ES2207253T3 - Nuevos analogos de acidos grasos para el tratamiento de la obesidad. - Google Patents

Nuevos analogos de acidos grasos para el tratamiento de la obesidad.

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ES2207253T3 ES99933292T ES99933292T ES2207253T3 ES 2207253 T3 ES2207253 T3 ES 2207253T3 ES 99933292 T ES99933292 T ES 99933292T ES 99933292 T ES99933292 T ES 99933292T ES 2207253 T3 ES2207253 T3 ES 2207253T3
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Abstract

Uso de análogos de ácidos grasos de la **fórmula** CH3-[CH2]m-[xi-CH2]n-COOR- en la que n es un entero entre 1 y 12, y - en la que m es un entero entre 0 y 23, y - en la que i es un número impar e indica la posición relativa al COOR, y - en la que Xi se selecciona de forma independiente entre sí entre el grupo que comprende O, S, SO, SO2 Se y CH2, y - en la que R representa hidrógeno o alquilo C1-C4, y - con la condicion de que al menos uno de los Xi no sea CH2, o una sal, profármaco y complejo de los mismos, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de la obesidad en un animal.

Description

Nuevos análogos de ácidos grasos para el tratamiento de la obesidad.
La presente invención se refiere a nuevos análogos de ácidos grasos que pueden usarse para el tratamiento y/o prevención de la obesidad. Además, la invención se refiere a su uso para reducir el peso total, o la cantidad de tejido adiposo en un animal. La invención también se refiere a su uso para mejorar la calidad de productos como carne, leche y huevos.
Antecedentes de la invención
La hiperlipidemia y la obesidad afectan a una proporción creciente de la población de las sociedades occidentales y están asociadas con el desarrollo de dolencias graves como arteriosclerosis, hipertensión, hígado graso y resistencia a la insulina. Estas dolencias pueden conducir eventualmente a las manifestaciones clínicas de enfermedades cardiacas coronarias (CD) y diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM).
El tratamiento con ácidos grasos modificados representa una nueva vía para tratar estas enfermedades.
El documento EP 345.038 describe el uso de análogos de ácidos grasos no \beta-oxidables para el tratamiento de dolencias hiperlipidémicas y para reducir la concentración de colesterol y triglicéridos en la sangre de mamíferos.
El documento PCT/NO95/00195 describe alquil-S-CH_{2}-COOR y alquil-Se-CH_{2}-COOR para la inhibición de la modificación oxidativa de LDL.
Se ha encontrado en la actualidad que los análogos descritos en la publicación de la técnica anteriormente mencionada, es decir, ácidos grasos no \beta-oxidables sustituidos con azufre o selenio en la posición 3 tienen un área de aplicaciones más amplia.
Además, hemos sintetizado y caracterizado en la actualidad nuevos análogos de ácidos grasos que tienen un efecto sobre la obesidad.
En experimentos de alimentación con los análogos de ácidos grasos de acuerdo con la presente invención, los resultados muestran que estos compuestos disminuyen la masa del tejido adiposo y el peso corporal, y son por tanto potentes medicamentos para el tratamiento de obesidad y sobrepeso.
Obesidad
La obesidad es una enfermedad crónica que es altamente incidente en la sociedad moderna y que está asociada no sólo con un estigma social, sino también con el acortamiento de la vida y numerosos problemas médicos, incluyendo desarrollo psicológico adverso, trastornos reproductivos como enfermedad de ovarios poliquísticos, trastornos dermatológicos como infecciones, venas varicosas, Acantosis nigricans, y eczema, produce intolerancia, diabetes mellitus, resistencia a la insulina, hipertensión, hipercolesterolemia, colelitiasis, osteoartritis, problemas ortopédicos, enfermedad tromboembólica, cáncer y enfermedad cardiaca coronaria.
Las terapias existentes para la obesidad incluyen dietas normalizadas y ejercicio, dietas muy bajas en calorías, terapia conductual, farmacoterapia implicando supresores del apetito, medicamentos termogénicos, inhibidores de la absorción de alimentos, dispositivos mecánicos como la unión de mandíbulas con hilo metálico, cuerdas en el vientre, balones, y cirugía. La restricción calórica como tratamiento de la obesidad causa el catabolismo de las proteínas almacenadas en el cuerpo y produce un balance negativo de nitrógeno.
Considerando la elevada incidencia de la obesidad en nuestra sociedad y las graves consecuencias asociadas tales como las anteriormente descritas, cualquier medicamento terapéutico potencialmente útil para reducir el peso de las personas obesas tendría un profundo efecto beneficioso sobre su salud. Existe una necesidad en la técnica de un medicamento que reduzca el peso corporal total de los sujetos obesos hacia su peso corporal ideal sin efectos secundarios adversos, y que también ayude a los sujetos obesos a mantener el nivel de peso reducido.
Es por tanto un objeto de la presente invención proporcionar un régimen de tratamiento que sea útil para devolver el peso corporal de sujetos obesos a un peso corporal normal, ideal.
Es otro objeto proporcionar una terapia para obesidad que resulte en el mantenimiento del peso corporal reducido durante un largo periodo de tiempo. Además, es un objeto reducir o inhibir el aumento de peso inducido normalmente por dietas ricas en grasas.
Es también otro objeto evitar la obesidad y, una vez que el tratamiento ha comenzado, detener la progresión o evitar el principio de enfermedades que son la consecuencia de, o secundarias a, la obesidad, como hipertensión e hígado graso. Esto y otros objetos serán aparentes a aquellas personas normalmente versadas en la técnica.
La obesidad en la presente invención puede deberse a cualquier causa, ya sea genética o ambiental. Entre los ejemplos de trastornos que pueden resultar en obesidad o ser la causa de obesidad se incluyen sobrealimentación y bulimia, enfermedad de ovarios poliquísticos, craniofaringioma, el Síndrome de Prader-Willi, síndrome de Frohlich, diabetes Tipo II, sujetos GH-deficientes, estatura corta variante normal, síndrome de Turner y otras dolencias patológicas mostrando actividad metabólica reducida.
Mecanismos de acción
Modificaciones menores en ácidos grasos naturales; azufre, selenio u oxígeno que reemplazan uno o más carbonos en la columna vertebral del ácido graso. Los compuestos definidos por la fórmula I tienen propiedades que les proporcionan una combinación única de efectos biológicos.
El ácido tetradeciltioacético (TTA) es el más ampliamente estudiado y hemos demostrado algunos efectos beneficiosos en diferentes ensayos animales.
Los estudios han demostrado que TTA tiene propiedades muy similares a los ácidos grasos naturales, la diferencia principal siendo que TTA no se oxida mediante el sistema mitocondrial de la \beta-oxidación. Sin embargo, la presencia de compuestos de la presente invención ha demostrado incrementar la \beta-oxidación de otros (ácidos grasos no sustituidos).
La administración de TTA a ratas durante 12 semanas prácticamente dobló el contenido hepático y plasmático de ácidos grasos monoinsaturados (principalmente ácido oleico), mientras que disminuyeron los ácidos grasos poliinsaturados (principalmente ácido linolénico y DHA). Así, el compuesto de la presente invención modifica la composición de los lípidos en diferentes tejidos. También se ha demostrado que los presentes compuestos modifican el contenido en grasa, y se anticipa que los presente compuestos también modificarán la distribución de grasa.
Alimentando dosis moderadas de TTA a animales como ratas, ratones, conejos y perros disminuyó tanto el colesterol del plasma como los niveles de triacilglicerol a los días de tratamiento. También hemos demostrado el mismo efecto para TSA, y se ha demostrado que compuestos de la presente invención con azufre sustituido en posiciones 5 ó 7 incrementan la \beta-oxidación y así se anticipa que también estos análogos de ácidos grasos disminuirán los niveles de triglicéridos y colesterol en el plasma. Y TTA y TSA son bastante más potentes a este respecto que los ácidos grasos poliinsaturados como EPA.
Como se ha mencionado anteriormente, un importante mecanismo de acción de los 3-tioácidos grasos es un incremento significativo de la oxidación mitocondrial de ácidos grasos reduciendo la disponibilidad de los ácidos grasos para esterificación. La síntesis de triacilglicerol y colesterol se reduce y disminuye la secreción del VLDL desde el hígado (10). Esto tiene el efecto de reducir la producción de LDL. Todos estos efectos parecen ser al menos en parte controlados por receptores activadores de la producción de peroxisomas (PPAR), factores de transcripción ubicuos implicados en la regulación del metabolismo lípido. Hemos demostrado que TTA es un ligando potente de PPAR\alpha, un factor de trascripción regulando el catabolismo de ácidos grasos y eicosanoides, y un ligando menos potente de PPAR\gamma, que está implicado en la regulación de la diferenciación de los adipocitos.
La obesidad es una característica común de diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID) y un factor de riesgo para su desarrollo. DMNID está frecuentemente ligada a hipertensión, dislipidemia, niveles elevados de ácidos grasos libres en el plasma y un riesgo incrementado de enfermedad cardiovascular. Los pacientes de DMNID se caracterizan por resistencia a la acción de insulina sobre la captación de glucosa en tejidos periféricos y una secreción de insulina mal regulada.
Hemos demostrado que TTA disminuye la hiperinsulinemia y mejora marcadamente la acción de insulina sobre la utilización de glucosa. TTA también previno la resistencia a la insulina inducida por dieta. En contraste con las glitazonas antidiabéticas anteriormente conocidas, TTA no incrementó la ganancia de peso corporal.
Estos efectos pueden explicarse al menos parcialmente por el incremento en el influjo de ácidos grasos y mejora de la oxidación de ácidos grasos en el hígado. Los datos por tanto sugieren un papel del TTA en la homeostasis in vivo tanto de glucosa como de lípidos.
Como se demuestra claramente en la sección experimental los compuestos de la presente invención inhiben un incremento en el peso corporal y masa de tejido adiposo en animales a los que se suministre una dieta rica bien en grasa o en sacarosa. Esto convierte a los compuestos de la presente invención en muy adecuados como agentes farmacéuticos y/o nutricionales para el tratamiento de obesidad, es decir, los compuestos pueden usarse como un agente adelgazante para proporcionar una reducción del peso corporal o del peso de tejido adiposo.
Descripción detallada de la invención
La presente invención describe que pueden usarse análogos de ácidos grasos modificados en concentraciones no citotóxicas para el tratamiento y/o prevención de obesidad.
La presente invención se refiere al uso de análogos de ácidos grasos de la fórmula general (I):
CH_{3} - [CH_{2}]_{m} - [x_{i} - CH_{2}]_{n} - COOR
- en la que n es un entero entre 1 y 12, y
- en la que m es un entero entre 0 y 23, y
- en la que i es un número impar e indica la posición relativa al COOR, y
- en la que X_{i} se selecciona de forma independiente entre sí entre el grupo comprendiendo O, S, SO, SO_{2}, Se y CH_{2}, y
- en la que R representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4},
- con la condición de que al menos uno de los X_{i} no sea CH_{2}.
o una sal, profármaco y complejo correspondiente, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de la obesidad.
En particular, la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula general I en la que m 13. Esto es, un compuesto que contenga al menos 14 carbonos en el lado \omega del grupo X.
Una forma de realización de la invención actualmente preferida es el uso de un compuesto de fórmula I en la que X_{i=3} seleccionado entre el grupo comprendiendo O, S, SO, SO_{2}, Se y en la que X_{i=5-25} es CH_{2}.
Los compuestos actualmente preferidos son ácido tetradeciltioacético (TTA) y ácido tetradecilselenioacético (TSA). Es decir, X_{i=3} son azufre y selenio, respectivamente.
También hemos sintetizado compuestos y caracterizado nuevos análogos de ácidos grasos, y así de acuerdo con la presente invención proporcionan nuevos compuestos de la Fórmula I:
CH_{3} - [CH_{2}]_{m} - [x_{i} - CH_{2}]_{n} - COOR
- en la que n es un entero entre 1 y 12, y
- en la que m es un entero entre 0 y 23, y
- en la que i es un número impar e indica la posición relativa al COOR, y
- en la que X_{i} se selecciona de forma independiente entre sí entre el grupo comprendiendo O, S, SO, SO_{2} Se y CH_{2}, y
- en la que R representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, y
- con la condición de que al menos uno de los X_{i} no sea CH_{2}.
- condicionando que si la fórmula contiene sólo 1X_{i} el cual no sea -CH_{2}-, entonces X_{i=3} no es O, S, SO, SO_{2}, Se.
De acuerdo en el uso anteriormente indicado, las formas preferidas de realización son las siguientes:
- el mencionado animal es un humano
- el mencionado animal es un animal agrícola, como aves gallináceas, y mamíferos bovinos, ovinos, caprinos o porcinos,
- el mencionado animal es un animal doméstico o mascota, como perro o gato
- el mencionado animal es un pescado o marisco, como salmón, bacalao, tilapia, berberechos, ostras, langostas o cangrejos.
El uso implica administrar a un paciente necesitado de tal tratamiento una concentración terapéuticamente efectiva que se mantiene sustancialmente constante en la sangre del animal durante la duración del periodo de su administración.
Además, la invención se refiere a una composición farmacéutica comprendiendo en conjunción con el análogo de ácido graso un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La invención también se refiere a una composición nutricional comprendiendo una cantidad de análogos de ácido graso de la fórmula general (I) efectivo para reducir o para prevenir un aumento en el peso corporal total o en la masa grasa total corporal en un humano o animal no humano, y usar análogos de ácido graso de la fórmula general (I) para la preparación de una composición para producir perdida de peso u una reducción de la masa grasa de un humano o animal no humano en la necesidad correspondiente.
Las formas de realización preferidas se refieren a dolencias en las que el animal ha desarrollado una obesidad o está adaptado a baja energía.
Otra forma de realización de la invención se refiere a la modificación de la distribución, concentración y contenido de la grasa en animales con el objetivo de mejorar la calidad de la carne, o producto como leche y huevos, visualmente, nutricionalmente y la aceptabilidad del consumidor.
Entre las formas de realización preferidas se incluyen animales agrícolas, como aves gallináceas, y mamíferos bovinos, ovinos, caprinos o porcinos; o pescados o mariscos, como salmón, bacalao, tilapia, berberechos, ostras, langostas o cangrejos.
Leyendas de las figuras
La Figura 1 muestra el efecto de TTA sobre la ganancia de peso en ratas con dieta rica en grasas.
La Figura 2 muestra el efecto de TTA sobre la ganancia de peso en ratas con dieta rica en sacarosa.
La Figura 3 muestra que el tratamiento con TTA previene que una dieta rica en grasas induzca hiperinsulinemia.
La Figura 4 muestra que el tratamiento con TTA previene que una dieta rica en grasas induzca resistencia a la insulina.
La Figura 5 muestra que el tratamiento con TTA reduce las concentraciones de insulina y glucosa en sangre en ratas Zucker (fa/fa)con 5 semanas de vida.
La Figura 6 muestra que el tratamiento con TTA reduce las concentraciones de insulina y glucosa en sangre en ratas Zucker (fa/fa)con 4 meses de vida (Figura 5B).
La Figura 7 muestra que el tratamiento con TTA disminuye la respuesta de la insulina del plasma a la glucosa.
La Figura 8 muestra que el tratamiento con TTA incrementa la \beta-oxidación mitocondrial.
Definiciones usadas en la solicitud Obesidad
El término "obesidad" se refiere normalmente a un estado en la que un animal tiene un Índice de Masa Corporal (IMC) que está por encima de 25,9. Sin embargo, en esta especificación y en las reivindicaciones que la acompañan, el término "obesidad" tiene una interpretación más amplia, es decir, indicando un estado en la que el IMC está por encima de un valor deseado (por encima y por debajo de un IMC normal). El término obesidad también cubre la definición médica de "obesidad simple" que es un estado resultante de una ingesta calórica en exceso al gasto energético.
Adaptado a baja energía
El término "adaptado a baja energía" se refiere a un estado en la que el animal tiene un bajo gasto energético, es decir, inferior al normal.
Animales
En este contexto, el término "animales" incluye mamíferos como seres humanos y animales de granja (agrícolas), especialmente los animales de importancia económica, como aves gallináceas, y mamíferos bovinos, ovinos, caprinos o porcinos, especialmente aquellos que producen productos adecuados para el consumo humano, como carne, huevos, leche y similares. Además, se pretende que el término incluya pescado y marisco, como salmón, bacalao, tilapia, berberechos y ostras. El término también incluye animales domésticos como gatos y perros.
Tratamiento
En relación con la obesidad, el término "tratamiento" se refiere a una reducción en la gravedad de la enfermedad, por ejemplo, reduciendo el peso corporal total o reduciendo la masa grasa.
Prevención
En relación con la obesidad, el término "prevención" se reviere a la prevención de que aparezca obesidad, es decir, siendo administrado un compuesto de la presente invención antes del principio de la condición obesa. Esto significa que los compuestos de la presente invención pueden usarse como agentes profilácticos para inhibir la ganancia de peso, o para impedir un incremento en la masa grasa corporal.
Administración de los compuestos de la presente invención
Como medicamento farmacéutico, los compuestos de la presente invención pueden administrarse directamente al animal mediante cualquier técnica adecuada, incluyendo parenteralmente, intranasalmente, oralmente o mediante absorción a través de la piel. Pueden administrarse local o sistémicamente. La ruta específica para la administración de cada agente dependerá, por ejemplo, de la historia clínica del animal.
Entre los ejemplos de administración parenteral se incluye la administración subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraarterial e intraperitoneal.
Como una proposición general, la cantidad total farmacéuticamente efectiva de los compuestos administrados parenteralmente por dosis estará preferentemente en el intervalo de aproximadamente 5 mg/kg/día a 1.000 mg/kg/día de peso corporal del paciente, aunque, como se ha hecho notar anteriormente, este estará sujeto en gran medida a la discreción terapéutica. Para TTA, se espera que una dosis de 100 - 500 mg/kg/día sea preferible, y para TSA la dosificación podría estar probablemente en el intervalo de 10 a 100 mg/kg/día.
Si se administran de forma continua, los compuestos de la presente invención se administran bien mediante 1 - 4 inyecciones diarias o mediante infusiones continuas subcutáneas, por ejemplo, usando una minibomba. También puede emplearse una bolsa de solución intravenosa. El factor clave para seleccionar una dosis apropiada es el resultado obtenido, medido en forma de disminución del peso corporal total o relación entre masa grasa a masa magra, o mediante otros criterios para medir el control o prevención de obesidad o prevención de dolencias relacionadas con la obesidad, tal como el médico considere apropiado.
Para administración parenteral, en una forma de realización, los compuestos de la presente invención se formulan generalmente mezclando cada uno con el grado deseado de pureza en una dosificación unitaria de forma inyectable (solución, suspensión emulsión), con un vehículo farmacéuticamente aceptable, es decir, uno que no sea tóxico para los pacientes a las dosificaciones y concentraciones empleadas y que sea compatible con otros ingredientes de la formulación.
Generalmente, las formulaciones se preparan poniendo en contacto los compuestos de la presente invención de forma uniforme e íntima con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos. Posteriormente, si es necesario, el producto se conforma en la formulación deseada. Preferentemente el vehículo es un vehículo parenteral, más preferentemente una solución que sea isotónica con la sangre del paciente. Entre los ejemplos de tales vehículos se encuentran agua, suero salino, solución de Ringer, y solución de dextrosa. También son útiles en la presente invención vehículos no acuosos, como aceites fijados y oleato de etilo, así como liposomas.
El vehículo puede contener de forma adecuada cantidades menores de aditivos tales como sustancias que mejoren la isotonicidad y estabilidad química. Tales materiales no son tóxicos para los pacientes a las dosificaciones y concentraciones empleadas, e incluyen tampones como fosfato, citrato, succinato, ácido acético, y otros ácidos orgánicos o sus sales; antioxidantes como ácido ascórbico; inmunoglobulinas; polímeros hidrófilos tales como polivinil pirrolidona; amino ácidos, como glicina, ácido glutámico, ácido aspártico, o arginina; monosacáridos, disacáridos y otros hidratos de carbono incluyendo celulosa o sus derivados, glucosa, manosa o dextrinas; agentes quelantes como EDTA, alcoholes de azúcares como manitol o sorbitol; contraiones como sodio; y/o tensioactivos no iónicos como polisorbatos, poloxámeros o PEG.
Para composiciones farmacéuticas orales pueden usarse vehículos materiales tales como agua, gelatina, gomas, lactosa, almidones, estearato magnésico, talco, aceites, polialquilén glicol, vaselina, y similares. Tal composición farmacéutica puede estar en forma de monodosis y puede contener adicionalmente otras sustancias terapéuticamente valiosas o coadyuvantes farmacéuticos convencionales tales como conservantes, agentes estabilizantes, emulsificantes, tampones y similares. Las preparaciones farmacéuticas pueden estar en las formas líquidas convencionales como comprimidos, cápsulas, grageas, ampollas y similares, en formas convencionales de dosificación, como ampollas secas, y como supositorios y similares.
El tratamiento con los presentes compuestos puede tener lugar sin, o imponerse con, una restricción dietética como un límite en la ingesta diaria de alimentos o calorías, si así lo desea el paciente individual.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención son apropiados para administrarse en combinación con otros tratamientos para combatir o prevenir obesidad.
La invención será más completamente comprendida con referencia a los siguientes ejemplos. Estos no deberían, sin embargo, considerarse una limitación en el alcance de la invención.
Sección experimental Procedimientos Ratas Zucker (fa/fa) obesas
Las ratas obesas Zucker (fa/fa) usadas en este estudio se criaron en la instalación animal U 465 INSERM a partir de parejas proporcionadas originalmente por el Harriet G. Bird Laboratory (Stow, MA, USA). A no ser que se indique otra cosa, los animales se mantuvieron bajo un ciclo constante luz - oscuridad (luz desde 7:00 a.m. A 7:00 p.m.) a 21 \pm 1ºC y tuvieron acceso libre a alimento y agua. Se alojaron tres ratas por jaula. Las ganancias de peso se registraron diariamente.
Ratas Wistar
Se compraron ratas macho Wistar Charles River pesando 280-358 gramos en AnLAb Ltd. (Praga, República Checa) y se alojaron en jaulas de malla de alambre en una cámara con temperatura (22 \pm 1ºC) e iluminación controlada (luz desde 7:00 a.m. a 7:00 p.m.). Tuvieron acceso libre al pienso y agua. Se alojaron tres ratas por jaula. Las ganancias de peso y consumo de alimento se registraron diariamente.
Dietas (dado en % en peso) usadas en los experimentos de alimentación
Dieta de pienso normalizado: Se alimentaron las ratas con pienso normalizado para ratas de laboratorio ST1, Velaz, Praga, República Checa.
Dieta alta en sacarosa (HS): 50,3% de sacarosa, 4,8% de gelatina, 3,2% de heno, 2,3% de vitaminas y minerales, 8,7% de levadura, 8,7% de leche seca, 12,3% de caseína, 9% de sebo bovino, 1% de aceite de girasol.
HS + TTA, mismo que HS + 0,3% de TTA disuelto en el sebo bovino
HS + aceite de pescado (FO): Se sustituyen el sebo bovino y el aceite de girasol por un 10% de Triomar. Triomar es de Pronova Blocare, Noruega, y contiene 33,4% de EPA, 3,1% de DPA y 20% de DHA.
Rica en grasa (HF): 1,9% de gelatina, 5,7% de salvado húmedo, 7,7% de vitaminas y minerales, 25,4% de almidón de maíz, 25,7% de caseína, 26,8 de sebo bovino, y 7,1% de aceite de girasol.
HF + TTA: mismo + 0,4% de TTA disuelto en el sebo bovino
HF + (FO): Se sustituye 10% de sebo bovino por un 10% de Triomar.
Ensayos intravenosos de tolerancia a la glucosa
Se anestesiaron tras 5 horas de ayuno ratas macho Zucker (fa/fa) (5 semanas de vida) mediante inyección intraperitoneal de pentobarbital sódico (50 mg/kg). Se inyectó glucosa a las ratas (0,55 g/kg) en la vena safena y se tomaron muestras de sangre de la vena de la cola en tubos heparinizados a tiempos 0, 5, 10, 15, 20 y 30 minutos tras la carga de glucosa. Las muestras se guardaron en hielo, se centrifugaron y se almacenó el plasma a -20ºC hasta análisis.
Fijación hiperinsulinémica euglicémica
Tras 21 días con sus dietas respectivas (ver anteriormente), las ratas se anestesiaron por inyección de clorhidrato de xilacina (Rometar SPOFA, Praga, República Checa: 10 mg/ml) y clorhidrato de ketamina (Narkamon SPOFA, Praga, República Checa: 75 mg/ml), y se les equipó con cánulas perennes en la arteria carótida y vena yugular como describen Koopmans y col. (Koopmans, S. J. y col., Biochim. Biophys. Acta, 1115, 2130-2138, 1992). Se dejó que las ratas canuladas se recuperaran durante dos días de la cirugía antes de que se realizaran los estudios con abrazaderas de acuerdo con Kraegen y col. Kraegen, E. W. y col., Am. J. Physiol., 248, E353-E362, 1983). Así, en el tercer día tras la cirugía, se suministró a ratas conscientes no restringidas una infusión continua de insulina porcina (Actrapid, Novo Nordisk, Dinamarca) a una dosis de 6,4 mU por kg por min para alcanzar niveles de insulina en plasma en el intervalo fisiológico máximo. La concentración de glucosa en la sangre arterial se fijó en el nivel basal de ayuno mediante una infusión variable de glucosa al 30% p/v (Leciva, Praga, República Checa). Se tomaron muestras de sangre para la determinación de las concentraciones de glucosa e insulina en el plasma cada 15 minutos desde el inicio de la infusión de glucosa. Tras 90 minutos, las ratas se desconectaron de las infusiones y fueron decapitadas inmediatamente, se recogió la sangre para la separación del plasma, y se diseccionaron y pesaron el hígado y porciones de tejido adiposo epididimial.
Medida de los parámetros del plasma
Las concentraciones de glucosa (GLU, Boehringer Mannheim, Alemania), ácidos grasos libres (kit NEFA, C ACS-ACOD; Wako Chemicals, Dalton USA) y b-hidroxibutirato (kit 310-A; Sigma Diagnostics Inc., St Louis, USA) se determinaron usando procedimientos enzimáticos. Las concentraciones de insulina se determinaron mediante radioinmunoensayo mediante (CIS Bio International, Gif sur Yvette, Francia) usando insulina de rata como patrón en las ratas Zucker. En las ratas Wistar Charles River se midieran las concentraciones de glucosa en el plasma con la ayuda de un Beckman Glucose Analyzer (Fullerton CA, USA). Los niveles de insulina en el plasma se midieron con un kit RIA de Linco Research Inc. (St. Charles, MO, USA). Los fosfolípidos se midieron mediante el procedimiento enzimático de bioMérieux, Marcy-l'etoile, Francia; triacilglicerol mediante el Technicon Method nº SA4-0324L90, USA, y colesterol mediante el Technicon Method nº SA4-0305L90, USA.
Preparación de las fracciones postnucleares y mitocondriales y medida de las actividades enzimáticas
Se homogeneizaron en tampón hielo-sacarosa fría (sacarosa 0,25 M, HEPES 10 mM (pH 7,4) y EDTA 2 mM) los hígados recientemente aislados de individuos de ratas Zucker viejas. Las fracciones postnucleares y mitocondriales se prepararon usando centrifugación diferencial de acuerdo con DeDuve y col. (De Duve, C, y col., Biochem. J. 60, 604-617, 1995), Las modificaciones, pureza y rendimiento son como se ha descrito antes (Garras, A., y col., Biochim. Biophys. Acta, 1255, 154-160, 1995). Se midieron los productos ácidos solubles en fracciones enriquecidas postnucleares y mitocondriales, usando [1- ^{14}C] palmitoil-CoA y [1- ^{14}C] palmitoil-L-Carnitina (Radiochemical Centre, Amersham. Inglaterra) como sustratos como se describe antes Willumsen, N. Y col., J. Lipid. Res. 34, 13-22, 1993. Las actividades de palmitoil transferasa-I y palmitoil transferasa-II se determinaron en las fracciones postnuclear y mitocondrial esencialmente como describió Bremer (Bremer, J. Biochim. Biophys. Acta, 665, 628-631, 1981) y 3-hidroxi-3-metilgutaril-CoA sintetasa se midieron de acuerdo con Clinkenbeard y col. (Clinkenbeard, K. D. y col., J. Biol. Chem., 250, 3108-3116, 1975) en las fracciones mitocondriales.
Análisis de ARN
Se realizó la extracción del ARN (Chomoczynski, P. Y col. Anal. Biochem. 162., 156-159, 1987), análisis de transferencia de Northern y slot blotting de ARN sobre filtros de nylon, e hibridación para inmovilizar ARN como se ha descrito antes (Vaagenes, H. Y col., J. Biochem. Pharmacol., 56, 1571-1582, 1998). Se usaron como sondas los siguientes fragmentos de ADNc: CPT-I (Esser, V. y col., J. Biol. Chem., 268. 5817-5822, 1993), CPT-II (Woeltje, K. F. Y col., J. Biol. Chem., 265, 10720-10725, 1990), 3-hidroxi-3-metilglutarilo-CoA sintetasa (Ayté, J. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 87, 3874-3878, 1990) y lipasa hormona sensitiva (Holm, c. Y col., Biochim. Biophys. Acta, 1006, 193-197, 1989). Los niveles relativos de la expresión del ARN se estimaron como las cantidades de sonda hibridada radioactiva frente a sus niveles respectivos de ARNr 28S.
Resultados Ejemplo 1 Preparación y caracterización del compuesto a) Síntesis de los compuestos nuevos
Se sintetizaron ácidos grasos con el heteroátomo en posiciones variables de acuerdo con la descripción general para análogos 3-sustituidos (ver más adelante) con la modificación siguiente:
Alquil-Hal se sustituyó por Alcanoico-Hal y HS-CHCOOR se sustituyó por alqui-SH
Se prepararon y caracterizaron los siguientes análogos de ácidos grasos:
Compuesto Reactivos Punto de fusión (ºC)
Ácido dodecaniltiobutanoico Ácido 4-bromobutanoico + dodecaniltiol 54-55
Ácido decaniltiohexanoico Ácido 6-bromohexanoico + decaniltiol 50-51
Ácido octaniltiooctanoico Ácido 8-bromooctanoico + octaniltiol 39-40
La purificación de los productos se describe más adelante. Pureza >95%. Se verificó la estructura mediante espectrometría de masas.
b) La síntesis de los análogos de ácidos grasos 3-sustituidos
Los compuestos usados de acuerdo con la presente invención en los que el sustituyente X_{i=3} es un átomo de azufre o átomo de selenio pueden prepararse de acuerdo don el siguiente procedimiento:
\newpage
X es un átomo de azufre
El compuesto tiosustituido usado de acuerdo con la invención puede prepararse mediante el procedimiento general indicado más abajo:
Base
Alquil-hal + HS-CH_{2}-COOR ====> Alquil-S-CH_{2}-COOR
El sulfurocompuesto, nominalmente, ácido tetradeciltioacético (TTA) (CH_{3}-(CH_{2})_{13}-S-CH_{2}-COOH) se preparó como se muestra en el documento EP-345.038.
X es un átomo de selenio
El compuesto selenosustituido usado de acuerdo con la invención puede prepararse mediante el procedimiento general siguiente:
1. Alquil-Hal + KSeCN => Alquil-SeCN...
2. Alquil-SeCN + BH4^{+} 0> Alquil-Se-
3. Alquil-Se- + O_{2} => Alquil-Se-Se-Alquil
Este compuesto se purificó mediante cristalización cuidadosa en etanol o metanol.
BH4_{+}
4. Alquil-Se-Se-alquil => 2 Alquil-Se-
5. Alquil-Se- + Hal-CH_{2}-COOH => Alquil-Se-CH_{2}-COOH
El compuesto final, por ejemplo cuando alquil es tetradecilo, (CH_{3}-(CH_{2})_{13}-Se-CH_{2}-COOH) (ácido tetradecilselenioacético (TSA)) puede prepararse mediante cristalización en dietil éter y hexano. El producto puede caracterizarse completamente mediante RMN, IR y determinación del peso molecular.
Los procedimientos para la síntesis y aislamiento de estos compuestos de azufre y selenio, así como el compuesto en el que la X de la fórmula oxígeno (O), óxido de azufre (I) (SO) y dióxido de azufre (SO2) se describen en la Patente Europea nº 345.038 y en la solicitud de patente internacional nº WO 97/03663.
Ejemplo 2 Estudio de toxicidad del TTA
Cornin Hazleton (Europa, Inglaterra) llevó a cabo un estudio de toxicidad durante 28 días en perros de acuerdo con las directrices GLP. La administración oral de TTA a dosis de hasta 500 mg/kg/día se toleró generalmente bien. Algunos parámetros relacionados lípidos los disminuyeron en los animales a los que se les proporcionó las dosis más elevadas. Esto es consistente con la actividad farmacológica de TTA.
La dosis de 500 mg/kg/día también estimuló la pérdida de peso. No hubo evidencia de toxicidad a dosis de 50 ó 500 mg/día/kg.
El ensayo de actividad mutagénica se realizó en Covance Laboratories Limited, Inglaterra. Se concluyó que TTA y TSA no indujeron mutaciones en cepas de Salmonella typhimurium y Escherichia coli. Más aún, TTA no fue mutagénico cuando se ensayó en células de linfoma de ratón y L5178Y.
La concentración de los compuestos ensayados en S: typhimurium y E. Coli 3-1000 mg/placa (TTA), 2-5000 mg/placa (TSA). En células de linfoma de ratón, L5178Y, la concentración fue 2,5-50 mg/ml.
Se encontró que TSA y TSA no fueron mutagénicos en estos ensayos. TSA y TTA fueron ensayados para aberraciones cromosómicas en cultivos de ovario de hámster chino y no se indujeron aberraciones mediante las dosis ensayadas (12-140 mg/ml)
Los compuestos de la presente invención son por tanto potencialmente útiles como compuestos farmacéuticos a este respecto.
Ejemplo 3 TTA induce un efecto de disminución de lípidos en animales obesos
Ratas macho Zucker (fa/fa) obesas, pesando 100 g al inicio del experimento, se alojaron por pares en jaulas de alambre metálico en una cámara mantenida con ciclos luz - oscuridad de 12 horas y a una temperatura constante de 20 \pm 3ºC. Los animales se aclimataron durante al menos una semana bajo esas condiciones antes del inicio del experimento.
Se suspendieron TTA (ácido tetradeciltioacético) preparado de cuerdo con el procedimiento descrito anteriormente, y ácido palmítico (control) en carboximetil celulosa (CMC) al 0,5% (p/v). Se usaron seis animales en ambos grupos. Se administraron TTA (ácido tetradeciltioacético) y ácido palmítico a una dosis de 300 mg/día/kg de peso corporal mediante intubación gástrica (alimentación forzada) una vez al día durante 10 días. Las ratas ayunaron durante 2 horas tras la finalización del experimento. Se recogieron la sangre y órganos. Se determinaron las concentraciones de lípidos en el plasma usando un autoanalizador, como se describe en la sección procedimientos. Los resultados obtenidos se muestran en Tabla 1.
TABLA I
Efecto de TTA sobre los niveles de lípidos en ratas macho Zucker (fa/fa) obesas.
Disminución del nivel de lípidos en el plasma (% del control),
Triglicéridos Colesterol Fosfolípidos
TTA 72 73 71
Los resultados demuestran claramente que el TTA disminuye los niveles de triglicéridos, colesterol y fosfolípidos en el plasma.
Ejemplo 4 TTA y TSA inducen un efecto de disminución de lípidos en animales normales (ratas Wistar)
Ratas macho Wistar, pesando 180-200 g al inicio del experimento, se alojaron individualmente en jaulas de alambre metálico en una cámara mantenida con ciclos luz - oscuridad de 12 horas y a una temperatura constante de 20 \pm 3ºC. Los animales se aclimataron durante una semana bajo esas condiciones antes del inicio del experimento.
Se suspendieron TTA, TSA y ácido eicopentanoico (EPA) en carboximetil celulosa (CMC) al 0,5% (p/v). Se usaron seis animales para cada tratamiento, y se administró a las ratas una solución de CMC al 0,5% como control. Tras la administración del compuesto de ensayo, se dejó que las ratas ayunaran durante 12 horas y se anestesiaron con haloetano. Se administraron el EPA y los derivados de ácido graso mediante intubación gástrica (alimentación forzada) una vez al día durante 7 días. Se recogieron muestras de sangre mediante punción cardiaca, y se determinaron las concentraciones de lípidos en el plasma usando el procedimiento que se describe en la sección procedimientos. Los resultados obtenidos se muestran en Tabla 2.
TABLA 2
Efecto de TTA, TSA y EPA sobre el nivel de lípidos en el plasma de ratas
Compuesto Dosis mg/día/kg Lípidos en el plasma Colesterol
peso corporal (% reducción del
control) triglicéridos
TSA 15 25 20
EPA 1500 20 18
TTA 150 45 30
La Tabla 2 muestra que TTA exhibe un buen efecto de disminución de lípidos en sangre de ratas. Aparentemente, será necesaria una dosis 100 veces superior de EPA para obtener la misma disminución en la concentración de lípidos del plasma que la que se obtiene mediante TSA. Más aún, los compuestos sustituidos de ácido graso de la presente invención son mucho más efectivos que EPA puro y aceite de pescado en la disminución de los lípidos del plasma. Por tanto, serían potencialmente útiles como compuestos médicos.
Ejemplo 5 Influencia de TTA en dietas ricas en grasa alimentadas a ratas Wistar Charles River
Ratas macho Wistar Charles River (280-360 g) se alimentaron con 3 dietas diferentes (ver procedimientos) durante 3 semanas ad libitum. Tras ello, fueron decapitadas y se diseccionaron y pesaron el hígado y tiras de tejido adiposo epididimial.
Alimentar las ratas Wistar con la dieta rica en grasa incrementó así el peso de la bola adiposa de los tejidos epididimial y retroperitoneal. El tratamiento con TTA previno el incremento en la masa del tejido adiposo y este efecto fue independiente del consumo de alimento, que fue idéntico (rica en grasa: 15,1 \pm 1,1 frente a rico en grasa + TTA; 14,8 \pm 1,3 g/rata/día.
TABLA 3
Influencia de dietas ricas en grasas con y sin suplemento de TTA durante tres semanas sobre el aumento de
peso corporal, peso del hígado y pesos de tejidos adiposos en ratas Wistar Charles River alimentadas con
dieta rica en grasa.
Parámetros Dieta de pienso Dieta rica en grasa Dieta rica en grasa
normalizada - TTA + TTA
Tejido adiposo epididimial (g) 3,0 \pm 0,1 5,3 \pm 0,3 3,1 \pm 0,2
Tejido adiposo epididimial/ 0,8 \pm 0,03 1,3 \pm 0,1 1,0 \pm 0,1
peso corporal (%)
Tejido adiposo retroperitoneal 2,2 \pm 0,2 5,5 \pm 0,3 2,7 \pm 0,2
(g)
Tejido adiposo retroperitoneal/ 0,6 \pm 0,1 1,4 \pm 0,1 0,8 \pm 0,05
peso corporal (%)
Los datos se proporcionan en medias \pm SEM
Ejemplo 6 TTA disminuye el peso corporal total de ratas normales
2 grupos de 6 ratas Wistar macho se seleccionaron aleatoriamente, se estudió su desarrollo de peso sobre un periodo de 12 semanas. El peso corporal de cada rata Wistar se midió al inicio del experimento. Los animales de ambos grupos recibieron individualmente la misma cantidad de alimento (nutrición) durante el periodo experimental de 12 semanas. Se administró oralmente a todos los animales de uno de los grupos el medicamento comprendiendo TTA. El otro grupo fue el grupo de control (CMC). Tras el periodo de 12 semanas se volvió a medir el peso corporal de las ratas.
Los resultados proporcionados en Tabla 4 muestran que la administración oral de TTA produce una perdida de peso significativa.
TABLA 4
Efecto de TTA sobre el peso corporal de ratas Wistar macho tras 12 semanas de tratamiento
Aumento del peso corporal (gramos)
Control (ratas no tratadas con TTA) 293 \pm 27
TTA 234 \pm 20
Ejemplo 7 Influencia de TTA en dietas ricas en grasa alimentadas a ratas Wistar Charles River macho
La Figura 1 muestra los valores acumulados del aumento de peso (g)/alimento total ingerido (g) durante 3 semanas. Los valores se calcularon tomando el aumento medio diario de peso corporal y dividiéndolo par la cantidad de alimento ingerido cada día. Ver la sección procedimientos para las abreviaturas y especificaciones de las dietas.
La composición de las dietas se proporciona en la sección procedimientos.
Ejemplo 8 Influencia de TTA en dietas ricas en sacarosa alimentadas a ratas Wistar Charles River
La Figura 2 muestra los valores acumulados del aumento de peso (g)/alimento total ingerido (g) durante 3 semanas. Los valores se calcularon tomando el aumento medio diario de peso corporal y dividiéndolo por la cantidad de alimento ingerido cada día. Ver la sección procedimientos para las abreviaturas y especificaciones de las dietas.
La composición de las dietas se proporciona en la sección procedimientos.
Ejemplo 9 Influencia de TTA sobre el aumento del peso corporal, hígado, y peso de tejido adiposo en animales obesos
También se probó el TTA acerca de su efecto sobre el peso del hígado y del tejido adiposo. Los resultados se indican en la Tabla 5.
Ratas macho Zucker (fa/fa) obesas de 5 semanas de vida se alimentaron con TTA, 300/kg/día suspendido en CMC al 0,5%. Los animales de control recibieron únicamente CMC. Tras 11 días de tratamiento, se dio muerte a las ratas mediante dislocación cervical. Se diseccionaron y pesaron el hígado y tiras del tejido adiposo epididímico. Los datos son medias \pm SD de 6 animales en el grupo de control y 6 animales en el grupo experimental.
TABLA 5
Influencia de TTA sobre el aumento de peso corporal, peso del hígado y pesos de tejidos
adiposos en ratas Zucker (fa/fa) jóvenes obesas.
Parámetros Control Tratado
Peso del hígado (g) 7,79 \pm 0,26 10,6 \pm 0,70
Tejido adiposo epididimial/ 0,98 \pm 0,02 0,78 \pm 0,02
peso corporal (%)
Aumento del peso corporal 5,91 \pm 0,37 6,23 \pm 0,28
(g/día)
Ejemplo 10 TTA induce reducción de peso en perros
Se alojaron individualmente tres perros macho (4-6 meses de edad) durante los días. Se ofreció a cada animal 400 g de dieta A SQC cada mañana tras dosificar, retirando por la tarde cualquier residuo de la dieta. El fármaco se administró de forma oral en cápsulas una vez al día diariamente durante 28 días.
TABLA 6
Peso corporal medio de perros macho tratados con 500 mg/kg/día de TTA durante 4 semanas
Semana 0 1 2 3 4
Peso corporal (Kg) 9,22 \pm 1,77 8,95 \pm 1,61 8,75 \pm 1,58 8,58 \pm 1,66 8,50 \pm 1,74
Ejemplo 11 El tratamiento con TTA previene que las dietas HF induzcan hiperinsulinemia en ratas normales
Se dividieron las ratas que pesaban 280-360 g en 3 grupos (n = 6) y se alimentaron con 3 dietas diferentes: pienso normalizado para ratas, dieta rica en grasa (HF) y HF suplementada con TTA. Tras 21 días con su dieta respectiva, se recogió sangre de la vena de la cola tras ayunar una noche. Los datos se muestran como media \pm SEM. Los resultados se analizaron mediante ANOVA y las distintas letras denotan significación estadística (p < 0,05).
La Figura 3 muestra que el tratamiento con TTA previene la hiperinsulinemia inducida en ratas Wistar Charles River por una dieta rica en grasa.
Ejemplo 12 El tratamiento con TTA previene que las dietas HF induzcan resistencia a la insulina en ratas normales
Se dividieron las ratas que pesaban 230 \pm 20 g se dividieron en 3 grupos (n = 9) y se alimentaron con 3 dietas diferentes: pienso normalizado para ratas, dieta rica en grasa (HF) y HF suplementada con TTA. Tras 21 días con su dieta respectiva, se realizó una fijación hiperinsulinémica euglicémica de 90 min, en animales conscientes no restringidos, como se describe bajo Materiales y Procedimientos. Se determinó la tasa de infusión de glucosa (GIR) a partir del periodo de la fijación en el que la glicemia se estabilizó, es decir, entre 45-90 minutos tras el inicio de la fijación. Los datos se presentan como media \pm SEM.
Se puso en marcha un protocolo de fijación hiperinsulinémica euglicémica para ensayar si la ingesta diaria de TTA mejoraría el desequilibrio inducido por la alimentación rica en grasa sobre la acción de la insulina en la rata. La fijación hiperinsulinémica euglicémica se tradujo en niveles mesetarios de glucosa e insulina en el plasma que no se diferenciaron en los tres grupos estudiados. Hubo una reducción significativa en la tasa de infusión de glucosa exógena (GIR) requerida para mantener euglicemia en el grupo HF (Figura 4) comparada con las ratas Wistar alimentadas con pienso normalizado. De manera interesante, el suplemento de TTA en la dieta HF previno el desarrollo de resistencia a la insulina en estas ratas como evidencia una GIR completamente normal. Esto indica un efecto beneficioso de TTA sobre la acción de la insulina, in vivo.
La Figura 4 muestra que el tratamiento con TTA previene la resistencia a la insulina inducida en ratas Wistar Charles River por dieta rica en grasa.
Ejemplo 13 El efecto de TTA sobre los niveles de insulina y glucosa en el plasma en animales obesos Ratas Zucker (fa/fa) de cinco semanas de vida
Como se muestra en la Figura 5, el tratamiento con TTA reduce la concentración de insulina en sangre en casi un 40%, mientras que la concentración de glucosa en sangre redujo aproximadamente en un 15%.
Se administró TTA a las ratas a dosis de 300 mg/kg/día en suspensión en CMC al 0,5% (n=6) mediante alimentación oral forzada. Tras 11 días de tratamiento, se dio muerte a las ratas mediante dislocación cervical. Se recogió sangre y se midieron los niveles de insulina y glucosa como se indica en la sección de procedimientos. Los datos son medias \pm S.D.
De acuerdo con Zucker, L.M. y col. (Sparks, J. D. y col., Metabolism, 47, 1315-1324, 1998), estos animales jóvenes no desarrollaron hiperglicemia.
Ratas Zucker (fa/fa) de 4 meses de vida obesas
La Figura 6 muestra el efecto del TTA sobre los niveles de insulina y glucosa en sangre en ratas Zucker (fa/fa) de 4 meses de edad, es decir, que habían desarrollado hiperglicemia (Sparks, J. D. y col., Metabolism, 47, 1315-1324, 1998).
Se suministró a las ratas una dieta de pienso normalizado, bien con (n = 5) o sin (n = 6) TTA al 0,15%. Tras 21 días de tratamiento, se recogió sangre y se midieron los niveles de insulina y glucosa. Los datos son medias \pm S.D.
Ejemplo 15 El tratamiento con TTA disminuye la respuesta de la insulina del plasma frente a la glucosa
Para investigar si el tratamiento con TTA resulta en una mejora de la acción de la insulina sobre la utilización de glucosa, se llevó a cabo un ensayo de tolerancia a la glucosa por vía intravenosa (IVGTT) en las ratas Zucker (fa/fa) de 5 semanas de vida. El tratamiento con TTA resultó en una respuesta significativamente inferior de la insulina del plasma sobre la glucosa (Figura 7a). Las curvas de IVGTT de glucosa fueron normales y comparables entre ratas tratadas con TTA y ratas control (Figura 7B).
Ejemplo 16 El efecto de TTA sobre la \beta-oxidación mitocondrial
Se suministró a ratas Zucker (fa/fa) obesas una dieta de pienso normalizado, bien con (n = 6) o sin (n = 5) TTA al 0,15%. Tras 21 días de tratamiento, se dio muerte a las ratas mediante dislocación cervical y se retiraron los hígados. Se aislaron las fracciones mitocondriales de cada hígado individual se midieron las tasas de oxidación de ácidos grasos en las fracciones mitocondriales usando [1-^{14}C]-palmitoil-CoA o [1-^{14}C]-palmitoil-L-Carnitina como sustratos (A) CPT-I (B) Y CPT-II(C). Se realizaron experimentos de purificación e hibridación de ARN. Los niveles relativos de ARNm se determinaron mediante barrido densiométrico de los autoradiogramas, y se normalizaron los diferentes niveles de ARNm a los respectivos ARNr 28S y la media para los controles se ajustó a 1. La formación de productos solubles de ácido en animales obesos de control fue 1,3 + 0,7 y 5,3 \pm 2,2 nmol/g de hígado/min usando palmitoil-CoA y palmitoil-L-carnitina como sustratos, respectivamente. La actividad CPT-I en ratas de control fue 22 \pm 4,9 nmol/g de hígado/min, y la actividad de CPT-II en ratas de control fue 270 \pm 115 nmol/g de hígado/min. Valores como medias \pm S.D.
La administración de TTA incrementó las concentraciones de cuerpos cetónicos, resultando en una marcada disminución de la relación FFA/cuerpos cetónicos (Tabla 7). Estos datos indican que el tratamiento con TTA de las ratas Zucker (fa/fa) obesas de 4 meses de vida incrementó la \beta-oxidación y cetogénesis mitocondrial hepática. Claramente, el tratamiento con TTA de las ratas Zucker (fa/fa) obesas de 4 meses de vida incrementó la oxidación de ácidos grasos en el hígado más de 7 veces que la medida con palmitoil-CoA y palmitoil-L-carnitina como sustratos (Figura 8a). Esta inducción de la \beta-oxidación estuvo acompañada por un incremento en la actividad y niveles de ARNm tanto de CPT-I (Figura 8b) como de CPT-II (Figura 8c). Adicionalmente, se incrementaron las actividades de las enzimas limitantes de la velocidad en la cetogénesis (Tabla 7).
Influencia del TTA sobre la concentración de ácidos grasos libres (FFA) del plasma y cuerpos cetónicos
(4-hidroxi butirato) en ratas Zucker obesas
FFA (mEq/l) 4-OH butirato Relación FFA/cetona Actividad de HMG-
(mmol/l) CoA sintetasa (nmol
/min/mg proteina)
Control 0,76 \pm 0,13 1,97 \pm 0,33 0,40 \pm 0,10 13 \pm 4
TTA 0,53 \pm 0,21 3,44 \pm 1,37 0,17 \pm 0,09 27 \pm 6
Los datos son medias \pm SD de seis animales tanto en el grupo experimental como en el de control. Los ácidos grasos libres (FFA) y los cuerpos cetónicos (4-hidroxi butirato) se midieron en plasma, y las actividades de 3-hidroxi-3-metilglutaril (HMG) - CoA sintetasa se midieron en fracciones mitocondriales preparadas a partir del hígado de ratas macho Zucker (fa/fa) obesas de 21 semanas de vida a las que se les había suministrado bien una dieta normalizada (control) o una dieta normalizada enriquecida con TTA al 0,15% durante 15 días.
Ejemplo 17 El efecto de TTA sobre niveles hepáticos de triacilglicerol
El aumento significativo en la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos causada por TTA reducirá la disponibilidad de ácidos grasos para esterificación. La síntesis de triacilglicerol y colesterol es así reducida, y la secreción de VLDL desde el hígado disminuye. Esto se refleja en un nivel inferior de triacilglicerol en el hígado, triacilglicerol reducido en plasma, y masa de tejido adiposo reducida. La lipólisis basal y total no varía (datos no mostrados), y la relación entre los ácidos grasos libres del plasma y los cuerpos cetónicos disminuye (datos no mostrados). Esto indica un mayor flujo de ácidos grasos desde los tejidos periféricos al hígado para su oxidación.
Incluso un nivel hepático incrementado de triacilglicerol puede aliviarse mediante TTA. Alimentando ratas con un inhibidor de la oxidación de ácidos grasos se incrementará el nivel de triacilglicerol hepático resultando en un hígado graso. El ácido tetradecil-4-tiopropiónico (TTP) es un análogo de ácido graso con un átomo de azufre en la posición 4. Este análogo inhibe la \beta-oxidación de ácidos grasos debido a la formación de un inhibidor mitocondrial. Alimentando ratas con este análogo se produce la formación de ácidos grasos. Sin embargo, si las ratas se alimentan con una combinación de TTA y TTP, se evita la formación de hígado graso (Tabla 8). Esto demuestra evidencia de que TTA puede usarse para el tratamiento de dolencias con un nivel hepático incrementado de triacilglicerol.
Ratas macho Wistar tuvieron acceso libre al agua y pienso de mantenimiento para ratas. Fueron alimentadas con ácido palmítico o análogos de ácido graso suspendidos en CMC al 0,5% durante 6 días. En algunos experimentos se alimentaron TTA o TTP durante 3 días anteriores a la alimentación durante 6 días. Al finalizar el experimento, las ratas ayunaron toda la noche, se les dio muerte, se retiró el hígado, que se homogeneizó. Se midió triacilglicerol en el homogeneizado.
TABLA 8
Niveles hepáticos de triacilglicerol en ratas tratadas con ácido palmítico y análogos de ácido graso
durante 6 días (TTA: 150 mg/kg/día - TTP: 300 mg/kg/día)
3 días con prealimentación
6 días Palm TTA TTP TTA + TTP TTP + TTA
TG (\mumol/g) 10,9 \pm 3,3 7,7 \pm 2,9 95,4 \pm 14,7 15,1 \pm 1,7 33,1 \pm 7,6
Ejemplo 18
Se sintetizaron análogos de ácido graso en los que el átomo de azufre se movió a posiciones alejadas del grupo carboxílico del ácido graso. Cuando el átomo de azufre se colocó en posiciones de la cadena de carbono en posición impar (5, 7, 9, etc.), estos análogos eran parcialmente \beta-oxidados. La \beta-oxidación elimina dos átomos de carbono a la vez desde la terminación carboxílica del ácido graso, y tales análogos pueden a su vez ser \beta-oxidados hasta el átomo de azufre en posición 3. Puede por tanto pensarse que tales análogos puedan tener efectos similares al TTA. Los experimentos han demostrado que los análogos de ácido graso relacionados con tener un átomo de azufre en una posición con número impar en la cadena de carbono incrementará la \beta-oxidación mitocondrial (Tabla 9).
La \beta-oxidación mitocondrial se mide en el ejemplo 16 mediante el uso de [1-^{14}C]-palmitoil-L-carnitina como sustrato.
TABLA 9
Efecto de diferentes análogos de ácido graso sobre la \beta-oxidación mitocondrial en hígado de rata
Posición del átomo de S 3 5 7 Control: ácido palmitídico
Actividad (nmol/min/mg 0,81 \pm 0,16 0,61 \pm 0,06 0,58 \pm 0,09 0,47 \pm 0,06
de proteína)
Ejemplo 19
Ratas macho Zucker (fa/fa) obesas, pesando 100 g al inicio del experimento, se alojaron en pares en jaulas de alambre metálico en una cámara mantenida con ciclos luz - oscuridad de 12 horas y a una temperatura constante de 20 \pm 3ºC. Los animales se aclimataron durante al menos una semana bajo esas condiciones antes del inicio del experimento.
Se suspendieron TTA, ácido palmítico (control) en carboximetil celulosa (CMC) al 0,5% (p/v) y se administró a una dosis de 300 mg/día/kg de peso corporal, mediante intubación gástrica (alimentación forzada) una vez al día durante 10 días. Las ratas ayunaron durante 2 horas antes de la finalización del experimento. Se recogieron sangre y órganos. Los lípidos totales se extrajeron del hígado y plasma. Los lípidos se evaporaron, saponificaron y esterificaron antes de su separación usando un cromatógrafo de gases Carlo Erba 2900.
TABLA 10
Efecto de compuesto I (ácido tetradeciltioacético) sobre la composición de ácidos grasos
en ratas Zucker (fa/fa) obesas
composición de ácidos grasos en el hígado (% del total)
Ácido oleico Ácido tetradeciltioacético monoinsaturado
Control 9,9 \pm 1,4 0,0
Compuesto I 14,9 \pm 1,0 1,1 \pm 0,2
composición de ácidos grasos en el plasma (% del total)
Control 18,3 \pm 0,9 0,0
Compuesto I 22,1 \pm 0,5 0,2 \pm 0,1
La Tabla 10 muestra que la administración oral de TTA incrementa el nivel de ácido oleico tanto en el hígado como en el plasma. Igualmente se acumula tanto en el hígado como en el plasma un producto de TTA delta-9-desaturado.

Claims (26)

1. Uso de análogos de ácidos grasos de la fórmula general (I):
CH_{3} - [CH_{2}]_{m} - [x_{i} - CH_{2}]_{n} - COOR
- en la que n es un entero entre 1 y 12, y
- en la que m es un entero entre 0 y 23, y
- en la que i es un número impar e indica la posición relativa al COOR, y
- en la que X_{i} se selecciona de forma independiente entre sí entre el grupo que comprende O, S, SO, SO_{2} Se y CH_{2}, y
- en la que R representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, y
- con la condición de que al menos uno de los X_{i} no sea CH_{2},
o una sal, profármaco y complejo de los mismos, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de la obesidad en un animal.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que m 13.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que X_{i=3} es seleccionado entre el grupo que comprende O, S, SO, SO_{2}, Se y en el que X_{i=5-25} es CH_{2}.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3 en el que X_{i=3} es azufre.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 3 en el que X_{i=3} es selenio.
6. Un nuevo análogo de ácido graso de la fórmula general I
CH_{3} - [CH_{2}]_{m} - [x_{i} - CH_{2}]_{n} - COOR
- en la que n es un entero entre 1 y 12, y
- en la que m es un entero entre 0 y 23, y
- en la que i es un número impar e indica la posición relativa al COOR, y
- en la que X_{i} se selecciona de forma independiente entre sí entre el grupo que comprende O, S, SO, SO_{2}, Se y CH_{2}, y
- en la que R representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, y
- con la condición de que al menos uno de los X_{i} no sea CH_{2},
- siempre que si la fórmula contiene sólo 1X_{i} que no sea -CH_{2}-, entonces X_{i=3} no es O, S, SO, SO_{2}, Se,
o una sal, profármaco y complejo del mismo.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el mencionado animal es un humano
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el mencionado animal es un animal agrícola, como aves gallináceas, y mamíferos bovinos, ovinos, caprinos o porcinos.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el mencionado animal es un animal doméstico o mascota, como perro o gato.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el mencionado animal es un pescado o marisco, como salmón, bacalao, tilapia, berberechos, ostras, langostas o cangrejos.
\newpage
11. El uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5 y 7 a 10 en el que los análogos de ácidos grasos se formulan de tal forma que su concentración terapéutica efectiva pueda mantenerse sustancialmente continua en la sangre del animal durante su periodo de administración.
12. El uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5 y 7 a 11 en el que la composición del mencionado análogo de ácido graso está en forma de monodosis.
13. Una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de la obesidad en animales, comprendiendo la mencionada composición farmacéutica análogos de ácidos grasos de la fórmula general (I):
CH_{3} - [CH_{2}]_{m} - [x_{i} - CH_{2}]_{n} - COOR
- en la que n es un entero entre 1 y 12, y
- en la que m es un entero entre 0 y 23, y
- en la que i es un número impar e indica la posición relativa al COOR, y
- en la que X_{i} se selecciona de forma independiente entre sí entre el grupo que comprende O, S, SO, SO_{2}, Se y CH_{2}, y
- en la que R representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, y
- con la condición de que al menos uno de los X_{i} no sea CH_{2},
- siempre que si la fórmula contiene sólo 1 x_{i} que no es -CH_{2}-, entonces x_{i=3} no es O, S, SO, SO_{2}, Se,
o una sal, profármaco y complejo correspondiente,
14. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13 en la que la mencionada composición farmacéutica comprende en conjunción con los análogos de ácidos grasos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
15. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13 en la que m \geq 13.
16. Uso de análogos de ácidos grasos de la fórmula general (I):
CH_{3} - [CH_{2}]_{m} - [x_{i} - CH_{2}]_{n} - COOR
- en la que n es un entero entre 1 y 12, y
- en la que m es un entero entre 0 y 23, y
- en la que i es un número impar e indica la posición relativa al COOR, y
- en la que X_{i} se selecciona de forma independiente entre sí entre el grupo que comprende O, S, SO, SO_{2}, Se y CH_{2}, y
- en la que R representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, y
- con la condición de que al menos uno de los X_{i} no sea CH_{2}, o una sal, profármaco o complejo de los mismos, para la preparación de una composición para producir pérdida de peso o una reducción en la masa grasa de un humano o animal no humano.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 16 en el que el animal ha desarrollado un estado obeso.
18. El uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 16 ó 17 en el que el animal está adaptado a baja energía.
19. El uso de acuerdo con la reivindicación 16 a 18 en el que m \geq 13.
20. El uso de acuerdo con la reivindicación 18 en el que X_{i=3} es seleccionado entre el grupo que comprende O, S, SO, SO_{2} Se y en el que X_{i=5-25} es CH_{2}.
21. El uso de acuerdo con la reivindicación 20 en el que X_{i=3} es azufre.
22. El uso de acuerdo con la reivindicación 20 en el que X_{i=3} es selenio.
23. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 17 ó 18 en la que el mencionado animal es un humano.
24. Uso de análogos de ácidos grasos de la fórmula general (I):
CH_{3} - [CH_{2}]_{m} - [x_{i} - CH_{2}]_{n} - COOR
- en la que n es un entero entre 1 y 12, y
- en la que m es un entero entre 0 y 23, y
- en la que i es un número impar e indica la posición relativa al COOR, y
- en la que X_{i} se selecciona de forma independiente entre sí entre el grupo que comprende O, S, SO, SO_{2}, Se y CH_{2}, y
- en la que R representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, y
- con la condición de que al menos uno de los X_{i} no sea CH_{2},
- o una sal, profármaco y complejo de los mismos, para la preparación de un producto alimenticio para la modificación de la distribución y contenido en grasa de animales para mejorar la calidad de la carne o producto como leche y huevos.
25. El uso de acuerdo con la reivindicación 24 en el que el mencionado animal es un animal agrícola, como aves gallináceas, y mamíferos bovinos, ovinos, caprinos o porcinos.
26. El uso de acuerdo con la reivindicación 24 en el que el mencionado animal es un pescado o marisco, como salmón, bacalao, tilapia, berberechos, ostras, langostas o cangrejos.
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