ES2204142T3 - Nuevos analogos grasos para el tratamiento de la diabetes. - Google Patents

Nuevos analogos grasos para el tratamiento de la diabetes.

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Abstract

Uso de análogos de ácidos grasos de la **fórmula** CH3-[CH2]m-[xi-CH2]n-COOR en la que n es un número entero de 1 a 12, y en la que m es un número entero de 0 a 23 y en la que i es un número impar que indica la posición relativa a COOR, y en la que Xi se selecciona de forma independiente uno de otro del grupo compuesto por O, S, SO, SO2, Se y CH2, y en la que R representa hidrógeno o alquilo-C1-C4, siempre y cuando al menos uno de los Xi no sea CH2, o una sal, profármaco o complejo de los mismos, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de la diabetes en un animal.

Description

Nuevos análogos grasos para el tratamiento de la diabetes.
La presente invención se refiere a nuevos análogos de ácidos grasos que se pueden usar en el tratamiento y/o prevención de la diabetes. Además, la invención se refiere a una composición nutritiva que comprende tales análogos de ácido graso.
Antecedentes de la invención
En la actualidad se considera que la diabetes mellitus y sus complicaciones son la tercera causa más importante de muerte en Canadá y EE.UU., por detrás sólo del cáncer y la enfermedad cardiovascular.
El tratamiento con ácidos grasos modificados representa una nueva vía para tratar estas enfermedades.
Los documentos EP 345.038 y PCT/NO95/00195 describen el uso de análogos de ácidos grasos no \beta oxidables.
En la actualidad se ha descubierto que estos compuestos tienen un área de aplicación más amplia.
Además, hemos sintetizado y caracterizado nuevos análogos de ácido graso que ejercen un efecto sobre la diabetes.
En experimentos de alimentación con los ácidos grasos, el resultado muestra que estos compuestos reducen la masa de tejido adiposo y el peso corporal, por lo que son potentes fármacos para el tratamiento de la obesidad y el sobrepeso.
Además, hemos demostrado que los análogos de ácidos grasos son poderosos compuestos antidiabéticos, con un pronunciado efecto sobre los niveles de glucosa e insulina.
Además, se ha probado que los compuestos ejercen un efecto favorable sobre la reestenosis y presenta buenas propiedades antioxidantes.
Diabetes
En la actualidad se considera que la diabetes mellitus y sus complicaciones son la tercera causa más importante de muerte en Canadá y EE.UU., por detrás sólo del cáncer y la enfermedad cardiovascular. Aunque los agudos y a menudo mortales síntomas de diabetes pueden controlarse con tratamiento con insulina, las complicaciones a largo plazo reducen la esperanza de vida en tanto como en un tercio. Comparado con las tasas de incidencia de ceguera en las personas normales sin diabetes, los pacientes diabéticos muestran tasas 25 veces superiores, de enfermedad renal 17 veces mayores, de gangrena 5 veces superiores y el doble para la enfermedad cardíaca.
Hay dos formas principales de diabetes mellitus. Una es el tipo I, que también se conoce como diabetes mellitus insulinodependiente (DMID) y la otra es la diabetes tipo II, que también se denomina diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID). La mayoría de los pacientes con DMID presentan un cuadro clínico común: la casi total desaparición de las células beta pancreáticas productoras de insulina, lo que produce hiperglucemia.
Se han acumulado bastantes pruebas que muestran que la mayor parte de las DMID es la consecuencia de la destrucción progresiva de las células beta durante un periodo asintomático que a menudo se extiende a lo largo de muchos años. El periodo prediabético puede reconocerse mediante la detección de autoanticuerpos circulantes frente a las células del islote y de autoanticuerpos frente a insulina.
Hay una gran necesidad de un compuesto que no sea tóxico y que no produzca efectos secundarios y que prevenga la DMID y la DMNID clínica.
Diabetes tipo I
Diabetes mellitus grave, por lo general de inicio agudo antes de la madurez, caracterizada por bajos niveles plasmáticos de insulina, polidipsia, poliuria, aumento del apetito, pérdida de peso y episodios de cetoacidosis; también se denomina DMID.
Diabetes mellitus tipo II
A menudo una forma de diabetes mellitus más leve, por lo general de inicio gradual, normalmente de aparición en adultos, caracterizada por niveles plasmáticos absolutos de insulina de normales a elevados que son relativamente bajos con relación a los niveles plasmáticos de glucosa; también se denomina DMNID.
Las diabetes de tipo I y II están de acuerdo con una clasificación etiológica considerada como diabetes "primaria", respectivamente.
La diabetes secundaria comprende diabetes pancreática, extrapancreática/endocrina o inducida por fármacos. Además, algunos tipos de diabetes se clasifican como formas excepcionales. Entre éstas se incluyen la diabetes miatónica, lipoatrófica y un tipo de diabetes causada por la alteración de los receptores de insulina.
Considerando la elevada prevalencia de la diabetes en nuestra sociedad y las graves consecuencias asociadas con ella como se ha comentado anteriormente, cualquier fármaco terapéutico potencialmente útil para el tratamiento y la prevención de esta enfermedad podría tener un profundo efecto beneficioso sobre la salud de estos enfermos. En la técnica existe una gran necesidad de un fármaco que reduzca la concentración de glucosa en la sangre de los enfermos diabéticos sin que produzca efectos adversos significativos.
Por tanto, es objeto de la presente invención proporcionar un régimen terapéutico que sea útil para reducir los niveles de glucosa en sangre y para tratar un estado diabético.
Otro objeto de la invención es proporcionar un régimen terapéutico útil para reducir la concentración en sangre de insulina y para aumentar el efecto de la insulina restante.
Mecanismo de acción
Pequeñas modificaciones en los ácidos grasos naturales, reemplazando uno o más carbonos de la estructura del ácido graso con azufre, selenio u oxígeno. Los compuestos definidos por la fórmula I tienen propiedades que les proporcionan una combinación única de efectos biológicos.
El más estudiado es el ácido tetradeciltioacético (TTA) y hemos demostrado que ejerce varios efectos beneficiosos en varios animales de prueba.
En estudios se ha demostrado que el TTA tiene propiedades muy parecidas a los ácidos grasos naturales, siendo la diferencia principal que el TTA no se oxida en el sistema mitocondrial de la \beta-oxidación. Sin embargo, se ha demostrado que la presencia de compuestos de la presente invención aumenta la \beta-oxidación de otros (ácidos grasos no sustituidos).
Cuando se administró TTA a ratas durante 12 semanas, el contenido hepático y plasmático en ácidos grasos monoinsaturados (principalmente ácido oleico), mientras que los ácidos grasos poliinsaturados (sobre todo ácido linoleico y DHA) disminuyeron. Por tanto, el compuesto de la presente invención modifica la composición en lípidos de varios tejidos. También se sabe que los presentes compuestos modifican el contenido en grasa y se piensa que los presentes compuestos también modificarán la distribución de la grasa.
La administración de dosis moderadas de TTA a animales como ratas, ratones, conejos y perros redujo los niveles plasmáticos de colesterol y de triglicéridos en días de tratamiento. Asimismo, hemos demostrado que se produce el mismo efecto para TSA y se ha demostrado que compuestos de la presente invención con azufre sustituido en las posiciones 5 ó 7 aumentan la \beta-oxidación y, por tanto, se piensa que estos análogos de ácidos grasos también disminuirán los niveles plasmáticos de triglicéridos y colesterol. Los compuestos TTA y TSA son mucho más potentes a este respecto que los ácidos grasos poliinsaturados como EPA.
Como se ha mencionado anteriormente, un mecanismo de acción importante de los ácidos grasos 3-tia es un aumento significativo de la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos, reduciendo su disponibilidad para la esterificación. La síntesis de triacilglicerol y colesterol está reducida y disminuye la secreción hepática de VLDL (10). Esto tiene el efecto de reducir la producción de LDL. Todos estos efectos parecen estar, al menos en parte, mediados por los receptores activados de proliferación de peroxisomas (PPAR), factores de transcripción ubicuos implicados en la regulación del metabolismo de los lípidos. Hemos demostrado que el TTA es un potente ligando de PPARa, un factor de transcripción que regula el catabolismo de los ácidos grasos, y eicosanoides y un menos poderoso ligando del PPAR\gamma, que está implicado en la regulación de la diferenciación de adipocitos.
La obesidad es una característica habitual de la diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID) y un factor de riesgo para su desarrollo. La DMNID a menudo está ligada a hipertensión, dislipidemia, niveles plasmáticos elevados de ácidos grasos libres y un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. Los pacientes con DMNID se caracterizan porque presentan resistencia a la acción de la insulina sobre la captación de la glucosa en tejidos periféricos y una mala regulación de la secreción de insulina.
Hemos demostrado que el TTA reduce la hiperinsulinemia y mejora de forma muy marcada la acción de la insulina sobre la utilización de la glucosa. Asimismo, el TTA impidió la resistencia a la insulina inducida por la dieta. Al contrario de los previamente conocidos glitazones antidiabéticos, el TTA no aumentó la ganancia de peso corporal.
Estos efectos pueden, al menos en parte, explicarse por una aumento del influjo de ácidos grasos y a una mayor oxidación de los ácidos grasos en el hígado. Por tanto, los datos sugieren que el TTA desempeña un papel en la homeostasia in vivo de lípidos y de la glucosa.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse como fármaco antidiabético reduciendo la concentración de glucosa en sangre. También hemos mostrado que los compuestos de la presente invención reducen la concentración plasmática de insulina en animales con hiperinsulinemia. En animales que poseen una menor sensibilidad a la insulina, se ha demostrado que los compuestos de la presente invención refuerzan el efecto de la insulina endógena.
Descripción detallada de la invención
La presente invención describe que los análogos de ácidos grasos modificados pueden usarse a concentraciones no citotóxicas para el tratamiento y/o prevención de la diabetes.
Por tanto, la presente invención trata del uso de análogos de ácidos grasos de la fórmula general (I):
CH_{3}-[CH_{2}]_{m}-[x_{i}-CH_{2}]_{n}-COOR
- en la que n es un número entero de 1 a 12, y
- en la que m es un número entero de 0 a 23 y
- en la que i es un número impar que indica la posición relativa al COOR, y
- en la que X_{i}, independientemente uno de otro, se seleccionan de entre el grupo compuesto por O, S, SO_{2}, Se y CH_{2}, y
- en la que R representa hidrógeno o alquilo-C_{1}-C_{4},
- siempre y cuando al menos uno de los X_{i} no sea CH_{2}.
y una sal, profármaco y complejo del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de la diabetes.
En particular, la invención trata del uso de un compuesto de la fórmula general I, en la que la diabetes es diabetes de tipo I.
Una forma de realización de la invención preferida trata del uso de un compuesto de la fórmula general I, en la que la diabetes es diabetes tipo II.
Otras formas de realización trata de tipos de diabetes seleccionados de entre el grupo compuesto por diabetes secundarias tales como diabetes pancreática, extrapancreática/endocrina o inducida por fármaco, o formas excepcionales de diabetes tales como lipoatrófica, miatónica o una diabetes causada por alteraciones en los receptores de insulina.
Una forma de realización de la invención es el uso de un compuesto de fórmula I en la que m \geq 13.
Una forma de realización de la presente invención preferida en la actualidad comprende la fórmula I, en la que X_{i=13} se selecciona del grupo compuesto por O, S, SO, SO_{2} y Se, y en la que X_{i=5-25} es CH_{2}.
En la actualidad los compuestos preferidos son el ácido tetradeciltioacético (TTA) y el ácido tetradecilselenoacético (TSA), es decir X_{i}=3 es azufre y selenio, respectivamente.
De acuerdo con el procedimiento indicado anteriormente, las formas de realización preferidas son las siguientes:
-- dicho animal es un ser humano
- dicho animal es un animal agrícola, como aves gallináceas, mamíferos bovinos, ovinos, caprinos o porcinos
- dicho animal es un animal doméstico o mascota, como un perro o un gato.
El uso implica la administración a un paciente con necesidad de tal tratamiento de una concentración terapéuticamente eficaz que se mantiene continuamente en la sangre del animal durante la duración del periodo de su administración.
Además, la invención trata de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de un estado diabético. Preferiblemente, la composición farmacéutica comprende, mezclado con los análogos de ácidos grasos, un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Además, la invención trata del uso de análogos de ácidos grasos de la fórmula general (I) para la preparación de una composición para el tratamiento y/o la prevención de la hiperglucemia, la hiperinsulinemia o la sensibilidad reducida a la insulina en un animal.
La invención también trata de una composición nutritiva que comprende una cantidad de análogos de ácidos grasos de la fórmula general (I): eficaz para reducir o para prevenir un aumento de la concentración de glucosa en la sangre de un ser humano o de un animal no humano.
Leyendas de las figuras
La 1 muestra el efecto del TTA sobre la ganancia de peso en ratas a las que se ha alimentado con una dieta rica en grasas.
La Figura 2 muestra el efecto del TTA sobre la ganancia de peso en ratas a las que se ha alimentado con una dieta rica en sacarosa.
La Figura 3 muestra que el tratamiento con TTA previene la hiperinsulinemia inducida por la dieta con grasas.
La Figura 4 muestra que el tratamiento con TTA previene la resistencia a la insulina por la dieta con grasas.
La Figura 5 muestra que el tratamiento con TTA reduce las concentraciones en sangre de insulina y glucosa en ratas Zucker (fa/fa) de cinco semanas de edad.
La Figura 6 muestra que el tratamiento con TTA reduce las concentraciones en sangre de insulina y glucosa en ratas Zucker (fa/fa) de 4 meses de edad.
La Figura 7 muestra que el tratamiento con TTA reduce la respuesta de la insulina plasmática a la glucosa.
La Figura 8 muestra que el tratamiento con TTA aumenta la \beta- oxidación mitocondrial.
Administración de los compuestos de la presente invención
Como medicamentos farmacéuticos, los compuestos de la presente invención pueden administrarse directamente al animal mediante cualquier técnica adecuada, incluyendo por vía parenteral, intranasal, oral por absorción a través de la piel. Pueden administrarse local o sistémicamente. La vía de administración específica para cada agente depende, por ejemplo de la historia médica del animal.
Entre los ejemplos de la administración parenteral se incluyen la administración subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraarterial e intraperitoneal.
Como propuesta general, preferiblemente la cantidad farmacéuticamente eficaz total de cada uno de los compuestos administrados por vía parenteral por dosis se encontrará dentro del intervalo de alrededor de 5 mg/kg/día a 1.000 mg/kg/día de peso corporal del paciente, aunque, como se ha comentado anteriormente, esto está sujeto en buena parte a la discreción terapéutica. Para el TTA, se espera que sea preferible una dosis de 100-500 mg/kg/día y para el TSA probablemente la dosis se encontrará entre 10-100 mg/kg/día.
Si se administran de forma continuada, cada compuesto se administra típicamente con 1-4 inyecciones al día o mediante infusiones subcutáneas continuas, por ejemplo, usando una minibomba. También se puede usar una bolsa de solución intravenosa.
Para la administración parenteral en una forma de realización, los compuestos de la presente invención se formulan generalmente mezclando cada uno al grado de pureza deseado, en una forma de dosis unitaria inyectable (solución, suspensión o emulsión), con un vehículo farmacéuticamente aceptable, es decir uno que sea atóxico para los receptores a las dosis y concentraciones usadas y que sea compatible con otros ingredientes de la formulación.
Generalmente, las formulaciones se preparan poniendo en contacto de forma uniforme y profunda cada uno de los compuestos de la presente invención con vehículos líquidos o con vehículos sólidos finamente fraccionados o con ambos. A continuación, si es necesario, se conforma el producto en la formulación deseada. Preferiblemente el vehículo es un vehículo parenteral, más preferiblemente una solución isotónica con la sangre del receptor. Entre los ejemplos de tales vehículos se incluyen agua, suero salino, solución de Ringer y solución de dextrosa. Vehículos no acuosos, como aceites grasos y oleato de etilo, también son de utilidad en la presente invención, así como los liposomas.
El vehículo puede contener de forma adecuada pequeñas cantidades de aditivos, tales como sustancias potenciadoras de la isotonicidad y de la estabilidad química. Tales materiales no son tóxicos para los receptores a las dosis y concentraciones usadas e incluyen tampones tales como fosfato, citrato, succinato, ácido acético y otros ácidos orgánicos o sus sales: antioxidantes como ácido ascórbico; inmunoglobulinas, polímeros hidrofílicos como polividona; aminoácidos tales como glicina, ácido glutámico, ácido aspártico o arginina; monosacáridos, disacáridos y otros hidratos de carbono, incluidos la celulosa y sus derivados, glucosa, manosa o dextrinas; agentes quelantes como EDTA; alcoholes dulces tales como manitol o sorbitol, contraiones como sodio y/o tensioactivos no iónicos tales como polisorbatos, poloxámeros o PEG.
Para la administración oral de composiciones farmacológicas se pueden usar materiales vehículos tales como, por ejemplo, agua, gelatina, gomas, lactosa, almidones, estearato de magnesio, talco, aceites, glicol de polialqueno, vaselina y similares. Tales preparaciones farmacéuticas pueden usarse en forma de dosis unitaria y además pueden contener otras sustancias con valor terapéutico o adyuvantes farmacéuticos convencionales tales como, conservantes, agentes estabilizantes, emulsionantes, tampones y similares. Las preparaciones farmacéuticas pueden estar en formas líquidas convencionales tales como, comprimidos, cápsulas, grageas, ampollas y similares, en formas de dosificación convencionales, tales como ampollas y supositorios y similares.
El tratamiento con los presentes compuestos puede realizarse sin, o puede imponerse con, una restricción de la dieta como un límite en la cantidad de alimento diario o en la ingesta de calorías, como se desea para cada uno de los pacientes.
La invención se entenderá mejor consultando los siguientes ejemplos. Sin embargo, no deben considerarse como limitantes del alcance de la invención.
Parte experimental Procedimientos Ratas Zucker (fa/fa) obesas
Las ratas Zucker (fa/fa) obesas usadas en este estudio se criaron en el centro animal U 465 INSERM a partir de pares proporcionados originariamente por el laboratorio Harriet G. Bird (Stow, MA, EE.UU.). A menos que se indique lo contrario, se mantuvo a los animales en un ciclo constante de luz-oscuridad (luz de 7 de la mañana a 7 de la tarde) a 21 \pm 1ºC y se les proporcionó alimento agua a voluntad. Las ratas se guardaron en jaulas. Se registraron las ganancias diarias de peso.
Ratas Wistar
Se obtuvieron ratas macho Wistar Charles de peso 280-358 gramos de AnLab Ltd (Praga, República checa) y se almacenaron en jaulas de malla metálica a una temperatura (22 \pm 1ºC) y con control de luz (luz de 7 de la mañana a 7 de la tarde). Se les proporcionó acceso libre a dieta normal y agua. Las ratas se almacenaron por jaula. Se registraron las ganancias de peso y la ingesta de alimento diarios.
Dietas (en %peso) usadas en los experimentos de alimentación Dieta normal estándar
Las ratas recibieron alimentación con Standard Laboratory Rat Chow ST1 de Velaz, Praga, República checa.
Dieta rica en sacarosa (RS)
50,3% de sacarosa, 4,8% de gelatina, 3,2% de heno, 2,3% de vitaminas y minerales, 8,7% de levadura, 8,7% de leche deshidratada, 12,3% de caseína, 9% de grasa de vaca, 1% de aceite de girasol.
RS + TTA: igual que RS + TTA al 0,3% disuelto en la grasa de vaca.
RS + aceite de pescado (AP): La grasa de vaca y el aceite de girasol son reemplazados por Triomar al 10%. Triomar procede de Pronova Biocare, Noruega, y contiene 33,4% de EPA, 3,1% de DPA y 20,2% de DHA.
Rica en grasa (RG): 1,9% de gelatina, 5,7% de salvado de trigo, 7,7% de vitaminas y minerales, 25,4% de almidón de maíz, 25,7% de caseína, 26,8% de grasa de vaca y 7,1 de aceite de girasol.
RG + TTA: Igual que + 0,4% de TTA disuelto en la grasa de vaca.
RG + AP: 10% de grasa de vaca se sustituye con 10% de Triomar.
Pruebas de tolerancia a la glucosa por vía intravenosa
Mediante inyección intraperitoneal con fenobarbital sódico (50 mg/kg) se anestesiaron ratas Zucker (fa/fa) macho (5 semanas de edad) después de 5 horas de ayuno. A las ratas se inyectó glucosa (0,55 g/kg) en la vena safena y se recogieron muestras de sangre de la vena de la cola a los tiempos 0, 5, 10, 20 y 30 minutos tras la inyección de glucosa e introdujeron en tubos con heparina. Las muestras se conservaron en hielo, se centrifugaron y el plasma de guardó a -20ºC hasta su análisis.
Fijación euglucémica hiperinsulinémica
Tras 21 días en sus respectivas dietas (véase anteriormente), las ratas fueron anestesiadas mediante inyección con clorhidrato de xilazina (Rometar SPOFA, Praga, República Checa, 10 mg/ml) y con clorhidrato de ketamina (Narkamon SPOFA, Praga, República Checa, 75 mg/ml) y se les introdujeron cánulas en la arteria carótida y en la vena yugular, como describen Koopmans y col. (Koopmans S.J. y col., Biochem Biophys Acta, 1115, 2130-2138, 1992). Se permitió la recuperación de las ratas canuladas durante dos días después de la cirugía antes de realizar los estudios de fijación, que se llevaron a cabo de acuerdo con lo descrito por Kraegen y col. (Kraegen, E.W., y col., Am J Physiol, 248, E353-E362, 1983). Por tanto, el tercer día después de la cirugía, se proporcionó a las ratas conscientes y sin restricciones una infusión continua de insulina porcina (Actrapid, Novo Nordisk, Dinamarca) a una dosis de 6,4 mU por minuto para alcanzar unos niveles plasmáticos de insulina en los límites superiores fisiológicos. Se mantuvo la concentración de glucosa en sangre arterial a los niveles de prueba basales mediante infusión variable de una solución de glucosa al 30% p/v (Leciva. Praga, República Checa). Las muestras de sangre para la determinación de las concentraciones plasmáticas de glucosa y de insulina se obtuvieron cada 15 minutos desde el comienzo de la infusión de glucosa. Transcurridos 90 minutos se interrumpieron las infusiones y las ratas fueron decapitadas inmediatamente, se extrajo sangre para la separación de plasma, se obtuvieron láminas de hígado y de tejido adiposo epididimario y se pesaron.
Medición de parámetros plasmáticos
Se midieron las concentraciones de glucosa (GLU, Boehringer Mannheim, Alemania), ácidos grasos libres (NEFA, kit CACS-ACOD, Wako Chemicals, Dalton, EE.UU.) y b-hidroxibutirato (kit 310-A; Sigma Diagnosis Inc., St. Louis, EE.UU.) usando procedimientos enzimáticos. Las concentraciones de insulina se determinaron con radioinmunoensayo (CIS bio International, Gif sur Yvette, Francia) usando insulina de rata como estándar en ratas Zucker. En las ratas Wistar Charles River, se midieron las concentraciones en plasma de glucosa con la ayuda de un analizador de glucosa Beckman (Fullerton, CA, EE.UU.). Los niveles plasmáticos de insulina se midieron usando un kit de RIA de Linco Research Inc. (St. Charles, MO, EE.UU.).Los niveles de fosfolípidos se determinaron mediante el procedimiento enzimático de bioMérieux, Marcy-létoile, Francia. El triacilglicerol mediante el procedimiento de Technicon nº SA4-0324L90, EE.UU. y el colesterol mediante el procedimiento Technicon nº SA4-0305L90, EE.UU.
Preparación de fracciones mitocondriales y posnucleares y medición de las actividades enzimáticas
Se homogeneizaron hígados frescos aislados de ratas Zucker viejas individuales en tampón de sacarosa helado (sacarosa 0,25 M, HEPES 10 mM (pH 7,4) y EDTA 2 mM). Las fracciones mitocondriales y posnucleares se prepararon usando centrifugación preparativa diferencial de acuerdo con DeDuve y col. (DeDuve, C., y col., Biochem. J., 60, 604-617, 1955). Las modificaciones, la pureza y el rendimiento se han descrito anteriormente (Garras, A., y col., Biochim. Biophys. Acta, 1255, 154-160, 1995). Los productos solubles en ácido se midieron en las fracciones enriquecidas posnucleares y mitocondriales usando palmitoil-CoA-[1-^{14}C] y palmitoil-L-carnitina-[1-^{14}C] (Centro radioquímico, Amersham, Inglaterra) como sustratos como se ha descrito anteriormente (Willumsen, N., y col., J. Lipid Res., 34, 13-22, 1993). Las actividades carnitina palmitoiltransferasa-I y II se midieron en las fracciones posnucleares y mitocondriales, esencialmente como describió Bremer (Bremer. J., Biochem, Biophys. Acta. 665, 628-631, 1981) y se midió la actividad 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA sintasa de acuerdo con Clinkenberad y col. (Clinkenbeard, K.D., y col., J. Biol. Chem 250, 3108-3116, 1975) en las fracciones mitocondriales.
Análisis de ARN
Se realizaron extracción de ARN (Chomezynski, P., y col., Anal. Biochem., 162, 156-159, 1987), análisis Northern blot y slot blot de ARN en fibras de nilón e hibridación con ARN inmovilizado como se ha descrito anteriormente (Vaagenes H., y col., Biochem Pharmacol., 56, 1571-1582, 1998). Como sondas se usaron los siguientes fragmentos de ADNc: CPT-1 (Esser V., y col., J. Biol. Chem., 268, 5817-5822, 1993), CPT-II (Woeltje K.F. y col., J. Biol. Chem., 265, 10720.-10725, 1990), 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA sintasa (Ayté, J., y col., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 87, 3874-3878, 1990) y lipasa sensible a hormonas (Holm C., y col., Biochem. Biophys. Acta, 1006, 193-197, 1989). Los niveles relativos de expresión se estimaron como las cantidades de sonda radiactiva que ha hibridado con los niveles respectivos de ARNr 28s.
Resultados Ejemplo 1 Preparación y caracterización del compuesto a) Síntesis de los nuevos compuestos
Se sintetizaron ácidos grasos con heteroátomos en posiciones variables de acuerdo con la descripción general para los análogos 3 sustituidos (véase más adelante) con la siguiente modificación:
Se sustituyó alquil-hal con Alcanoico-Hal y HS-CHCOOP se remplazó con alquil-SH.
Se han preparado y caracterizado los siguientes análogos de ácidos grasos:
\newpage
Compuesto Reactivos Punto de fusión(ºC)
Ácido Ácido 4-bromobutanoico 54-55
dodecaniltiobutanoico + dodecaniltiol
Ácido Ácido 6-bromohexanoico 50-51
decaniltiohexanoico + decaniltiol
Ácido Ácido 8-bromooctanoico 39-40
octaniltiooctanoico + octaniltiol
Los productos se purificaron como se describe a continuación. Pureza >95%. La estructura se verificó mediante espectrometría de masas.
b) Síntesis de los análogos de ácidos grasos 3-sustituidos
Los compuestos usados de acuerdo con la presente invención en los que el sustituyente X_{i=3} es un átomo de azufre o un átomo de selenio pueden prepararse según el siguiente procedimiento general:
X es un átomo de azufre
El compuesto tiosustituido usado según la presente invención puede prepararse mediante el procedimiento general indicado a continuación.
Base
Alquil-Hal + HS-CH_{2}COOR \rightarrow Alquil-S-CH_{2}-COOR
El compuesto de azufre, concretamente ácido tetradeciltioacético (TTA), (CH_{3}-(CH_{2})_{13}-SCH_{2}-COOH se preparó como se muestra en el documento EP-345.038.
X es un átomo de selenio
El compuesto sustituido con selenio usado según la presente invención puede prepararse mediante el siguiente procedimiento general:
1. Alquil-Hal + KSeCN \rightarrow Alquil-SeCN
2. Alquil-SeCN + BH_{4} \rightarrow Alquil-Se
3. Alquil-Se + O_{2} \rightarrow Alquil-Se-Se-Alquil
Este compuesto se purificó mediante cristalización cuidadosa en etanol o metanol.
4. Alquil-Se-Se-Alquil 9 2 Alquil-Se^{-}
5. Alquil-Se^{-} + Hal-CH_{2}-COOH \rightarrow Alquil-Se-CH_{2}-COOH
El compuesto final, por ejemplo cuando el alquilo es tetradecilo, (CH_{3}-(CH_{2})_{13}-Se-CH_{2}-COOH (ácido tetradecilselenioacético, TSA) puede purificarse mediante cristalización en dietiléter y hexano. Este producto puede caracterizarse por completo con RMN, RI y determinación del peso molecular.
Los procedimientos para la síntesis y aislamiento de estos compuestos de azufre y selenio y el compuesto en el que X de fórmula O es Oxígeno (O). El óxido de azufre I (SO) y el dióxido de azufre (SO_{2}) se describen en la patente europea nº 345.038 y el solicitud de patente internacional nº WO 97/03663.
Ejemplo 2 Estudio de toxicidad de TTA
Corning Hazleton (Europa) Inglaterra llevó a cabo un estudio de toxicidad de 28 días en perros según la guías de GLP. Generalmente la administración oral de TTA a dosis de hasta 500 mg/kg/día fue bien tolerada. En animales que recibieron dosis elevadas se redujeron algunos parámetros relacionados con lípidos. Esto es consistente con la actividad farmacológica del TTA.
La dosis de 500 mg/kg/día también provocó una pérdida de peso corporal. A niveles de dosis de 50 ó 500 mg/día/kg no había signos de toxicidad.
Covance Laboratories Limited, Inglaterra, realizaron pruebas para determinar la actividad mutagénica. Se concluyó que el TTA y el TSA no inducían mutaciones en las cepas de Salmonella typhimurium y Escherichia coli. Además, cuando se probó en células de linfoma de ratón y L5178Y se observó que el TTA no era mutagénico.
La concentración de los compuestos probados en S. typhimurium y E.coli 3-1000 mg/placa (TTA) 2-5000 mg/placa (TSA). En células de linfoma de ratón, L5178Y, la concentración fue 2,5-50 mg/ml.
En estas pruebas se encontró que el TSA y el TTA no eran mutagénicos. Se probaron el TTA y el TSA para determinar la presencia de aberraciones cromosómicas en cultivos de células de ovario de hámster chino y se observó que a las dosis probadas (12-140 mg/ml) no inducían aberraciones
Los compuestos de la presente invención son, por tanto, potencialmente útiles como compuestos farmacéuticos a este respecto.
Ejemplo 3 El TTA induce una reducción de los niveles de lípidos en animales obesos
Se introdujeron ratas macho obesas Zucker fa/fa, de un peso de 100 al inicio del experimento, de dos en dos en jaulas de malla metálica situadas en una habitación y se mantuvieron en ciclos de 12 horas de luz-oscuridad y a una temperatura constante de 20 \pm 3ºC. se permitió la aclimatación de los animales durante al menos una semana en estas condiciones, antes de comenzar el experimento.
TTA (ácido tetradeciltioacético) preparado de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente y ácido palmítico (control) se suspendieron en carboximetilcelulosa (CMC) al 0,5% (p/v). Se usaron seis animales en ambos grupos. El TTA (ácido tetradeciltioacético) y el ácido palmítico se administraron a una dosis de 300 mg/día/kg de peso corporal mediante intubación gástrica (alimentación forzada) una vez al día durante 10 días. Las ratas se mantuvieron en ayunas hasta la finalización del experimento. Se recogieron sangre y órganos. Se determinaron las concentraciones plasmáticas de lípidos usando un autoanalizador como se describe en la sección de procedimientos. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 1.
TABLA 1
Efecto del TTA sobre los niveles de lípidos en ratas Zucker fa/fa
Reducción del nivel plasmático de lípidos (% de control)
Triglicéridos Colesterol Fosfolípidos
TTA 72 73 71
Los resultados claramente demuestran que el TTA reduce los niveles plasmáticos de triglicéridos, colesterol y fosfolípidos.
Ejemplo 4 TTA y TSA inducen un efecto de reducción de lípidos en animales sanos (ratas Wistar)
Se introdujeron ratas macho Wistar, de un peso de 180-200 al inicio del experimento, individualmente en jaulas de malla metálica situadas en una habitación y se mantuvieron en ciclos de 12 horas de luz-oscuridad y a una temperatura constante de 20 \pm 3ºC. Se realizó la aclimatación de los animales durante al menos una semana en estas condiciones, antes de comenzar los experimentos.
Se suspendieron TTA, TSA y ácido eicosapentanoico (EP) en carboximetilcelulosa (CMC) al 0,5% (p/v). Para cada tratamiento se usaron seis animales y a las ratas se administró una solución de CMC al 0,5% como control. Tras la administración del compuesto de prueba, las ratas ayunaron durante 12 horas y se anestesiaron con halotano. El EPA y los derivados de ácidos grasos se administraron mediante intubación gástrica (alimentación forzada) una vez al día durante 7 días. Las muestras de sangre se obtuvieron mediante punción cardíaca y se determinaron las concentraciones plasmáticas de lípidos, como se subrayó en la sección de procedimientos. Los resultados se proporcionan en la tabla 2.
TABLA 2
Efecto de TTA, TSA y EPA sobre los niveles plasmáticos de lípidos en ratas
Compuesto Dosis mg/día/kg peso de Lípidos plasmáticos (% reducción de control)
corporal
Triglicéridos Colesterol
TSA 15 25 20
EPA 1.500 50 18
TTA 150 45 30
La tabla 2 muestra que el TTA exhibe un buen efecto reductor de los niveles de lípidos en sangre de ratas. Parece que es necesaria una dosis de EPA 100 veces mayor para obtener la misma disminución en las concentraciones plasmáticas de lípidos que las obtenidas con TSA. Es más, los compuestos de ácidos grasos sustituidos de la presente invención, son mucho más eficaces que el EPA puro y que el aceite de pescado en la reducción de los niveles de lípidos en plasma. Por tanto, son potencialmente útiles como compuestos médicos.
Ejemplo 5 Influencia del TTA sobre las dietas ricas en grasa para alimentar ratas Wistar Charles River
Ratas macho Wistar Charles River (280-360 g) recibieron alimentación con 3 dietas diferentes (véase procedimientos) durante 3 semanas a voluntad. Después, fueron sacrificadas mediante decapitación y se obtuvieron láminas de hígado y de tejido adiposo epididimario y se pesaron.
La alimentación de las ratas Wistar con dietas ricas en grasa aumentó el peso de las láminas de hígado retroperitoneal y epididimario. El tratamiento con TTA impidió el aumento de la masa de tejido adiposos y este efecto fue independiente del consume de alimentos, que era idéntico (rica en grasa; 15,1 \pm 1,1 frente a rica en grasa + TTA: 14,8 \pm 1,3 g/rata/día.
TABLA 3
Influencia de las dietas ricas en grasa con y sin complementos de TTA durante tres semanas sobre la ganancia
de peso corporal, de peso hepático y de peso de tejido adiposo en ratas Wistar Charles River alimentadas con
dietas ricas en grasa
Parámetros Dieta normal estándar Dieta rica en grasa – TTA Dieta rica en grasa + TTA
Tejido adiposo 3,0 \pm 0,1 5,3 \pm 0,3 3,1 \pm 0,2
epididimario (g)
Tejido adiposo 0,8 \pm 0,03 1,3 \pm 0,1 1,0 \pm 0,1
epididimario/peso
corporal (%)
TABLA 3 (continuación)
Influencia de las dietas ricas en grasa con y sin complementos de TTA durante tres semanas sobre la ganancia
de peso corporal, de peso hepático y de peso de tejido adiposo en ratas Wistar Charles River alimentadas con
dietas ricas en grasa
Parámetros Dieta normal estándar Dieta rica en grasa – TTA Dieta rica en grasa + TTA
Tejido adiposo 2,2 \pm 0,2 5,5 \pm 0,3 2,7 \pm 0,2
retroperitoneal (g)
Tejido adiposo 0,6 \pm 0,1 1,4 \pm 0,1 0,8 \pm 0,05
retroperitoneal/peso
corporal (%)
Datos proporcionados con medias \pm EEM
Ejemplo 6 El TTA reduce el peso corporal total de ratas normales
Se seleccionaron al azar 2 grupos de 6 ratas macho Wistar, en las que se estudió el desarrollo del peso durante un periodo de 12 semanas. Al principio del experimento se midió el peso corporal de cada una de las ratas Wistar. Todos los animales de ambos grupos recibieron individualmente la misma cantidad de alimento (nutrición) durante el periodo experimental de 12 semanas. Todos los animales de uno de los grupos recibieron por vía oral el medicamento con TTA. El otro grupo fue el grupo control (CMC). Tras las 12 semanas se midió de nuevo el peso corporal de las ratas.
Los resultados que se recogen en la tabla 4 muestran que la administración oral de TTA conduce a una pérdida de peso significativa.
TABLA 4
Efecto del TTA sobre el peso corporal en ratas Wistar macho tras 12 semanas de tratamiento
Ganancia de peso corporal (gramos)
Control (ratas no tratadas con TTA) 293 \pm 27
TTA 234 \pm 20
Ejemplo 7 Influencia del TTA sobre ratas Wistar Charles River alimentadas con dietas ricas en grasa
La figura 1 muestra los valores acumulados de la ganancia de peso (g)/total de alimento ingerido (g) durante 3 semanas. Los valores se calcularon tomando la ganancia de peso media diaria y dividiéndola por la cantidad media de alimento ingerido ese día. Véase la sección de procedimientos para consultar las abreviaturas y descripción de las dietas.
La composición de las dietas se recoge en la sección de procedimientos.
Ejemplo 8 Influencia del TTA sobre ratas Wistar Charles River alimentadas con dietas ricas en sacarosa
La figura 2 muestra los valores acumulados de la ganancia de peso (g)/total de alimento ingerido (g) durante 3 semanas. Los valores se calcularon tomando la ganancia de peso media diaria y dividiéndola por la cantidad media de alimento ingerido ese día. Véase la sección de procedimientos para consultar las abreviaturas y descripción de las dietas.
La composición de las dietas se recoge en la sección de procedimientos.
Ejemplo 9 Influencia del TTA sobre la ganancia de peso corporal y los pesos del hígado y de tejido adiposo en animales obesos
También se probó el TTA para determinar su efecto sobre el peso del hígado y del tejido adiposo. Los resultados se indican en la tabla 5. Se alimentaron ratas Zucker (fa/fa) macho obesas de 5 semanas de edad con TTA, 300 kg/día suspendidos en 0,5% de CMC, los animales de control solo recibieron CMC. Tras 11 días de tratamiento, se sacrificaron las ratas mediante luxación cervical, se diseccionaron láminas de tejido adiposo epididimario y de tejido hepático y se pesaron. Los datos son las medias \pm DE de 6 animales en el grupo control y de 6 animales en el grupo de experimentación.
TABLA 5
Influencia del TTA sobre la ganancia de peso corporal y sobre el peso del hígado y de tejido adiposo en ratas
Zucker (fa/fa) obesas jóvenes
Parámetros Control Tratadas
Peso del hígado (g) 7,79 \pm 0,26 10,6 \pm 0,70
Tejido adiposo epididimario/ peso 0,98 \pm 0,02 0,78 \pm 0,02
corporal%
Ganancia de peso corporal(g/día) 5,91 \pm 0,37 6,23 \pm 0,28
Ejemplo 10 El TTA induce una reducción de peso en perros
3 perros macho (4-6 meses de edad) se alojaron por separado durante los días. Cada animal recibió 400 g de SQC Dieta A cada mañana tras la administración de la dosis y cualquier residuo de la dieta se eliminó por la tarde. El fármaco se administró por vía oral en cápsulas una vez al día durante 28 días.
TABLA 6
Pesos corporales medios de perros macho tratados con 500 mg/kg/día de TTA durante 4 semanas
Semana 0 1 2 3 4
Peso corporal 9,22 \pm 1,77 8,95 \pm 1,61 8,75 \pm 1,58 8,58 \pm 1,66 8,50 \pm 1,74
(kg)
Ejemplo 11 El tratamiento con TTA previene la inducción por la dieta RG de hiperinsulinemia en ratas normales
Ratas de peso 280-360 g se dividieron en 3 grupos (n= 6) y se alimentaron con 3 dietas diferentes: normal de rata estándar, dieta rica en grasa (RG) y RG complementada con TTA. Tras 21 días de sus respectivas dietas, se recogió sangre de la vena de la cola después de una noche sin ingestión de alimento. Los datos se muestran como la media \pm EEM. Los resultados se analizaron mediante ANOVA y la letras diferentes implican significación estadística (p< 0,05).
La figura 3 muestra que el tratamiento con TTA previene la hiperinsulinemia inducida por la dieta rica en grasas en ratas Wistar Charles River.
Ejemplo 12 El tratamiento con TTA previene la inducción de resistencia a insulina por la dieta RG en ratas normales
Ratas de peso 330 \pm 20 g se dividieron en 3 grupos (n= 9) y se alimentaron con 3 dietas diferentes: normal de rata estándar, dieta rica en grasa (RG) y RG complementada con TTA. Tras 21 días de sus respectivas dietas, se realizó una fijación euglucémica hiperinsulinémica en animales conscientes y libres como se describe en la sección de Materiales y Procedimientos. Se determinó la velocidad de infusión de glucosa (VIG) desde que se estableció la glucemia, es decir entre 45-90 minutos después del comienzo de la fijación. Los datos se presentan como la media \pm EEM.
Se estableció un protocolo de fijación euglucémica hiperinsulinémica para determinar si la ingesta de TTA con la dieta mejora el deterioro de la acción de la insulina inducido por la alimentación con dieta rica en grasa en ratas. La fijación euglucémica hiperinsulinémica de 90 minutos dio lugar a unos niveles plasmáticos meseta de glucosa y de insulina que no fueron distintos en los tres grupos estudiados. Se produjo una disminución significativa de la velocidad de infusión de glucosa (VIG) exógena requerida para mantener la euglucemia en el grupo RG (figura 4) en comparación con las ratas Wistar alimentadas con la dieta estándar. Un hecho interesante es que la dieta RG complementada con TTA previno el desarrollo de la resistencia a insulina en estas ratas, como pone de manifiesto la presencia de una VIG completamente normal. Esto indica la existencia de un efecto beneficioso del TTA sobre la acción de la insulina in vivo.
La figura 4 muestra que el tratamiento con TTA previene la resistencia a la insulina inducida por la dieta rica en grasa en ratas Wistar Charles River.
Ejemplo 13 Efecto del TTA sobre los niveles plasmáticos de insulina y glucosa en animales obesos Ratas Zucker (fa/fa) de 5 semanas de edad
Como muestra la figura 5, el tratamiento con TTA redujo la concentración en sangre de insulina en casi un 40%, mientras que la concentración en sangre de glucosa se redujo aproximadamente un 15%.
Las ratas recibieron TTA a una dosis de 300 mg/kg/día suspendido en 0,5% de CMC (n= 6) mediante alimentación forzada oral. Tras 11 días de tratamiento, se sacrificaron las ratas mediante luxación cervical. Se obtuvieron muestras de sangre y se determinaron los niveles de glucosa y de insulina de la forma indicada en la sección de procedimientos. Los datos son medias \pm DE.
De acuerdo con Zucker, L.M., y col., (Sparks, J.D., y col. Metabolism.47, 1315-1324, 1998), estos animales jóvenes no desarrollaron hiperglucemia.
Ratas Zucker (fa/fa) obesas de 4 meses de edad
La figura 6 muestra el efecto del TTA sobre los niveles sanguíneos de insulina y de glucosa en ratas Zucker (fa/fa) de 4 meses de edad, es decir ratas que han desarrollado hiperglucemia (Sparks, J.D., y col. Metabolism. 47, 1315-1324, 1998).
Las ratas recibieron una dieta normal estándar, bien con (n= 5) o sin (n= 6) 0,15% de TTA. Tras 21 días de tratamiento, se extrajo sangre y se midieron los niveles de insulina y de glucosa. Los datos son medias \pm DE.
Ejemplo 15 El tratamiento con TTA reduce la respuesta de la insulina en plasma a la glucosa
Para investigar si el tratamiento con TTA mejoró la acción de la insulina sobre la utilización de la glucosa, se realizó una prueba intravenosa de tolerancia a la glucosa (PIVTG). En las ratas Zucker (fa/fa) de 5 semanas de edad, el tratamiento con TTA dio lugar a una respuesta a la glucosa de la insulina en plasma significativamente menor (figura 7A). Las curvas de glucosa de la PIVTG fueron normales y comparables entre las ratas tratadas con TTA y las ratas control (figura 7B).
Ejemplo 16 Efecto del TTA sobre la \beta-oxidación mitocondrial
Ratas Zucker (fa/fa) obesas recibieron una dieta normal estándar con (n= 6) o sin (n=5) de 0,15% de TTA. Tras 21 días de tratamiento, se sacrificaron las ratas mediante luxación cervical y se extrajeron los hígados. Se aislaron las fracciones mitocondriales de cada hígado. Se midieron las tasas de oxidación de ácidos grasos usando palmitoil-CoA-[1-^{14}C] o palmitoil-L-carnitina-[1-^{14}C] como sustrato, (A) CPT-1 (B) y CPT-II (C) se midieron en las fracciones mitocondriales. Se realizaron experimentos de purificación e hibridación de ARN. Los niveles relativos de ARNm se determinaron mediante ganmagrafía densiométrica de las autoradiografías y los distintos niveles de ARNm se normalizaron con los ARNr 28s respectivos y se establecieron las medias para los controles en 1. La formación de productos solubles en ácido en animales obesos control fue de 1,3 \pm 0,7 y 5,3 \pm 2,2 nmol/g hígado/min usando como sustratos palmitoil-CoA y palmitoil-L-carnitina respectivamente. La actividad CPT-I en ratas control fue 22 \pm 4,9 nml/g hígado/min y la actividad CPT-II en ratas control fue 270 \pm 115 nmol/g hígado/min. Los valores se expresan como la media \pm DE.
La administración de TTA aumentó las concentraciones plasmáticas de cuerpos cetónicos, dando lugar a una profunda disminución de la relación AGL/cuerpos cetónicos (tabla /). Estos datos indican que el tratamiento con TTA de ratas Zucker (fa/fa) obesas de 4 meses de edad aumentó la \beta-oxidación mitocondrial hepática y la cetogénesis. De hecho, el tratamiento con TTA de ratas Zucker (fa/fa) obesas aumentó más de 7 veces la oxidación hepática de ácidos grasos, medido con palmitoil-CoA y palmitoil-L-carnitina como sustratos (figura 8A). Esta inducción de la \beta-oxidación se acompañó de un incremento de la actividad y de los niveles de ARNm de CPT-I (figura 8B) y de CPT-II (figura 8C). Además, aumentaron las actividades de las enzimas limitantes de la velocidad de la cetogénesis (tabla 7).
TABLA 7
Influencia del TTA sobre la concentración plasmática de ácidos grasos libres (AGL) y de cuerpos cetónicos
(4-hidroxi butirato) en ratas Zucker obesas y mayores
AGL (mEq/l) 4-OH- butirato Relación AGL/cuerpos Actividad HMG-CoA sintasa
(mmol/l) cetónicos (nmol/min/mg proteína)
Control TTA 0,76 \pm 0,13 1,97 \pm 0,33 0,40 \pm 0,10 13 \pm 4
0,53 \pm 0,21 3,44 \pm 1,37 0,17 \pm 0,09 27 \pm 6
Los datos se expresan como la media \pm DE de seis animales en los grupos control y en experimentación. Las ácidos grasos libres (AGL) y los cuerpos cetónicos (4-hidroxi butirato) se midieron en plasma y las actividades 3-hidroxi-3-metilglutaril (HMG)-CoA sintasa se midieron en las fracciones mitocondriales preparadas a partir del hígado de ratas Zucker (fa/fa) macho, obesas de 21 semanas de edad que recibieron durante 15 días o una dieta estándar (control) o una dieta estándar enriquecida con 0,15% de TTA.
Ejemplo 17 Efecto del TTA sobre los niveles hepáticos de triacilglicerol
El significativo aumento de la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos producido por el TTA reducirá la disponibilidad de ácidos grasos para esterificación. Por tanto, disminuye la síntesis de triacilglicerol y de colesterol, así como la secreción hepática de VLDL. Esto se refleja en una reducción del nivel de triacilglicerol en el hígado, menores niveles plasmáticos de triacilglicerol y una reducción de la masa de tejido adiposo. Las lipólisis basal y total no varían (datos no mostrados). Esto indica un aumento del flujo de ácidos grasos de los tejidos periféricos al hígado para la oxidación.
Incluso un mayor nivel hepático de triacilglicerol puede verse aliviado por el TTA. La alimentación de las ratas con un inhibidor de la oxidación de ácidos grasos aumentará en nivel de triacilglicerol hepático, dando lugar al hígado graso. El ácido tetradecil-4-tia propiónico (TTP) es un análogo de ácidos grasos que tiene un átomo de azufre en la posición 4. Este análogo inhibe la \beta-oxidación de los ácidos grasos debido a la formación de un inhibidor mitocondrial. La alimentación de las ratas con este análogo da lugar a la formación de hígado graso. Sin embargo, si las ratas se alimentan con una combinación de TTA y TTP se evita la formación de hígado graso (tabla 8). Esto proporciona pruebas de que se puede usar TTA para tratar trastornos con un mayor nivel hepático de triacilglicerol.
Ratas Wistar macho con acceso libre a agua y mantenidas con una dieta normal para ratas, recibieron ácido palmítico o análogos de ácidos grasos suspendidos en 0,5% de CMC durante 6 días. En algunos experimentos, se administró TTA o TTP durante 3 días antes de la alimentación durante 6 días. Al final del experimento, las ratas no ingirieron alimento alguno durante toda la noche, se sacrificaron y se extrajeron y homogeneizaron los hígados. En el homogeneizado se midieron los niveles de triacilglicerol.
TABLA 8
Niveles hepáticos de triacilglicerol en ratas tratadas con ácido palmítico y análogos de ácidos grasos durante 6 días
(TTA: 150 mg/kg/día- TTP: 300 mg/kg/día)
Alimentación previa durante TTA TTP
3 días
6 días Palm. TTA TTP TTA + TTP TTP + TTA
TG (\muml/g) 10,9 \pm 3,3 7,7 \pm 2,9 95,4 \pm 14,7 15,1 \pm 1,7 33,1 \pm 7,6
Ejemplo 18
Se han sintetizado análogos de ácidos grasos en los que se ha desplazado el átomo de azufre a posiciones más alejadas del grupo carboxílico del ácido graso. Cuando el átomo de azufre se coloque en posiciones de la cadena carbonada con número impares (5, 7, 9 etc.), se producirá una \beta-oxidación parcial de estos análogos. La \beta-oxidación retira al mismo tiempo dos átomos de C del extremo carboxílico del ácido graso, por lo que tales análogos pueden sufrir una \beta-oxidación parcial hasta que el átomo de azufre esté en la posición 3. Por tanto, se puede concebir que tales análogos tengan efectos biológicos similares a los el TTA. En experimentos se ha demostrado que los análogos de ácidos grasos caracterizados por tener un átomo de azufre en una posición impar de la cadena de carbonos aumentará la \beta-oxidación mitocondrial (tabla 9).
La \beta-oxidación mitocondrial se mide como en el ejemplo 16 usando palmitoli-L-carnitina [1-^{14}C] como sustratos.
TABLA 9
Efecto de diferentes análogos de ácidos grasos sobre la \beta-oxidación mitocondrial en hígado de rata
Posición del átomo de S 3 5 7 Control: ácido palmítico
Actividad (nmol/min/mg de proteína) 0,81 \pm 0,16 0,61 \pm 0,06 0,58 \pm 0,09 0,47 \pm 0,06
Ejemplo 19
Ratas Zucker fa/fa macho obesas, de un peso de 100 g al comienzo del experimento, se almacenaron de dos en dos en jaulas de metal en una habitación y mantenidas a ciclos de 12 h de luz-oscuridad y a una temperatura constante de 20 \pm 3ºC. Los animales se aclimataron durante al menos una semana en estas condiciones antes del comienzo del experimento.
Se suspendieron TTA y ácido palmítico (control) en 0,5% (p/v) de carboximetilcelulosa (CMC) y se administró a una dosis de 300 mg/día/kg de peso corporal mediante intubación gástrica (alimentación forzada) una vez al día durante 10 días. Antes de la finalización del experimento se sometió a las ratas a un ayuno de 2 horas. Se obtuvieron muestras de sangre y de órganos. Se extrajeron los lípidos totales de hígado y plasma. Antes de la separación, se procedió a la evaporación, saponificación y esterificación de los lípidos usando un cromatógrafo de gas Carlo Erba 2900.
TABLA 10
efecto del compuesto I (ácido tetradeciltioacético) sobre la composición de ácidos grasos en ratas Zucker fa/fa
obesas
Composición en ácidos grasos del hígado ( \textamp del total)
Ácido oleico Ácido tetradeciltioacético monoinsaturado
Control 9,9 \pm 1,4 0,0
Compuesto I 14,9 \pm 1,0 1,1 \pm 0,2
Ácido oleico Ácido tetradeciltioacético monoinsaturado
Control 18,3 \pm 0,9 0,0
Compuesto I 22,1 \pm 0,5 0,2 \pm 0,1
La tabla 10 muestra que la administración oral de TTA aumenta el nivel de ácido oleico en el hígado y en el
plasma, así como el de un producto delta-9 no saturado del TTA acumulado en el plasma y el hígado.

Claims (27)

1. Uso de análogos de ácidos grasos de la fórmula general (I):
CH_{3}-[CH_{2}]_{m}-[x_{i}-CH_{2}]_{n}-COOR
en la que n es un número entero de 1 a 12, y
en la que m es un número entero de 0 a 23 y
en la que i es un número impar que indica la posición relativa a COOR, y
en la que X_{i} se selecciona de forma independiente uno de otro del grupo compuesto por O, S, SO, SO_{2}, Se y CH_{2},
\hbox{ y}
en la que R representa hidrógeno o alquilo-C_{1}-C_{4}.
siempre y cuando al menos uno de los X_{i} no sea CH_{2},
o una sal, profármaco o complejo de los mismos, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de la diabetes en un animal.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que la diabetes es diabetes tipo I.
3. Uso según la reivindicación 1, en el que la diabetes es diabetes tipo II.
4. Uso según la reivindicación 1, en el que la diabetes es una forma seleccionada del grupo compuesto por diabetes secundaria como diabetes pancreática, extrapancreática/endocrina o inducida por fármacos o formas excepcionales de diabetes tales como diabetes lipoatrófica miatónica o una diabetes causada por alteraciones en los receptores de insulina.
5. Uso según las reivindicaciones 1-4, en el que m \geq 13.
6. Uso según las reivindicaciones 1-4, en el que X_{i=3} se selecciona del grupo compuesto por O, S, SO, SO_{2} y en el que X_{i=5-25}.es CH_{2}.
7. Uso según la reivindicación 6, en el que X_{i=3}.es azufre.
8. Uso según la reivindicación 6, en el que X_{i=3}.es selenio.
9. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho animal es un ser humano.
10. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho animal es un animal agrícola, tal y como aves gallináceas o mamíferos bovinos, ovinos, caprinos o porcinos.
11. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho animal es un animal doméstico o una mascota, como perros o gatos.
12. Uso según las reivindicaciones 1 a 11, en las que los análogos de ácidos grasos se formulan de una manera tal que pueda mantenerse su concentración terapéuticamente eficaz sustancialmente y de forma continua en la sangre del animal durante la duración del periodo de su administración.
13. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 12, en el que la composición de dicho análogo de ácido graso es en formas de dosificación unitaria.
14. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 12, en el que dichos análogos de ácido grasos se deben administrar por vía oral o parenteral.
15. Uso de análogos de ácido graso de la fórmula general (I):
CH_{3}-[CH_{2}]_{m}-[x_{i}-CH_{2}]_{n}-COOR
en la que n es un número entero de 1 a 12, y
en la que m es un número entero de 0 a 23 y
en la que i es un número impar que indica la posición relativa a COOR, y
en la que X_{i} se selecciona de forma independiente uno de otro del grupo compuesto por O, S, SO, SO_{2}, Se y CH_{2},
\hbox{ y}
en la que R representa hidrógeno o alquilo-C_{1}-C_{4},
siempre y cuando al menos uno de los X_{i} no sea CH_{2},
o una sal, profármaco o complejo de los mismos, para la preparación de una composición para el tratamiento o prevención de la hiperglucemia en un animal.
16. Uso de análogos de ácidos grasos de la fórmula general (I):
CH_{3}-[CH_{2}]_{m}-[x_{i}-CH_{2}]_{n}-COOR
en la que n es un número entero de 1 a 12, y
en la que m es un número entero de 0 a 23 y
en la que i es un número impar que indica la posición relativa a COOR, y
en la que X_{i} se selecciona de forma independiente uno de otro del grupo compuesto por O, S, SO, SO_{2}, Se y CH_{2},
\hbox{ y}
en la que R representa hidrógeno o alquilo-C_{1}-C_{4},
siempre y cuando al menos uno de los X_{i} no sea CH_{2},
o una sal, profármaco o complejo de los mismos, para la preparación de una composición para el tratamiento o prevención de la hiperinsulinemia en un animal.
17. Uso de análogos de ácidos grasos de la fórmula general (I):
CH_{3}-[CH_{2}]_{m}-[x_{i}-CH_{2}]_{n}-COOR
en la que n es un número entero de 1 a 12, y
en la que m es un número entero de 0 a 23 y
en la que i es un número impar que indica la posición relativa a COOR, y
en la que X_{i} se selecciona de forma independiente uno de otro del grupo compuesto por O, S, SO, SO_{2}, Se y CH_{2},
\hbox{ y}
en la que R representa hidrógeno o alquilo-C_{1}-C_{4},
siempre y cuando al menos uno de los X_{i} no sea CH_{2},
o una sal, profármaco o complejo de los mismos, para la preparación de una composición para el tratamiento o prevención de la reducción de la sensibilidad a la insulina en un animal.
18. Una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de un estado diabético en animales, comprendiendo dicha composición farmacéutica análogos de ácidos grasos de la fórmula general (I):
CH_{3}-[CH_{2}]_{m}-[x_{i}-CH_{2}]_{n}-COOR
en la que n es un número entero de 1 a 12, y
en la que m es un número entero de 0 a 23 y
en la que i es un número impar que indica la posición relativa a COOR, y
en la que X_{i} se selecciona de forma independiente uno de otro del grupo compuesto por O, S, SO, SO_{2}, Se y CH_{2},
\hbox{ y}
en la que R representa hidrógeno o alquilo-C_{1}-C_{4},
siempre y cuando al menos uno de los X_{i} no sea CH_{2},
siempre que si la fórmula contiene solo 1 X_{i} que no sea - CH_{2}-, entonces X_{i}=3 no es O, S, SO, SO_{2}, Se, o una sal, profármaco o complejo de los mismos.
19. Una composición farmacéutica según la reivindicación 18, en la que dicha composición farmacéutica comprende mezclado con los análogos de ácidos grasos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
20. Una composición farmacéutica según la reivindicación 18, en la que m \geq 13.
21. Una composición nutritiva que comprende una cantidad de análogos de ácidos grasos de la fórmula general (I):
CH_{3}-[CH_{2}]_{m}-[x_{i}-CH_{2}]_{n}-COOR
en la que n es un número entero de 1 a 12, y
en la que m es un número entero de 0 a 23 y
en la que i es un número impar que indica la posición relativa a COOR, y
en la que X_{i} se selecciona de forma independiente uno de otro del grupo compuesto por O, S, SO, SO_{2}, Se y CH_{2}, y
en la que R representa hidrógeno o alquilo-C_{1}-C_{4},
siempre y cuando al menos uno de los X_{i} no sea CH_{2},
siempre que si la fórmula contiene solo 1 X_{i} que no sea - CH_{2}-, entonces X_{i=3} no es O, S, SO, SO_{2}, Se,
o una sal, profármaco o complejo de los mismos eficaz en la reducción o prevención de un aumento de la concentración de glucosa en la sangre de un ser humano o de un animal no humano.
22. Uso de análogos de ácidos grasos de la fórmula general (I):
CH_{3}-[CH_{2}]_{m}-[x_{i}-CH_{2}]_{n}-COOR
en la que n es un número entero de 1 a 12, y
en la que m es un número entero de 0 a 23 y
en la que i es un número impar que indica la posición relativa a COOR, y
en la que X_{i} se selecciona de forma independiente uno de otro del grupo compuesto por O, S, SO, SO_{2}, Se y CH_{2},
\hbox{ y}
en la que R representa hidrógeno o alquilo-C_{1}-C_{4},
siempre y cuando al menos uno de los X_{i} no sea CH_{2},
o una sal, profármaco o complejo de los mismos para la preparación de una composición que reduzca la concentración de glucosa en la sangre de un ser humano o de un animal no humano.
23. Uso según la reivindicación 22, en la que m \geq 13.
24. Uso según la reivindicación 22, en la que X_{i=3} se selecciona del grupo compuesto por O, S, SO, SO_{2} y Se y en la que X_{i=5-25} es CH_{2}.
25. Uso según la reivindicación 24 en la que X_{i=3} es azufre.
26. Uso según la reivindicación 24, en la que X_{i=3} es Selenio.
27. Uso según la reivindicación 22, en la que dicho animal es un ser humano.
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