JP2002514594A - 肥満、高血圧及び脂肪肝の治療用の新規な脂肪類似体 - Google Patents

肥満、高血圧及び脂肪肝の治療用の新規な脂肪類似体

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、明細書中で定義された通り、一般式（Ｉ）：ＣＨ３−［ＣＨ２］ｍ−［ｘｉ−ＣＨ２］ｎ−ＣＯＯＲで示され、肥満、脂肪肝及び高血圧の治療及び／又は予防用に使用することができる新規な脂肪酸類似体に関する。さらに、本発明は、そのような脂肪酸類似体を含む栄養組成物、及び動物における総体重、又は脂肪組織の量を減少させるための方法に関する。本発明は、肉、牛乳及び卵など産物の質を改善するための方法にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、肥満、脂肪肝及び高血圧の治療及び／又は予防に使用できる新規な
脂肪酸類似体に関する。さらに、本発明は上記のような脂肪酸類似体を含む栄養
組成物、及び動物の総体重、又は脂肪組織の量を削減するための方法に関する。
また、本発明は、肉、牛乳及び卵など製品の質を改善するための方法にも関する
。
【０００２】 （背景技術） 高脂血症や肥満は、欧米社会のますます多くの人々を悩まし、アテローム性動
脈硬化症、高血圧、脂肪肝及びインスリン抵抗性など重篤な状態の進展と関係が
ある。これらの状態は、ついには冠性心疾患（ＣＤ）や非インスリン依存型糖尿
病（ＮＩＤＤＭ）の臨床的発現をもたらす。
【０００３】 修飾脂肪酸による治療は、これらの疾患を治療する新しい方法を代表するもの
である。
【０００４】 欧州特許明細書第０３４５０３８号は、高脂血症状態を治療し、また哺乳動物
の血中におけるコレステロールやトリグリセリドの濃度を削減するための非−β
−易酸化脂肪酸類似体の使用を記載している。
【０００５】 国際出願番号ＰＣＴ／ＮＯ９５／００１９５は、１ｄｌの酸化修正を抑制する
ためのアルキル−Ｓ−ＣＨ２ＣＯＯＲ及びアルキル−Ｓｅ−ＣＨ２ＣＯＯＲを記
載している。
【０００６】 上記の従来技術の刊行物に記載された類似体、すなわち、３位置においてイオ
ウ又はセレンで置換した非−β−易酸化脂肪酸が広範囲の用途を有することが現
在わかっている。
【０００７】 さらに、われわれは現在、肥満、高血圧及び脂肪肝に対する効果を有する新規
な脂肪酸類似体を合成、特徴づけた。
【０００８】 本発明による脂肪酸類似体による飼養実験における結果は、これらの化合物が
脂肪組織量及び体重を低下させ、そのため肥満や過体重の治療に有力な薬剤であ
ることを示している。
【０００９】 さらに、われわれは、この脂肪酸類似体が有力な抗糖尿病化合物であり、糖や
インスリンの濃度に対する著明な効果を有することを見出した。
【００１０】 さらに、この化合物が再狭窄に対する好ましい効果を有し、優れた抗酸化特性
を示すことが証明された。
【００１１】 肥満 肥満は、現代社会において有病率が高く、社会的恥辱だけではなく、寿命の低
下のほか、有害な心理学的進展、多嚢性卵巣疾患など生殖障害、感染症、静脈瘤
、黒色表皮腫、及び湿疹など皮膚科障害、運動不耐性、糖尿病、インスリン抵抗
性、高血圧、高コレステロール血症、胆石症、骨関節症、整形外科的損傷、血栓
塞栓疾患、癌、及び冠性心疾患を含む多数の医学的問題とも関係がある。
【００１２】 糖尿病に対する現行の療法として、標準の食事及び運動、きわめて低カロリー
の食事、行動療法、食欲抑制薬、熱産生性薬、食物吸収阻害剤を含む薬物療法、
下顎鋼線締結、腰コード及びバルーンなど医療機器、並びに手術があげられる。
肥満に対する治療としてのカロリー制限は、体内蛋白保存の代謝の原因となり、
負の窒素出納を生じる。
【００１３】 われわれの社会における肥満の高い有病率や、それと関係のある上述した重大
な結果を考えると、肥満者の体重を削減するうえで潜在的に有用な治療薬であれ
ば、彼らの健康に対する十分に有利な効果を有するであろう。技術上、肥満者の
総体重を重要で有害な副作用なしに理想体重に削減し、肥満者の削減体重レベル
の維持も助ける薬剤が必要とされている。
【００１４】 したがって、本発明の目的は、肥満者の体重を正常な理想体重に戻すのに有用
である治療方式を提供することである。
【００１５】 別の目的として、長期間にわたって低い体重を維持することになる肥満に対す
る療法を提供する。さらに、脂肪の多い食事により通常誘発される体重増加を削
減または抑制することが目的である。
【００１６】 また、別の目的は、肥満を予防すること、及び治療が開始されると、高血圧や
脂肪肝など肥満の結果であり、又は肥満に続発する疾患の進行を阻止したり、発
症を予防することである。これらや他の目的は、当業者には明らかであろう。
【００１７】 本明細書中での肥満は、遺伝性又は環境性に関係なく、すべての原因によるも
のでありうる。肥満を来したり、肥満の原因となりうる障害の例として、過食や
多食、多嚢性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラダー・ウィリ症候群、フレーリッヒ症
候群、ＩＩ型糖尿病、成長ホルモン（GH）欠乏者、正常範囲内変異短身長、ター
ナー症候群、及び代謝活性の低下を示す他の病的状態があげられる。
【００１８】 高血圧 血圧の上昇は、きわめて広範囲に、住民が食べ過ぎて十分な運動をとることが
ない世界の先進国における一般的な状態である。高血圧は、さまざまな不快で危
険な副作用を示し、冠性心疾患に関する主要な危険因子とみられている。高血圧
は、腎疾患や副腎腫瘍など特殊な原因と関係もあるが、ほとんどの場合は無関係
である。肥満は高血圧に関する危険因子とみなされ、肥満高血圧患者に関する第
一線方法は、減量を提案することである。したがって、本発明の化合物、例えば
、肥満に対する効果を有するＴＡＡ及びＴＳＡは高血圧を減少させることが十分
に予想される。
【００１９】 高血圧に帰することができる特殊な病気として、心不全、心筋梗塞、胸部血管
の破裂又は血栓、及び腎損傷があげられる。
【００２０】 したがって、本発明の目的は、血圧を低下するうえで有用である治療方式を提
供することである。
【００２１】 脂肪肝 脂肪肝臓症の発生機序は完全には明らかではないが、肝トリアシルグリセロー
ルの利用に対するエタノール酸化の節約作用、ホルモン放出を誘因するうえでエ
タノールの作用により部分的に引き起こされる脂肪組織から肝臓へのトリアシル
グリセロールの過剰な移動、及びアミノ酸利用可能性の変化によるトリアシルグ
リセロールの輸送用の十分なリポタンパク質の合成不全など、いくつかの因子の
組合せであると思われる。
【００２２】 脂肪硬化症は、脂肪（トリアシルグリセロール）で浸潤されている肝細胞によ
り特徴づけられる。浸潤は通常、アルコール摂取によるものである。
【００２３】 脂肪の肝沈着におけるエタノール誘発性増大の説明は、まだ十分には理解され
ていない。しかし、ほとんどの研究者は、エタノールが肝脂肪酸酸化を阻害し、
これにより二次的に脂肪酸がトリアシルグリセロールとして貯えられると考えて
いる。
【００２４】 高脂肪食、アルコール又は塩化炭化水素の摂取に付随するものとしての脂肪肝
は周知の現象である。なかでも、エタノールの慢性的摂取は肝損傷の原因となり
、トリアシルグリセロールの蓄積や、ついには、硬化症につながる。
【００２５】 そのため、本発明の目的は、肝臓のトリアシルグリセロールの濃度を低下させ
るうえで有用である治療方式を提供することである。そのような治療方式が脂肪
肝状態の進展に対する抑制効果を提供し、発現疾患を治療するための方法として
適していることも予想される。
【００２６】 本発明の化合物はβ−酸化を活性化するとともに、肝内トリグリセリドの濃度
も減少させる。
【００２７】 作用機序 脂肪酸の背骨における炭素の１個又はそれ以上を置換する炭素天然脂肪酸、イ
オウ、セレン又は酸素の小修飾。式Ｉで定義される化合物は、それらに独特な組
合せの生物学的効果を与える特性を有する。
【００２８】 テトラデシルチオ酢酸（ＴＴＡ）は最も徹底的に研究され、われわれは、さま
ざまな試験動物におけるいくつかの有利な効果を見出している。
【００２９】 それぞれの試験では、ＴＴＡが天然脂肪酸ときわめて類似した特性を有し、Ｔ
ＴＡがミトコンドリアβ−酸化系により酸化されない点が主な違いであることが
わかった。しかし、本発明の化合物の存在により、他の（非置換脂肪酸）β−酸
化が増大することがわかっている。
【００３０】 ＴＴＡのラットに対する１２週間の投与により、モノ不飽和脂肪酸（主にオレ
イン酸）の肝及び血漿含有量はほぼ２倍になったが、ポリ飽和脂肪酸（主にリノ
ール酸及びＤＨＡ）は減少した。このため、本発明の化合物は、さまざまな組織
における脂質の組成を変化させるものである。また、本発明の化合物は脂肪含有
量を変化させることがわかっており、本発明が脂肪分布を変化させることも予想
される。
【００３１】 ラット、マウス、ウサギ及びイヌなど動物に対する中等度の用量の投与により
、治療日内に血漿コレステロール濃度とトリアシルグリセロール濃度の両方が低
下した。われわれは、ＴＴＡの同じ効果も見出し、位置５又は７で置換したイオ
ウを含む本発明の化合物はβ−酸化を増大することがわかり、これらの脂肪酸類
似体がトリグリセリド及びコレステロールの血漿濃度を低下させることも予想さ
れる。ＴＴＡ及びＴＳＡは、この点で、ＥＰＡのようなポリ不飽和脂肪酸よりも
はるかに有力である。
【００３２】 上記のように、３−チア脂肪酸の活性の重要な機序は、エステル化のための脂
肪酸の利用可能性を減少させるミトコンドリア脂肪酸酸化の有意な増大である。
トリアシルグリセロール及びコレステロールの合成は減少し、肝臓からのＶＬＤ
Ｌの分泌は減少する（１０）。これはＬＤＬの産生を減少させる効果を示すもの
である。これらの効果はすべて、少なくとも部分的に、脂質代謝の調節に関係し
た至る所にある転写因子である、ペロキシソーム増殖活性化受容体（ＰＰＡＲ）
により媒介されるようにみえる。われわれは、ＴＴＡが脂肪酸及びエイコサノイ
ドの触媒を調節する転写因子である、ＰＰＡＲαの有力なリガンドであるととも
に、脂肪細胞分化の調節に関係した、ＰＰＡＲβの有力ではないリガンドである
ことを見出した。
【００３３】 肥満は、非インスリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の一般的な特徴であり、そ
の進展の危険因子である。ＮＩＤＤＭは多くの場合、高血圧、異脂肪血症、血漿
遊離脂肪酸濃度の上昇及び心血管疾患のリスク増大と関連している。ＮＩＤＤＭ
患者は、末梢組織及びインスリン分泌異常調節における糖摂取に対するインスリ
ン作用に対する抵抗により特徴づけられる。
【００３４】 われわれは、ＴＴＡが高インスリン血症を減少させ、糖利用に対するインスリ
ン作用を顕著に改善したことを見出した。ＴＴＡは食事誘発性インスリン抵抗性
をも予防する。従来周知の抗糖尿病グリタゾンとは対照的に、ＴＴＡは体重増加
を増大することはなかった。
【００３５】 これらの効果は、少なくとも部分的に、肝臓における脂肪酸の流入増大及び脂
肪酸酸化の増強により説明されうる。このため、データは生体内の脂質および糖
の恒常性を示している。
【００３６】 実験の部に明記したように、本発明の化合物は、高脂肪食又は高ショ糖食のい
ずれかを与えた動物の体重及び脂肪組織量の増大を抑制する。これにより、本発
明の化合物は肥満の治療用薬剤及び／又は栄養剤としてきわめて適したものとな
り、すなわち、これらの化合物を減量剤として用いて、体重又は脂肪組織重量を
減少させることができる。
【００３７】 さらに、本発明の化合物は、血中の糖濃度を減少させることで、抗糖尿病薬と
して使用することができる。われわれは、本発明の化合物が高インスリン血症動
物におけるインスリンの血漿濃度を減少させることも見出した。インスリンに対
する低い感受性を有する動物については、本発明の化合物は内因性インスリンの
効果を増強することがわかっている。
【００３８】 「代謝症候群」という用語は、特に、高インスリン血症、インスリン抵抗性、
肥満、糖不耐性、２型糖尿病、異脂肪血症又は高血圧により特徴づけられる多重
代謝症候群を記述するために用いられる。
【００３９】 上記したように、本発明の化合物は、すなわち、糖及び脂質の恒常性を調節す
ることで、上記の状態すべてに対する明確な効果を提供することがわかっている
ため、本発明の化合物は、上記の代謝疾患（ときに症候群Ｘと呼ばれる）の調節
のために適切な薬剤となることが予想される。
【００４０】 （発明の開示） 本発明は、非細胞毒性濃度での修飾脂肪酸類似体が、肥満、高血圧及び脂肪肝
の治療及び／又は予防用に使用できることを開示する。
【００４１】 本発明は、一般式（Ｉ）： ＣＨ３−［ＣＨ２］ｍ−［ｘｉ−ＣＨ２］ｎ−ＣＯＯＲ （式中、ｎは１乃至１２の整数であり、 ｍは０乃至２３の整数であり、 ｉは奇数であり、ＣＯＯＲに対する位置を示し、 互いに独立したｘｉは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅ及びＣＨ２を含む
群から選択され、 少なくともｘｉの１つがＣＨ２ではないことを条件に、 Ｒは水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである。）で示される脂肪酸類似体、
又はその塩、プロドラッグ若しくは複合体であって、肥満の治療及び／又は予防
用の医薬組成物を調製するための使用に関する。
【００４２】 特に、本発明は、ｍ≧１３である一般式Ｉの化合物の使用に関する。すなわち
、Ｘ基のω側で少なくとも１４個の炭素を含有する化合物である。
【００４３】 本発明の現在好ましい実施例は、ｘｉ＝３がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅから
なる群から選択され、ｘｉ＝5-25がＣＨ２である式Ｉの化合物の使用である。
【００４４】 テトラデシルチオ酢酸（ＴＴＡ）及びテトラデシルセレノ酢酸（ＴＳＡ）、す
なわち、ｘｉ＝３がそれぞれイオウ及びセレンである化合物が現在、好ましい。
【００４５】 さらに、本発明は、高血圧の治療及び／又は予防用の医薬組成物を調製するた
めの式Ｉの化合物の使用に関する。
【００４６】 本発明の別の態様は、脂肪肝の治療及び／又は予防用の医薬組成物を調製する
ための式Ｉの化合物の使用に関する。
【００４７】 さらに、本発明の別の態様は、特に、高インスリン血症、インスリン抵抗性、
肥満、糖不耐性、２型糖尿病、異脂肪血症及び／又は高血圧で特徴づけられる「
代謝症候群」と呼ばれる多重代謝症候群の治療及び／又は予防用の医薬組成物を
調製するための使用。
【００４８】 われわれは、新規な脂肪酸類似体をも特徴づけるとともに合成したため、本発
明に従って、式Ｉ： ＣＨ３−［ＣＨ２］ｍ−［ｘｉ−ＣＨ２］ｎ−ＣＯＯＲ （式中、ｎは１乃至１２の整数であり、 ｍは０乃至２３の整数であり、 ｉは奇数であり、ＣＯＯＲに対する位置を示し、 互いに独立したｘｉは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅ及びＣＨ２を含む
群から選択され、 少なくともｘｉの１つがＣＨ２ではないことを条件に、 Ｒは水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである。）で示される新規な化合物が
提供される。
【００４９】 本発明の別の態様は肥満又は過体重の状態の治療又は予防のための方法であっ
て、該方法が、一般式（Ｉ）： ＣＨ３−［ＣＨ２］ｍ−［ｘｉ−ＣＨ２］ｎ−ＣＯＯＲ （式中、ｎは１乃至１２の整数であり、 ｍは０乃至２３の整数であり、 ｉは奇数であり、ＣＯＯＲに対する位置を示し、 互いに独立したｘｉは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅ及びＣＨ２を含む
群から選択され、 少なくともｘｉの１つがＣＨ２ではないことを条件に、 Ｒは水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである。）で示される脂肪酸類似体、
又はその塩、プロドラッグ若しくは複合体の有効量を、必要とされる動物に対し
投与するステップを含む方法に関する。
【００５０】 上記の方法に従って、好ましい実施例は以下の通りである： − 前記動物が動物である。
【００５１】 − 前記動物が、キジ類のトリ、ウシ、ヒツジ、ヤギ又はブタ哺乳動物など農業
用動物である。
【００５２】 − 前記動物が、イヌ又はネコなど家畜又は愛玩動物である。
【００５３】 − 前記動物が、サケ、タラ、テラピア、ハマグリ、カキ、ロブスター又はカニ
など魚貝類である。
【００５４】 治療は、そのような治療の必要がある患者に対し、投与期間中、動物の血中に
おいて実質的に持続的に維持される治療に有効な濃度を投与することを含む。
【００５５】 さらに、本発明は、肥満、高血圧又は脂肪肝の予防及び／又は治療のための医
薬組成物に関する。医薬組成物は、脂肪酸類似体と混合して、製剤学的に許容さ
れる担体又は賦形剤を含むことが好ましい。
【００５６】 本発明は、ヒト又はヒト以外の動物における総体重又は総脂肪量の増大を減少
させるために有効な一般式（Ｉ）の脂肪酸類似体の量を含む栄養組成物、及びそ
の必要があるヒト又はヒト以外の動物における減量又は脂肪量の減少得るための
方法であって、一般式（Ｉ）の脂肪酸類似体を含む組成物の有効量を投与するこ
とを含む方法にも関する。
【００５７】 好ましい実施例は、動物が肥満状態を進展させているか、又は低エネルギー順
応性である状態に関する。
【００５８】 本発明のさらに別の実施例は、肉の質を視覚的に、栄養的に改善するとともに
、顧客の容認性又は牛乳や卵など産出物を改善するために、動物の脂肪分布、濃
度及び含有量の調節に関する。
【００５９】 好ましい実施例は、キジ類のトリ、ウシ、ヒツジ、ヤギ又はブタ哺乳動物など
農業用動物、又はサケ、タラ、テラピア、ハマグリ、カキ、ロブスター又はカニ
など魚貝類を含む。
【００６０】 本願中で使用される定義 肥満 「肥満」という用語は、動物の体重指数（ＢＭＩ）が２５．９を超えている状
態を指す。しかし、本明細書及び添付の請求項に置いて、「肥満」という用語は
広い解釈を有し、すなわち、ＢＭＩが所望の値を超えている（正常を超えて、Ｂ
ＭＩ以下）状態を指す。肥満という用語は、カロリー摂取量がエネルギー消費を
超えた場合に来す状態である「単純肥満」という医学的定義をも包含する。
【００６１】 低エネルギー順応性 「低エネルギー順応性」という用語は、動物のエネルギー消費が低い、すなわ
ち、正常より少ないことを指す。
【００６２】 動物 このような関係において、「動物」という用語は、ヒト及び農耕（農業）動物
など哺乳動物、特にキジ類のトリ、ウシ、ヒツジ、ヤギ又はブタ哺乳動物など経
済的に重要性のある動物、特に肉、卵及び牛乳、等などヒトの消費に適した産物
を生産する哺乳動物を含む。さらに、この用語は、サケ、タラ、テラピア、ハマ
グリ、カキ、ロブスター又はカニなど魚貝類を含むことが意図されている。この
用語は、イヌやネコなど家畜をも含む。
【００６３】 治療 肥満に関して、「治療」という用語は、例えば、総体重を減少させたり、脂肪
量を減少させることによる疾患の重篤度を低下させることを指す。
【００６４】 予防 肥満に関して、「予防」という用語は、肥満の発生を防ぐこと、すなわち、本
発明の化合物を肥満状態の発症前に投与することを指す。これは、本発明の化合
物を予防剤として用いて、体重増加を抑制、又は体脂肪量の増加を妨げることを
意味する。
【００６５】 本発明の化合物の投与 医薬品として、本発明の化合物は、非経口、鼻腔内、経口を含む適切な方法に
より、又は皮膚を通じた吸収により動物に直接投与しうる。それらは局所的又は
全身的に投与することができる。各薬剤の特殊な投与経路は、例えば、動物の病
歴によって決まることになる。
【００６６】 非経口の例として、皮下、筋内、静脈内、動脈内、及び腹腔内投与があげられ
る。
【００６７】 一般的な提案として、用量あたり非経口投与されるそれぞれの化合物の製剤学
的に有効な総量は、患者の体重の約５ｍｇ／ｋｇ／日乃至１０００ｍｇ／ｋｇ／
日の範囲であることが好ましいが、上記の通り、これは相当の治療的裁量に左右
される。ＴＴＡについては、１００〜５００ｍｇ／ｋｇ／日の用量が好ましく、
ＴＳＡの投与量は１０乃至１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲となりうることが予想さ
れる。
【００６８】 連続的に投与される場合は、本発明の化合物はそれぞれ典型的に、１日１〜４
回の注射により、又は例えばミニポンプを用いた連続皮下注入により投与される
。静脈内バッグ溶液を使用してもよい。適切な用量を選択するうえでの重要な因
子は、総体重の減少又は除脂肪量に対する脂肪量の比、又は医師が適切と考えた
対照若しくは肥満の予防又は肥満関連状態の予防を測定するための他の基準によ
り得られた結果である。
【００６９】 非経口投与については、１実施例において、本発明の化合物は一般に、それぞ
れ所望の純度で、製剤学的に許容される担体、すなわち、使用される用量及び濃
度でレシピエントに対して非毒性であり、他の組成物の成分と合致する単位注射
可能剤形（溶液、懸濁液、又は乳剤）と混合することで調製される。
【００７０】 一般に、組成物は、本発明の化合物を液体の担体若しくは微細に分割した固体
の担体又はその両方とそれぞれ均一にかつ密接に接触させることで調製される。
次に、必要であれば、製品は所望の組成物の形にされる。好ましくは、担体は非
経口担体であり、さらに好ましくは、レシピエントの血液と等張性の溶液である
。そのような担体賦形剤の例として、水、食塩水、リンゲル液、及びデキストロ
ース液があげられる。固定油やオレイン酸エチルなど非水賦形剤のほか、リポソ
ームもここでは有用である。
【００７１】 担体は、等張性や化学的安定性を強化する物質など少量の添加剤を適切に含有
しうる。そのような材料は、使用される用量及び濃度でレシピエントに対し非毒
性であり、リン酸、クエン酸、コハク酸、酢酸、及び他の有機酸又はその塩など
緩衝剤；アスコルビン酸など抗酸化剤；免疫グロビリン；ポリビニルピロリドン
など親水性ポリマー；グリセリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、又はアルギ
ニンなどアミノ酸；単糖類、二糖類、及びセルロース又はその誘導体、ブドウ糖
、マンノース、又はデキシトリンを含め他の炭水化物；ＥＤＴＡなどキレート剤
；マニトール又はソルビトールなど糖アルコール；ナトリウムなど対イオン；及
び／又はポリソルベート、ポロクサマー、若しくはＰＥＧなど非イオン界面活性
剤を含む。
【００７２】 経口医薬組成物については、例えば水、ゼラチン、ガム、ラクトース、デンプ
ン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、油、ポリアルケングリコール、石油ゼ
リー等などの担体材料を使用しうる。そのような医薬製剤は単位剤形であること
ができ、保存剤、安定剤、乳化剤、緩衝剤等など他の治療に有益な物質又は従来
の医薬佐剤をさらに含有しうる。この医薬製剤は、錠剤、カプセル剤、糖衣錠、
アンプル剤等など従来の液剤、乾燥アンプル剤など従来の剤形、及び坐剤等であ
りうる。
【００７３】 本発明の化合物による治療は、個別の患者に望まれるように、１日の食物又は
カロリー摂取量の制限など、食事制限なしに行うこと、又は食事制限とともに受
けさせることもできる。
【００７４】 また、本発明の化合物は、肥満を克服又は予防するために他の治療と組み合わ
せて適切に投与される。
【００７５】 本発明は、以下の実施例を参考にすることでさらに完全に理解される。しかし
、実施例は、本発明の範囲を制限するものとして構成するものではない。
【００７６】 実験の部 方法 肥満Ｚｕｃｋｅｒ（ｆａ／ｆａ）ラット。
【００７７】 本試験に使用した肥満Ｚｕｃｋｅｒ（ｆａ／ｆａ）ラットは、最初にハリエッ
トＧ．バードラボラトリー（ストウ、ＭＡ、米国）により提供されたペアからＵ
４６５ インサーム（INSERM）動物施設で飼育された。他に記載がない限り、
動物は一定の明暗周期（午前７時の明期から午後７時の暗期）下、２１±１℃で
維持し、食物と水を自由に与えた。これらのラットはケージに個別に収容した。
体重増加を毎日記録した。
【００７８】 ウィスターラット 体重が２８０〜３５８ｇの雄ウィスターチャールズリバー（Wistar Charles R
iver）ラットをアンラボ（Anlab）リミテッド（Ltd.）（プラハ、チェコ共和国
）より購入し、温度（２２±１℃）及び光管理（午前７時の明期から午後７時の
暗期）室の金網ケージに収容した。ラット３匹をケージに個別に収容した。体重
増加及び摂食量を毎日記録した。
【００７９】 飼育実験で使用した飼料（体重％で示した） 標準飼料： ラットには、チェコ共和国、プラハ、ヴェラーツ（Velaz）製の標準実験室ラ
ット食ＳＴＩを与えた。
【００８０】 高ショ糖食（ＨＳ） ５０．３％ショ糖、４．８％ゼラチン、３．２％枯草、２．３％ビタミン類及
び鉱物質、８．７％イースト、８．７％粉乳、１２．３％カゼイン、９％牛脂、
１％ヒマワリ油。
【００８１】 ＨＳ＋ＴＴＡ： 牛脂中で溶解した同じＨＳ＋０．３％ＴＴＡ。
【００８２】 ＨＳ＋魚油（ＦＯ）： 牛脂及びヒマワリ油を１０％トリオマール（Triomar
）に代える。トリオマールはノルウェーのプロノヴァバイオケア（Pronova Bioc
are）製であり、３３．４％ＥＰＡ、３．１％ＤＰＡ及び２０．２％ＤＨＡを含
有する。
【００８３】 高脂肪（ＨＦ）： １．９％ゼラチン、５．７％ふすま、７．７％ビタミン類
及び鉱物質、２５．４％コーンスターチ、２５．７％カゼイン、２６．８％牛脂
及び７．１％ヒマワリ油。
【００８４】 ＨＦ＋ＴＴＡ： 牛脂中で同じＨＦ＋０．４％ＴＴＡ。
【００８５】 ＨＦ＋ＦＯ： １０％牛脂を１０％トリオマールに代える。
【００８６】 静脈内ブドウ糖負荷試験 雄糖（ｆａ／ｆａ）ラット（５週齢）を５時間絶食後、ペントバルビタールナ
トリウム（５０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射により麻酔した。ラットの伏在静脈に
ブドウ糖（０．５５ｇ／ｋｇ）を注射し、ブドウ糖負荷後０、５、１０、１５、
２０及び３０分にヘパリン添加チューブ中の尾静脈から血液試料を採取した。試
料を保存し、遠心分離するとともに、分析まで−２０℃で血漿を保存した。
【００８７】 高インスリン血オイグリセミッククランプ。
【００８８】 それぞれの飼料を与えた（上記参照）２１日後、塩酸キシラジン（ロメタール
（Rometar）SPOFA、プラハ、チェコ共和国；１０ｍｇ／ｍｌ）及び塩酸ケタミン
（ナルカモン（Narkamon）、プラハ、チェコ共和国；７５ｍｇ／ｍｌ）の注射に
よりラットを麻酔し、クープマンズらにより報告された通り（Koopmans, S.J.,
et al.、Biochim Biophys Acta, 1115, 2130-2138 1992.）、慢性頸動脈及び頸
静脈にカニューレを挿入した。カニューレ挿入したラットを、クレーゲンら（Kr
aegen, E.W., et al., Am J Physiol, 248, E353-E362 1983.）に従って行われ
たクランピング試験前の術後２日間に回復させた。したがって、術後３日目、抑
制されていない意識のあるラットに対し、６．４ｍＵ／ｋｇ／分の用量で、ブタ
インスリン（エトラピド（Aetrapid）、ノヴォノルディスク（Novo Nordisk）、
デンマーク）を投与し、上部生理学的範囲の血漿インスリン濃度を得た。３０％
ｗ／ｖブドウ糖溶液（レシーヴァ（Leciva）、プラハ、チェコ共和国）の可変注
入により、動脈血ブドウ糖濃度を基礎絶食レベルでクランピングした。血漿ブド
ウ糖及びインスリン濃度を測定するための血液試料をブドウ糖注入の開始から１
５分おきに得た。９０分後、ラットを注入から切り離して直ちに断首し、血液を
採取して血漿分離し、肝及び精巣上体の脂肪組織パッドを切開して重量を測定し
た。
【００８９】 血漿パラメータの測定 酵素法を用いて、ブドウ糖（ＧＬＵ、ベーリンガーマンハイム、ドイツ）濃度
、遊離脂肪酸（ＮＥＦＡ、Ｃ ＡＣＳ−ＡＣＯＤキット；ワコケイカルズ（Wako
Chemicals）濃度、ダルトン、米国）及びｂ−ヒドロキシ酪酸塩（３１０−Ａキ
ット；シグマディアゴスチックスＩｎｃ．、セントルイス、米国）濃度を測定し
た。インスリン濃度は、Ｚｕｃｋｅｒラットで標準化されたラットインスリンを
用いることによりラジオイムノアッセイ（ＣＩＳバイオインターナショナル、Gi
f sur Yvette、フランス）で測定した。ウィスターチャールズリバーラットにお
ける血漿ブドウ糖濃度は、ベックマングルコースアナライザ（フラートン、ＣＡ
、米国）を用いて測定した。血漿インスリン濃度は、リンコリサーチＩｎｃ．（
セントチャールズ、ＭＯ、米国）製のＲＩＫキットを用いて測定した。リン脂質
は、フランス、マーシーエトワール、バイオメリックスの酵素法により、トリア
シルグリセロールは米国のテクニコンメソードＳＡ４−０３２４Ｌ９０号により
、コレステロールは米国のテクニコンメソードＳＡ４−０３０５Ｌ９０号により
測定した。
【００９０】 核後及びミトコンドリア画分の調製及び酵素活性の測定 個々の老齢Ｚｕｃｋｅｒラットから新しく分離した肝臓を氷冷ショ糖緩衝液（
０．２５Ｍショ糖、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）及び２ｍＭ ＥＤＴＡ）
中で均質化した。核後及びミトコンドリア画分を、ドゥデューブら（DeDuve, C.
, et al., Biochem. J., 60, 604-617 1955.）による調製用分化遠心法を用いて
調製した。
【００９１】 変法、純度及び収量は以前に記載されている（Garras, A, et al., Biochem.
Acta, 1255, 154-160 1995）。酸溶性産物は、基質として［１−１４Ｃ］−パル
ミトイル−ＣｏＡ及び［１−１４Ｃ］−パルミトイル−Ｌ−カルニチン（ラジオ
ケミカルセンター、アマーズハム、英国）を用いて、以前に記載された通り（Wi
llumsen, N., et al., J. Lipid Res., 34, 13-22 1993. ）、核後及びミトコン
ドリア強化分画中で測定した。カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−Ｉ
及びＩＩ活性は、基本的にブレマー（Bremer, J., Biochem. Biophys. Acta, 66
5, 628-631 1981.）により記載された通り、核後及びミトコンドリア画分中で測
定し、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡ合成は、クリンケンバー
ドら（Clinkenbeard, K. D., et al., J. Biol. Chem, 250, 3108-3116 1975.）
に従ってミトコンドリア画分中で測定した。
【００９２】 ＲＮＡ分析 ＲＮＡ抽出物（Chomczynski, P., et al., Anal. Biochem., 162, 156-159 19
87.）、ノーザンブロット分析及びナイロンフィルタ上へのＲＮＡのスロットブ
ロッティング、及び固定ＲＮＡに対するハイブリッド形成を以前に記載された（
Vaagenes, H., et al., J. Biol. Chem. Pharmacol., 56, 1571-1582 1998.）通
りに実施した。下記のｃＤＮＡ断片をプローブとして用いた：ＣＰＴ−Ｉ（Esse
r, V. et al., J. Biol. Chem., 268, 5817-5822 1993）、ＣＰＴ−ＩＩ（Woelt
je, K. F.., et al., J. Biol. Chem., 265, 10720-10725 1990.）、３−ヒドロ
キシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡ合成（Ante., J., et al., Proc. Natl. A
cad. Sci. 米国、07, 3874 3878 1990.）、及びホルモン感受性リパーゼ（Holm,
C., et al., Biochim. Biophys. Acta, 1006, 193-197 1989.）。ＲＮＡ発現の
相対レベルを、２８５ｒＲＮＡのそれぞれのレベルに対してハイブリッド形成さ
れた放射能プローブの量として推計した。
【００９３】 結果 実施例１ 化合物の調製及び特徴づけ ａ）新規な化合物の合成 可変位置における異種原子を有する脂肪酸を、下記の変法により３−置換類似
体についての一般的な記載に従って合成した： アルキル−Ｈａｌはアルカノイック−Ｈａｌで置換し、ＨＳ−ＣＨＣＯＯＲは
アルキル−ＳＨで置換した。
【００９４】
【００９５】 ｂ）３−置換脂肪酸類似体の合成 置換基ｘｉ＝３がイオウ原子又はセレンである、本発明に従って使用される化
合物は、次の一般的手順に従って調製しうる： ｘがイオウ原子である： 本発明に従って使用されるチオ置換化合物は以下に示される一般的手順により
調製しうる： 基 アルキル−Ｈａｌ ＋ ＨＳ−ＣＨ２ＣＯＯＲ ＝＝＝＞ アルキル−Ｓ−Ｃ
Ｈ２−ＣＯＯＲ イオウ−化合物、すなわち、テトラデシルチオ酢酸（ＴＴＡ）、（ＣＨ３−（
ＣＨ２）13−Ｓ−ＣＨ２−ＣＯＯＨは、欧州特許明細書第３４５０３８号に開示
された通り調製した。
【００９６】 ｘがセレン原子である： 本発明に従って使用されるセレン置換化合物は、次の一般的手順により調製し
うる： １．アルキル−Ｈａｌ ＋ ＫＳｅＣＮ ⇒ アルキル−ＳｅＣＮ… ２．アルキル−ＳｅＣＮ ＋ ＢＨ４ − ⇒ アルキル−Ｓｅ− ３．アルキル−Ｓｅ− ＋ Ｏ２ ⇒ アルキル−Ｓｅ−Ｓｅ−
アルキル この化合物は、エタノール又はメタノールから注意深く結晶化することで精製
された。
【００９７】 ＢＨ４ − ４．アルキル−Ｓｅ−Ｓｅ−アルキル ⇒ ２アルキル−Ｓｅ− ５．アルキル−Ｓｅ− ＋ Ｈａｌ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ ⇒ アルキル−Ｓｅ
−ＣＨ２−ＣＯＯＨ 例えば、アルキルがテトラデシルであるときの最終化合物、（ＣＨ３−（ＣＨ ２ ）13−Ｓ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ（テトラデシルセレノ酢酸（ＴＳＡ））は、ジエ
チルエーテル及びヘキサンからの結晶化により精製することができる。この産物
は、ＮＭＲ、ＩＲ及び分子量測定法により完全に特徴づけられうる。
【００９８】 これらのイオウ及びセレン化合物の合成及び分離用の方法、及び式Ｉのｘが酸
素（Ｏ）、イオウ−Ｉ−酸化物（ＳＯ）及び二酸化イオウ（ＳＯ２）である化合
物は、欧州特許明細書第３４５０３８号及び国際特許出願ＷＯ９７／０３６６３
号に記載されている。
【００９９】 実施例２ ＴＴＡの毒性試験 ＧＬＰガイドラインに従った薬物の２８日毒性試験が、英国、コーニングハズ
レトン（Corning Hazleton）（ヨーロッパ）により実施された。５００ｍｇ／ｋ
ｇ／日までの用量レベルでＴＴＡの経口投与は一般に十分に忍容性であった。一
部の脂質関連パラメータが高用量を投与した動物で低下した。これはＴＴＡの薬
学的活性と一致している。
【０１００】 ５００ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルは、体重減少も誘発した。５０又は５００
ｍｇ／日／ｋｇの用量レベルにおける毒性の証拠は認められなかった。
【０１０１】 変異誘発活性の試験が、英国のコバンスラボラトリーズリミテッドにより実施
された。ＴＴＡ及びＴＳＡは、サルモネラ・ティフィムリウム及びエシェリキア ・コリ の菌株における変異を誘発することはないと結論された。さらに、ＴＴＡ
は、マウスリンパ腫細胞及びＬ５１７８Ｙで試験すると、変異誘発性ではなかっ
た。
【０１０２】 Ｓ．ティフィムリウム及びＥ．コリで試験した化合物の濃度は、３〜１０００
ｍｇ／プレート（ＴＴＡ）及び２〜５０００ｍｇ／プレート（ＴＳＡ）であった
。マウスリンパ腫細胞、Ｌ５１７８Ｙにおける濃度は、２．５〜５０ｍｇ／ｍｌ
であった。
【０１０３】 ＴＳＡ及びＴＴＡはこれらの試験で変異原生ではないことがわかった。ＴＳＡ
及びＴＴＡは、培養されたチャイニーズハムスター卵巣細胞における染色体異常
について試験され、試験用量（１２〜１４０ｍｇ／ｍｌ）で異常は誘発されなか
った。
【０１０４】 したがって、本発明の化合物は、この点で医薬化合物として潜在的に有用であ
る。
【０１０５】 実施例３ ＴＴＡは肥満動物における脂質低下効果を誘発する 実験開始時に重量１００ｇの雄肥満Ｚｕｃｋｅｒ ｆａ／ｆａラットを、１２
時間明暗周期で２０±３℃の恒温を保持した部屋の金網ケージにペアで収容した
。実験開始前に、動物をこれらの条件下で少なくとも１週間順化させた。
【０１０６】 以前に記載された手順にしたがって調製されたＴＴＡ（テトラデシルチオ酢酸
）、及びパルミチン酸（対照）を０．５％（Ｗ／Ｖ）カルボキシメチルセルロー
ス（ＣＭＣ）中に懸濁した。両群で６匹の動物を使用した。ＴＴＡ（テトラデシ
ルチオ酢酸）及びパルミチン酸を、１日１回、１０日間、胃挿管（胃管強制栄養
）により、用量３００ｍｇ／日／ｋｇ体重で投与した。実験終了前の２時間、ラ
ットを絶食させた。血液と器官を採取した。血漿中脂質濃度は、方法の部に記載
した通り、オートアナライザを用いて測定した。得られた結果は、表１に報告す
る。
【０１０７】
【０１０８】 実施例４ ＴＴＡ及びＴＳＡは、正常動物（ウィスターラット）における脂質低下効果を 誘発する 実験開始時に重量１８０〜２００ｇの雄肥満ウィスターラットを、１２時間明
暗周期で２０±３℃の恒温を保持した部屋の金網ケージに個別に収容した。実験
開始前に、動物をこれらの条件下で１週間順化させた。
【０１０９】 ＴＴＡ、ＴＳＡ及びエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を０．５％（Ｗ／Ｖ）カ
ルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）中に懸濁した。各々の処理に対して６匹の
動物を用い、対照としてラットに０．５％ＣＭＣ溶液を投与した。被験化合物の
投与後、ラットを１２時間絶食させ、ハロタンで麻酔した。１日１回、７日間、
胃挿管（胃管強制栄養）により、エイコサペンタエン酸および脂肪酸誘導体を投
与した。心臓穿刺により血液標本を採取し、血漿中脂質濃度を方法の部で略述し
た通りに測定した。結果を表２に示す。
【０１１０】
【０１１１】 実施例５ ウィスターチャールズリバーラットに与えられた高脂肪食に対するＴＴＡの影 響 雄ウィスターチャールズリバーラット（２８０〜３６０ｇ）に対し、３種類の
飼料（方法を参照）を３週間、自由に与えた。その後、ラットを断首で屠殺し、
肝臓及び精巣上体の脂肪組織パッドを切開して重量を測定した。
【０１１２】 ウィスターラットに高脂肪食を与えることにより、精巣上体及び腹膜後の脂肪
パッド重量が増大した。ＴＴＡ治療は脂肪組織量の増大を予防し、この効果は摂
食量と無関係であり、同一であった（高脂肪：１５．１±１．１ｖｓ．高脂肪＋
ＴＴＡ：１４．８±１．３ｇ／ラット／日）。
【０１１３】
【０１１４】 実施例６ ＴＴＡは正常ラットの総体重を減少させる 雄ウィスターラット６匹の２群を無作為に選択し、１２週間にわたる重量進展
について試験した。各ウィスターラットの体重を実験開始時に測定した。両群の
全動物に対し、１２週間の実験中、個別に同量の食物（栄養）を与えた。いずれ
か１群の全動物には、ＴＴＡを含む医薬を経口投与した。別の１群は対照群（Ｃ
ＭＣ）とした。１２週間後、ラットの体重を再度、測定した。
【０１１５】 結果は、ＴＴＡの経口投与が有意な体重減少をもたらすことを示す表４に示さ
れている。
【０１１６】
【０１１７】 飼料の組成は方法の部に示されている。
【０１１８】 実施例８ ウィスターチャールズリバーラットに与えた高ショ糖食に対するＴＴＡの影響 図２は、３週間にわたる体重増加（ｇ）／総摂食（ｇ）の累積値を示す。値は
、毎日の平均体重増加を取ることで計算し、それを当日の平均摂食量で割った。
飼料の略語及び明細については方法の部を参照されたい。
【０１１９】 飼料の組成は方法の部に示されている。
【０１２０】 実施例９ 肥満動物における体重増加、肝及び脂肪組織の重量に対するＴＴＡの影響 ＴＴＡは、その肝及び脂肪組織の重量に対する効果についても試験した。結果
は表５に示されている。
【０１２１】 ５週齢雄肥満Ｚｕｃｋｅｒ（ｆａ／ｆａ）ラットに対し、０．５％ＣＭＣ中で
懸濁した３００／ｋｇ／日のＴＴＡを与えた。対照動物にはＣＭＣのみを与えた
。治療１１日後、ラットを断首により屠殺し、肝臓及び精巣上体の脂肪組織パッ
ドを切開し、重量を測定した。データは、対照群の動物６匹及び実験群の動物６
匹の平均±ＳＤで示されている。
【０１２２】
【０１２３】
【０１２４】 図３は、ＴＴＡ治療がウィスターチャールズリバーラットにおける高脂肪食誘
発高インスリン血症を予防することを示す。
【０１２５】 実施例１２ ＴＴＡ治療は正常ラットにおけるＨＦ食誘発インスリン抵抗性を予防する 重量が３３０±２０ｇのラットを３群（ｎ＝９）に分け、以下の３種類の飼料
を与えた：標準ラット食、高脂肪食（ＨＦ）及びＴＴＡ追加ＨＦ。それぞれの飼
料を与えた２１日後、材料と方法に記載された通り、９０分のオイグリセミック
高インスリン血クランプを抑制されていない意識のある動物に実施した。糖注入
率（ＧＩＲ）を、糖血症が安定化したクランプの期間、すなわち、クランプ開始
後４５〜９０分の間に測定した。データは平均±ＳＥＭで示されている。
【０１２６】 オイグリセミック高インスリン血クランプのプロトコールは、飼料ＴＴＡ摂取
量がラットにおけるインスリン作用の高脂肪給食誘発障害を改善するかどうか、
試験するために構成された。９０分のオイグリセミック高インスリン血クランプ
は、血漿グルコース及び血漿インスリンのプラトーレベルをもたらし、これらは
試験した３群に違いはなかった。標準飼料を与えたウィスターラットと比較して
、ＨＦ群（図４）におけるオイグリセミックを維持することを必要とした外部か
らの糖注入率（ＧＩＲ）の有意な低下が認められた。興味深いことは、ＨＦ食の
ＴＴＡ追加が、完全に正常なＧＩＲで証明される通り、これらのラットにおける
インスリン抵抗性の進展を予防したことである。これは、生体内のインスリン作
用に対するＴＴＡの有利な効果を示す。
【０１２７】 図４は、ＴＴＡ治療がウィスターチャールズリバーラットにおける高脂肪食誘
発インスリン抵抗性を予防することを示す。
【０１２８】 実施例１３ 肥満動物におけるインスリン及びグルコースの血漿濃度に対するＴＴＡの効果 ５週齢Ｚｕｃｋｅｒ（ｆａ／ｆａ）ラット 図５に示したように、ＴＴＡ治療は血中インスリン濃度をほぼ４０％減少させ
たが、グルコースの血中濃度の減少は約１５％であった。
【０１２９】 ラットに対し、０．５％ＣＭＣ中で懸濁した用量３００ｍｇ／ｋｇ／日のＴＴ
Ａ（ｎ＝６）を経口栄養により投与した。治療の１１日後、ラットを断首により
屠殺した。血液を採取し、方法の部で示した通り、インスリン及びグルコースの
濃度を測定した。データは平均±Ｓ．Ｄ．で示されている。
【０１３０】 ツッカー、Ｌ．Ｍ．ら（Sparks, J. D. et al, Metabolism, 47, 1315-1324 1
998.）によると、これらの若齢動物は高血糖症を発現していない。
【０１３１】 ４月齢肥満Ｚｕｃｋｅｒ（ｆａ／ｆａ）ラット 図６は、４月齢肥満Ｚｕｃｋｅｒ（ｆａ／ｆａ）ラット、すなわち高血糖症を
発現したラットにおける血中インスリン及びグルコースの濃度に対するＴＴＡの
効果示す（Sparks, J. D. et al, Metabolism, 47, 1315-1324 1998.）。
【０１３２】 ラットに対し、０．１５％ＴＴＡを含む（ｎ＝５）か、又は含まない（ｎ＝６
）いずれかの標準飼料を与えた。治療の２１日後、血液を採取し、方法の部で示
した通り、インスリン及びグルコースの濃度を測定した。データは平均±Ｓ．Ｄ
．で示されている。
【０１３３】 実施例１５ ＴＴＡ治療はグルコースにたいする血漿インスリン反応を減少させる ＴＴＡ治療がグルコース利用に対するインスリン作用の改善をもたらすかどう
か調べるために、静脈内ブドウ糖負荷試験（ＩＶＧＴＴ）を実施した。５週齢の
Ｚｕｃｋｅｒ（ｆａ／ｆａ）ラットにおいて、ＴＴＡ治療はグルコースに対する
有意に低い血漿インスリン反応をもたらした（図７Ａ）。ＩＶＧＴＴグルコース
曲線は正常であり、試験されたＴＴＡと対照ラット間は同等であった（図７Ｂ）
。
【０１３４】 実施例１６ ミトコンドリアβ−酸化に対するＴＴＡの効果 肥満Ｚｕｃｋｅｒ（ｆａ／ｆａ）ラットに対し、０．１５％ＴＴＡを含む（ｎ
＝６）か、又は含まない（ｎ＝５）いずれかの標準飼料を与えた。治療の２１日
後、ラットを断首により屠殺し、肝臓を取り出した。ミトコンドリア画分を個々
の肝臓から分離した。脂肪酸酸化ラットを、基質（Ａ）として［１−１４Ｃ］−
パルミトイル−ＣｏＡ及び［１−１４Ｃ］−パルミトイル−Ｌ−カルニチンを用
いて測定し、ＣＰＴ−Ｉ（Ｂ）及びＣＰＴ−ＩＩ（Ｃ）はミトコンドリア画分中
で測定した。ＲＮＡ精製及びハイブリッド形成実験を実施した。相対ｍＲＮＡ濃
度は、オートラジオグラムの濃度計スキャンニングにより測定し、異なるｍＲＮ
Ａ濃度をそれぞれ２８Ｓ ｒＲＮＡに正常化し、対照の手段は１に設定した。対
照肥満動物における酸溶性産物の構成は、それぞれ基質としてパルミトイル−Ｃ
ｏＡ及びパルミトイル−Ｌ−カルニチンを用いて１．３±０．７及び５．３±２
．２ｎｍｏｌ／ｇ肝／分であった。対照ラットのＣＰＴ−Ｉ活性は２２±４．９
２ｎｍｏｌ／ｇ肝／分であり、対照ラットのＣＰＴ−ＩＩ活性は２７０±１１５
ｎｍｏｌ／ｇ肝／分であった。それぞれに値は平均±Ｓ．Ｄ．で表した。
【０１３５】 ＴＴＡ投与はケトン体の血漿濃度を増大させ、ＦＦＡ／ケトン体比の顕著な減
少をもたらした（表７）。これらのデータは、４月齢肥満Ｚｕｃｋｅｒ（ｆａ／
ｆａ）ラットのＴＴＡ治療が肝ミトコンドリアβ−酸化及びケトン体生成を増大
させたことを示す。実際に、肥満Ｚｕｃｋｅｒ（ｆａ／ｆａ）ラットのＴＴＡ治
療は、基質としてパルミトイル−ＣｏＡ及びパルミトイル−Ｌ−カルニチンで測
定したよりも肝脂肪酸酸化を７倍増大させた（図８Ａ）。このｂ−酸化の誘導は
、ＣＰＴ−Ｉ（図８Ｂ）とＣＰＴ−ＩＩ（図８Ｃ）の両方の活性及びｍＲＮＡ濃
度の増大により行われた。また、ケトン体生成の速度制限酵素の活性が増大した
（表７）。
【０１３６】
【０１３７】 実施例１７ トリアシルグリセロールの肝濃度に対するＴＴＡの効果 ＴＴＡにより生じる有意に増大したミトコンドリア脂肪酸酸化は、エステル化
のための脂肪酸の利用可能性を減少させる。このため、トリアシルグリセロール
及びコレステロールの合成は減少し、肝臓からのＶＬＤＬの分泌は低下する。こ
れは肝臓のトリアシルグリセロールの濃度低下、血漿トリアシルグリセロールの
減少、及び脂肪組織量の減少に反映している。基礎及び総脂肪分解は変化せず（
データは示さず）、血漿遊離脂肪酸とケトン体との間の比は低下する（データは
示さず）。これは、酸化のための末梢組織から肝臓への脂肪酸の流れの増大を示
す。
【０１３８】 トリアシルグリセロールの肝濃度の増大もＴＴＡにより軽減されるとみられる
。脂肪酸酸化の阻害剤をラットに与えると、肝トリアシルグリセロールの濃度が
増大し、脂肪肝を来す。テトラデシル−４−チアプロピオン酸（ＴＴＰ）は、４
位置でイオウ原子を有する脂肪酸類似体である。この類似体は、ミトコンドリア
阻害剤の形成により脂肪酸のβ−酸化を阻害する。この類似体をラットに与える
と、脂肪の形成を来す。しかし、ラットに対し、ＴＴＡとＴＴＰを組み合わせて
与えると、脂肪肝の形成が回避される（表８）。これは、ＴＴＡがトリアシルグ
リセロールの肝濃度の増大を有する状態の治療に使用しうるという証拠を示す。
【０１３９】 雄ウィスターラットに対し、水とラット維持食を自由に与えた。そして、６日
間、０．５％ＣＭＣ中に懸濁したパルミチン酸又は脂肪酸類似体を与えた。一部
の実験では、６日間、両方を与える前に３日間、ＴＴＡ又はＴＴＰを与えた。実
験の終了時、ラットを一夜絶食させ、屠殺し、肝臓を取り出すとともに均質化し
た。トリアシルグリセロールをホモジネート中で測定した。
【０１４０】 表８ ６日間、パルミチン酸及び脂肪酸類似体で治療したラットにおけるトリアシル
グリセロールの肝濃度 （ＴＴＡ： １５０ｍｇ／ｋｇ／日 − ＴＴＰ： ３００ｍｇ／ｋｇ／日）。
【０１４１】
【０１４２】 ミトコンドリアβ−酸化は、基質として［１−１４Ｃ］−パルミトイル−Ｌ−
カルニチンの使用により、実施例１６における通りに測定された。
【０１４３】
【０１４４】 ＴＴＡ及びパルミチン酸（対照）を０．５％（Ｗ／Ｖ）カルボキシメチルセル
ロース（ＣＭＣ）中に懸濁し、１日１回、１０日間、胃挿管（胃管強制栄養）に
より、用量３００ｍｇ／日／ｋｇ体重で投与した。実験終了前の２時間、ラット
を絶食させた。血液と器官を採取した。総脂質を肝臓及び血漿から抽出した。脂
質を蒸発させ、鹸化するとともに、カルロエルバ（Carlo Erba）２９００ガスク
ロマトグラフを用いて分離前にエステル化した。
【０１４５】
【図面の簡単な説明】
【図１】 高脂肪食を与えたラットの体重増加に対するＴＴＡの効果を示す図である。
【図２】 高ショ糖食を与えたラットの体重増加に対するＴＴＡの効果を示す図である。
【図３】 ＴＴＡ治療が高脂肪誘誘発高インスリン血症を予防することを示す図である。
【図４】 ＴＴＡ治療が高脂肪食誘発インスリン抵抗性を予防することを示す図である。
【図５】 ＴＴＡ治療が５週齢Ｚｕｃｋｅｒ（ｆａ／ｆａ）ラットにおける血中インスリ
ン濃度及びグルコース濃度を減少させることを示す図である。
【図６】 ＴＴＡ治療が４か月齢Ｚｕｃｋｅｒ（ｆａ／ｆａ）ラット（図５Ｂ）における
血中インスリン濃度及びグルコース濃度を減少させることを示す図である。
【図７】 ＴＴＡ治療がグルコースに対する血漿インスリン反応を低下させることを示す
図である。
【図８】 ＴＴＡがミトコンドリアβ酸化を増大させることを示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/22 Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 9/12 9/12 Ｃ０７Ｃ 323/51 Ｃ０７Ｃ 323/51 391/00 391/00 Ａ２３Ｄ 9/00 ５１６ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4B018 MD07 ME01 ME04 MF10 4B026 DC05 DG20 4C206 AA01 AA02 DA01 DB02 MA01 MA04 MA72 NA14 ZA42 ZA70 ZA75 ZC33 4H006 AA01 AA03 AB26 AB27

Claims (47)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： ＣＨ３−［ＣＨ２］ｍ−［ｘｉ−ＣＨ２］ｎ−ＣＯＯＲ （式中、ｎは１乃至１２の整数であり、 ｍは０乃至２３の整数であり、 ｉは奇数であり、ＣＯＯＲに対する位置を示し、 互いに独立したｘｉは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅ及びＣＨ２を含む
    群から選択され、 少なくともｘｉの１つがＣＨ２ではないことを条件に、 Ｒは水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである。）で示される脂肪酸類似体、
    又はその塩、プロドラッグ若しくは複合体であって、肥満の治療及び／又は予防
    用の医薬組成物を調製するための使用。
  2. 【請求項２】 ｍ≧１３である、請求項１に記載の使用。
  3. 【請求項３】 ｘｉ＝３がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅからなる群から選択
    され、ｘｉ＝5-25がＣＨ２である、請求項１に記載の使用。
  4. 【請求項４】 ｘｉ＝３がイオウである、請求項３に記載の使用。
  5. 【請求項５】 ｘｉ＝３がセレンである、請求項３に記載の使用。
  6. 【請求項６】 一般式（Ｉ）： ＣＨ３−［ＣＨ２］ｍ−［ｘｉ−ＣＨ２］ｎ−ＣＯＯＲ （式中、ｎは１乃至１２の整数であり、 ｍは０乃至２３の整数であり、 ｉは奇数であり、ＣＯＯＲに対する位置を示し、 互いに独立したｘｉは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅ及びＣＨ２を含む
    群から選択され、 少なくともｘｉの１つがＣＨ２ではないことを条件に、 Ｒは水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである。）で示される脂肪酸類似体、
    又はその塩、プロドラッグ若しくは複合体であって、高血圧の治療及び／又は予
    防用の医薬組成物を調製するための使用。
  7. 【請求項７】 ｍ≧１３である、請求項６に記載の使用。
  8. 【請求項８】 ｘｉ＝３がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅからなる群から選択
    され、ｘｉ＝5-25がＣＨ２である、請求項６に記載の使用。
  9. 【請求項９】 ｘｉ＝３がイオウである、請求項８に記載の使用。
  10. 【請求項１０】 ｘｉ＝３がセレンである、請求項８に記載の使用。
  11. 【請求項１１】 一般式（Ｉ）： ＣＨ３−［ＣＨ２］ｍ−［ｘｉ−ＣＨ２］ｎ−ＣＯＯＲ （式中、ｎは１乃至１２の整数であり、 ｍは０乃至２３の整数であり、 ｉは奇数であり、ＣＯＯＲに対する位置を示し、 互いに独立したｘｉは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅ及びＣＨ２を含む
    群から選択され、 少なくともｘｉの１つがＣＨ２ではないことを条件に、 Ｒは水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである。）で示される脂肪酸類似体、
    又はその塩、プロドラッグ若しくは複合体であって、脂肪肝の治療及び／又は予
    防用の医薬組成物を調製するための使用。
  12. 【請求項１２】 ｍ≧１３である、請求項１１に記載の使用。
  13. 【請求項１３】 ｘｉ＝３がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅからなる群から選
    択され、ｘｉ＝5-25がＣＨ２である、請求項１１に記載の使用。
  14. 【請求項１４】 ｘｉ＝３がイオウである、請求項１３に記載の使用。
  15. 【請求項１５】 ｘｉ＝３がセレンである、請求項１３に記載の使用。
  16. 【請求項１６】 一般式（Ｉ）： ＣＨ３−［ＣＨ２］ｍ−［ｘｉ−ＣＨ２］ｎ−ＣＯＯＲ （式中、ｎは１乃至１２の整数であり、 ｍは０乃至２３の整数であり、 ｉは奇数であり、ＣＯＯＲに対する位置を示し、 互いに独立したｘｉは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅ及びＣＨ２を含む
    群から選択され、 少なくともｘｉの１つがＣＨ２ではないことを条件に、 Ｒは水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである。）で示される脂肪酸類似体、
    又はその塩、プロドラッグ若しくは複合体であって、特に、高インスリン血症、
    インスリン抵抗性、肥満、糖不耐性、２型糖尿病、異脂肪血症及び／又は高血圧
    で特徴づけられる「代謝症候群」と呼ばれる多重代謝症候群の治療及び／又は予
    防用の医薬組成物を調製するための使用。
  17. 【請求項１７】 ｍ≧１３である、請求項１６に記載の使用。
  18. 【請求項１８】 ｘｉ＝３がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅからなる群から選
    択され、ｘｉ＝5-25がＣＨ２である、請求項１６に記載の使用。
  19. 【請求項１９】 ｘｉ＝３がイオウである、請求項１８に記載の使用。
  20. 【請求項２０】 ｘｉ＝３がセレンである、請求項１８に記載の使用。
  21. 【請求項２１】 一般式（Ｉ）： ＣＨ３−［ＣＨ２］ｍ−［ｘｉ−ＣＨ２］ｎ−ＣＯＯＲ （式中、ｎは１乃至１２の整数であり、 ｍは０乃至２３の整数であり、 ｉは奇数であり、ＣＯＯＲに対する位置を示し、 互いに独立したｘｉは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅ及びＣＨ２を含む
    群から選択され、 少なくともｘｉの１つがＣＨ２ではないことを条件に、 Ｒは水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである。）で示される新規な脂肪酸類
    似体、又はその塩、プロドラッグ若しくは複合体。
  22. 【請求項２２】 肥満又は過体重状態の治療又は予防のための方法であって
    、前記方法が上記を必要とする動物に対し、一般式（Ｉ）： ＣＨ３−［ＣＨ２］ｍ−［ｘｉ−ＣＨ２］ｎ−ＣＯＯＲ （式中、ｎは１乃至１２の整数であり、 ｍは０乃至２３の整数であり、 ｉは奇数であり、ＣＯＯＲに対する位置を示し、 互いに独立したｘｉは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅ及びＣＨ２を含む
    群から選択され、 少なくともｘｉの１つがＣＨ２ではないことを条件に、 Ｒは水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである。）で示される脂肪酸類似体、
    又はその塩、プロドラッグ若しくは複合体の有効量を投与するステップを含む方
    法。
  23. 【請求項２３】 前記動物がヒトである、請求項２２に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 前記動物が、キジ類のトリ、ウシ、ヒツジ、ヤギ又はブタ
    など農業用動物である、請求項２２に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 前記動物が、イヌ又はネコなど家畜又は愛玩動物である、
    請求項２２に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 前記動物が、サケ、タラ、テラピア、ハマグリ、カキ、ロ
    ブスター又はカニなど魚貝類である、請求項２２に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 ｍ≧１３である、請求項２２に記載の使用。
  28. 【請求項２８】 ｘｉ＝３がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅからなる群から選
    択され、ｘｉ＝5-25がＣＨ２である、請求項２２に記載の使用。
  29. 【請求項２９】 ｘｉ＝３がイオウである、請求項２８に記載の使用。
  30. 【請求項３０】 ｘｉ＝３がセレンである、請求項２８に記載の使用。
  31. 【請求項３１】 請求項２２乃至３０の１項に記載の方法であって、脂肪酸
    類似体をその治療に有効な濃度がその投与の期間に動物の血中に実質的に持続的
    に維持されるように投与する方法。
  32. 【請求項３２】 請求項２２乃至３１の１項に記載の方法であって、前記脂
    肪酸類似体組成物の組成物が単位剤形である方法。
  33. 【請求項３３】 動物における肥満の予防及び／又は治療のための医薬組成
    物であって、前記医薬組成物が、一般式（Ｉ）： ＣＨ３−［ＣＨ２］ｍ−［ｘｉ−ＣＨ２］ｎ−ＣＯＯＲ （式中、ｎは１乃至１２の整数であり、 ｍは０乃至２３の整数であり、 ｉは奇数であり、ＣＯＯＲに対する位置を示し、 互いに独立したｘｉは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅ及びＣＨ２を含む
    群から選択され、 少なくともｘｉの１つがＣＨ２ではないことを条件に、 Ｒは水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、 式が−ＣＨ２ではない１ｘｉのみを含む場合は、ｘｉ＝３−ＣＨがＯ、
    Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅではないことを示す。）の脂肪酸類似体、又はその塩、
    プロドラッグ若しくは複合体を含む医薬組成物。
  34. 【請求項３４】 前記医薬組成物が脂肪酸類似体と混和物の形で製剤学的に
    許容される担体又は賦形剤を含む、請求項３３に記載の医薬組成物。
  35. 【請求項３５】 ｍ≧１３である、請求項３３に記載の医薬組成物。
  36. 【請求項３６】 一般式（Ｉ）： ＣＨ３−［ＣＨ２］ｍ−［ｘｉ−ＣＨ２］ｎ−ＣＯＯＲ （式中、ｎは１乃至１２の整数であり、 ｍは０乃至２３の整数であり、 ｉは奇数であり、ＣＯＯＲに対する位置を示し、 互いに独立したｘｉは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅ及びＣＨ２を含む
    群から選択され、 少なくともｘｉの１つがＣＨ２ではないことを条件に、 Ｒは水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、 式が−ＣＨ２ではない１ｘｉのみを含む場合は、ｘｉ＝３−ＣＨがＯ、
    Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅではないことを示す。）の脂肪酸類似体、又はその塩、
    プロドラッグ若しくは複合体の、ヒト又はヒト以外の動物における総体重又は総
    脂肪量の増大を減少させ、又は予防するために有効な量を含む栄養組成物。
  37. 【請求項３７】 ヒト又はヒト以外の動物において必要とされる体重減少又
    は脂肪量を削減するための方法であって、一般式（Ｉ）： ＣＨ３−［ＣＨ２］ｍ−［ｘｉ−ＣＨ２］ｎ−ＣＯＯＲ （式中、ｎは１乃至１２の整数であり、 ｍは０乃至２３の整数であり、 ｉは奇数であり、ＣＯＯＲに対する位置を示し、 互いに独立したｘｉは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅ及びＣＨ２を含む
    群から選択され、 少なくともｘｉの１つがＣＨ２ではないことを条件に、 Ｒは水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである。）で示される脂肪酸類似体、
    又はその塩、プロドラッグ若しくは複合体を含む組成物の有効量を投与すること
    を含む方法。
  38. 【請求項３８】 動物が肥満状態を進展している、請求項３７に記載の方法
    。
  39. 【請求項３９】 動物が低エネルギー順応性である、請求項３７又は３８に
    記載の方法。
  40. 【請求項４０】 ｍ≧１３である、請求項３７乃至３９の１項に記載の方法
    。
  41. 【請求項４１】 ｘｉ＝３がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅからなる群から選
    択され、ｘｉ＝5-25がＣＨ２である、請求項３９に記載の方法。
  42. 【請求項４２】 ｘｉ＝３がイオウである、請求項４１に記載の使用。
  43. 【請求項４３】 ｘｉ＝３がセレンである、請求項４１に記載の使用。
  44. 【請求項４４】 前記動物がヒトである、請求項３８又は３９に記載の方法
    。
  45. 【請求項４５】 肉、又は牛乳や卵など産出物の量を改善するために動物の
    脂肪の分布及び含有量を変更するための方法であって、一般式（Ｉ）： ＣＨ３−［ＣＨ２］ｍ−［ｘｉ−ＣＨ２］ｎ−ＣＯＯＲ （式中、ｎは１乃至１２の整数であり、 ｍは０乃至２３の整数であり、 ｉは奇数であり、ＣＯＯＲに対する位置を示し、 互いに独立したｘｉは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅ及びＣＨ２を含む
    群から選択され、 少なくともｘｉの１つがＣＨ２ではないことを条件に、 Ｒは水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである。）で示される脂肪酸類似体、
    又はその塩、プロドラッグ若しくは複合体を含む飼料を動物の飼料に添加するこ
    とを含む前記方法。
  46. 【請求項４６】 前記動物が、キジ類のトリ、ウシ、ヒツジ、ヤギ又はブタ
    哺乳動物など農業用動物である、請求項４５項に記載の方法。
  47. 【請求項４７】 前記動物が、サケ、タラ、テラピア、ハマグリ、カキ、ロ
    ブスター又はカニなど魚貝類である、請求項４５項に記載の方法。
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