例は、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプ
トキシ等である。

【００４０】（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルチオの有用な例
は、上記（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシの相当する硫黄含有
化合物、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、
ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ等である。

【００４１】（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシルの有用な例は、（Ｃ₁
−Ｃ₁₀）アルカノイルの有用な基、例えばホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリルおよびイソブチリルで
ある。ベンゾイルのような他の一般的な環を含む基も含
まれる。

【００４２】（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシルオキシの有用な例
は、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルカノイルオキシの有用な基、例
えばホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオ
キシ、ブチリルオキシおよびイソブチリルオキシであ
る。ベンゾイルオキシのような他の一般的な環を含む基
も含まれる。

【００４３】（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシカルボニルの有
用な例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニルおよびイソブトキシカルボニルであ
る。

【００４４】（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノの有用な例
は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イ
ソプロピルアミノ、ブチルアミノおよびイソブチルアミ
ノである。

【００４５】ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノの有用な
例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルア
ミノ、ジブチルアミノおよびジイソブチルアミノであ
る。（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミ
ノの有用な例は、ベンジルアミノ、（１−フェニルエチ
ル）アミノおよび（２−フェニルエチル）アミノであ
る。

【００４６】（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールの有用な例は、フ
ェニルおよびナフチルである。（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアル
キルの有用な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルで
ある。

【００４７】（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルの縮合ベンズ
誘導体の有用な例は、１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレニル、インダニルおよびフルオレニルである。ポ
リシクロアルキルの有用な例は、アダマンチルおよび２
−ビシクロ［２．２．１］ヘプチルである。

【００４８】（Ｃ₄−Ｃ₈）シクロアルケニルの有用な例
は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセ
ニルおよびシクロヘプテニルである。ポリシクロアルケ
ニルの有用な例は、ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２
−エニルである。

【００４９】（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシの有用な例
は、フェノキシおよびナフチルオキシである。（Ｃ₆−
Ｃ₁₀）アリールチオの有用な例は、フェニルチオおよび
ナフチルチオである。

【００５０】（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アル
コキシの有用な例は、ベンジルオキシおよびフェニルエ
トキシである。（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ア
ルキルチオの有用な例は、ベンジルチオおよびフェニル
エチルチオである。

【００５１】（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルオキシの有用
な例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、
シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシ
クロヘプチルオキシである。

【００５２】（Ｃ₄−Ｃ₈）シクロアルケニルオキシの有
用な例は、シクロブテニルオキシ、シクロペンテニルオ
キシ、シクロヘキセニルオキシおよびシクロヘプテニル
オキシである。

【００５３】５員単環式基である複素環式置換基の有用
な例は、フラニル、チエニル、ピロリル、ピロリジニ
ル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾ
リル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−
トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４
−チアジアゾリル等である。

【００５４】６員単環式基である複素環式置換基の有用
な例は、２Ｈ−および４Ｈ−ピラニル、ピリジル、ピペ
リジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニ
ル、ピラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、
１，３，５−トリアジニル等である。

【００５５】５員複素環式基の縮合ベンズ誘導体である
複素環式置換基の有用な例は、インドリル、イソインド
リル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニ
ル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリルおよびカル
バゾリルである。

【００５６】６員複素環式基の縮合ベンズ誘導体である
複素環式置換基の有用な例は、キノリニル、イソキノリ
ニル、キナゾリニル、フタラジニル、フェノチアジニ
ル、アクリジニルおよびフェノキサジニルである。

【００５７】上で例示した縮合ベンズ系以外の縮合多環
式基である複素環式基の例は、プリニルおよびプテリジ
ニルである。（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルの有用な例は、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、
ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等である。

【００５８】（Ｃ₁−Ｃ₃）ペルフルオロアルキルの有用
な例は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルお
よびヘプタフルオロプロピルである。（Ｃ₁−Ｃ₃）ペル
フルオロアルコキシの有用な例は、トリフルオロメトキ
シ、ペンタフルオロエトキシである。

【００５９】式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体お
よび水和物、並びに該化合物、立体異性体および水和物
の薬学的に許容される塩は、上記ＰＣＴ国際出願公開第
ＷＯ９６／４０６４０号および第ＷＯ ９８／２３５９
３号に開示されている合成法によって容易に製造しう
る。

【００６０】化合物ＢＭＳ−１９７６３６（９−［４−
［４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソイ
ンドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−
Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
としても公知）およびその薬学的に許容される塩は、Ｐ
ＣＴ国際出願公開第ＷＯ ９６／２６２０５号（参照す
ることによってここに記載されたものとする）に開示さ
れているように製造しうる。

【００６１】化合物ＢＭＳ−２００１５０（２−［１−
（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリジニル］
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
としても公知）およびその薬学的に許容される塩は、ヨ
ーロッパ特許出願第ＥＰ ０６４３ ０５７号（参照す
ることによってここに記載されたものとする）に開示さ
れているように製造しうる。

【００６２】化合物ＢＭＳ−２０１０３８（９−［４−
（４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベン
ゾイルアミノ］ピペリジン−１−イル）ブチル］−Ｎ−
２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン
−９−カルボキサミドとしても公知）およびその薬学的
に許容される塩は、米国特許第５，７３９，１３５号
（参照することによってここに記載されたものとする）
に開示されているように製造しうる。

【００６３】どのような抗肥満薬も本発明の方法および
医薬組成物に用いうるが、一般に好ましい抗肥満薬は、
β₃−アドレナリン作用性受容体アゴニスト、コレシス
トキニン−Ａ（以後、ＣＣＫ−Ａと呼ぶ）アゴニスト、
モノアミン再取り込み阻害剤、交感神経作用薬、セロト
ニン作用薬（例えば、デキスフェンフルラミンまたはフ
ェンフラミン）、ドパミンアゴニスト（例えば、ブロモ
クリプチン）、メラノサイト刺激ホルモン受容体アゴニ
ストまたは作用薬、メラノサイト刺激ホルモン受容体類
似体、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、メラニン
濃縮ホルモンアンタゴニスト、ＯＢ蛋白（以後、「レプ
チン」と呼ぶ）、レプチン類似体、レプチン受容体アゴ
ニスト、ガラニンアンタゴニスト、またはリパーゼ阻害
剤（例えば、オルリスタット）よりなる群から選択され
る。他の抗肥満薬には、食欲抑制薬、例えばボンベシン
アゴニスト、ニューロペプチド−Ｙアンタゴニスト、甲
状腺作用薬、デヒドロエピアンドロステロンまたはその
類似体、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはア
ンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロ
コルチン結合蛋白アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチ
ド−１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養ファクター
（例えば、アキソキン）、またはヒトアグーチ関連蛋白
（以後、ＡＧＲＰと呼ぶ）が含まれる。本発明の実施の
際に有用な他の抗肥満薬は本技術分野における当業者に
公知であるか、あるいは本発明の開示に照らして明らか
である。

【００６４】本発明の方法において有用な特に好ましい
抗肥満薬には、β₃−アドレナリン作用性受容体アゴニ
スト、シブトラミン、オルリスタット、フェンフルラミ
ン、デキスフェンフルラミン、ブロモクリプチン、フェ
ンテルミン、エフェドリン、レプチン、フェニルプロパ
ノールアミン、およびプソイドエフェドリンがある。

【００６５】特に好ましいβ₃−アドレナリン作用性受
容体アゴニストには、一般譲渡ＰＣＴ国際出願公開第Ｗ
Ｏ ９６／３５６７１号（参照することによってここに
記載されたものとする）に開示されたこれらの置換アミ
ノピリジンが含まれる。そこに開示された特に好ましい
β₃−アドレナリン作用性受容体アゴニストは、｛４−
［２−（２−［６−アミノピリジン−３−イル］−２
（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニ
ル｝酢酸、｛４−［２−（２−［６−アミノピリジン−
３−イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エト
キシ］フェニル｝安息香酸、｛４−［２−（２−［６−
アミノピリジン−３−イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエ
チルアミノ）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸、およ
び｛４−［２−（２−［６−アミノピリジン−３−イ
ル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］
フェノキシ｝酢酸よりなる群から選択される。

【００６６】特に好ましい食欲抑制薬であるフェンテル
ミンは、米国特許第２，４０８，３４５号（参照するこ
とによってここに記載されたものとする）に記載のよう
に製造しうる。

【００６７】特に好ましいモノアミン再取り込み阻害剤
であるシブトラミンは、米国特許第４，９２９，６２９
号（参照することによってここに記載されたものとす
る）に記載のように製造しうる。

【００６８】特に好ましいリパーゼ阻害剤であるオルリ
スタットは、米国特許第４，５９８，０８９号（参照す
ることによってここに記載されたものとする）に記載の
ように製造しうる。

【００６９】特に好ましいセロトニン作用薬であるフェ
ンフラミンは、米国特許第３，１９８，８３４号（参照
することによってここに記載されたものとする）に記載
のように製造しうる。

【００７０】特に好ましいドパミンアゴニストであるブ
ロモクリプチンは、米国特許第３，７５２，８１４号
（参照することによってここに記載されたものとする）
に記載のように製造しうる。

【００７１】アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤の投与量は一般
に、治療対象の健康、腸の脂肪吸収を減じる望ましい程
度、同時に行う治療の性質および種類、並びに、もしあ
るのならば、望ましい治療回数および効果の性質により
決まる。一般に、アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤の代表的な
投与量は約０．０１〜約１５．０ｍｇ／ｋｇ／日、と報
告されている。一般に好ましい投与量は約０．１〜約
１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。しかしながら、患者の年
令、体重および種、投与ルート、並びに腸の脂肪吸収量
を減じる望ましい程度により一般的な投与量をいくらか
変えることが必要であるかもしれない。

【００７２】抗肥満薬の投与量は、１回または分割投与
として、一般に約０．００１〜約５０ｍｇ／ｋｇ対象の
体重／日、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ対象
の体重／日である。

【００７３】抗肥満薬がフェンテルミンであるとき、フ
ェンテルミンの投与量は約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ
対象の体重／日、好ましくは約０．１〜約１ｍｇ／ｋｇ
対象の体重／日である。

【００７４】抗肥満薬がシブトラミンであるとき、シブ
トラミンの投与量は約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇ対象
の体重／日、好ましくは約０．１〜約１ｍｇ／ｋｇ対象
の体重／日である。

【００７５】抗肥満薬がフェンフルラミンまたはデキス
フェンフルラミンであるとき、フェンフルラミンまたは
デキスフェンフルラミンの投与量は約０．０１〜約３０
ｍｇ／ｋｇ対象の体重／日、好ましくは約０．１〜約１
ｍｇ／ｋｇ対象の体重／日である。

【００７６】抗肥満薬がブロモクリプチンであるとき、
ブロモクリプチンの投与量は約０．０１〜約１０ｍｇ／
ｋｇ対象の体重／日、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ
／ｋｇ対象の体重／日である。

【００７７】本発明の方法では、アポＢ分泌／ＭＴＰ阻
害剤、それらの水和物および立体異性体、並びに該化合
物、水和物および立体異性体の薬学的に許容される塩
と、抗肥満薬とを一緒に投与するとき、そのような投与
は順次または同時投与することができる。同時投与法が
一般に好ましい。順次投与する場合、アポＢ分泌／ＭＴ
Ｐ阻害剤、それらの水和物もしくは立体異性体、または
阻害剤、水和物もしくは立体異性体の薬学的に許容され
る塩、および抗肥満薬はどのような順序で投与してもよ
い。そのような投与は経口投与であるのが一般に好まし
い。投与は経口および同時投与であるのが特に好まし
い。治療対象が飲み込むことができなかったり、あるい
は吸収が他の点で損なわれたりまたは望ましくないなら
ば、非経口または経皮投与が適切である。アポＢ分泌／
ＭＴＰ阻害剤、それらの水和物もしくは立体異性体、ま
たは阻害剤、水和物もしくは立体異性体の薬学的に許容
される塩、および抗肥満薬を順次投与するとき、各々の
投与方法は同じでも異なっていてもよい。

【００７８】本発明の方法では、アポＢ分泌／ＭＴＰ阻
害剤、それらの水和物もしくは立体異性体、または阻害
剤、水和物もしくは立体異性体の薬学的に許容される塩
単独、あるいはこれと抗肥満薬とは、薬学的に許容され
るキャリヤー、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物の
形で投与するのが好ましい。従って、本発明のアポＢ分
泌／ＭＴＰ阻害剤、それらの水和物もしくは立体異性
体、または阻害剤、水和物もしくは立体異性体の薬学的
に許容される塩は単独でまたは抗肥満薬と共に、一般的
な経口、非経口または経皮投与剤形で投与することがで
きる。

【００７９】適した薬学的に許容されるキャリヤーに
は、不活性固体充填剤または希釈剤および無菌水性また
は有機溶液が含まれる。本発明の方法では、単独でまた
は抗肥満薬と共に用いられる、アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害
剤、それらの水和物もしくは立体異性体、または阻害
剤、水和物もしくは立体異性体の薬学的に許容される塩
は、上記の範囲の望ましい投与量を提供するのに十分な
量で、そのような医薬組成物中に存在する。従って、経
口投与の場合、これらの化合物は適当な固体または液体
キャリヤー、賦形剤または希釈剤と一緒になって、カプ
セル、錠剤、粉剤、シロップ、溶液、懸濁液剤等を形成
しうる。医薬組成物は、望ましいならば、追加成分、例
えば香味剤、甘味剤、賦形剤等を含有していてもよい。

【００８０】錠剤、ピル、カプセル等はまた結合剤、例
えばトラガカントガム、アカシア、コーンスターチまた
はゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊
剤、例えばコーンスターチ、ジャガイモデンプン、アル
ギン酸；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；お
よび甘味剤、例えばサッカロース、ラクトースまたはサ
ッカリンを含んでいてもよい。投与単位剤形がカプセル
のとき、上記の物質の他に、脂肪油のような液体キャリ
ヤーを含んでいてもよい。

【００８１】他の様々な物質をコーティングとしてまた
は投与単位の物理的剤形を変えるために存在させてもよ
い。例えば、錠剤をセラック、糖または両者で被覆して
もよい。シロップまたはエリキシルは、活性成分の他
に、甘味剤としてのサッカロース、防腐剤としてのメチ
ルおよびプロピルパラベン、染料、およびチェリーまた
はオレンジフレーバーとしての香味剤を含んでいてもよ
い。

【００８２】本発明の医薬組成物は非経口投与してもよ
い。非経口投与の場合、医薬組成物は無菌水性または有
機媒質と一緒にして、注射溶液または懸濁液を形成しう
る。これらの医薬組成物の溶液または懸濁液は、好まし
くはヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤
と混合した、水中で製造することができる。分散液はま
た、ゴマ油もしくはピーナッツ油、エタノール、水、ポ
リオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコー
ルおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適し
た混合物、植物油、Ｎ−メチルグルカミン、ポリビニル
ピロリドンおよび油中のそれらの混合物、並びに本発明
の化合物の水溶性の薬学的に許容される塩の水溶液中で
製造することができる。通常の貯蔵および使用条件下で
は、これらの製剤は微生物の成長を妨げる防腐剤を含有
する。このように製造された注射溶液はその後、静脈
内、腹腔内、皮下、または筋肉内投与することができ、
筋肉内投与は人における好ましい非経口ルートである。
静脈内投与用に製造された溶液は、使用前に等張性にす
るのが好ましい。

【００８３】本発明の医薬組成物は非経口投与してもよ
い。非経口投与の場合、医薬組成物は殺菌水性または有
機媒質と一緒にして、注射溶液または懸濁液を形成しう
る。これらの医薬組成物の溶液または懸濁液は、好まし
くはヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤
と混合した、水中で製造することができる。分散液はま
た、ゴマ油もしくはピーナッツ油、エタノール、水、ポ
リオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコー
ルおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適し
た混合物、植物油、Ｎ−メチルグルカミン、ポリビニル
ピロリドンおよび油中のそれらの混合物、並びに本発明
の化合物の水溶性の薬学的に許容される塩の水溶液中で
製造することができる。通常の貯蔵および使用条件下で
は、これらの製剤は微生物の成長を妨げる防腐剤を含有
する。このように製造された注射溶液はその後、静脈
内、腹腔内、皮下、または筋肉内投与することができ、
筋肉内投与は人における好ましい非経口ルートである。
静脈内投与用に製造された溶液は、使用前に等張性にす
るのが好ましい。

【００８４】注射に用いるのに適した薬学的剤形には、
無菌水溶液または分散液、および無菌注射溶液または分
散液製造用の無菌粉末が含まれる。全ての場合におい
て、それらの剤形は無菌でなければならず、かつ注射が
容易である程度に流動性でなければならない。これは製
造および貯蔵条件下で安定でなければならず、かつバク
テリアおよび菌類を含めた微生物による汚染に対して保
護しなければならない。

【００８５】医薬組成物は経皮投与してもよい。経皮用
に適した製剤は、腸の脂肪吸収を減じる量のアポＢ分泌
／ＭＴＰ阻害剤、その水和物もしくは立体異性体、また
は阻害剤、水和物もしくは立体異性体の薬学的に許容さ
れる塩を、単独で、または抗肥満薬もしくはその医薬組
成物、および適当な経皮キャリヤーと共に含む。好まし
い経皮キャリヤーには、治療対象の皮膚への通過を促進
および助ける吸収性の生理学的に許容される溶媒が含ま
れる。特徴として、経皮デバイスは、裏材料、本化合
物、任意にキャリヤー、任意に化合物を治療対象の皮膚
へ長期間、調整かつ予め決められた速度で放出する速度
調節バリヤーを含有する貯蔵部、およびデバイスを治療
対象の皮膚へ確保する手段を有する包帯の剤形よりな
る。

【００８６】望ましい量の活性成分を含む各種医薬組成
物の製造法は公知であるか、あるいは本発明の開示に照
らして本技術分野における当業者には明らかである。例
えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、マック出版社、ペンシル
ベニア州イーストン、第１８版（１９９０）参照。

【００８７】それらの腸での脂肪吸収を減じる能力の結
果、本発明の方法および医薬組成物はまた、ペット、好
ましくは犬および猫、並びに家畜類、例えば牛、豚等に
おける腸の脂肪吸収を減じるのに有用である。本発明の
方法による医薬組成物は経口、非経口または経皮投与さ
れる。本発明の医薬組成物の量は、上記のように、通常
は毎日、有効投与量が投与されるように投与する。

【００８８】都合上、薬剤は、薬剤の治療投与量が毎日
の水の供給と共に摂取されるように飲料水に含めてもよ
い。薬剤は、好ましくは液体水溶性濃縮物、例えば水溶
性塩の水溶液の形で、飲料水に直接計り入れてもよい。

【００８９】別の都合で、活性成分をペットの餌にその
まま、または動物の餌のサプリメント（プレミックスま
たは濃縮物とも呼ばれる）の形で直接加えてもよい。キ
ャリヤー中の治療薬のプレミックスまたは濃縮物は薬剤
を餌に加えて用いるのがより一般的である。適したキャ
リヤーは必要に応じて液体または固体、例えば水、各種
ひき割り粉、例えばアルファルファ粉、大豆粉、綿実油
粉、アマニ油粉、トウモロコシ穂軸粉およびトウモロコ
シ粉、糖みつ、尿素、骨粉、および各種ミネラルミック
スである。特に有効なキャリヤーは各々の動物の餌自
体、すなわち、少量のそのような餌である。キャリヤー
はプレミックスが配合されている完成した餌における活
性物質の均一な分散を容易にする。化合物がプレミック
スに、そしてその後は餌に十分にブレンドされることが
重要である。これに関しては、本発明の薬剤を適した油
状賦形剤、例えば大豆油、コーン油、綿実油等に、ある
いは揮発性有機溶媒に分散または溶解し、次に、キャリ
ヤーとブレンドしてもよい。薬剤の完成した餌の中の量
は、望ましいレベルの治療薬が得られるように適切な割
合のプレミックスを餌とブレンドすることによって調整
しうるので、活性物質の濃縮物中の割合を広く変化させ
うることは明らかである。

【００９０】高い効力の濃縮物は、餌の製造業者が、上
記のような蛋白質キャリヤー、例えば大豆油粉および他
のひき割り粉とブレンドして、動物への直接供給に適し
た濃縮サプリメントにしてもよい。そのような場合、動
物は通常の餌を食べることが可能となる。あるいは、そ
のような濃縮サプリメントを餌に直接加えて、治療に有
効な量の本発明の化合物を含有する栄養バランスのとれ
た完成した餌にしうる。混合物は標準的な方法、例えば
Ｖ形ブレンダーによって十分にブレンドして確実に均質
にする。サプリメントを餌のトップドレッシングとして
用いると、これは同様に、活性成分が完成した餌の上部
全体へ確実に均質に分布するのを助ける。

【００９１】獣医学的に用いる場合、ペーストおよびペ
レット製剤のいずれも都合よく用いうる。ペースト製剤
は、活性化合物を薬学的に許容される油、例えばピーナ
ッツ油、ゴマ油、コーン油等に分散することによって容
易に製造することができる。同様に、有効量の本発明の
化合物を含有するペレットは、本発明の化合物と適当な
希釈剤、例えばカルボワックス、カルナバワックス等と
混合することによって製造することができ、潤滑剤、例
えばステアリン酸マグネシウムまたはカルシウムはペレ
ット化プロセスの改善に用いうる。

【００９２】本発明は、別々に投与してもよい活性成分
の組み合わせで、腸の脂肪吸収を減じることに関するの
で、本発明はまた、別個の医薬組成物をキットの形で組
み合わせることにも関する。本発明のキットは、２つの
別個の医薬組成物：アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤、好まし
くは、（ｉ）式（Ｉ）の化合物、その立体異性体もしく
は水和物、または該化合物、立体異性体もしくは水和物
の薬学的に許容される塩；（ｉｉ）化合物９−［４−
［４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソイ
ンドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−
Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
およびその薬学的に許容される塩；（ｉｉｉ）化合物２
−［１−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリ
ジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−
１−オンおよびその薬学的に許容される塩；並びに（ｉ
ｖ）化合物９−［４−（４−［２−（４−トリフルオロ
メチルフェニル）ベンゾイルアミノ］ピペリジン−１−
イル）ブチル］−Ｎ−２，２，２−トリフルオロエチ
ル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドおよびそ
の薬学的に許容される塩よりなる群から選択される化合
物、薬学的に許容されるキャリヤー、賦形剤または希釈
剤を含む第１単位投与剤形；抗肥満薬、および薬学的に
許容されるキャリヤー、賦形剤または希釈剤を含む第２
単位投与剤形；並びに容器よりなる。容器は別々の医薬
組成物を含めるのに用い、例えば、分けられたビンでも
または分けられたホイルパケットでもよいが、別々の医
薬組成物は単一の分けられていない容器に収納する。通
常、キットには別々の成分を投与するための手引きも入
れる。別々の成分を、異なる投与剤形（例えば、経口お
よび非経口）で投与したり、異なる投与レベルで投与す
るのが好ましいとき、あるいは組み合わせの個々の成分
を処方した医師によって滴定することが望ましいとき、
キットの形は特に有利である。

【００９３】そのようなキットの一例はいわゆるブリス
ターパックである。ブリスターパックはパッキング業界
で周知であり、薬剤の単位投与剤形（錠剤、カプセル
等）のパッキングに広く用いられている。ブリスターパ
ックは一般に、好ましくは透明なプラスチック材料のホ
イルで覆われた比較的硬い材料のシートよりなる。パッ
キング工程の間に、くぼみをプラスチックホイルに形成
する。くぼみは、そこに収容する錠剤またはカプセルの
大きさおよび形と同じように一般に形づくる。次に、錠
剤またはカプセルをくぼみに置き、比較的硬い材料のシ
ートを、くぼみが形成された方向と反対のホイル面にお
いてプラスチックホイルでシールする。その結果、錠剤
またはカプセルはプラスチックホイルとシートとの間の
くぼみに封入される。好ましくは、シートの強度は、手
でくぼみへ圧力を加えることによって開口部がくぼみの
場所のシートに形成されることにより、錠剤またはカプ
セルがブリスターパックから取り出されるような強度で
ある。そこで、錠剤またはカプセルは形成された開口部
から取り出すことができる。

【００９４】錠剤またはカプセルの隣に例えば数字また
は類似の表示の形でパック上に記憶の助けになるものを
設けて、この表示が指定された投与剤形の薬剤を飲むべ
き日と一致するようにするとさらに望ましい。そのよう
な記憶の助けとなる別の例は、例えば「第１週、月曜
日、火曜日、−−−等、第２週、月曜日、火曜日、−−
−等、」等のようにパック上に印刷したカレンダーであ
る。他の例は容易に明らかであろう。「毎日の投与薬」
は、定められた日に飲む１つの錠剤もしくはカプセルで
もまたは多数の錠剤もしくはカプセルでもよい。また、
アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤、好ましくは、（ｉ）式
（Ｉ）の化合物、その立体異性体もしくは水和物、また
は該化合物、立体異性体もしくは水和物の薬学的に許容
される塩；（ｉｉ）化合物９−［４−［４−（２，３−
ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イ
ル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９
Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドおよびその薬学的
に許容される塩；（ｉｉｉ）化合物２−［１−（３，３
−ジフェニルプロピル）−４−ピペリジニル］−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンおよびそ
の薬学的に許容される塩；並びに（ｉｖ）化合物９−
［４−（４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）ベンゾイルアミノ］ピペリジン−１−イル）ブチ
ル］−Ｎ−２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−
フルオレン−９−カルボキサミドおよびその薬学的に許
容される塩よりなる群から選択される化合物を含む毎日
の投与薬は１つの錠剤またはカプセルからなり、抗肥満
薬を含む毎日の投与薬は多数の錠剤またはカプセルから
なっていても、あるいはその逆でもよい。記憶の助けに
なるものはこれに応じたものになければならない。

【００９５】本発明の別の具体的な態様では、使用順に
毎日の投与薬を分配するように設計されたパックを提供
する。好ましくは、パックには記憶の助けとなるものが
取り付けられており、投与法に応じることがさらに容易
になっている。そのような記憶の助けの例は、毎日の投
与薬の数を示す機械カウンターである。そのような記憶
の助けの別の例は、液晶の読み取り装置が付いた電池式
マイクロチップメモリー、あるいは、例えば、薬を最後
に飲んだ日を読み上げるおよび／または次に薬を飲むの
はいつか患者に思い出させる音声注意信号である。

【００９６】

【実施例】アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤である４′−トリ
フルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸−［２−
（２−アセチルアミノエチル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−６−イルアミドおよび４′−ト
リフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸−（２
−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−６−イル）−アミドが、本発明の方法の実施による腸
の脂肪吸収を減じるのに有用であることを次の方法によ
り証明する。

【００９７】治療開始時の体重が１１．４５〜１２．４
５ｋｇの健康な青年期（１〜２才）のオスのビーグル犬
（ＮＹ１４５１６、ニューヨーク、ノースローズ、マー
シャルファーム）を試験対象として用いた。ＵＳＤＡ規
定（米国農業、動物福祉省、最終規定９Ｃ．Ｆ．Ｒ．第
１〜３巻、１９５５）を満たすまたは越える標準のカゴ
に個々に収容した。

【００９８】試験化合物は水溶性粉剤として提供した。
経口投与した投与溶液は、無水クエン酸（０．４ｇ／ｍ
Ｌ）および無水クエン酸ナトリウム（０．１ｇ／ｍＬ）
を試験賦形剤として使用して製造した０．０２５Ｍクエ
ン酸塩緩衝液（約ｐＨ＝３）を用いて提供した。投与溶
液は０．５ｍｇ／ｍＬ活性で製造し、体重１ｋｇ当たり
１ｍＬを投与した。試験動物を体重測定、身体検査、お
よび初期のふん便試料採集を含めた特定の基準について
評価した１４日の順応期間（日−１４ないし−１として
表示する）の後、１６日の評価試験を行った。

【００９９】試験では、５匹の犬を１つのグループとし
た。０および５〜１２日に、各々の犬に給餌管を経て各
投与日に時間０の１回の投与として投与溶液を投与し
た。この後、１０ｍＬの水ですすいで、投与溶液を確実
に全て投与した。各試験動物は試験中の毎日、水および
ペディグリーミールタイム（登録商標）（カルカンペッ
トケア社、カリフォルニア州バーノン）のドライフード
を自由にとることができた。

【０１００】ふん便試料採集は試験前は毎日約２４時間
（±１時間）にわたって行い、その後は日−２に始め、
日−１６で終えた。そのように集めたふん便試料は重量
を測定し（ふん便全体のｇ）、冷凍し、−２６〜−２０
℃で貯蔵し、そしてふん便の脂肪含有率を分析した。

【０１０１】Ｆｒｅｉｄｎｅｒ等、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅ
ｍ．Ａｃｔａ、１８、３４５−３４９（１９６７）の方
法を変更して用いて、ふん便の脂肪含有量の重量分析を
行った。本来の方法を次のように変えた：（１）試料を
加えた前後の遠心分離管の重量を測定するのではなく、
風袋測定した遠心分離管に５ｇのふん便脂肪試料を計り
入れ、そして（２）振盪には、管をペイント振盪機上の
ペイントカンに立てて置くのではなく、平台振盪機上に
水平に置いた。

【０１０２】必要な数の結晶皿（１試料当たり３枚）の
重量を測定した（〜０．０００１ｇの精度）。各ふん便
試料を一晩室温で解凍し、その後、プラスチックバッグ
による操作で均質に十分に混合した。次に、試料をバッ
グの中で平らにして、約１ｃｍの厚さにし、約２ｃｍ×
３ｃｍの長方形に分割した。３つのアリコート（各約５
ｇ）を全体試料の様々な部分から取り、各々を風袋測定
した５０ｍＬ遠心分離管に移した。各アリコートの重量
を測定し（試料重量の精度は〜０．０１ｇ）、ガラスビ
ーズ約１０ｇおよび無水エタノール中の０．４％アミル
アルコール１０ｍＬを各管に加え、管を平台振盪機上で
１２分間高速で水平に振盪した。試料を３ｍＬの２Ｎ−
ＨＣｌで酸性にし、そして３０ｍＬの石油エーテルを加
えた。管を２分間上記のように振盪し、そして１，００
０ｒｐｍで５分間遠心分離して相を分離した。各管から
の石油エーテル層の２５ｍＬアリコートを予め重量測定
しておいた結晶皿に移した。２５ｍＬの石油エーテルを
各管にさらに加え、管を１〜２分振盪し、上記のように
遠心分離した。もう一度、２５ｍＬの石油エーテルを適
切な結晶皿に移した。この工程を繰り返した。結晶皿を
ティッシュペーペーで覆い、ヒュームフード内で一晩放
置して蒸発させた。翌朝、結晶皿＋乾燥残留物を０．０
００１ｇの精度まで重量測定した。

【０１０３】ふん便の脂肪の計算は次のように行った： 試料重量＝Ｓ 残留物重量（Ｒ）＝（結晶皿＋残留物）−（空の結晶
皿） ふん便の脂肪（Ｆ）＝Ｒ／Ｓ（単位はｇ脂肪／ｇ湿量） 全体脂肪＝Ｆ×ふん便全体の合計ｇ 上記の腸の脂肪吸収の減少についての測定プロトコルに
おいて、試験化合物４′−トリフルオロメチル−ビフェ
ニル−２−カルボン酸−［２−（２−アセチルアミノエ
チル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
６−イルアミドおよび４′−トリフルオロメチル−ビフ
ェニル−２−カルボン酸−（２−ブチル−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミドは
犬の腸の脂肪吸収を各々４９％および２６％減少させ
た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 38/22 Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 43/00 43/00 Ａ６１Ｋ 37/24 (72)発明者 メアリー・アン・ヒックマン アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・グロバール・リサーチ・アン ド・ディベロプメント (72)発明者 クリスティン・マリー・ランディ アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・グロバール・リサーチ・アン ド・ディベロプメント (72)発明者 ブラッドリー・ポール・モーガン アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・グロバール・リサーチ・アン ド・ディベロプメント

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 動物における腸の脂肪吸収を減じる方法
   であって、それを必要とする動物に、腸の脂肪吸収を減
   じる量のアポリポ蛋白Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセ
   リド転移蛋白阻害剤を投与することを含む方法。
2. 【請求項２】 アポリポ蛋白Ｂ分泌／ミクロソームトリ
   グリセリド転移蛋白阻害剤が下記の化合物よりなる群か
   ら選択される化合物である、請求項１に記載の方法： （ｉ）式（Ｉ） 【化１】 の化合物、その立体異性体および水和物、並びに該化合
   物、立体異性体および水和物の薬学的に許容される塩、
   上記式中、ＬはＸ−Ｙ−Ｚであり、ここで、 Ｘは、ＣＨ₂、ＣＯ、ＣＳまたはＳＯ₂よりなる群から選
   択される部分であり；Ｙは、直接結合；ヒドロキシ、
   （Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ
   ₁−Ｃ₁₀）アシルオキシ、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール
   でモノ置換されていてもよい２０個以下の炭素原子を有
   する脂肪族ヒドロカルビレン基；ＮＨ；およびＯよりな
   る群から選択される部分であり、ただし、ＸがＣＨ₂で
   あるなら、Ｙは直接結合である；そしてＺは、 （１）水素、ハロゲン、シアノ、 （２）ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁−
   Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシル、チオフェ
   ニルカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシカルボニ
   ル、 （３）（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）
   アルキルアミノ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₁₀）
   アルキルアミノ、ただし、ＹはＯまたはＮＨではない、 （４）非置換ビニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₃−
   Ｃ₈）シクロアルキルおよびそれらの縮合ベンズ誘導
   体、（Ｃ₇−Ｃ₁₀）ポリシクロアルキル、（Ｃ₄−Ｃ₈）
   シクロアルケニル、（Ｃ₇−Ｃ₁₀）ポリシクロアルケニ
   ル （５）（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）ア
   リールチオ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アル
   コキシ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ_{1 0}）アルキル
   チオ、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルオキシ、（Ｃ₄−
   Ｃ₈）シクロアルケニルオキシ、 （６）単環式基および縮合多環式基よりなる群から選択
   される複素環式基、該基は合計５〜１４個の環原子を含
   み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計
   １〜４個の環複素原子を含み、該基の個々の環は独立し
   て飽和、部分不飽和、または芳香族であってもよく、た
   だし、ＸがＣＨ₂であるなら、ＺはＨであるかまたは群
   （４）および（６）から選択される、よりなる群から選
   択される部分であり、 ここで、Ｚが１つ以上の環を含むとき、該環は各々、ハ
   ロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、
   アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチ
   オ、ハロフェニルチオ、ベンジル、ベンジルオキシ、
   （Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、
   （Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル、（Ｃ ₁−Ｃ₁₀）ア
   ルキルチオ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ
   ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アル
   キルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニ
   ル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アル
   コキシ、（Ｃ₁−Ｃ₃）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁−
   Ｃ₃）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシル、
   （Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシルオキ
   シ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、およびピロリジニルから独
   立して選択される０〜４個の置換基を独立して含んでい
   てもよい；あるいはＧ、ここで、 Ｇは下記の基よりなる群から選択される： （ａ）フェニル、または合計３〜１４個の環原子を含む
   複素環式環、該複素環式環は酸素、窒素および硫黄から
   独立して選択される合計１〜４個の環複素原子を含み、
   複素環式環の個々の環は独立して飽和、部分飽和、また
   は芳香族であってもよく、各フェニルまたは複素環式環
   は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、
   チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、
   フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキ
   シ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオ
   ロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）
   ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシカ
   ルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）
   アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノ、
   （Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁−Ｃ
   ₁₀）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシ
   ル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオロアシル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）
   アシルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アシルアミノおよび（Ｃ₁
   −Ｃ₆）ペルフルオロアシルアミノから独立して選択さ
   れる１〜４個の置換基を含んでいてもよい； （ｂ）−ＣＨ₂ＣＮ、 （ｃ） 【化２】 （ｄ）下記の置換基から独立して選択される１〜３個の
   置換基で置換されていてもよい（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキル
   または（Ｃ₂−Ｃ₁₂）ペルフルオロアルキル： （１）フェニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキ
   シ、−ＮＲ¹Ｒ²、−ＯＣＯＲ³、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキ
   シ、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁−
   Ｃ₄）チオアルコキシまたは（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオロ
   チオアルコキシ、 ここで、−ＮＲ¹Ｒ²のＲ¹およびＲ²は各々、水素、ホル
   ミル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、（Ｃ₃−Ｃ₈）
   シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルケニル、（Ｃ
   ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオロアルキ
   ル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アシル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ペルフルオロアシル、アミ
   ノカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニ
   ル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、アミ
   ノスルホニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノスルホニ
   ル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ₁
   −Ｃ₄）ペルフルオロアルキルアミノスルホニル、ジ
   （Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオロアルキルアミノスルホニル、
   （Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルホニル、および（Ｃ₁−Ｃ₄）
   ペルフルオロアルキルスルホニルから独立して選択され
   るか、あるいはＲ¹およびＲ²はこれらが結合している窒
   素原子と一緒になって飽和、部分飽和または芳香族複素
   環式環を形成し、該複素環式環は合計３〜１４個の環原
   子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択され
   る１〜４個の環複素原子をさらに含んでいてもよく、該
   複素環式環はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、
   オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェ
   ノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジ
   ルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペル
   フルオロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁−
   Ｃ₄）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキ
   シカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁−Ｃ
   ₁₀）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミ
   ノ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁
   −Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ア
   シル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ペルフルオロアシル、（Ｃ₁−
   Ｃ₁₀）アシルアミノ、および（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシルオキ
   シから独立して選択される１〜４個の置換基を含んでい
   てもよく、 −ＯＣＯＲ³のＲ³は−ＮＲ¹Ｒ²、フェニル、（Ｃ₁−Ｃ
   ₁₀）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、
   （Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシおよび（Ｃ₁−Ｃ₆）ペルフルオ
   ロアルコキシから選択される、 （２）（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルまたは（Ｃ₃−Ｃ₈）
   シクロアルケニル、ここで、該（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアル
   キルまたは（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルケニルの各々は、ハ
   ロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキ
   ソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニ
   ルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ
   ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオロアルキ
   ル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフル
   オロアルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシカルボニ
   ル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキ
   ルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ
   ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アル
   キルアミノカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ ₁−
   Ｃ₁₀）ペルフルオロアシル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシルアミ
   ノ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ペルフルオロアシルアミノ、および
   （Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシルオキシから独立して選択される１
   〜４個の置換基を含んでいてもよい、 （３）合計３〜１４個の環原子を含む飽和、部分飽和ま
   たは芳香族複素環式環、ここで、該複素環式環は酸素、
   窒素および硫黄から独立して選択される合計１〜４個の
   環複素原子を含み、該複素環式環は、ハロゲン、ヒドロ
   キシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスル
   ホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジ
   ル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アル
   キル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ
   ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオロアルコキ
   シ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁−
   Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノ、
   ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキ
   ルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノ
   カルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ペル
   フルオロアシル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシルアミノ、（Ｃ₁−
   Ｃ₁₀）ペルフルオロアシルアミノ、および（Ｃ₁−
   Ｃ₁₀）アシルオキシから独立して選択される１〜４個の
   置換基を含んでいてもよい、 （ｅ）（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルまたは（Ｃ₃−Ｃ₈）
   シクロアルケニル、ここで、該（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアル
   キルおよび（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルケニルの各々は、ハ
   ロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキ
   ソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニ
   ルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ
   ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオロアルキ
   ル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフル
   オロアルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシカルボニ
   ル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキ
   ルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ
   ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アル
   キルアミノカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁−
   Ｃ₁₀）ペルフルオロアシル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシルアミ
   ノ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ペルフルオロアシルアミノ、および
   （Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシルオキシから独立して選択される１
   〜４個の置換基を含んでいてもよい、 （ｆ）−（ＣＨ₂）_nＣＯＲ⁴、ここで、−（ＣＨ₂）_nＣ
   ＯＲ⁴のＲ⁴は、ヒドロキシ、フェニル、−ＮＲ¹Ｒ²、
   （Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオロアル
   キル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフル
   オロアルコキシ、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、および
   （Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルケニルから選択され、ｎは１〜
   ４の整数である； （ｉｉ）化合物９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−
   １−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−
   ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオ
   レン−９−カルボキサミドおよびその薬学的に許容され
   る塩； （ｉｉｉ）化合物２−［１−（３，３−ジフェニルプロ
   ピル）−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
   −イソインドール−１−オンおよびその薬学的に許容さ
   れる塩；並びに （ｉｖ）化合物９−［４−（４−［２−（４−トリフル
   オロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ］ピペリジン−
   １−イル）ブチル］−Ｎ−２，２，２−トリフルオロエ
   チル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドおよび
   その薬学的に許容される塩。
3. 【請求項３】 アポリポ蛋白Ｂ分泌／ミクロソームトリ
   グリセリド転移蛋白阻害剤が下記の化合物よりなる群か
   ら選択される化合物である、請求項２に記載の方法：
   ４′−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン
   酸−（２−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
   キノリン−６−イル）−アミド、その水和物、並びに該
   化合物および該水和物の薬学的に許容される塩；４′−
   トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸−
   ［２−（２−アセチルアミノエチル）−１，２，３，４
   −テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド、そ
   の水和物、並びに該化合物および該水和物の薬学的に許
   容される塩；９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１
   −オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピ
   ペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレ
   ン−９−カルボキサミドおよびその薬学的に許容される
   塩；２−［１−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−
   ピペリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインド
   ール−１−オンおよびその薬学的に許容される塩；９−
   ［４−（４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニ
   ル）ベンゾイルアミノ］ピペリジン−１−イル）ブチ
   ル］−Ｎ−２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−
   フルオレン−９−カルボキサミドおよびその薬学的に許
   容される塩。
4. 【請求項４】 動物における腸の脂肪吸収を減じる方法
   であって、それを必要とする動物に、腸の脂肪吸収を減
   じる量のアポリポ蛋白Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセ
   リド転移蛋白阻害剤、および抗肥満薬を投与することを
   含む方法。
5. 【請求項５】 アポリポ蛋白Ｂ分泌／ミクロソームトリ
   グリセリド転移蛋白阻害剤が下記の化合物よりなる群か
   ら選択される化合物である、請求項４に記載の方法： （ｉ）式（Ｉ） 【化３】 の化合物、その立体異性体および水和物、並びに該化合
   物、立体異性体および水和物の薬学的に許容される塩、
   上記式中、ＬはＸ−Ｙ−Ｚであり、ここで、 Ｘは、ＣＨ₂、ＣＯ、ＣＳまたはＳＯ₂よりなる群から選
   択される部分であり；Ｙは、直接結合；ヒドロキシ、
   （Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ
   ₁−Ｃ₁₀）アシルオキシ、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール
   でモノ置換されていてもよい２０個以下の炭素原子を有
   する脂肪族ヒドロカルビレン基；ＮＨ；およびＯよりな
   る群から選択される部分であり、ただし、ＸがＣＨ₂で
   あるなら、Ｙは直接結合である；そしてＺは、 （１）水素、ハロゲン、シアノ、 （２）ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁−
   Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシル、チオフェ
   ニルカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシカルボニ
   ル、 （３）（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）
   アルキルアミノ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₁₀）
   アルキルアミノ、ただし、ＹはＯまたはＮＨではない、 （４）非置換ビニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₃−
   Ｃ₈）シクロアルキルおよびそれらの縮合ベンズ誘導
   体、（Ｃ₇−Ｃ₁₀）ポリシクロアルキル、（Ｃ₄−Ｃ₈）
   シクロアルケニル、（Ｃ₇−Ｃ₁₀）ポリシクロアルケニ
   ル （５）（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）ア
   リールチオ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アル
   コキシ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ_{1 0}）アルキル
   チオ、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルオキシ、（Ｃ₄−
   Ｃ₈）シクロアルケニルオキシ、 （６）単環式基および縮合多環式基よりなる群から選択
   される複素環式基、該基は合計５〜１４個の環原子を含
   み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計
   １〜４個の環複素原子を含み、該基の個々の環は独立し
   て飽和、部分不飽和、または芳香族であってもよく、た
   だし、ＸがＣＨ₂であるなら、ＺはＨであるかまたは群
   （４）および（６）から選択される、よりなる群から選
   択される部分であり、 ここで、Ｚが１つ以上の環を含むとき、該環は各々、ハ
   ロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、
   アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチ
   オ、ハロフェニルチオ、ベンジル、ベンジルオキシ、
   （Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、
   （Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル、（Ｃ ₁−Ｃ₁₀）ア
   ルキルチオ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ
   ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アル
   キルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニ
   ル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アル
   コキシ、（Ｃ₁−Ｃ₃）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁−
   Ｃ₃）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシル、
   （Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシルオキ
   シ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、およびピロリジニルから独
   立して選択される０〜４個の置換基を独立して含んでい
   てもよい；あるいはＧ、ここで、 Ｇは下記の基よりなる群から選択される： （ａ）フェニル、または合計３〜１４個の環原子を含む
   複素環式環、該複素環式環は酸素、窒素および硫黄から
   独立して選択される合計１〜４個の環複素原子を含み、
   複素環式環の個々の環は独立して飽和、部分飽和、また
   は芳香族であってもよく、各フェニルまたは複素環式環
   は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、
   チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、
   フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキ
   シ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオ
   ロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）
   ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシカ
   ルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）
   アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノ、
   （Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁−Ｃ
   ₁₀）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシ
   ル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオロアシル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）
   アシルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アシルアミノおよび（Ｃ₁
   −Ｃ₆）ペルフルオロアシルアミノから独立して選択さ
   れる１〜４個の置換基を含んでいてもよい； （ｂ）−ＣＨ₂ＣＮ、 （ｃ） 【化４】 （ｄ）下記の置換基から独立して選択される１〜３個の
   置換基で置換されていてもよい（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキル
   または（Ｃ₂−Ｃ₁₂）ペルフルオロアルキル： （１）フェニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキ
   シ、−ＮＲ¹Ｒ²、−ＯＣＯＲ³、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキ
   シ、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁−
   Ｃ₄）チオアルコキシまたは（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオロ
   チオアルコキシ、 ここで、−ＮＲ¹Ｒ²のＲ¹およびＲ²は各々、水素、ホル
   ミル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、（Ｃ₃−Ｃ₈）
   シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルケニル、（Ｃ
   ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオロアルキ
   ル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アシル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ペルフルオロアシル、アミ
   ノカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニ
   ル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、アミ
   ノスルホニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノスルホニ
   ル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ₁
   −Ｃ₄）ペルフルオロアルキルアミノスルホニル、ジ
   （Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオロアルキルアミノスルホニル、
   （Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルホニル、および（Ｃ₁−Ｃ₄）
   ペルフルオロアルキルスルホニルから独立して選択され
   るか、あるいはＲ¹およびＲ²はこれらが結合している窒
   素原子と一緒になって飽和、部分飽和または芳香族複素
   環式環を形成し、該複素環式環は合計３〜１４個の環原
   子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択され
   る１〜４個の環複素原子をさらに含んでいてもよく、該
   複素環式環はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、
   オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェ
   ノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジ
   ルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペル
   フルオロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁−
   Ｃ₄）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキ
   シカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁−Ｃ
   ₁₀）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミ
   ノ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁
   −Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ア
   シル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ペルフルオロアシル、（Ｃ₁−
   Ｃ₁₀）アシルアミノ、および（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシルオキ
   シから独立して選択される１〜４個の置換基を含んでい
   てもよく、 −ＯＣＯＲ³のＲ³は−ＮＲ¹Ｒ²、フェニル、（Ｃ₁−Ｃ
   ₁₀）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、
   （Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシおよび（Ｃ₁−Ｃ₆）ペルフルオ
   ロアルコキシから選択される、 （２）（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルまたは（Ｃ₃−Ｃ₈）
   シクロアルケニル、ここで、該（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアル
   キルまたは（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルケニルの各々は、ハ
   ロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキ
   ソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニ
   ルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ
   ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオロアルキ
   ル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフル
   オロアルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシカルボニ
   ル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキ
   ルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ
   ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アル
   キルアミノカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ ₁−
   Ｃ₁₀）ペルフルオロアシル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシルアミ
   ノ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ペルフルオロアシルアミノ、および
   （Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシルオキシから独立して選択される１
   〜４個の置換基を含んでいてもよい、 （３）合計３〜１４個の環原子を含む飽和、部分飽和ま
   たは芳香族複素環式環、ここで、該複素環式環は酸素、
   窒素および硫黄から独立して選択される合計１〜４個の
   環複素原子を含み、該複素環式環は、ハロゲン、ヒドロ
   キシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスル
   ホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジ
   ル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アル
   キル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ
   ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオロアルコキ
   シ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁−
   Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノ、
   ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキ
   ルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノ
   カルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ペル
   フルオロアシル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシルアミノ、（Ｃ₁−
   Ｃ₁₀）ペルフルオロアシルアミノ、および（Ｃ₁−
   Ｃ₁₀）アシルオキシから独立して選択される１〜４個の
   置換基を含んでいてもよい、 （ｅ）（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルまたは（Ｃ₃−Ｃ₈）
   シクロアルケニル、ここで、該（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアル
   キルおよび（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルケニルの各々は、ハ
   ロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキ
   ソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニ
   ルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ
   ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオロアルキ
   ル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフル
   オロアルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシカルボニ
   ル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキ
   ルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ
   ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アル
   キルアミノカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁−
   Ｃ₁₀）ペルフルオロアシル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシルアミ
   ノ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ペルフルオロアシルアミノ、および
   （Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシルオキシから独立して選択される１
   〜４個の置換基を含んでいてもよい、 （ｆ）−（ＣＨ₂）_nＣＯＲ⁴、ここで、−（ＣＨ₂）_nＣ
   ＯＲ⁴のＲ⁴は、ヒドロキシ、フェニル、−ＮＲ¹Ｒ²、
   （Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオロアル
   キル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフル
   オロアルコキシ、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、および
   （Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルケニルから選択され、ｎは１〜
   ４の整数である； （ｉｉ）化合物９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−
   １−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−
   ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオ
   レン−９−カルボキサミドおよびその薬学的に許容され
   る塩； （ｉｉｉ）化合物２−［１−（３，３−ジフェニルプロ
   ピル）−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
   −イソインドール−１−オンおよびその薬学的に許容さ
   れる塩；並びに （ｉｖ）化合物９−［４−（４−［２−（４−トリフル
   オロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ］ピペリジン−
   １−イル）ブチル］−Ｎ−２，２，２−トリフルオロエ
   チル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドおよび
   その薬学的に許容される塩。
6. 【請求項６】 アポリポ蛋白Ｂ分泌／ミクロソームトリ
   グリセリド転移蛋白阻害剤が下記の化合物よりなる群か
   ら選択される化合物である、請求項５に記載の方法：
   ４′−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン
   酸−（２−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
   キノリン−６−イル）−アミド、その水和物、並びに該
   化合物および該水和物の薬学的に許容される塩；４′−
   トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸−
   ［２−（２−アセチルアミノエチル）−１，２，３，４
   −テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド、そ
   の水和物、並びに該化合物および該水和物の薬学的に許
   容される塩；９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１
   −オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピ
   ペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレ
   ン−９−カルボキサミドおよびその薬学的に許容される
   塩；２−［１−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−
   ピペリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインド
   ール−１−オンおよびその薬学的に許容される塩；並び
   に９−［４−（４−［２−（４−トリフルオロメチルフ
   ェニル）ベンゾイルアミノ］ピペリジン−１−イル）ブ
   チル］−Ｎ−２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ
   −フルオレン−９−カルボキサミドおよびその薬学的に
   許容される塩。
7. 【請求項７】 抗肥満薬が、β₃−アドレナリン作用性
   受容体アゴニスト、コレシストキニン−Ａアゴニスト、
   モノアミン再取り込み阻害剤、交感神経作用薬、セロト
   ニン作用薬、ドパミンアゴニスト、メラノサイト刺激ホ
   ルモン受容体アゴニストまたは作用薬、メラノサイト刺
   激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド受容体アンタ
   ゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプ
   チン、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガ
   ラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、ボンベシンア
   ゴニスト、ニューロペプチド−Ｙアンタゴニスト、甲状
   腺作用薬、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類
   似体、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアン
   タゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコ
   ルチン結合蛋白アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド
   −１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養ファクター、お
   よびヒトアグーチ関連蛋白アンタゴニストよりなる群か
   ら選択される、請求項４に記載の方法。
8. 【請求項８】 抗肥満薬が、シブトラミン、オルリスタ
   ット、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、ブ
   ロモクリプチン、フェンテルミン、エフェドリン、レプ
   チン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェド
   リン、｛４−［２−（２−［６−アミノピリジン−３−
   イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキ
   シ］フェニル｝酢酸、｛４−［２−（２−［６−アミノ
   ピリジン−３−イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルア
   ミノ）エトキシ］フェニル｝安息香酸、｛４−［２−
   （２−［６−アミノピリジン−３−イル］−２（Ｒ）−
   ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝プロピ
   オン酸、および｛４−［２−（２−［６−アミノピリジ
   ン−３−イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）
   エトキシ］フェノキシ｝酢酸よりなる群から選択される
   化合物である、請求項７に記載の方法。
9. 【請求項９】 アポリポ蛋白Ｂ分泌／ミクロソームトリ
   グリセリド転移蛋白阻害剤が４′−トリフルオロメチル
   −ビフェニル−２−カルボン酸−（２−ブチル−１，
   ２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−
   アミド、その水和物、並びに該化合物および該水和物の
   薬学的に許容される塩；４′−トリフルオロメチル−ビ
   フェニル−２−カルボン酸−［２−（２−アセチルアミ
   ノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
   ン−６−イル）−アミド、その水和物、並びに該化合物
   および該水和物の薬学的に許容される塩；９−［４−
   ［４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソイ
   ンドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−
   Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
   およびその薬学的に許容される塩；２−［１−（３，３
   −ジフェニルプロピル）−４−ピペリジニル］−２，３
   −ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンおよびそ
   の薬学的に許容される塩；並びに９−［４−（４−［２
   −（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミ
   ノ］ピペリジン−１−イル）ブチル］−Ｎ−２，２，２
   −トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カル
   ボキサミドおよびその薬学的に許容される塩よりなる群
   から選択される化合物であり、そして抗肥満薬が、β₃
   −アドレナリン作用性受容体アゴニスト、コレシストキ
   ニン−Ａアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、交
   感神経作用薬、セロトニン作用薬、ドパミンアゴニス
   ト、メラノサイト刺激ホルモン受容体アゴニストまたは
   作用薬、メラノサイト刺激ホルモン受容体類似体、カン
   ナビノイド受容体アンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモ
   ンアンタゴニスト、レプチン、レプチン類似体、レプチ
   ン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパー
   ゼ阻害剤、ボンベシンアゴニスト、ニューロペプチド−
   Ｙアンタゴニスト、甲状腺作用薬、デヒドロエピアンド
   ロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容
   体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体
   アンタゴニスト、ウロコルチン結合蛋白アンタゴニス
   ト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様
   体神経栄養ファクター、およびヒトアグーチ関連蛋白ア
   ンタゴニストよりなる群から選択される、請求項４に記
   載の方法。
10. 【請求項１０】 抗肥満薬が、シブトラミン、オルリス
    タット、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、
    ブロモクリプチン、フェンテルミン、エフェドリン、レ
    プチン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェ
    ドリン、｛４−［２−（２−［６−アミノピリジン−３
    −イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキ
    シ］フェニル｝酢酸、｛４−［２−（２−［６−アミノ
    ピリジン−３−イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルア
    ミノ）エトキシ］フェニル｝安息香酸、｛４−［２−
    （２−［６−アミノピリジン−３−イル］−２（Ｒ）−
    ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝プロピ
    オン酸、および｛４−［２−（２−［６−アミノピリジ
    ン−３−イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）
    エトキシ］フェノキシ｝酢酸よりなる群から選択される
    化合物である、請求項９に記載の方法。
11. 【請求項１１】 アポリポ蛋白Ｂ分泌／ミクロソームト
    リグリセリド転移蛋白阻害剤および抗肥満薬を含む医薬
    組成物。
12. 【請求項１２】 さらに薬学的に許容されるキャリヤ
    ー、賦形剤または希釈剤を含む、請求項１１に記載の組
    成物。
13. 【請求項１３】 アポリポ蛋白Ｂ分泌／ミクロソームト
    リグリセリド転移蛋白阻害剤が下記の化合物よりなる群
    から選択される化合物であり： （ｉ）式（Ｉ） 【化５】 の化合物、その立体異性体および水和物、並びに該化合
    物、立体異性体および水和物の薬学的に許容される塩、
    上記式中、ＬはＸ−Ｙ−Ｚであり、ここで、 Ｘは、ＣＨ₂、ＣＯ、ＣＳまたはＳＯ₂よりなる群から選
    択される部分であり；Ｙは、直接結合；ヒドロキシ、
    （Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ
    ₁−Ｃ₁₀）アシルオキシ、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール
    でモノ置換されていてもよい２０個以下の炭素原子を有
    する脂肪族ヒドロカルビレン基；ＮＨ；およびＯよりな
    る群から選択される部分であり、ただし、ＸがＣＨ₂で
    あるなら、Ｙは直接結合である；そしてＺは、 （１）水素、ハロゲン、シアノ、 （２）ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁−
    Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシル、チオフェ
    ニルカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシカルボニ
    ル、 （３）（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）
    アルキルアミノ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₁₀）
    アルキルアミノ、ただし、ＹはＯまたはＮＨではない、 （４）非置換ビニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₃−
    Ｃ₈）シクロアルキルおよびそれらの縮合ベンズ誘導
    体、（Ｃ₇−Ｃ₁₀）ポリシクロアルキル、（Ｃ₄−Ｃ₈）
    シクロアルケニル、（Ｃ₇−Ｃ₁₀）ポリシクロアルケニ
    ル （５）（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）ア
    リールチオ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アル
    コキシ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ_{1 0}）アルキル
    チオ、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルオキシ、（Ｃ₄−
    Ｃ₈）シクロアルケニルオキシ、 （６）単環式基および縮合多環式基よりなる群から選択
    される複素環式基、該基は合計５〜１４個の環原子を含
    み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計
    １〜４個の環複素原子を含み、該基の個々の環は独立し
    て飽和、部分不飽和、または芳香族であってもよく、た
    だし、ＸがＣＨ₂であるなら、ＺはＨであるかまたは群
    （４）および（６）から選択される、よりなる群から選
    択される部分であり、 ここで、Ｚが１つ以上の環を含むとき、該環は各々、ハ
    ロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、
    アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチ
    オ、ハロフェニルチオ、ベンジル、ベンジルオキシ、
    （Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、
    （Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル、（Ｃ ₁−Ｃ₁₀）ア
    ルキルチオ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ
    ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アル
    キルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニ
    ル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アル
    コキシ、（Ｃ₁−Ｃ₃）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁−
    Ｃ₃）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシル、
    （Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシルオキ
    シ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、およびピロリジニルから独
    立して選択される０〜４個の置換基を独立して含んでい
    てもよい；あるいはＧ、ここで、 Ｇは下記の基よりなる群から選択される： （ａ）フェニル、または合計３〜１４個の環原子を含む
    複素環式環、該複素環式環は酸素、窒素および硫黄から
    独立して選択される合計１〜４個の環複素原子を含み、
    複素環式環の個々の環は独立して飽和、部分飽和、また
    は芳香族であってもよく、各フェニルまたは複素環式環
    は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、
    チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、
    フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキ
    シ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオ
    ロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）
    ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシカ
    ルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）
    アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノ、
    （Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁−Ｃ
    ₁₀）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシ
    ル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオロアシル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）
    アシルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アシルアミノおよび（Ｃ₁
    −Ｃ₆）ペルフルオロアシルアミノから独立して選択さ
    れる１〜４個の置換基を含んでいてもよい； （ｂ）−ＣＨ₂ＣＮ、 （ｃ） 【化６】 （ｄ）下記の置換基から独立して選択される１〜３個の
    置換基で置換されていてもよい（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキル
    または（Ｃ₂−Ｃ₁₂）ペルフルオロアルキル： （１）フェニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキ
    シ、−ＮＲ¹Ｒ²、−ＯＣＯＲ³、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキ
    シ、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁−
    Ｃ₄）チオアルコキシまたは（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオロ
    チオアルコキシ、 ここで、−ＮＲ¹Ｒ²のＲ¹およびＲ²は各々、水素、ホル
    ミル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、（Ｃ₃−Ｃ₈）
    シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルケニル、（Ｃ
    ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオロアルキ
    ル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁−
    Ｃ₆）アシル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ペルフルオロアシル、アミ
    ノカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニ
    ル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、アミ
    ノスルホニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノスルホニ
    ル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ₁
    −Ｃ₄）ペルフルオロアルキルアミノスルホニル、ジ
    （Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオロアルキルアミノスルホニル、
    （Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルホニル、および（Ｃ₁−Ｃ₄）
    ペルフルオロアルキルスルホニルから独立して選択され
    るか、あるいはＲ¹およびＲ²はこれらが結合している窒
    素原子と一緒になって飽和、部分飽和または芳香族複素
    環式環を形成し、該複素環式環は合計３〜１４個の環原
    子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択され
    る１〜４個の環複素原子をさらに含んでいてもよく、該
    複素環式環はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、
    オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェ
    ノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジ
    ルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペル
    フルオロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁−
    Ｃ₄）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキ
    シカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁−Ｃ
    ₁₀）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミ
    ノ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁
    −Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ア
    シル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ペルフルオロアシル、（Ｃ₁−
    Ｃ₁₀）アシルアミノ、および（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシルオキ
    シから独立して選択される１〜４個の置換基を含んでい
    てもよく、 −ＯＣＯＲ³のＲ³は−ＮＲ¹Ｒ²、フェニル、（Ｃ₁−Ｃ
    ₁₀）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、
    （Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシおよび（Ｃ₁−Ｃ₆）ペルフルオ
    ロアルコキシから選択される、 （２）（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルまたは（Ｃ₃−Ｃ₈）
    シクロアルケニル、ここで、該（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアル
    キルまたは（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルケニルの各々は、ハ
    ロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキ
    ソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニ
    ルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ
    ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオロアルキ
    ル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフル
    オロアルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシカルボニ
    ル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキ
    ルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ
    ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アル
    キルアミノカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ ₁−
    Ｃ₁₀）ペルフルオロアシル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシルアミ
    ノ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ペルフルオロアシルアミノ、および
    （Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシルオキシから独立して選択される１
    〜４個の置換基を含んでいてもよい、 （３）合計３〜１４個の環原子を含む飽和、部分飽和ま
    たは芳香族複素環式環、ここで、該複素環式環は酸素、
    窒素および硫黄から独立して選択される合計１〜４個の
    環複素原子を含み、該複素環式環は、ハロゲン、ヒドロ
    キシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスル
    ホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジ
    ル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アル
    キル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ
    ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオロアルコキ
    シ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁−
    Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノ、
    ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキ
    ルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノ
    カルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ペル
    フルオロアシル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシルアミノ、（Ｃ₁−
    Ｃ₁₀）ペルフルオロアシルアミノ、および（Ｃ₁−
    Ｃ₁₀）アシルオキシから独立して選択される１〜４個の
    置換基を含んでいてもよい、 （ｅ）（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルまたは（Ｃ₃−Ｃ₈）
    シクロアルケニル、ここで、該（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアル
    キルおよび（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルケニルの各々は、ハ
    ロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキ
    ソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニ
    ルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ
    ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオロアルキ
    ル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフル
    オロアルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシカルボニ
    ル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキ
    ルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ
    ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アル
    キルアミノカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁−
    Ｃ₁₀）ペルフルオロアシル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシルアミ
    ノ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ペルフルオロアシルアミノ、および
    （Ｃ₁−Ｃ₁₀）アシルオキシから独立して選択される１
    〜４個の置換基を含んでいてもよい、 （ｆ）−（ＣＨ₂）_nＣＯＲ⁴、ここで、−（ＣＨ₂）_nＣ
    ＯＲ⁴のＲ⁴は、ヒドロキシ、フェニル、−ＮＲ¹Ｒ²、
    （Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフルオロアル
    キル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）ペルフル
    オロアルコキシ、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、および
    （Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルケニルから選択され、ｎは１〜
    ４の整数である； （ｉｉ）化合物９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−
    １−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−
    ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオ
    レン−９−カルボキサミドおよびその薬学的に許容され
    る塩； （ｉｉｉ）化合物２−［１−（３，３−ジフェニルプロ
    ピル）−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
    −イソインドール−１−オンおよびその薬学的に許容さ
    れる塩；並びに （ｉｖ）化合物９−［４−（４−［２−（４−トリフル
    オロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ］ピペリジン−
    １−イル）ブチル］−Ｎ−２，２，２−トリフルオロエ
    チル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドおよび
    その薬学的に許容される塩；そして抗肥満薬が、β₃−
    アドレナリン作用性受容体アゴニスト、コレシストキニ
    ン−Ａアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、交感
    神経作用薬、セロトニン作用薬、ドパミンアゴニスト、
    メラノサイト刺激ホルモン受容体アゴニストまたは作用
    薬、メラノサイト刺激ホルモン受容体類似体、カンナビ
    ノイド受容体アンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンア
    ンタゴニスト、レプチン、レプチン類似体、レプチン受
    容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻
    害剤、ボンベシンアゴニスト、ニューロペプチド−Ｙア
    ンタゴニスト、甲状腺作用薬、デヒドロエピアンドロス
    テロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体ア
    ゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アン
    タゴニスト、ウロコルチン結合蛋白アンタゴニスト、グ
    ルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体神経
    栄養ファクター、およびヒトアグーチ関連蛋白アンタゴ
    ニストよりなる群から選択される、請求１１に記載の組
    成物。
14. 【請求項１４】 アポリポ蛋白Ｂ分泌／ミクロソームト
    リグリセリド転移蛋白阻害剤が４′−トリフルオロメチ
    ル−ビフェニル−２−カルボン酸−（２−ブチル−１，
    ２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−
    アミド、その水和物、並びに該化合物および該水和物の
    薬学的に許容される塩；４′−トリフルオロメチル−ビ
    フェニル−２−カルボン酸−［２−（２−アセチルアミ
    ノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
    ン−６−イル）−アミド、その水和物、並びに該化合物
    および該水和物の薬学的に許容される塩；９−［４−
    ［４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソイ
    ンドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−
    Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
    およびその薬学的に許容される塩；２−［１−（３，３
    −ジフェニルプロピル）−４−ピペリジニル］−２，３
    −ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンおよびそ
    の薬学的に許容される塩；並びに９−［４−（４−［２
    −（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミ
    ノ］ピペリジン−１−イル）ブチル］−Ｎ−２，２，２
    −トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カル
    ボキサミドおよびその薬学的に許容される塩よりなる群
    から選択される化合物であり、そして抗肥満薬が、シブ
    トラミン、オルリスタット、フェンフルラミン、デキス
    フェンフルラミン、ブロモクリプチン、フェンテルミ
    ン、エフェドリン、レプチン、フェニルプロパノールア
    ミン、プソイドエフェドリン、｛４−［２−（２−［６
    −アミノピリジン−３−イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシ
    エチルアミノ）エトキシ］フェニル｝酢酸、｛４−［２
    −（２−［６−アミノピリジン−３−イル］−２（Ｒ）
    −ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝安息
    香酸、｛４−［２−（２−［６−アミノピリジン−３−
    イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキ
    シ］フェニル｝プロピオン酸、および｛４−［２−（２
    −［６−アミノピリジン−３−イル］−２（Ｒ）−ヒド
    ロキシエチルアミノ）エトキシ］フェノキシ｝酢酸より
    なる群から選択される化合物である、請求項１３に記載
    の組成物。
15. 【請求項１５】 動物における腸の脂肪吸収を減じる方
    法であって、それを必要とする動物に、腸の脂肪吸収を
    減じる量の請求項１１に記載の組成物を投与することを
    含む方法。
16. 【請求項１６】 第１単位投与剤形のアポリポ蛋白Ｂ分
    泌／ミクロソームトリグリセリド転移蛋白阻害剤および
    薬学的に許容されるキャリヤー、賦形剤または希釈剤；
    第２単位投与剤形の抗肥満薬および薬学的に許容される
    キャリヤー、賦形剤または希釈剤；並びに容器を含むキ
    ット。