KR20010043316A - 1차 및 2차 협착증의 치료를 위한 신규 지방산 유사체 - Google Patents

1차 및 2차 협착증의 치료를 위한 신규 지방산 유사체 Download PDF

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Abstract

1차 및/또는 2차 협심증의 치료 및/또는 예방을 위한 약학적 조성물을 제조하기 위한, 하기 화학식(1)의 지방산 유사체, 또는 이의 염, 프로드럭 또는 착물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 1]
CH3-[CH2]m-[Xi-CH2]n-COOR
상기 식에서, n은 1 내지 12의 정수이고, m은 0 내지 23의 정수이고, i는 홀수로서, COOR에 대한 위치를 나타내고, Xi는 각각 독립적으로, O, S, SO, SO2, Se 및 CH2로 이루어진 그룹에서 선택되고, R은 수소 또는 1 내지 4 탄소수의 알킬이며, 상기 Xi중 최소한 하나는 CH2가 아니다. 또한, 본 발명은 절차적 혈관 손상 및/또는 민무늬 근육 세포의 병리학적 증식 및/또는 혈장내 호모시스테인 농도의 증가로 인해 발생되는 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

1차 및 2차 협착증의 치료를 위한 신규 지방산 유사체{NOVEL FATTY ACID ANALOGUES FOR THE TREATMENT OF PRIMARY AND SECONDARY RESTENOSIS}
많은 병리학적 상태가 민무늬 근육 세포의 증식과 관련이 있는 것으로 확인되어 왔다. 이러한 상태로는 재협착증(restenosis), 죽상경화증, 관상동맥심질환, 혈전증, 심근경색증, 뇌졸증, 민무늬근육 종양(예, 장 및 자궁의 평할근종 및 평할근육종) 및 자궁의 섬유종 및 섬유종증이 있다.
매년 50만회 이상의 혈관내 중재 절차(interventional intravascular procedure)가 수행된다. 이러한 침입 절차는 지금도 계속 개선되고 있지만, 매년 수행되는 절차의 30-50% 정도는 재협착증, 즉 2차 협착증의 형성으로 인하여 실패로 끝난다. 따라서, 상기 재협착증을 감소시키는 것은, 혈관확장술, 죽상절개술(atherectomy), 스텐트(stent) 및 레이저 기술을 이용하는 방법과 같은 혈관내 중재 과정을 이용한 심혈관질환 치료의 성공을 증가시키는데 있어서 가장 중요한 인자로 여겨지고 있다.
풍선 혈관확장술(balloon angioplasty), 예를들어 경피 트랜스루미날 관동맥 혈관확장술(Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty; PTCA)에 있어서, 환자의 다리 및 팔의 동맥을 약간 절개하고 그 동맥에, 가이드 카테터로 불리워지는 긴 중공관이 삽입된다. 다음에, 두꺼운 가이드 와이어 및 수축된 풍선 카테터가 상기 가이드 카테터에 삽입되고 X-선 가시화를 이용하여 환자의 혈관을 통해 조심스럽게 나아간다. 상기 수축된 풍선은 좁아지는 루미날(luminal) 부위에 도달할 때 까지 나아가며, 그 부위에 도달하면 의사는 약 4-6 atm의 압력으로 60초간 상기 풍선을 부풀리게 된다. 상기 풍선이 부풀려지는 때, 플라크(plaque)가 분해 및 파쇄되고, 동맥벽의 근섬유가 완전히 되튀려는 그 능력을 초과하는 정도까지 신장된다. 이러한 과정에서 플라크는 제거되지 않지만, 상기 플라크가 파쇄되고 상기 동맥 벽이 신장됨으로써 혈관 내강(vessel lumen)이 증가되어, 혈류가 증가된다.
이러한 과정을 수반하는 재협착증은 혈소판 응집 및 부착, 민무늬근육세포 증식, 혈관 내강의 좁아짐, 혈관 확장의 제한, 및 혈압의 증가에 특징이 있다. 동맥 내막(intimal layer)의 민무늬근육 세포는 상기 과정후 약 2-3일 이내에 성장 사이클에 들어가고 그 후 몇 일 동안 증식(내막 증식)하는 것으로 확인되었다.
시험관내에서 민무늬근육 세포 증식을 억제하는 것으로 보고된 화합물은 생체내에서 사용되는 경우 바람직하지 않은 약리학적 부작용을 나타낼 수 있다. 헤파린은 이와 같이 시험관내에서 민무늬근육 세포 증식을 억제하는 것으로 보고된 화합물의 한 가지 예이지만, 생체내에서 사용되는 경우 응고를 억제하는 부작용을 나타낼 수 있다.
상술한 내용으로부터 알 수 있는 바와같이, 민무늬근육 세포의 가동화 및 증식을 효과적으로 치료하기 위한 억제약을 사용하는데 있어서 해결되어야 할 많은 문제점이 남아있다. 따라서, 혈관의 수술동안에 발생한 혈관 손상에 이어 일어나는 혈관의 민무늬근육 세포 증식으로 인한 협착증, 재협착증 또는 이와 관련된 장애를 억제하기 위한 새로운 조성물을 개발하는 것이 아주 유익할 수 있다.
이러한 질병을 치료하기 위한 대표적인 새로운 방법은 변형된 지방산을 이용하여 치료하는 것이다.
유럽특허 EP 345.038호 및 국제특허출원 PCT/NO95/00195호는 지방과다혈증의 치료를 위한, 비-β-산화성 지방산 유사체(non-β-oxidizable fatty acid analogue)의 용도를 개시하고 있다.
본 발명은 1차 및/또는 2차 협착증(stenosis)의 치료에 사용될 수 있는 신규 지방산 유사체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 절차적 혈관 손상(procedural vascular trauma)으로 인해 발생되는 질병의 치료를 위한, 상기 유사체의 용도에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 민무늬 근육 세포의 증식과 관련이 있는 상태의 예방 또는 치료에 관한 것이다.
도 1은 풍선 손상(balloon injury)후 6주가 되었을 때의 대조그룹 동물의 장골 동맥을 도시한다.
도 2는 풍선 손상후 6주가 되었을 때의 TTA 투여 동물의 장골 동맥을 도시한다.
도 3은 민무늬 근육 세포의 성장에 관한 TTA의 억제 효과를 도시한다.
본 발명의 발명자들은 상기 지방산 유사체는 더욱 더 광범위한 용도를 가진다는 것을 확인하였다.
또한, 본 발명의 발명자들은 새로운 지방산 유사체를 합성 및 특성화하였다.
본 발명의 지방산 유사체를 이용하여 실험을 수행한 결과, 상기 화합물은 지방 조직 중량 및 체중을 감소시키기 때문에, 비만 및 과잉체중의 치료에 효능이 있는 약물이라는 것을 확인하였다. 이러한 결과는 본 출원인의 공계류중인 국제 특허 출원 PCT/NO/00135호에서 개시 및 청구되어 있다.
또한, 본 발명의 발명자들은 상기 지방산 유사체가 글루코스 및 인슐린 수준에 상당한 영향을 미치는 효능있는 항당뇨성 화합물이라는 것을 확인하였다. 이러한 결과는 본 출원인의 공계류중인 국제 특허 출원 PCT/NO/00136호에서 개시 및 청구되어 있다.
본 발명의 발명자들은 본 발명의 화합물이 2차 협착증의 형성을 억제한다는 것을 확인하였다. 따라서, 본 발명은 재협착증의 예방 및/또는 치료를 위한, 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 발명자들은 상기 화합물이 민무늬근육 세포의 증식 및 이주를 억제하며, 혈장내 호모시스테인 농도를 저하시킨다는 것을 확인하였다. 따라서, 상기 화합물은 1차 협착증의 예방 및/또는 치료 효과도 가진다는 것을 알 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 죽상경화증, 관동맥심질환, 혈전증, 심근경색증, 뇌졸증 및 민무늬근육 종양의 예방 및/또는 치료뿐 아니라, 절차적 혈관 손상에 의해 발생되는 질병의 치료 및/또는 예방에 유용하게 된다는 것을 알 수 있다.
본 발명의 신규 화합물은 천연 지방산을 약간 변형(modification)한 것에 특징이 있다. 바람직하게, 천연 지방산 백본의 하나 이상의 탄소가 황, 셀레늄 또는 산소로 치환되어 있다. 화학식(I)로 정의되는 화합물은 생물학적 효과들이 독특하게 결합된 특성을 가진다.
테트라데실티오아세트산(TTA) 및 테트라데실셀레니오아세트산(TSA)이 가장 철저하게 연구되었다. 본 발명의 발명자들은 상기 화합물이 여러가지 동물 모델에서 몇 가지의 유익한 효과를 나타낸다는 것을 확인했다.
연구 결과, TTA는 천연 지방산과 아주 유사한 특성을 가지는데, 주된 차이로서 TTA는 미토콘트리아의 β-산화계에 의해 산화되지 않는다는 것을 확인하였다. 그러나, 본 발명의 화합물이 존재하면, 다른 (비치환) 지방산의 β-산화가 증가한다는 것을 확인하였다.
쥐에게 TTA를 12주간 투여한 결과, 간 및 혈장에서 단일불포화 지방산(주로, 올레산)의 함량은 거의 두배가 되는 반면에, 다중불포화 지방산(주로, 리놀레산 및 DHA)은 감소하였다. 따라서, 본 발명의 화합물은 여러가지 조직에서 지질의 조성을 변화시킨다.
쥐, 마우스, 토끼 및 개와 같은 동물에게 적당한 양의 TTA를 공급한 결과, 혈장 콜레스테롤 및 트리아실글리세롤 수준이 감소되었다. 또한, 본 발명의 발명자들은 TSA의 경우에도 동일한 효과를 확인하였는데, 위치 5 또는 7에서 황으로 치환된 본 발명의 화합물은 상기 β-산화를 증가시키는 것을 확인하였다. 따라서, 이러한 지방산 유사체는 혈장내 트리글리세리드 및 콜레스테롤 수준을 저하시키게 된다는 것을 알 수 있다. 따라서, TTA 및 TSA는 EPA 와 같은 다중불포화 지방산보다 아주 더 효능이 있다.
본 발명의 실험 데이터로부터, 화학식(1)의 화합물이 경구 또는 비경구 투여된 여러가지 동물 모델에 있어서 혈관확장 절차후의 2차 협착증(재협착증)의 형성이 현저하게 감소 또는 억제된다는 것이 예상치않게 확인되었다. 이러한 사실은 TTA가 투여된 동물의 경우 혈관확장 절차후 몇 주 동안 동맥 직경이 유지되는 반면에 대조그룹 동물의 경우 그 직경이 현저히 감소된다는 것을 입증하는 하기 실험 섹션의 실시예 3 및 4로부터 명백히 입증된다. 이러한 생체내 실험 결과는 2차 협착증의 치료를 위한 상기 화합물의 가능성을 명백히 입증하는 것이다.
PTCA후의 재협착증의 형성에 관한 작용 매커니즘이 완전히 이해되는 것은 아니지만, 재협착증은 혈관 내막에서 민무늬근육세포의 과도한 성장을 가진다는 것이 확인되었다.
본 발명의 발명자들은 본 발명의 화합물이 민무늬 근육세포의 성장 및 이주를 감소시킨다는 것을 확인하였다. 또한, 민무늬 근육세포의 증식의 증가는 죽상경화증, 관동맥심질환, 혈전증, 심근경색증 및 뇌졸증에 관계했다.
정상 혈관내에는 내피 세포막이 존재한다. 상기 내피는 산화질소, 프로스타글란딘 I2및 프로스타시클린과 같은 국소적 인자를 혈관벽(내벽 방출) 및 혈류(강내 방출)로 방출한다. 이러한 인자는 혈관 긴장성수축(이완)을 유지하고, 혈관 내표면에서 응혈의 형성(혈소판 부착 및 응집)을 억제하고, 단핵세포의 부착 및 주화성을 억제하고, 민무늬근육세포의 이주 및 증식을 억제한다. 이러한 과정의 결과로서, 혈관학장 및 혈전용해가 발생하여 혈류가 유지된다. 그러나, 상기 내피가 이상작용하거나 또는 손상되는 경우, 산화질소 및 프로스타글란딘의 방출이 감소된다. 따라서, 혈소판 응집 및 부착이 무경쟁적으로 일어날 수 있는데, 이러한 혈소판-유도 생성물은 민무늬근육 세포상에서 직접 작용하여 혈관수축을 초래한다. 따라서, 혈관은 혈전증 및 혈관연축에 걸릴 가능성이 아주 높아지게 된다.
여러가지의 원인때문에 죽상경화증이 여러 해에 걸쳐서 혈관내에 형성될 수 있다. 발생하는 병소 또는 플라크는 혈관을 점진적으로 폐색하여 기관에의 혈류를 방해할 수 있다.
상술한 혈과수축의 병리학적 매커니즘은 말초 및 관상동맥에서 일어나지만, 관상동맥의 경우가 생명을 더 위협한다. 심장의 동맥인 관상동맥은 심장 근육에 산화 동맥혈을 살포한다. 이러한 관상동맥은 필수 영양을 공급함으로써 대사 폐기물 및 기체 교환을 가능하게 한다. 이러한 동맥은 환자가 살아있는 동안 연속적인 혈류를 유지하는 기능을 한다. 내피 손상을 갖는 심한 근접 관상동맥 협착증은 주기적 관상혈류의 감소("CFR")를 일으킨다. 이러한 감소는 손상된 동맥에서 혈류가 주기적으로 또는 경련적으로 점차 감소하는 것이다. CFR은 불안정한 협심증, 급성 심근 경색 및 급사를 포함한 임상학적 급성 허혈성 심장 질환 증후군에 관계한다. 따라서, 일반적인 이상생리학적 연결인자는 혈관경련 및 혈전 형성을 갖는 내피 손상이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 민무늬근육 세포에 관한 작용으로 인하여 상기언급한 질병들에 유리한 효과를 가진다는 것을 알 수 있다.
또한, 상술한 바와같이 본 발명의 화합물은 지질 저하 효과를 나타내므로, 동맥-관련 질병의 치료 또는 예방을 위해 본 발명의 화합물을 이용할 수 있다. 이러한 화합물은 저독성을 가지기 때문에, 예를들어 1차 협착증의 발생을 방지하기 위한 예방약으로 포유동물에게 투여하기에 아주 적당한 것이다.
또한, 본 발명의 발명자들은 본 발명의 화합물이 호모시스테인의 혈장내 농도를 감소시킨다는 것을 확인하였다. 호모시스테인 수준의 증가는 위험 인자로 간주되고 있으며, 또 이러한 호모시스테인 수준의 증가는 죽상경화증에 관계한다. 따라서, TTA의 이러한 호모시스테인 저하 효과로부터, 본 발명의 화합물은 1차 협착증 발생을 억제하는 효과를 가진다는 것을 알 수 있다.
본 발명은 비독성 농도의 변형된 지방산 유사체가 협착증 또는 재협착증의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다는 것을 개시한다.
또한, 본 발명의 발명자들은 본 발명의 화합물이 민무늬근육 세포의 증식 및 이주를 억제한다는 것을 확인하였다. 민무늬근육 세포의 증식은 죽상경화증, 혈전증, 심근경색, 뇌졸증 및 민무뉘근육 세포 종양과 같은 질병의 병리학적 인자라는 것이 알려져있다. 따라서, 이러한 질병을 화학식(1)의 화합물을 이용하여 치료 및/또는 예방하는 것도 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명은 1차 및/또는 2차 협심증의 치료 및/또는 예방을 위한 약학적 조성물을 제조하기 위한, 하기 화학식(1)의 지방산 유사체, 또는 이의 염, 프로드럭 또는 착물의 용도에 관한 것이다:
CH3-[CH2]m-[Xi-CH2]n-COOR
상기 식에서, n은 1 내지 12의 정수이고, m은 0 내지 23의 정수이고, i는 홀수로서, COOR에 대한 위치를 나타내고, Xi는 각각 독립적으로, O, S, SO, SO2, Se 및 CH2로 이루어진 그룹에서 선택되고, R은 수소 또는 1 내지 4 탄소수의 알킬이며, 상기 Xi중 최소한 하나는 CH2가 아니다.
특히, 본 발명은 절차적 혈관 손상 및/또는 민무늬근육세포의 병리학적 증식 및/또는 혈장내 호모시스테인의 증가로 인해 발생하는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한, 화학식(1) 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예는 죽상경화증, 관상동맥심질환, 혈전증, 심근경색, 뇌졸증, 혈관치매 및 민무늬근육세포 종양으로 이루어진 그룹에서 선택되는 종양의 치료 및/또는 예방을 위한, 화학식(1) 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 구현예는 m이 13 이상인 화학식(1) 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예는 Xi=3가 O, S, SO, SO2, 및 Se로 이루어진 그룹에서 선택되고 Xi=5-25가 CH2인 화학식(1) 화합물의 용도에 관한 것이다.
Xi=3가 황 또는 셀레늄을 각각 나타내는 테트라데실티오아세트산(TTA) 및 테트라데실셀레니오아세트산이 바람직한 화합물이다.
또한, 본 발명은 포유동물의 1차 또는 2차 협착증을 예방 또는 치료하기 위한 방법으로서, 상기 치료 또는 예방을 필요로하는 포유동물에게 하기 화학식(1)의 지방산 유사체, 또는 이의 염, 프로드럭 또는 착물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 1]
CH3-[CH2]m-[Xi-CH2]n-COOR
상기 식에서, n은 1 내지 12의 정수이고, m은 0 내지 23의 정수이고, i는 홀수로서, COOR에 대한 위치를 나타내고, Xi는 각각 독립적으로, O, S, SO, SO2, Se 및 CH2로 이루어진 그룹에서 선택되고, R은 수소 또는 1 내지 4 탄소수의 알킬이며, 상기 Xi중 최소한 하나는 CH2가 아니다.
상기 치료에는, 상기 화합물의 투여 기간동안, 상기 화합물이 상기 치료를 필요로하는 환자의 혈액에서 치료에 유효한 농도로 연속적으로 유지되도록, 상기 화합물을 상기 환자에게 투여하는 것이 포함된다.
또한, 본 발명은 1차 및/또는 2차 협착증의 예방 및/또는 치료를 위한 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 약학적 조성물은 상기 지방산 유사체와, 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제의 혼합물을 포함하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 하기 화학식(1)의 신규 지방산 유사체, 또는 이의 염, 프로드럭 또는 착물에 관한 것이다:
[화학식 1]
CH3-[CH2]m-[Xi-CH2]n-COOR
상기 식에서, n은 1 내지 12의 정수이고, m은 0 내지 23의 정수이고, i는 홀수로서, COOR에 대한 위치를 나타내고, Xi는 각각 독립적으로, O, S, SO, SO2, Se 및 CH2로 이루어진 그룹에서 선택되고, R은 수소 또는 1 내지 4 탄소수의 알킬이며, 상기 Xi중 최소한 하나는 CH2가 아니다.
용어 정의
1차 협착증
용어 "협착증"은 혈관의 협착을 의미하는 것으로서, 특히 분문판(cardiac valve)이 좁아지는 것을 의미하는 것이다. 1차 협착증은 죽상경화증과 같은 질병상태로 인해 협착증이 발생하는 것을 의미하는 것이다.
2차 협착증 (재협착증)
용어 "2차 협착증" 또는 "재협착증"은 교정 수술후 협착증이 재발하는 것을 의미하는 것이다. 즉, 이전의 좁아진 부위의 제거 또는 감소후 구조(일반적으로 관상동맥)가 좁아지는 것을 의미하는 것이다.
절차적 혈관 손상
용어 "절차적 혈관 손상"은 혈관확장, 죽상절개, 스텐트(stent)의 배치(예, 혈관에), 혈전제거(thrombectomy) 및 이식과 같은 혈관 수술 절차로 인해 생기는 상태를 의미하는 것이다.
증식
본원에서 사용되는 용어 "증식"은 세포의 유사분열에 의해 세포수가 증가하는 것을 의미하는 것이다.
본 발명의 화합물의 투여
약물로서, 본 발명의 화합물은 비경구투여, 경비투여, 경구 투여, 또는 피부에의 흡수에 의한 투여를 포함한 어떤 적당한 방법에 의해 동물에게 직접 투여될 수 있다. 이러한 화합물은 국소 또는 전신 투여될 수 있다. 상기 화합물의 투여 경로는 예를들어 동물의 병력에 의존하게 된다.
비경구 투여의 예로는 피하 투여, 근육내 투여, 정맥내 투여, 동맥내 투여, 및 복막내 투여가 있다.
일반적인 조건으로서, 용량(dose)당 비경구 투여되는 각 화합물의 약학적으로 유효한 전체량은 의사의 재량에 달려있지만, 환자의 체중 1kg당 하루 약 5mg 내지 약 1000mg의 범위인 것이 바람직하다. TTA의 경우, 100-500 mg/kg/day의 용량이 바람직하며, TSA의 경우, 10 내지 100 mg/kg/day의 용량이 바람직한 것으로 판단된다.
연속적으로 투여되는 경우, 본 발명의 화합물은 하루에 1-4회 주사하거나 또는 예를들어 소형 펌프를 이용하여 연속적으로 피하에 주입함으로써 투여된다. 또한, 정맥내 백 용액(intravenous bag solution)을 이용할 수도 있다. 적절한 용량을 선택하는데 있어서 중요한 인자는 얻어지는 결과이다.
비경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 원하는 순도를 갖는 단위 용량 주사 형태(예, 용액, 현탁액, 또는 에멀션)를 약학적으로 허용되는 담체(즉, 이용되는 용량 및 농도에서 환자에게 유독하지 않고 다른 제제 성분과 양립할 수 있는 것)와 혼합함으로써 일반적으로 제형화된다.
일반적으로, 상기 제제는 본 발명의 화합물을 액상 담체 또는 미립자 분말 또는 이들의 혼합물과 균일하고 긴밀하게 접촉시킴으로써 제조된다. 다음에, 필요한 경우, 상기 얻어지는 생성물은 원하는 제제로 성형된다. 상기 담체는 비경구용 담체인 것이 바람직하고, 환자의 혈액에 대하여 등장성인 용액이 더욱 바람직하다. 이러한 담체의 예로는 물, 염수, 링거 용액, 및 덱스트로스 용액이 있다. 또한, 비휘발성 기름 및 에틸 올레이트와 같은 비수성 담체뿐 아니라 리포좀을 사용할 수도 있다.
상기 담체는 등장성 및 화학적 안정성을 강화하는 물질과 같은 첨가제를 소량으로 함유하는 것이 적당하다. 이러한 물질은 이용되는 농도 및 용량에서 환자에게 유독하지 않는 것이다. 이러한 물질의 예로는 포스페이트, 시트레이트, 숙신에이트, 아세트산, 및 기타 유기산 또는 이들의 염과 같은 완충제; 아스코르브산과 같은 항산화제; 면역글로불린; 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 중합체; 글리신, 글루탐산, 아스파르트산, 또는 아르기닌과 같은 아미노산; 단당류, 이당류, 및 셀룰로오스 또는 이의 유도체, 글루코스, 만노오스 또는 덱스트린을 포함한 탄수화물; EDTA와 같은 킬레이트제; 만니톨 또는 소르비톨과 같은 당 알콜; 나트륨과 같은 반대 이온; 및/또는 폴리소르베이트, 폴록사머 또는 PEG와 같은 비이온성 계면활성제가 있다.
경구용 약학적 조성물에 사용될 수 있는 담체 물질의 예로는 물, 젤라틴, 락토오스, 검, 전분, 스테아르산마그네슘, 탤크, 오일, 폴리알켄 글리콜, 석유 젤리 등이 있다. 이러한 약학적 조성물은 단위 용량 형태를 가질 수 있고, 방부제, 안정화제, 에멀션화제, 완충제 등과같은 기타 치료적으로 값어치있는 물질 또는 통상적인 약학적 보조제를 추가로 함유할 수 있다. 상기 약학적 조성물은 정제, 캡슐, 당의정, 앰풀(ampoule) 등과 같은 통상적인 액체 형태를 가지거나, 또는 건조 앰풀(ampulle) 및 좌약 등과 같은 통상적인 단위 용량 형태를 가질 수 있다.
본 발명의 화합물을 이용한 치료는 환자의 요구에 따라, 식사 또는 칼로리 섭취를 제한하는 것과 같이 식이를 제한하거나 제한하지 않으면서 수행될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예는 상기 화합물을 국소 투여하는 것을 포함한다. 동맥벽에의 특이 자리 약물 전달(site-specific drug delivery)이, PTCA에 이은 혈관 재협착증을 포함한 혈관 질환의 치료를 위한 새로운 방법이 되었다. 이러한 약물 전달 장치로는 (1) 이중-풍선 카테터, 다공질 풍선 카테터, 미다공질 풍선 카테터, 채널(channel) 풍선 카테터, 스텐트상의 풍선 카테터, 히드로겔 코팅 풍선 카테터, 이온영동 풍선 카테터 및 스텐트 장치를 포함한 특이자리(관상동맥) 약물 전달용 혈관내 장치; (2) 수술에 의한 이식을 필요로하는 것으로, 약물-용리 중합체 기질 및 이온영동 패치(patch) 장치를 포함한, 주변내막(periadventitial) 및 심장외막 약물 전달 장치; 및 (3) 약물-용리 미립자의 혈관벽내 주사 장치가 있다.
그 밖에, 본 발명의 화합물은 협착증을 억제 또는 예방하기 위한 다른 치료제와 함께 투여하는 것이 적당하다.
본 발명은 하기의 실시예를 참조로 더욱 충분히 이해될 수 있다. 그러나, 실시예가 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실험 섹션
방법 및 결과
실시예 1: 화합물의 제조 및 특성화
a) 신규 화합물의 합성
하기의 변형을 갖는 3-치환 유사체에 대한 일반적 설명(하기 참조)에 따라, 가변 위치에서 헤테로 원자를 갖는 지방산을 합성했다:
알킬-Hal을 알카노-Hal로 치환하고 HS-CHCOOR을 알킬-SH로 치환하였다.
하기의 지방산 유사체를 제조 및 특성화했다:
화합물 반응물 녹는점 (℃)
도데카닐티오부탄산 4-브로모부탄산 + 도데카닐티올 54-55
도데카닐티오헥산산 6-브로모헥산산 + 데카닐티올 50-51
옥타닐티오옥탄산 8-브로모옥탄산 + 옥타닐티올 39-40
생성물의 정제는 하기에 기술한 바와 같다. 순도: 95% 이상. 구조는 질량 분석법으로 확인되었다.
b) 3-치환 지방산 유사체의 합성
치환체 Xi=3가 황 원자 또는 셀레늄 원자인 본 발명에 따라 사용되는 화합물은 하기의 일반적 방법에 따라 제조될 수 있다:
X = 황 원자
본 발명에 따라 사용되는 티오-치환 화합물은 하기에 나타낸 일반적 과정에 따라 제조할 수 있다:
염기
알킬-Hal + HS-CH2COOR알킬-S-CH2-COOR
황-화합물, 즉 테트라데실티오아세트산(TTA) (CH3-(CH2)13-S-CH2-COOH)를 EP-345.038호에서 나타난 바와같이 제조했다.
X = 셀레늄 원자
본 발명에 따라 사용되는 셀레노-치환 화합물은 하기의 일반적 과정에 따라 제조될 수 있다:
1. 알킬-Hal + KSeCN알킬-SeCN
2. 알킬-SeCN + BH4 - 알킬-Se-
3. 알킬-Se-+ O2 알킬-Se-Se-알킬
상기 화합물을 메탄올 또는 에탄올로부터 조심스럽게 결정화함으로써 정제했다.
BH4 -
4. 알킬-Se-Se-알킬2 알킬-Se-
5. 알킬-Se-+ Hal-CH2-COOH알킬-Se-CH2-COOH
알킬이 테트라데실인 경우의 최종 화합물, 즉 CH3-(CH2)13-Se-CH2-COOH (테트라데실셀레니오아세트산; TSA)은 디에틸 에테르 및 헥산으로부터의 결정화에 의하여 정제될 수 있다. 이러한 생성물은 BNR, IR 및 분자량 측정에 의하여 충분히 특성화될 수 있다.
이러한 황 및 셀레늄 화합물, 및 화학식(1)의 X가 산소(O), 황-I-산화물 (SO) 및 이산화황(SO2)인 화합물의 합성 및 분리는 유럽 특허 제 345.038 호 및 국제 특허 출원 제 WO97/03663호에 기술되어 있다.
실시예 2
TTA의 독성 연구
GLP 지침에 따라 개에 있어서 28 일간의 독성 연구가 영국의 Corning Hazleton (Europe)에 의해 수행되었다. 500 mg/kg/day이하의 용량 수준의 TTA의 경구 투여는 일반적으로 내성(tolerance)이 있었다. 고용량이 투여된 동물의 경우에는 일부의 지질-관련 파라미터들이 저하되었다. 이것은 TTA의 약리학적 활성과 일치하는 것이다.
또한, 500 mg/kg/day의 용량 수준은 체중 감소를 유도했다. 50 또는 500 mg/kg/day의 용량 수준에서 독성의 흔적은 없었다.
돌연변이유발 활성 시험이 영국의 Covance Laboratories Limited에 의해 수행되었다. TTA 및 TSA는 살모넬라 티피무리엄(Salmonella typhimurium) 및 에스케리시아 콜리(Escherichia coli) 균주에서 돌연변이를 유발하지 않았다. 또한, TTA는 마우스의 림프종 세포 및 L5178Y에서 시험된 때에도 돌연변이를 유발하지 않았다.
상기 살모넬라 티피무리엄 및 에스케리시아 콜리에서 시험된 화합물의 농도는 3-1000mg/플레이트 (TTA) 및 2-5000 mg/플레이트 (TSA)였다. 마우스의 림프종 세포 (L5178Y)의 경우, 상기 화합물의 농도는 2.5-50 mg/ml였다.
TSA 및 TTA는 상기 시험에서 돌연변이를 유발하지 않는 것으로 확인되었다. TTA 및 TSA를 중국 햄스터의 배양된 난소 세포에서 염색체 이상에 대하여 시험한 결과, 시험된 투여량 수준(12-140 mg/ml)에서는 이상이 발생하지 않았다.
따라서, 본 발명의 화합물은 약학적 화합물로서 아주 유용하다.
실시예 3
TTA를 경구 투여한 토끼에 있어서 재협착증의 예방
14 마리의 암컷 및 수컷의 Chinchilla (Chbb:CH) 토끼들에게, TTA 지방산 800mg 함유 보충제(평균 중량 3.6 ±0.09kg) 또는 플라시보(평균 중량 3.5 ±0.47 kg)를 무작위로 매일 공급했다.
먹이 펠릿(food pellet)과 혼합된 TTA 함유 경구용 보충제를 이용하여 상기 동물들을 3주간 예비 처리하여, 조직에 지방산 유사체가 확실히 축적되도록 하였다.
실험 절차들은 동물 보호 및 이용을 위한 윤리 위원회의 승인을 받은 것이다.
TTA는 상기 방법 섹션에서 기술된 바와같이 합성된 것이다. 다른 모든 화학제는 상업적인 출처로부터 입수한 것으로서, 시약 등급이었다.
혈관확장 절차
0.5ml 펜타닐(0.315 mg/ml) 및 플루아니신(10mg/ml)(Hypnorm™)을 근육내 예비투약한 후, 디아제팜 4m g/kg을 복막내 투여하여 상기 토끼들을 마취시킨 후 Hypnorm™과 디아제팜의 1:1 혼합물 0.3-0.4 ml를 실험 과정동안 한 번 투여하여 상기 마취상태를 유지했다.
피부에 리그노카인(Xylocaine ™)을 국소 침투시키고 상기 피부를 수술에 의해 절개한 후, 우경동맥에 6F 시이스(sheath)를 끼웠다. 100 U/kg의 헤파린 거환을 동맥내 투여했다. 혈관확장전에, 대조매질로서 3ml의 아이옥사글레이트(ioxaglate; Hexabrix™)을 Berman™ 카테터를 통해 주입하여 혈관조영(angiography)을 수행했다.
장골 동맥의 근접부에 2.5mm의 혈관확장 풍선 카테터(Express™)를 위치시키고, 각각의 부풀림마다 동일한 부위에서, 각각 8 및 12 atm으로 각각 30초간 상기 풍선을 2번 부풀려서 상기 동맥을 과도신장시킴으로써 풍선 혈관확장을 수행하였다. 20 mm 길이 풍선의 중간에 있는 풍선 표지물이 장골-천골 마디에 위치하도록 하여, 상기 풍선이 동일 부위에 확실히 위치하도록 하였다. 상기 부풀림은 압력 마노미터(Encore™26 부풀림 기구, Scimed, Boston Scientific Corporation)를 이용하여 수행되었다.
또한, 동맥이 확실히 확장되도록 하기 위하여 상기 첫번째 혈관조영의 경우와 동일한 전방측에서 혈관조영을 추가로 수행하였다. 상기 경동맥을 결찰하고 그 피부를 봉합사로 봉하였다. 부프레노핀 0.3mg (Temgesic™) 및 페니실린을 하루에 한번 피하주사하였다.
10 주후 상기의 과정과 동일한 과정에 따라, 대조 매질로서 아이옥사글레이트(Hexabrix™)를 이용하여 동일한 전방측에서 추적조사 혈관조영을 수행했다. 다음에, 좌경동맥에 시이스(sheath)를 끼웠다. 혈관내 초음파를 이용하여 혈관벽의 두께 및 내강 직경(lumen diameter)을 측정했다. 혈관조영후, 복부 절개를 수행하고 복부 대동맥에 18G-주사 바늘을 삽입했다. 상기 좌경동맥의 시이스를 통해 과용량의 펜토바비탈을 동맥내 투여하여 상기 토끼들을 죽였다. 유출을 위해 하부 정맥에 끼워진 캐뉼라를 이용하여, 100 mmHg의 압력으로 15분간 2% 글루타르알데히드를 말초 대동맥내로 주입하여 장골 동맥을 관류 고정했다.
정량적 혈관조영
기본 혈관조영(확장 전후)에 의해 얻어지는 최대 불투명성의 프레임(frame)뿐 아니라 차후의 혈관조영에 의해 얻어지는 프레임을 저장한 후 정량 분석하였다. 확장전후의 동맥 직경 및 동맥에 대한 풍선의 비를 측정했다. 최소 내강 직경, 기준 직경 및 협착을 측정했다. 모든 측정은 디지탈 전자 캘리퍼(Sandhill, 모델 EC-1)(12)를 이용하여 수행되었다. 복부에 위치하며 8atm에서 부풀려지는 풍선 혈관확장 카테터(Express™ 2.5mm; 풍선 직경 2.5mm)를 검정에 이용하였다. 결과는 표 1에서 기록된다.
혈관조영적 측정
확장전플라시보 TTA 확장후플라시보 TTA 대조그룹의 혈관조영플라시보 TTA
동맥 직경(mm)(DB) 1.85 ±0.20 1.91 ±0.18 2.36 ±0.19 2.36 ±0.19 1.08 ±0.47 1.60 ±0.26
기준 직경(mm)(Dr) 1.85 ±0.20 1.91 ±0.18 1.86 ±0.30 1.80 ±0.17 1.96 ±0.21 2.07 ±0.15
확장/협착(Dr/Ds)/Dr -27.7 -31.2 43.2 23.5
급성 증가(mm) 0.51 ±0.30 0.48 ±0.22
후기 손실 1.28 ±0.49 0.76 ±0.38
손실 지수 3.22 ±2.27 1.53 ±0.46
급성 증가(acute gain): 확장후 최소 내강 직경(MLD)-확장전 동맥의 직경. 후기 손실(late loss): 확장후의 MLD-대조 혈관조영시의 MLD. 손실 지수: 후기 손실을 급성 증가로 나눈 값.
상기 표 1의 결과로부터, 확장 과정후 동맥의 직경은 대조그룹 및 처리 그룹이 서로 동일하다는 것을 명백히 알 수 있다. 그러나, 6주후의 결과로부터, TTA는 동맥 직경의 감소를 억제하므로, TTA는 재협착증의 형성을 예방 또는 감소시킬 수 있다는 것을 알 수 있다.
실시예 4
아주작은 돼지(mini-pig)에 있어서 재협착증의 예방
TTA의 국소 투여
약물이 PTCA와 함께 국소적으로 이용될 수 있도록 하기 위하여 여러가지의 국소적 약물 전달 장치가 개발되었다. 이러한 연구에 있어서, 20 마리의 아주작은 돼지에게, Transport™멀티포러스(multiphorous) 혈관확장 카테터를 통해 플라시보 또는 지방산 유사체 함유 활성 처리제를 무작위로 공급했다. 상기 카테터는 풍선을 둘러싸는 슬리이브(sleeve)를 가지며, 상기 약물은 다수의 구멍이 있는 상기 슬리이브에 연결된 별도의 내강(lumen)을 통해 전달되었다.
과도한 크기의 풍선을 이용하여 LAD 또는 LCx에 대한 관상동맥 풍선 혈관확장 손상을 일으킨 후, 각각 0.5 ml(0.33 mg/ml TTA)의 활성 약물/플라시보로 이루어지는 3개의 거환을 전달했다. 손상 전후에, 그리고 4주의 추적조사후에, 상기의 섹션에서 나타낸 바와같은 정량적 혈관조영을 수행하였다. 다음에, 상기 돼지들을 죽이고, 글루타르알데히드를 이용하여 관류 고정하고, 컴퓨터 지원 플래니미터를 이용하여 혈관의 조직을 검사했다. 두 마리의 나머지 돼지에게 방사성표지 1-14C-TTA를 투여하고, 4주 및 6주후 관상동맥에서 상기 활성 물질의 존재를 확인하였다.
PTCA전후 및 추적조사시(풍선 손상후 6주후)의 내강 직경(luminal diameter)이 표 2에서 기록된다.
PTCA 전후 및 추적조사시의 내강 직경(mm)
PTCA전 PTCA후 추적조시시
플라시보 2.7 3.0 1.3
TTA 처리 2.6 3.2 2.2
처리 그룹의 최대 내경은 플라시보 그룹과 비교하여 변화되지 않았다.
또한 상기 결과들은 대조 동물 및 TTA 투여 동물에 있어서 풍선 손상후 6주후의 장골 동맥을 각각 도시하는 도 1 및 도 2에서 시각화된다.
IVUS(혈관내 초음파)
플라시보 TTA
면적 mm2 0.42 ±0.086 0.61 ±0.152 p = 0.008
최대 직경 mm 2.38 ±0.311 2.87 ±0.408 p = 0.012
최소 직경 mm 2.25 ±0.256 2.76 ±0.381 p = 0.005
상기 혈과조영 결과는 ICUS(관상동맥내 초음파) 결과와 일치했다.
조직(histology)
해부학적 보증물로서 장골-천골 마디를 이용하여, 장골 동맥의 확장 분절을 형광투시법으로 위치시킨 후 블록(block)으로 절개했다. 일련의 부분들을 처리하고 그 분절을 파라핀에 묻었다. 단면에 헤마톡실린-이오신 및 Verhoeffvan Gieson 염료를 염색하였다. 모든 부분들을 내막 증식, 내부 탄성판의 중절, 판상 혈전의 존재 및 혈관 면적에 대하여 평가하였다(데이터는 나타내지 않음).
실시예 5
민무늬 근육 세포 증식의 감소
재협착 병소는 혈관의 내막에서 민무늬 근육 세포의 과도 성장을 가질 수 있다. 따라서, 본 발명의 발명자들은 배양된 근육 세포에 관한 TTA의 효과를 시험했다.
SMC는 미국 종균 협회로 부터 입수가능한 민무늬 근육 세포(Type 1999-CRL)이다. 상기 SMC 세포를 병(75 cm2)의 Ham's F12K 배지에서 배양하였다. 접종후 24 시간후, 상기 배지에 1:1.25 몰비의 지방산 및 BSA를 부가하였다. 3 시간 및 6일후, 상기 세포를 트립신화하고, 집계 챔버(counting chamber; Leitz Wetzler)를 갖는 광학 현미경을 이용하여 세포수를 측정했다.
도 3은 민무늬 근육 세포에 관한 TTA의 효과를 도시한다.
민무늬 근육 세포 증식의 억제는 TTA의 억제 효과에 관한 몇 가지 매커니즘들중 하나일 수 있다.
실시예 6
호모시스테인 수준의 증가, 즉 과호모시스테인혈증은 동맥 질환에 관계하는 것으로 확인되어 왔다. 따라서, 본 발명의 발명자들은 300mg TTA/kg 체중/day가 10일간 투여된 Wistar 수컷쥐의 혈장 시료내 호모시스테인의 수준을 평가했다.
완전 자동화 형광 평가분석을 이용하여 혈장내 호모시스테인을 측정했다. 30 ㎕의 혈장을 30 ㎕의 NaBH4/DMSO 용액(6mol/L)으로 교체했다. 1.5 분후, 아세토니트릴에 용해된 20 ㎕의 형광성 모노브로모비만(25 mmol/L)을 부가하고 3분간 반응시켰다. 다음에 즉시, 20㎕의 시료를 강한 양이온 교환 칼럼에 주입하고 상기 칼럼을 시클로헥실 실리카 칼럼과 샌드위치시킴으로써 HPLC 분석하였다. 상기 SCX 칼럼은 균등 용리되었고 상기 CH 칼럼은 20 mmol/L 포름에이트 완충액에서 선형 메탄올 그레디언트(17-35%, 5분)에 의해 용리되었다. 상기 호모시스테인은 4.5 분의 체류시간으로 용리되었다. 결과는 하기 표 4에서 기록된다.
호모시스테인의 혈장내 농도
혈장 농도(μmol/L)
대조 그룹(CMC) 10.6 ±0.8
TTA 5.4 ±1.0

Claims (32)

1차 및/또는 2차 협심증의 치료 및/또는 예방을 위한 약학적 조성물을 제조하기 위한, 하기 화학식(1)의 지방산 유사체, 또는 이의 염, 프로드럭 또는 착물의 용도:
[화학식 1]
CH3-[CH2]m-[Xi-CH2]n-COOR
상기 식에서, n은 1 내지 12의 정수이고, m은 0 내지 23의 정수이고, i는 홀수로서, COOR에 대한 위치를 나타내고, Xi는 각각 독립적으로, O, S, SO, SO2, Se 및 CH2로 이루어진 그룹에서 선택되고, R은 수소 또는 1 내지 4 탄소수의 알킬이며, 상기 Xi중 최소한 하나는 CH2가 아니다.
제 1 항에 있어서, m이 13 이상인 용도.
제 1 항에 있어서, Xi=3가 O, S, SO, SO2, 및 Se로 이루어진 그룹에서 선택되고 Xi=5-25가 CH2인 용도.
제 3 항에 있어서, Xi=3가 황인 용도.
제 3 항에 있어서, Xi=3가 셀레늄인 용도.
절차적 혈관 손상 및/또는 민무늬 근육세포의 병리학적 증식 및/또는 혈장내 호모시스테인의 증가로 인해 발생하는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약학적 조성물을 제조하기 위한, 하기 화학식(1) 의 지방산 유사체, 또는 이의 염, 프로드럭 또는 착물의 용도:
[화학식 1]
CH3-[CH2]m-[Xi-CH2]n-COOR
상기 식에서, n은 1 내지 12의 정수이고, m은 0 내지 23의 정수이고, i는 홀수로서, COOR에 대한 위치를 나타내고, Xi는 각각 독립적으로, O, S, SO, SO2, Se 및 CH2로 이루어진 그룹에서 선택되고, R은 수소 또는 1 내지 4 탄소수의 알킬이며, 상기 Xi중 최소한 하나는 CH2가 아니다.
제 6 항에 있어서, 상기 질병은 죽상경화증, 관상동맥심질환, 혈전증, 심근경색, 뇌졸증, 혈관치매 및 민무늬근육세포 종양으로 이루어진 그룹에서 선택되는 용도.
제 6 항 또는 7 항에 있어서, m이 13 이상인 용도.
제 6 항 또는 7 항에 있어서, Xi=3가 O, S, SO, SO2, 및 Se로 이루어진 그룹에서 선택되고 Xi=5-25가 CH2인 용도.
제 9 항에 있어서, Xi=3가 황인 용도.
제 9 항에 있어서, Xi=3가 셀레늄인 용도.
포유동물의 1차 또는 2차 협착증을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 치료를 필요로하는 포유동물에게 하기 화학식(1)의 지방산 유사체, 또는 이의 염, 프로드럭 또는 착물을 치료에 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는 방법:
[화학식 1]
CH3-[CH2]m-[Xi-CH2]n-COOR
상기 식에서, n은 1 내지 12의 정수이고, m은 0 내지 23의 정수이고, i는 홀수로서, COOR에 대한 위치를 나타내고, Xi는 각각 독립적으로, O, S, SO, SO2, Se 및 CH2로 이루어진 그룹에서 선택되고, R은 수소 또는 1 내지 4 탄소수의 알킬이며, 상기 Xi중 최소한 하나는 CH2가 아니다.
포유동물의 1차 또는 2차 협착증을 예방하기 위한 방법으로서, 상기 예방을 필요로하는 포유동물에게 하기 화학식(1)의 지방산 유사체, 또는 이의 염, 프로드럭 또는 착물을 예방에 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는 방법:
[화학식 1]
CH3-[CH2]m-[Xi-CH2]n-COOR
상기 식에서, n은 1 내지 12의 정수이고, m은 0 내지 23의 정수이고, i는 홀수로서, COOR에 대한 위치를 나타내고, Xi는 각각 독립적으로, O, S, SO, SO2, Se 및 CH2로 이루어진 그룹에서 선택되고, R은 수소 또는 1 내지 4 탄소수의 알킬이며, 상기 Xi중 최소한 하나는 CH2가 아니다.
제 12 또는 13 항에 있어서, 상기 포유동물은 사람인 방법.
제 12 또는 13 항에 있어서, m이 13 이상인 용도.
제 13 항에 있어서, Xi=3가 O, S, SO, SO2, 및 Se로 이루어진 그룹에서 선택되고 Xi=5-25가 CH2인 용도.
제 16 항에 있어서, Xi=3가 황인 용도.
제 16 항에 있어서, Xi=3가 셀레늄인 용도.
제 12 항 내지 18 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 유사체는 상기 유사체의 투여 기간동안, 상기 유사체가 상기 치료 또는 예방을 필요로하는 환자의 혈액에서 치료 또는 예방에 유효한 농도로 연속적으로 유지되도록, 상기 유사체를 상기 환자에게 투여되는 방법.
상기 항들중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 유사체는 경구 또는 국소 투여되는 방법.
절차적 혈관 손상을 치료하기 위한 방법으로서, 혈관 민무늬 근육 세포의 증식을 억제하기에 유효한 양의 하기 화학식(1)의 지방산 유사체, 또는 이의 염, 프로드럭 또는 착물을, 상기 치료를 필요로하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법:
[화학식 1]
CH3-[CH2]m-[Xi-CH2]n-COOR
상기 식에서, n은 1 내지 12의 정수이고, m은 0 내지 23의 정수이고, i는 홀수로서, COOR에 대한 위치를 나타내고, Xi는 각각 독립적으로, O, S, SO, SO2, Se 및 CH2로 이루어진 그룹에서 선택되고, R은 수소 또는 1 내지 4 탄소수의 알킬이며, 상기 Xi중 최소한 하나는 CH2가 아니다.
제 21 항에 있어서, 1차 및/또는 2차 협착증이 감소 또는 억제되는 방법.
제 21 항에 있어서, 상기 절차적 혈관 손상은 이식에 의해 발생되는 것인 방법.
제 21 항에 있어서, 상기 절차적 혈관 손상은 혈관확장에 의해 발생되는 것인 방법.
제 24 항에 있어서, 상기 혈관 확장은 경피 트랜스루미날 관상동맥 혈관확장(PTCA)인 방법.
포유동물의 1차 및/또는 2차 협착증의 예방 및/또는 치료를 위한 약학적 조성물로서, 하기 화학식(1)의 지방산 유사체, 또는 이의 염, 프로드럭 또는 착물을 포함하는 약학적 조성물.
[화학식 1]
CH3-[CH2]m-[Xi-CH2]n-COOR
상기 식에서, n은 1 내지 12의 정수이고, m은 0 내지 23의 정수이고, i는 홀수로서, COOR에 대한 위치를 나타내고, Xi는 각각 독립적으로, O, S, SO, SO2, Se 및 CH2로 이루어진 그룹에서 선택되고, R은 수소 또는 1 내지 4 탄소수의 알킬이며, 상기 Xi중 최소한 하나는 CH2가 아니다.
제 26 항에 있어서, 상기 지방산 유사체와, 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제의 혼합물을 포함하는 약학적 조성물.
제 26 항에 있어서, m이 13 이상인 용도.
제 26 항에 있어서, Xi=3가 O, S, SO, SO2, 및 Se로 이루어진 그룹에서 선택되고 Xi=5-25가 CH2인 용도.
제 29 항에 있어서, Xi=3가 황인 용도.
제 29 항에 있어서, Xi=3가 셀레늄인 용도.
하기 화학식(1)의 신규 지방산 유사체, 또는 이의 염, 프로드럭 또는 착물:
[화학식 1]
CH3-[CH2]m-[Xi-CH2]n-COOR
상기 식에서, n은 1 내지 12의 정수이고, m은 0 내지 23의 정수이고, i는 홀수로서, COOR에 대한 위치를 나타내고, Xi는 각각 독립적으로, O, S, SO, SO2, Se 및 CH2로 이루어진 그룹에서 선택되고, R은 수소 또는 1 내지 4 탄소수의 알킬이며, 상기 Xi중 최소한 하나는 CH2가 아니다.
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