DE69927805T2 - Neue fettanaloge zur behandlung von sekundärer restenose - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Fettsäure-Analogen zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung und/oder Prävention von sekundärer Restenose. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung der genannten Analogen, wenn die Restenose durch prozedurales vaskuläres Trauma verursacht ist.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Es wurde festgestellt, dass viele pathologische Zustände mit einer Proliferation der glatten Muskelzellen verbunden sind. Solche Zustände umfassen Restenose, Atherosklerose, koronare Herzerkrankung, Thrombose, Myokardinfarkt, Iktus, Neoplasmen des glatten Muskels, z.B. Leiomyom und Leiomyosarkom des Darms und des Uterus und Gebärmutterleiomyom oder Gebärmutterfibrom.
  • Jedes Jahr werden über 1/2 Million intravaskuläre operative Eingriffe durchgeführt. Obgleich solche invasiven Verfahren sich mit der Zeit weiter verbessern, misslingen jedes Jahr 30 bis 50 % der durchgeführten Operationsverfahren als Resultat von Restenose, d.h. der Bildung von sekundärer Stenose. Die Verringerung der Restenose wird daher oft als der kritischste Faktor bei der Steigerung des Erfolgs, der bei der Behandlung von kardiovaskulärer Erkrankung durch die Verwendung von intravaskulären operativen Eingriffen, z.B. Angioplastie, Atherektomie, und Verfahren, die Stents und Lasertechnologie verwenden, realisiert wird, genannt.
  • Bei der Ballonangioplastie, z.B. perkutane transluminale Koronarangioplastie (PTCA) wird ein kleiner Einschnitt an einer Arterie im Bein oder Arm des Patienten gemacht und in die Arterie wird ein langer hohler Schlauch der sogenannte "Führungskatheter", eingesetzt. Dann werden ein dicker Führungsdraht und ein deflatierter Ballonkatheter in den Führungskatheter eingesetzt und sorgfältig durch die Blutgefäße des Patienten unter Anwendung einer Röntgenstrahlvisualisierung vorwärts bewegt. Der deflatierte Ballon wird nach vorne bewegt, bis er die Stelle der luminalen Verengung erreicht; an diesem Punkt inflatiert der Arzt den Ballon ein oder mehrmals bis zu einem Druck von etwa 4 bis 6 atm für etwa 60 s. Wenn der Ballon inflatiert ist, zerreißt und bricht er den Plaque und dehnt die Muskelfaser in der Arterienwand über ihre Fähigkeit hinaus, sich vollständig wieder zurückzufahren. Obgleich bei diesem Verfahren kein Plaque entfernt wird, erhöht das Brechen des Plaques und das Dehnen der Arterienwand das Gefäßlumen, wodurch für einen verstärkten Blutfluss gesorgt wird.
  • Die Restenose, die solche Verfahren begleitet, ist durch Plättchenaggregation und -Adhäsion, Proliferation der glatten Muskelzellen, Verengung des Gefäßlumens, beschränkte Vasodilatation und eine Erhöhung beim Blutdruck gekennzeichnet. Es wurde berichtet, dass glatte Muskelzellen in der Intimalschicht der Arterien innerhalb von etwa 2 bis 3 Tagen nach diesen Verfahren in den Wachstumszyklus eintreten und einige Tage danach sich vermehren (intimale Hyperplasie).
  • Verbindungen, von denen beschrieben wurde, dass sie die glatte Muskelproliferation in vitro unterdrücken, haben unerwünschte pharmakologische Nebenwirkungen, wenn sie in vivo eingesetzt werden. Heparin ist ein Beispiel für eine solche Verbindung, von der beschrieben wird, dass sie die Proliferation der glatten Muskelzellen in vitro inhibiert, wenn sie aber in vivo verwendet wird, hat sie die potentielle nachteilige Nebenwirkung, dass sie die Gerinnung inhibiert.
  • Wie aus dem Vorstehenden klar wird, bleiben viele Probleme bei der Verwendung von inhibitorischen Arzneimitteln, um wirksam die Mobilisierung der glatten Muskelzellen und ihre Proliferation zu behandeln, ungelöst. Es wäre in hohem Maße vorteilhaft, neue Zusammensetzungen oder Verfahren zur Inhibierung von Stenose, Restenose oder verwandten Krankheiten durch Proliferation und Mobilisierung von vaskulären glatten Muskelzellen nach z.B. traumatischer Verletzung von Gefäßen, die während der Gefäßchirurgie erfolgt ist, zu verhindern.
  • Eine Behandlung mit modifizierten Fettsäuren stellt einen neuen Weg zur Behandlung dieser Krankheiten dar.
  • EP 0 345 038 und PCT/NO 95/00195 beschreibt die Verwendung von nicht-β-oxidierbaren Fettsäure-Analogen zur Behandlung von hyperlipdämischen Zuständen. Es wurde nun gefunden, dass diese Fettsäure-Analogen einen breiteren Anwendungsbereich besitzen.
  • In Nahrungsaufnahmeexperimenten mit den Fettsäureanalogen der vorliegenden Erfindung zeigen die Resultate, dass diese Verbindungen die adipose Gewebemasse und das Körpergewicht senken und somit wirksame Arzneimittel für die Behandlung von Fettleibigkeit und Übergewicht sind. Diese Resultate werden in der gleichzeitig anhängigen Anmeldung der Anmelder PCT/NO 99/00135 beschrieben und beansprucht.
  • Wir haben auch gezeigt, dass die Fettsäureanalogen wirksame antidiabetische Verbindungen mit einem sehr starken Effekt auf die Glucose- und Insulinlevel sind. Diese Resultate werden in der gleichzeitig anhängigen Anmeldung der Anmelder PCT/NO 99/0136 beschrieben und beansprucht.
  • Wir haben gezeigt, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Bildung von sekundärer Stenose inhibieren und demnach betrifft die vorliegende Anmeldung die Verwendung dieser Verbindungen zur Prävention und/oder Behandlung von Restenose.
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen sind durch geringere Modifikationen der natürlichen Fettsäuren gekennzeichnet. Schwefel, Selen oder Sauerstoff sind vorzugsweise für einen oder mehrere der Kohlenstoffe in der Fettsäurehauptkette eingesetzt. Die durch die Formel I definierten Verbindungen haben Eigenschaften, die ihnen eine einzigartige Kombination biologischer Wirkungen geben.
  • Tetradecylthioessigsäure (TTA) und Tetradecylselenessigsäure (TSA) sind äußerst gründlich untersucht, und wir haben verschiedene günstige Wirkungen in verschiedenen Tiermodellsystemen gezeigt.
  • Die Studien haben gezeigt, dass TTA Eigenschaften hat, die natürlichen Fettsäuren sehr ähnlich sind, wobei der Hauptunterschied darin besteht, dass TTA durch das mitochondriale β-Oxidationssystem nicht oxidiert wird. Es hat sich allerdings gezeigt, dass das Vorliegen von Verbindungen der vorliegenden Erfindung die β-Oxidation von anderen (nicht-substituierten) Fettsäuren erhöht.
  • Eine Verabreichung von TTA an Ratten über 12 Wochen verdoppelte den Leber- und Plasmagehalt an einfach ungesättigten Fettsäuren (hauptsächlich Ölsäure), nahezu, während mehrfach ungesättigte Fettsäuren (hauptsächlich Linolsäure und DHA) verringert waren. Demnach modifiziert die Verbindung der vorliegenden Erfindung die Zusammensetzung der Lipide in verschiedenen Geweben.
  • Die Fütterung moderater Dosen an TTA an Tiere wie Ratten, Mäuse, Kaninchen und Hunde senkte sowohl Plasma-Cholesterin- als auch Triacylglycerin-Level innerhalb von Tagen der Behandlung. Wir haben dieselbe Wirkung auch für TSA gezeigt, und erfindungsgemäße Verbindungen mit in den Positionen 5 und 7 substituiertem Schwefel zeigten, dass sie die β-Oxidation erhöhen, und damit wird erwartet, dass auch diese Fettsäureanalogen die Plasmalevel an Triacylglycerinen und Cholesterin senken werden. TTA und TSA sind in dieser Hinsicht weitaus wirksamer als mehrfach ungesättigte Fettsäuren wie EPA.
  • Die experimentellen Daten der vorliegenden Erfindung haben unerwarteter Weise gezeigt, dass die Bildung von sekundärer Stenose (Restenose) nach Angioplastie in verschiedenen Tiermodellen, denen die Verbindungen der Formel I entweder oral oder lokal verabreicht wurden, deutlich reduziert oder inhibiert ist. Dies wird im experimentellen Abschnitt, Beispiele 3 und 4, deutlich demonstriert, wobei diese beweisen, dass der Arteriendurchmesser mehrere Wochen nach dem Angioplastieverfahren bei Tieren, denen TTA gegeben wurde, beibehalten wird, während der Durchmesser bei Kontrolltieren deutlich verringert ist. Diese in vivo-Resultate demonstrieren das Potential dieser Verbindungen für die Prävention der Bildung von sekundärer Stenose klar.
  • Die Wirkmechanismen für die Bildung von Restenose nach PTCA sind noch nicht vollständig geklärt, es wurde aber gezeigt, dass Restenoseläsionen eine Hypertrophie von glatten Muskelzellen in den Intimalschichten der Gefäße haben.
  • Normale Blutgefäße sind mit einer Schicht aus Endothelzellen ausgekleidet. Das Endothel setzt lokale Faktoren, z.B. Stickoxid, Prostaglandin I2 und Prostacyclin in die Gefäßwand (intramurale Freisetzung) und in den Blutstrom (intraluminale Freisetzung) frei. Diese Faktoren halten den Gefäßtonus (Gefäßrelaxation) aufrecht, inhibieren die Gerinnselbildung an der Gefäßinnenseite (Thrombozytenadhäsion und -aggregation), inhibieren das Anhaften von Monozyten und die Chemotaxis und inhibieren eine glatte Muskelzellenmigration und -proliferation. Als Resultat dieses Prozesses tritt Vasodilatation und Thrombolyse auf und der Blutfluss wird aufrecht erhalten. Wenn das Endothel disfunktionell oder beschädigt ist, werden allerdings Stickoxid- und Prostacyclin-Freisetzung beeinträchtigt. Thrombozyten-Aggregation und -Adhäsion können ungehindert erfolgen, wobei von Thrombozyten abgeleitete Produkte direkt auf die glatten Muskelzellen wirken, wobei eine Vasokonstriktion verursacht wird. Das Nettoresultat ist ein Blutgefäß, das in hohem Maße für Thrombose und Vasospasmus anfällig ist.
  • Atherosklerose kann sich aus einer Vielzahl von Gründen innerhalb eines Blutgefäßes über einen Zeitraum von Jahren bilden. Die resultierende Läsion oder Plaque kann progressiv das Gefäß verschließen und den Blutstrom zu den lebenswichtigen Organen behindern.
  • Die beschriebenen vasokonstriktiven physiologischen Mechanismen treten sowohl in peripheren als auch in Koronararterien auf, allerdings sind die Folgen der Prozesse in den Koronararterien lebensbedrohlicher. Koronararterien, die Arterien des Herzens, perfundieren den Herzmuskel mit oxygeniertem arteriellem Blut. Sie liefern essentielle Nährstoffe und sorgen für den Austausch von metabolischem Abfall und Gas. Diese Arterien unterliegen unaufhörlichen Versorgungsanforderungen für einen kontinuierlichen Blutfluss während des Lebens des Patienten. Eine schwere proximale Koronarstenose mit Endothelverletzung induziert cyclische Koronarstromreduktionen ("CFRs"). Diese sind periodische oder spastische progressive Reduktionen im Blutfluss in der verletzten Arterie. CFR-Episoden sind mit klinischen Syndromen akuter ischämischer Herzerkrankung, die instabile Angina, akuten Myokardinfarkt und plötzlichen Tod umfassen, korreliert. Die gängige pathophysiologische Verknüpfung ist eine Endothelialverletzung mit Vasospasmus und/oder Thrombusbildung.
  • Wie angegeben, weisen die vorliegenden Verbindungen auch eine Lipid-senkende Wirkung auf, und die Verabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung ist somit die Verbindung der Wahl zur Behandlung oder Prävention von mit Arterien in Verbindung stehenden Krankheiten. Die geringe Toxizität dieser Verbindungen macht sie als prophylaktische Mittel, die Säugern gegeben werden, die Bedarf dafür haben, beispielsweise um die Bildung von primärer Stenose zu verhindern, sehr geeignet.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung offenbart, dass modifizierte Fettsäureanaloge in nicht-zytotoxischen Konzentrationen zur Behandlung und/oder Prävention von Stenose und Restenose eingesetzt werden können.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Fettsäure-Analogen der allgemeinen Formel (I): CH3-[CH2]m-[xi-CH2]n-COOR
    – worin n eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist, und
    – worin m eine ganze Zahl von 0 bis 23 ist, und
    – worin i eine ungerade Zahl, die die Position relativ zu COOR angibt, ist, und
    – worin Xi unabhängig von einander aus der Gruppe umfassend O, S, SO, SO2, Se und CH2 ausgewählt sind, und
    – worin R für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht,
    – mit der Maßgabe, dass mindestens ein Xi nicht CH2 ist,
    oder eines Salzes oder Prodrugs davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung und/oder Prävention von primärer und/oder sekundärer Stenose.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auf die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I zur Behandlung und/oder Prävention von Restenose, die durch ein prozedurales vaskuläres Trauma hervorgerufen wird.
  • Eine Ausführungsform der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I, worin m ≥ 13 ist.
  • Eine derzeit bevorzugte Ausführungsform der Erfindung umfasst die Formel I, worin XI=3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O, S, SO, SO2 und Se, und worin Xi=5-25 CH2 ist.
  • Tetradecylthioessigsäure (TTA) und Tetradecylselenessigsäure (TSA), d.h. Xi=3 ist Schwefel bzw. Selen, sind derzeit bevorzugte Verbindungen.
  • FIGURENLEGENDE
  • 1 zeigt eine Iliakalarterie eines Kontrolltiers 6 Wochen nach Verletzung durch einen Ballon;
  • 2 zeigt eine Iliakalarterie aus einem Tier, dem TTA gegeben wurde, 6 Wochen nach Verletzung durch einen Ballon;
  • 3 zeigt die inhibierende Wirkung von TTA auf das Wachstum von glatten Muskelzellen.
  • DEFINITIONEN
  • Primäre Stenose
  • Der Ausdruck Stenose bezieht sich auf eine Striktur eines beliebigen Kanals und speziell auf eine Verengung einer der Herzklappen. Primäre Stenose bezieht sich auf die Bildung von Stenose durch einen Krankheitszustand, z.B. Atherosklerose.
  • Sekundäre Stenose (Restenose)
  • Die Ausdrücke "sekundäre Stenose" oder "Restenose" beziehen sich auf das Wiederauftreten von Stenose nach korrektiver Operation, d.h. Verengung einer Struktur (üblicher Weise einer Koronararterie) nach der Entfernung oder Reduktion einer früheren Verengung.
  • Prozedurales vaskuläres Trauma
  • Der Ausdruck prozedurales vaskuläres Trauma bezieht sich auf Zustände, die durch vaskuläre chirurgische Verfahren wie z.B. Angioplastie, Atheroektomie, Stenteinsetzen (z.B. in ein Gefäß), Thrombektomie und Transplantation, verursacht werden.
  • Proliferation
  • Der Ausdruck "Proliferation", wie er hier verwendet wird, meint eine Erhöhung der Zellzahl, d.h. durch Mitose der Zellen.
  • VERABREICHUNG DER VERBINDUNGEN DER VORLIEGENDEN ERFINDUNG
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen können als pharmazeutisches Medikament direkt dem Säuger durch eine beliebige geeignete Technik verabreicht werden, einschließlich parenteral, intranasal, oral oder durch Absorption durch die Haut. Sie können lokal oder systemisch verabreicht werden. Der spezifische Verabreichungsweg für jedes Mittel wird z.B. von der medizinischen Geschichte abhängen.
  • Beispiele für eine parenterale Verabreichung umfassen subkutane, intramuskuläre, intravenöse, intraarterielle und intraperitoneale Verabreichung.
  • Als allgemeiner Vorschlag wird die gesamte pharmazeutisch wirksame Menge jeder der Verbindungen, die parenteral verabreicht wird, pro Dosis vorzugsweise im Bereich von 5 mg/kg/Tag bis 1000 mg/kg/Tag, bezogen auf das Patientengewicht, liegen, obgleich, wie oben angegeben wurde, diese sehr viel dem therapeutischen Ermessen unterliegen wird. Es wird erwartet, dass für TTA eine Dosis von 100 bis 500 mg/kg/Tag bevorzugt ist und dass die Dosierung für TSA von 10 bis 100 mg/kg/Tag reichen könnte.
  • Wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung kontinuierlich gegeben werden, werden sie typischer Weise durch 1 bis 4 Injektionen pro Tag oder durch kontinuierliche subkutane Infusionen, z.B. unter Verwendung einer Minipumpe, verabreicht. Es kann eine intravenöse Beutellösung verwendet werden. Der Schlüsselfaktor bei der Auswahl einer geeigneten Dosis ist das erzielte Resultat.
  • Zur parenteralen Verabreichung werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer Ausführungsform im Allgemeinen formuliert, indem jede mit dem gewünschten Reinheitsgrad in einer injizierbaren Einzeldosisform (Lösung, Suspension oder Emulsion) mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, d.h. einem, der für den Empfänger bei den Dosierungen und Konzentrationen, die verwendet werden, nicht toxisch ist und mit anderen Ingredienzien der Formulierung kompatibel ist.
  • Im Allgemeinen werden die Formulierungen hergestellt, indem die Verbindungen der vorliegenden Erfindung jeweils einheitlich und innig mit flüssigen Trägern oder fein verteilten festen Trägern oder beiden in Kontakt gebracht werden. Dann wird das Produkt, wenn dies erforderlich ist, zu der gewünschten Formulierung geformt. Vorzugsweise ist der Träger ein parenteraler Träger, bevorzugter eine Lösung, die mit dem Blut des Empfängers isotonisch ist. Beispiele für solche Trägervehikel umfassen Wasser, Salzlösung, Ringer's-Lösung und Dextroselösung. Nicht-wässrige Vehikel, z.B. fixierte Öle und Ethyloleat, sind hierin ebenfalls nützlich, ebenso wie Liposome.
  • Der Träger kann geeigneter Weise geringere Mengen an Additiven enthalten, z.B. Substanzen, die die Isotonizität und die chemische Stabilität erhöhen. Solche Materialien sind für die Empfänger bei den verwendeten Dosierungen und Konzentrationen nicht toxisch und umfassen Puffer, z.B. Phosphat, Citrat, Succinat, Essigsäure und andere organische Säuren oder ihre Salze; Antioxidanzien, z.B. Ascorbinsäure; Immunglobuline; hydrophile Polymere, z.B. Polyvinylpyrrolidon; Aminosäuren, wie z.B. Glycin, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Arginin; Monosaccharide, Disaccharide und andere Kohlenhydrate, einschließlich Cellulose oder ihre Derivate, Glucose, Mannose oder Dextrine; Chelatbildner, wie z.B. EDTA; Zuckeralkohole wie z.B. Mannit oder Sorbit; Gegenionen wie z.B. Natrium; und/oder nicht-ionische oberflächenaktive Mittel, z.B. Polysorbate, Poloxamere, oder PEG.
  • Für orale pharmakologische Zusammensetzungen können als solches Trägermaterial, z.B. Wasser, Gelatine, Gummi, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat, Talk, Öle, Polyalkylenglykol, Petroleumgelee und dergleichen eingesetzt werden. Eine derartige pharmazeutische Zubereitung kann in Einzeldosisform vorliegen und kann zusätzlich andere therapeutisch wertvolle Substanzen oder herkömmliche pharmazeutische Adjuvanzien, z.B. Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Emulgatoren, Puffer und dergleichen enthalten. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in herkömmlichen flüssigen Formen, z.B. Tabletten, Kapseln, Dragees, Ampullen und dergleichen, und in herkömmlichen Dosierungsformen, z.B. als Trockenampullen und als Suppositorien und dergleichen vorliegen.
  • Die Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann ohne Nahrungsbeschränkung erfolgen oder kann mit einer Ernährungsbeschränkung verbunden sein, z.B. als Grenze bei der täglichen Nahrungs- oder Kalorienaufnahme, wie es für den einzelnen Patienten erwünscht ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst eine lokale Verabreichung der Verbindungen. Seit kurzem ist eine stellenspezifische Arzneimittelabgabe an die Arterienwand zu einer neuen Strategie zur Behandlung von vaskulären Erkrankungen, einschließlich Gefäßrestinose nach PTCA, geworden. Diese Arzneimittelabgabesysteme umfassen: (1) intravaskuläre Vorrichtungen für eine ortsspezifische (Koronararterien)-Arzneimittelabgabe, umfassend Doppelballonkatheter, poröse Ballonkatheter, mikroporöse Ballonkatheter, Kanalballonkatheter, Ballon-über-Stent-Katheter, Hydrogel-beschichtete Ballonkatheter, iontophoretische Ballonkatheter und Stentvorrichtungen; (2) periadventitiale und epicardiale Arzneimittelabgabevorrichtungen, die eine chirurgische Implantation erfordern, welche Arzneimittel-eluierende Polymermatrizes und eine iontophoretische Patch-Vorrichtung umfassen; und (3) intramurale Injektion von Arzneimittel-eluierenden Mikropartikeln.
  • Außerdem werden die erfindungsgemäßen Verbindungen geeigneter Weise in Kombination mit anderen Behandlungen zur Bekämpfung oder Prävention von Restenose verabreicht.
  • Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele vollständiger verstanden werden. Sie sollten allerdings nicht als Beschränkung des Rahmens der Erfindung konstruiert sein.
  • EXPERIMENTELLER ABSCHNITT
  • VERFAHREN UND RESULTATE
  • BEISPIEL 1
  • Herstellung und Charakterisierung der Verbindungen
  • a) Synthese der Verbindungen
  • Fettsäuren mit dem Heteroatom in variablen Positionen wurden nach der allgemeinen Beschreibung für 3-substituierte Analoge (siehe unten) mit der folgenden Modifikation synthetisiert:
    Alkyl-Halogen wurde durch Alcansäure-Halogen ersetzt und HS-CHCOOR wurde durch Alkyl-SH ersetzt.
  • Die folgenden Fettsäure-Analogen wurden hergestellt und charakterisiert:
    Figure 00100001
  • Die Produktreinigung erfolgte wie unten beschrieben. Reinheit > 95 %. Die Struktur wurde durch Massenspektrometrie bestätigt.
  • b) Synthese der 3-substituierten Fettsäure-Analogen
  • Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen, in denen der Substituent Xi=3 ein Schwefelatom oder ein Selenatom ist, können nach dem folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt werden:
  • X ist ein Schwefelatom:
  • Die Thio-substituierte Verbindung, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann durch das unten angegebene allgemeine Verfahren hergestellt werden:
    Figure 00100002
  • Die Schwefelverbindung, nämlich Tetradecylthioessigsäure (TTA) (CH3-(CH2)13-S-CH2-COOH) wurde hergestellt, wie es in EP-0 345 038 gezeigt ist.
  • X ist ein Selenatom:
  • Die gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzte Selen-substituierte Verbindung kann durch das folgende allgemeine Verfahren hergestellt werden:
    • 1. Alkyl-Hal + KSeCN ⇒ Alkyl-SeCN...
    • 2. Alkyl-SeCN + BH4 – ⇒ Alkyl-Se–
    • 3. Alkyl-Se– + O2 ⇒ Alkyl-Se-Se-Alkyl
  • Diese Verbindung wurde durch sorgfältige Kristallisation aus Ethanol oder Methanol gereinigt.
  • Figure 00100003
  • Die Endverbindung, z.B. wenn Alkyl Tetradecyl ist, (CH3-(CH2)13-Se-CH2-COOH (Tetradecylselenessigsäure (TSA)) kann durch Kristallisation aus Diethylether und Hexan gereinigt werden. Dieses Produkt kann durch NMR, IR und Molekulargewichtsbestimmung vollständig charakterisiert werden.
  • Die Verfahren zur Synthese und Isolierung dieser Schwefel- und Selenverbindungen und die Verbindung, in der X in Formel I Sauerstoff (O), Schwefel-I-oxid (SO) und Schwefeldioxid (SO2) ist, sind im Europäischen Patent Nr. 0 345 038 und in der Internationalen Patentanmeldung Nr. WO 97/03663 beschrieben.
  • BEISPIEL 2
  • Toxizitätsstudie für TTA
  • Es wurde eine 28-tägige Toxizitätsstudie bei Hunden nach den GLP-Richtlinien von Corning Hazleton (Europe), England, durchgeführt. Eine orale Verabreichung von TTA bei Dosiskonzentrationen bis zu 500 mg/kg/Tag wurden im Allgemeinen gut toleriert. Einige Lipid-bezogene Parameter wurden bei Tieren, denen hohe Dosierungen gegeben wurden, gesenkt. Dies steht in Übereinstimmung mit der pharmakologischen Aktivität von TTA.
  • Die Dosiskonzentration von 500 mg/kg/Tag zeigte auch Körpergewichtsverlust. Es gab keine Anzeichen von Toxizität bei Dosiskonzentrationen von 50 oder 500 mg/Tag/kg. Von Covance Laboratories Limited, England wurden Tests auf mutagene Aktivität durchgeführt. Es wurde der Schluss gezogen, dass TTA und TSA in Stämmen von Salmonella typhimurium und Escherichia coli keine Mutationen induzieren. Darüber hinaus war TTA nicht mutagen, wenn es in Maus-Lymphomzellen und L5178Y getestet wurde.
  • Die Konzentration der Verbindungen, die in S. ryphimurium und E. coli getestet wurden, waren 3 bis 1000 mg/Platte (TTA) und 2 bis 5000 mg/Platte (TSA). In Maus-Lymphom-Zellen, L5178Y, war die Konzentration 2,5 bis 50 mg/ml.
  • Es wurde gefunden, dass TSA und TTA in diesen Tests nicht mutagen sind. TSA und TTA wurden auf chromosomale Anomalien in kultivierten Chinesischen Hamster-Eierstockzellen getestet und durch die getesteten Dosen (12 bis 140 mg/ml) wurden keine Anomalien induziert.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher als pharmazeutische Verbindungen diesbezüglich potentiell einsetzbar.
  • BEISPIEL 3
  • Prävention von Restenose bei Kaninchen, denen TTA oral gegeben wurde
  • Vierzehn Chinchilla (Chbb:CH)-Kaninchen jedes Geschlechts wurden statistisch eingeteilt, entweder erhielten sie eine Ergänzung mit TTA-Fettsäuren (800 mg täglich) (durchschnittliches Gewicht 3,6 ± 0,09 kg) oder sie erhielten Placebo (durchschnittliches Gewicht 3,5 ± 0,47 kg).
  • Die Tiere wurden mit TTA vorbehandelt, die als orale Ergänzungen vermischt mit den täglichen Futterpellets über 3 Wochen gegeben wurde, um eine Akkumulation der Fettsäureanalogen in den Geweben sicherzustellen.
  • Das lokale ethische Komitee für Tierpflege und Verwendung genehmigte das experimentelle Protokoll.
  • TTA wurde synthetisiert, wie es im Abschnitt Verfahren beschrieben ist. Alle anderen Chemikalien stammten aus üblichen Handelsquellen und hatten Analysenqualität.
  • Angioplastieverfahren
  • Nach Vormedikation mit 0,5 ml Fentanyl (0,315 mg/ml) und Fluanison (10 mg/ml) (Hypnorm®) intramuskulär, wurden die Kaninchen anästhesiert, indem ihnen 4 mg/kg Diazepam intraperitoneal verabreicht wurde und die Anästhesie wurde durch zusätzliche 0,3 bis 0,4 ml eines 1:1-Gemisches von Hypnorm® und Diazepam, das üblicher Weise einmal während des Verfahrens notwendig ist, aufrecht erhalten.
  • Nach lokaler Infiltration der Haut mit Lignocain (Xylocaine®) und chirurgischem Einschnitt wurde die rechte Carotidarterie durch eine 6F-Scheide kanüliert. Es wurde ein Bolus von 100 E/kg Heparin intraarteriell verabreicht. Vor der Angioplastie wurde eine Angiographie in Vorderansicht durch Injizieren von 3 ml Ioxaglat (Hexabrix®) als Kontrastmittel über einen Berman®-Katheter injiziert.
  • Ein Angioplastie-Ballonkatheter (Express®) mit 2,5 mm wurde im proximalen Teil jeder Iliakalarterie positioniert, und es wurde eine Ballonangioplastie mit zwei Balloninflationen an derselben Stelle in jeder Arterie mit 8 und 12 atm für 30 Sekunden jeweils durchgeführt, um die Arterie zu überdehnen. Der Ballonmarker, in der Mitte des 20 mm-langen Ballons, wurde über das ilio-sakrale Gelenk gelegt, auf diese Weise wurde sichergestellt, dass der Ballon an identischen Stellen positioniert war. Eine Inflation wurde unter Verwendung eines Druckmanometers (Encore® 26 inflation device, Scimed, Boston Scientific Corporation) durchgeführt.
  • Eine weitere Angiographie wurde in derselben Vorderansicht wie die erste Angiographie durchgeführt, um die Arteriendurchgängigkeit sicherzustellen. Die Carotidarterie wurde ligiert, und die Haut wurde mit Nähten geschlossen. Für die ersten Tage wurde Buprenorfin, 0,3 mg, (Temgesic®) und Penicillin subkutan einmal täglich gegeben. Eine Nachsorge-Angiographie wurde in der selben Vorderansicht nach 10 Wochen durchgeführt, wobei dem selben Verfahren wie dem oben angegebenen gefolgt wurde und Ioxaglat (Hexabrix®) als Kontrastmittel verwendet wurde. Die Scheide wurde in die linke Carotidarterie eingesetzt. Um die Wanddicke und den Lumendurchmesser quantitativ zu bestimmen, wurde ein intravaskulärer Ultraschall durchgeführt. Nach der Angiographie wurde eine Laparotomie durchgeführt und die abdominale Aorta wurde mit einer 18G-Infusionsnadel kanüliert. Die Tiere wurden durch Verabreichung einer Überdosis an Pentobarbital intraarteriell über die Scheide in der linken Carotidarterie getötet. Die Iliakalarterien wurden durch Infusion von 2%igem Glutaraldehyd in die distale Aorta unter einem Druck von 100 mmHg über 15 Minuten Perfusions-fixiert, wobei eine Kanüle in der unteren Hohlvene als Efflux verwendet wurde.
  • Quantitative Angiographie
  • Die Bilder bzw. Rahmen mit maximaler Trübung aus Basislinien-Angiographien (vor und nach Dilatation) wie auch aus der Nachsorgeangiographie wurden für eine anschließende quantitative Analyse gespeichert. Der Arteriendurchmesser vor und nach Dilatation wie auch das Ballon-zu-Arterie-Verhältnis wurden gemessen. Der minimale luminale Durchmesser, der Referenzdurchmesser und Stenose wurden bestimmt. Alle Messungen wurden mit einem digitalen elektronischen Tastzirkel (Sandhill, Modell EC-1) (12) durchgeführt. Ein Ballonangioplastie-Katheter (Express®, 2,5 mm), der am Abdomen platziert war und mit 4 Atmosphären (beurteilter Ballondurchmesser 2,5 mm) dilatiert wurde, diente zur Eichung. Die Resultate sind in Tabelle 2 angegeben.
  • TABELLE 1 Angiographie-Messungen
    Figure 00140001
  • Akute Zunahme: Minimaler luminaler Durchmesser (MLD) nach Dilatation minus Arteriendurchmesser vor Dilatation. Später Verlust: MLD nach Dilatation minus MLD bei Kontrollangiographie. Verlustindex: Später Verlust dividiert durch akute Zunahme.
  • Die in der Tabelle angegebenen Resultate beweisen klar, dass der Durchmesser der Arterien nach dem Dilatationsverfahren für die Kontrollgruppe und die behandelten Gruppen gleich ist. Bei der Nachsorge nach 6 Wochen allerdings zeigen die Resultate, dass die TTA die Verringerung im Arteriendurchmesser inhibierte und die TTA somit fähig ist, die Bildung von Restenose zu verhindern oder zu verringern.
  • BEISPIEL 4
  • Prävention von Restenose bei Miniaturschweinen
  • Lokale Verabreichung von TTA
  • Es wurden verschiedene lokale Arzneimittelabgabesysteme entwickelt, um eine lokale Anwendung von pharmakologischen Mitteln in Verbindung mit PTCA zu ermöglichen. In dieser Studie wurden 20 Miniaturschweine statistisch in Placebobehandlung oder aktive Behandlung mit dem Fettsäureanalogen Tetradecylthioessigsäure (TTA) über einen Transport®-multiporösen Angioplastie-Ballonkatheter randomisiert. Dieser Katheter ist eine Hülse, die den Ballon umgibt, und das Arzneimittel wird durch ein getrenntes Lumen, das mit der Hülse, die viele Löcher hat, verbunden ist, abgegeben.
  • Eine Koronarballonangioplastie-Verletzung unter Verwendung eines übergroßen Ballons wurde mit dem LAD oder LCx, gefolgt von drei Bolus-Abgaben von 0,5 ml (0,33 mg/ml TTA) an aktivem Arzneimittel/Placebo durchgeführt. Eine quantitative Angiographie, wie sie in den vorstehenden Abschnitten angegeben ist, wurde vor und nach Verletzung und nach 4 Wochen Nachsorge durchgeführt. Anschließend wurden die Schweine getötet, mit Glutaraldehyd perfusionsfixiert und die Gefäße zur Histologie mit Computer-unterstützter Planimetrie präpariert. Radioaktiv-markierte 1-14C-TTA wurde lokal zwei zusätzlichen Schweinen verabreicht und bestätigt das Vorliegen des aktiven Arzneimittels in den Koronararterien nach 4 und 6 Wochen.
  • Der luminale Durchmesser (mm) vor, nach und bei der Nachsorge (6 Wochen nach Ballonverletzung) ist in Tabelle 2 angegeben.
  • TABELLE 2 Luminaler Durchmesser (mm) vor und nach PTCA und bei der Nachsorge
    Figure 00150001
  • Die maximale Intimaldicke war bei der behandelten Gruppe verglichen mit der Placebogruppe unverändert.
  • Die Resultate sind auch in den beigefügten 1 und 2 sichtbar gemacht, welche die Iliakalarterie 6 Wochen nach Ballonverletzung für ein Kontrolltier bzw. ein Tier, dem TTA verabreicht worden war, zeigen.
  • TABELLE 3 IVUS (intravaskulärer Ultraschall)
    Figure 00160001
  • Die ICUS (intrakoronarer Ultraschall)-Resultate stehen mit den Angiographiedaten in Übereinstimmung.
  • Histologie:
  • Die dilatierten Segmente der Iliakalarterien wurden durch Fluoreskopie lokalisiert, wobei das iliosakrale Gelenk als anatomische Markierung verwendet wurde, und im Block seziert. Reihenschnitte wurden prozessiert und die Segmente wurden in Paraffin eingebettet. Querschnitte wurden mit Hematoxylin-Eosin und Verhoeff-van Gieson-Färbungen gefärbt. Alle Schnitte wurden bezüglich intimer Proliferation, Unterbrechung der inneren elastischen Lamina, des Vorliegens von luminalem und intramuralem Thrombus und auf Gefäßfläche (Daten nicht gezeigt) beurteilt.
  • BEISPIEL 5
  • Reduzierte Proliferation von glatten Muskelzellen
  • Restenoseläsionen können eine Hypertrophie von glatten Muskelzellen in der Intiminalschicht des Gefäßes haben, und wir testeten so die Wirkung von TTA auf kultivierte Muskelzellen.
  • SMC sind humane glatte Muskelzellen, die von der American Type Culture Collection (Type 1999-CRL) erhältlich sind. Die SMC-Zellen wurden in Flaschen (75 cm2) in Ham's F12K-Medium kultiviert. 24 Stunden nach Beimpfung wurden die Fettsäuren und BSA in einem Molverhältnis von 1:2,5 zu dem Medium gegeben, d.h. zu einer Endkonzentration an Palmitinsäure und TTA von 100 μM. Nach 3 und 6 Tagen wurden die Zellen trypsiniert und die Zellzahl wurde durch Verwendung eines Lichtmikroskops mit Zählkammern (Leitz Wetzler) bestimmt.
  • 3 zeigt die inhibierende Wirkung von TTA auf glatte Muskelzellen.
  • Die Inhibierung der Proliferation von glatten Muskelzellen kann einer von mehreren Mechanismen für den Restenose verhindernden Effekt von TTA sein.
  • BEISPIEL 6 (erläuternd)
  • TTA reduziert die Konzentration an Plasmahomocystein
  • Erhöhte Konzentrationen an Homocystein, d.h. Hyperhomocysteinämie, wurden als mit arteriellen Krankheiten in Verbindung stehend beschrieben, und wir haben die Konzentrationen an Homocystein in Plasmaproben von männlichen Wistarratten gemessen, denen 300 mg TTA pro kg Körpergewicht pro Tag in 10 Tagen gegeben wurden.
  • Das Gesamtplasma Homocystein wurde durch einen vollständig automatisierten Fluoreszenzassay gemessen. 30 μl Plasma wurden durch 30 μl NaBH4/DMSO-Lösung (6 mol/l) reduziert. Nach 1,5 min wurden 20 μl des Fluoreszenzreagenses Monobrombiman (25 mmol/l) in Acetonitril zugesetzt und für 3 min reagieren gelassen. 20 μl der Probe wurden dann unverzüglich durch HPLC durch Injektion auf eine starke Kationenaustauschersäule und dann durch Säulenwechsel zu einer Cyclohexylsiliciumdioxid-Säule analysiert. Die SCX-Säule wurde isokratisch eluiert, und die CH-Säule wurde mit einem linearen Methanolgradienten (17–35 % in 5 min) in 20 mmol/l Formiatpuffer eluiert. Das Homocystein wurde bei einer Retentionszeit von 4,5 min eluiert. Die Resultate sind in Tabelle 4 angegeben.
  • TABELLE 4 Plasmakonzentration an Homocystein
    Figure 00170001

Claims (9)

  1. Verwendung von Fettsäure-Analogen der allgemeinen Formel CH3-[CH2]m-[xi-CH2]n-COOR worin n eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist und worin m eine ganze Zahl von 0 bis 23 ist und worin i eine ungerade Zahl, die die Position relativ zu COOR angibt, ist, und worin xi unabhängig voneinander aus der Gruppe umfassend O, S, SO, SO2, Se und CH2 ausgewählt sind und worin R für Wasserstoff oder C1-C4 steht, mit der Maßgabe, dass mindestens ein xi nicht CH2 ist, oder ein Salz oder Prodrug davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung und/oder Prävention der Restenose.
  2. Verwendung von Fettsäure-Analogen nach Anspruch 1, worin die Restenose durch ein prozedurales vaskuläres Trauma hervorgerufen wird.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin m ≥ 13 ist.
  4. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin xi=3 aus der Gruppe bestehend aus O, S, SO, SO2 und Se ausgewählt ist und worin xi=5-25 CH2 ist.
  5. Verwendung nach Anspruch 4, worin xi=3 Schwefel ist.
  6. Verwendung nach Anspruch 4, worin xi=3 Selen ist.
  7. Verwendung nach Anspruch 2, worin das prozedurale vaskuläre Trauma von einer Übertragung oder Transplantation herrührt.
  8. Verwendung nach Anspruch 2, worin das prozedurale vaskuläre Trauma Angioplastie ist.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, worin die Angioplastie perkutane transluminale Koronarangioplastie (PTCA) ist.
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