JP3858055B2 - 抗肥満剤及び脂質代謝改善剤 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は肥満の予防及び/又は治療、並びに脂質代謝の改善に有用な医薬に関するものである。
【0002】
肥満は、運動不足や習慣的な過食、あるいは遺伝的原因や内分泌疾患による代謝傷害などによって引き起こされる。肥満は、心筋梗塞や動脈硬化など種々の成人病を誘発するリスクファクターとなり、それらの疾患を悪化させる要因ともなることから、早期の治療や予防が非常に重要である。従来、軽度の肥満の治療には食事療法や運動療法などが処方されており、重度の肥満に対してはそれらの療法と組み合わせて薬物療法が用いられる場合もある。
【0003】
肥満及び脂質代謝異常の薬物療法には、従来、ホルモン剤や代謝促進剤などが用いられている。例えば、デヒドロエピアンドロステロン、3-ケト−△9-19-ノルステロイドなどの男性ホルモンが抗肥満作用を有することが知られている(特開平2-275895号公報)。これらの男性ホルモンは筋肉内同化作用を亢進させ、貯蔵脂肪を消費させる作用を有していると考えられている。また、4-コレステン-3-オン(特開平5-170651号公報)、5-コレステン-3-オンなどの3-ケトステロイド類(特開平7-165587号公報)などが血清脂質低下作用及び抗肥満作用を有することが知られている。もっとも、コレステロールより誘導されたエノン構造をもつ上記のコレステノン類は体内に吸収及び蓄積される可能性があり、安全性の観点からはいまだ満足すべき医薬とはいえない。
【0004】
なお、特開平11-193296号公報には、24-アルキルコレスタン-3-オン及び24-アルキルコレステン-3-オンからなる群から選ばれる化合物が血清脂質低下作用及び体脂肪減少作用を有し、抗肥満剤及び脂質代謝改善剤の有効成分として有用であることが記載されているが、有効成分として24-メチルコレスト-5-エン-3-オンは具体的に言及されていない。同公報の実施例には、5-シトステン-3-オンをβ-シトステロールからParishらの方法(Parish, E.J., et al., Synthetic Communications, 22, pp.2839-2847, 1992) に従って合成して用いたことが記載されており、合成物の24-エチルと24-メチルの比率が6.5:3.5であったことが記載されているが、試験結果はすべて5-シトステン-3-オンのものとして説明されている。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は抗肥満剤及び脂質代謝改善剤を提供することにある。より具体的には、体内への吸収及び蓄積がなく、安全性の高い抗肥満剤及び脂質代謝改善剤を提供することが本発明の課題である。
【0006】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行ったところ、24-メチルコレスト-5-エン-3-オンがとりわけ優れた体脂肪減少作用を有しており、極めて毒性の低い抗肥満剤、好ましくは体脂肪減少剤、及び脂質代謝改善剤の有効成分として有用であることを見出した。また、上記の物質が体内にはほとんど吸収されずに所望の生理活性を発揮できることを見出した。本発明はこれらの知見を基にして完成されたものである。
【0007】
すなわち本発明は、24-メチルコレスト-5-エン-3-オンを有効成分として含み、肥満の予防及び/又は治療に用いるための医薬、24-メチルコレスト-5-エン-3-オンを有効成分として含み、体脂肪の減少のために用いる医薬、及び24-メチルコレスト-5-エン-3-オンを有効成分として含み、脂質代謝の異常を伴う疾患の予防及び/又は治療に用いるための医薬を提供するものである。脂質代謝の異常を伴う疾患が高脂血症である医薬は本発明の好ましい態様である。
【0008】
別の観点からは、肥満の予防及び/又は治療方法、並びに脂質代謝異常を伴う疾患の予防及び/又は治療方法であって、24-メチルコレスト-5-エン-3-オンの有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法;並びに、上記医薬の製造のための24-メチルコレスト-5-エン-3-オンの使用が提供される。さらに別の観点からは、24-メチルコレスト-5-エン-3-オンを含む健康食品又は健康飲料;24-メチルコレスト-5-エン-3-オンを含む家畜用飼料又は魚類用飼料;肉質改善のために用いる上記の家畜用飼料又は魚類用飼料;24-メチルコレスト-5-エン-3-オンを含むペットフード;並びに、これらの食品、飼料、又はペットフードの製造のための24-メチルコレスト-5-エン-3-オンの使用が提供される。
【0009】
【発明の実施の形態】
本発明の医薬の有効成分である24-メチルコレスト-5-エン-3-オンは下記の式で表される公知の物質であり、例えばカンペステロールから文献(例えばParish, E.J., et al., Synthetic Communications, 22, pp.2839-2847, 1992など)に記載された方法により当業者は容易に製造できる。24-メチルコレスト-5-エン-3-オンとしては、化学的な合成方法により製造されたもののほか、微生物等を培養することによって生物学的に製造されたものや微生物由来の酵素を用いて製造されたものを用いてもよい。24-位の立体に関してはα型又はβ型、あるいはそれらの混合物のいずれを用いてもよい。
【0010】
【化1】
【0011】
本発明の医薬は、肥満の予防及び/又は治療、脂質代謝の異常を伴う疾患の予防及び/又は治療に用いることができる。いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、本発明の医薬の作用機序は、小腸粘膜細胞内で形成される脂質輸送リポタンパク質のカイロミクロンの形成を抑える一種の脂質吸収阻害であると考えられる。不足した脂質は体脂肪から動員されて消費され、結果的に増体重の減少を引き起こすと考えられる。体内に輸送されず小腸粘膜細胞内に残された食餌由来の脂質は、細胞の速い更新に伴って細胞と一緒に徐々に腸管腔に排泄されるものと推定される。もっとも、本発明の範囲は、上記の作用機序によってなんら限定されることはない。
【0012】
本発明の医薬の適用対象となる肥満の原因は特に限定されず、例えば、運動不足や過食によるもの、遺伝性のもの、摂食調節機構障害によるもの、内分泌疾患による代謝障害によるもの、精神障害によるものなどはいずれも本発明の医薬の適用対象である。脂質代謝の異常を伴う疾患としては、脂質代謝の異常に起因する高脂血症や脂肪肝などの疾患のほか、動脈硬化、高血圧症、糖尿病、通風などを挙げることができる。また、本発明の医薬は、脂質吸収阻害剤、体脂肪減少剤、又は血清脂質低下剤として用いることもできる。なお、本発明の医薬はヒトを含む哺乳類動物に適用可能である。
【0013】
本発明の医薬としては、24-メチルコレスト-5-エン-3-オン自体を用いてもよいが、通常は製剤学的に許容される製剤用添加物を用いて医薬組成物の形態で用いることが好ましい。本発明の医薬は経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤などを挙げることができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤、経皮吸収剤などを挙げることができるが、本発明の医薬の形態はこれらに限定されることはない。本発明の医薬の投与量は患者の年齢、症状、及び投与経路などの条件に応じて適宜増減されるべきであるが、一般的には、成人一日あたり 1 mg から 5,000 mg 程度の範囲である。なお、特開平11-193296号公報にはシトステン-5-オンを用いて投与量を外挿した具体例が記載されているが、このような実験的手法により投与量を適宜定めてもよい。
【0014】
本発明の医薬の製造に用いられる製剤用添加物の種類は特に限定されず、当業者が適宜選択可能である。例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、分散剤、懸濁剤、乳化剤、緩衝剤、抗酸化剤、防腐剤、等張化剤、pH調節剤、溶解剤、安定化剤などを用いることができ、これらの目的で使用される個々の具体的成分は当業者に周知されている。本発明の医薬の有効成分である24-メチルコレスト-5-エン-3-オンは親油性であり、ゴマ油、ダイズ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油などの天然食用油や、パナセートなどの中鎖脂肪酸トリグリセリドなどの油性媒体中に溶解して経口投与することが可能である。このような場合、有効成分を含む油性溶液をカプセル内に封入して経口投与することが好ましいが、この技術は当業者に周知であり、かつ慣用の技術である。
【0015】
24-メチルコレスト-5-エン-3-オンを含む健康食品又は健康飲料は健康飲料は、例えば、体脂肪の蓄積を抑制して適正な体重を維持するなど、健康管理の目的で用いることができる。健康食品又は健康飲料の形態は特に限定されず、例えば、加工食品、調味料、いわゆるドリンク剤、又は清涼飲料などの形態であってもよい。これらの食品又は飲料の製造工程も特に限定されないが、一般的には、加工食品の原料として用いられる油脂に予め24-メチルコレスト-5-エン-3-オンを添加するか、加工中に適宜の手段で24-メチルコレスト-5-エン-3-オンを添加して加工食品を製造することが可能である。24-メチルコレスト-5-エン-3-オンは、食品又は飲料 100 gあたり 1 mg から 5,000 mg 程度の範囲で配合することができる。
【0016】
24-メチルコレスト-5-エン-3-オンを含む家畜用飼料又は魚類用飼料は、例えば、ウシやブタなどの家畜、又はハマチやタイなどの養殖魚の体脂肪の過剰蓄積を抑制し、肉質を改善する目的で使用することができる。また、24-メチルコレスト-5-エン-3-オンを含むペットフードは、イヌやネコなどの愛玩動物(伴侶動物とも呼ばれる)の肥満の抑制及び健康管理の目的で用いることができる。上記の飼料やペットフードの形態及びその製造方法は特に限定されず、当業者に適宜選択可能である。一般的には、製造原料として用いられる油脂に予め上記の化合物を添加したり、加工中に適宜の手段で上記化合物を添加することにより目的の飼料又はペットフードを容易に製造することができる。
【0017】
【実施例】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
(1)材料と方法
(A)被検化合物の合成
5-カンペステン-3-オンはカンペステロール(純度97%以上、タマ生化学株式会社製)を出発原料としてParishらの方法 (Parish, E.J. et al., Synthetic Communications, 22, pp.2839-2847, 1992)に従って合成した。さらに5-カンペステン-3-オンと5-シトステン-3-オンの約5:4混合物をβ-シトステロール(純度45%以上、東京化成工業株式会社製)を出発原料として、また5-シトステン-3-オンをスチグマステロール(純度97%以上、東京化成工業株式会社製)を出発原料として合成した。
【0018】
(B)動物および飼育条件
5週齢のCDF1雄マウス(日本チャールスリバー株式会社)を各実験群に6匹ずつ用いた。動物はマウス用アルミケージで飼育し、飼料と水は自由摂取させた。飼育条件は温度24±1℃、相対湿度55±5%、明暗12時間交替、ケージおよび床敷(ホワイトフレーク)の週2回交換の飼育条件で2週間飼育した。
【0019】
(C)実験飼料
改変AIN(オリエンタル酵母株式会社製)を基礎飼料として、被検物質を0.5%に混合して実験飼料とした。無処置対照は基礎飼料のみとした。基礎飼料の組成は粗蛋白質22.8%、炭水化物54.1%、脂肪6.0%、繊維4.9%、灰分2.9%、水分8.7%であり、熱量は1,523 kJである。飼料は調製後4℃に保存し、毎日新しい飼料を給餌した。
【0020】
(D)測定方法
動物は経時的に体重を測定し、各群の平均値と標準誤差を求めた。また、経時的に摂食量を測定し、1匹1日当たりの平均値を求めた。動物の観察は毎日行い、飼育終了後動物は炭酸ガス吸入により屠殺し、腹部下大静脈より採血して血清を採取した。屠体は剖検し、脳、肺、心臓、肝臓、脾臓、腎臓、精巣、副腎および腹腔内脂肪について肉眼的観察と重量を測定した。血清中の脂質については、中性脂肪および総コレステロールは酵素法による臨床検査キット(トリグリセライド−Eテストワコーおよびコレステロール−Eテストワコー、和光純薬株式会社製)を用いて測定した。得られた数値についてはBonferroniによる分散分析(ANOVA)法により有意性を検定した。
【0021】
2.実験結果
(A)体重の推移
実験動物の体重の推移を図1に示す。5-カンペステン-3-オンの0.5%飼料添加で飼育したマウスは無処置対照マウスに比べて体重増加が著明に抑えられ、その作用は5-シトステン-3-オン投与群および5-カンペステン-3-オンと5-シトステン-3-オンの5:4混合物投与群よりも強かった。5-シトステン-3-オン投与群の体重抑制はわずかであるので、5-カンペステン-3-オンと5-シトステン-3-オンの5:4混合物の作用は主に5-カンペステン-3-オンによることが明らかになった。図中のアステリスク*はBonferroniによる分散分析(ANOVA)法により5%以下の危険率(p)で無処置対照マウスに対して有意に低いことを示す。
【0022】
(B)体脂肪量の変化
5-カンペステン-3-オンの0.5%飼料添加により2週間飼育したマウスの腹腔内脂肪量は著しく減少していた。その減少の程度は5-シトステン-3-オン投与群および5-カンペステン-3-オンと5-シトステン-3-オンの5:4混合物投与群よりも強く、無処置対照マウスの約10%であった(図2)。5-シトステン-3-オン投与群の減少はわずかであるので、5-カンペステン-3-オンと5-シトステン-3-オンの5:4混合物の腹腔内脂肪減少作用は主に5-カンペステン-3-オンによることが明らかになった。図中のアステリスク*はBonferroniによる分散分析(ANOVA)法によりそれぞれ5%以下の危険率(p)で無処置対照マウスに比べ有意に減少していることを示す。
【0023】
(C)外見および剖検所見
5-カンペステン-3-オンを投与したマウスの外見所見は対照マウスに比べ体躯が細いことを除いて、毛艶もよく、動作も活発であり、眼、粘膜、糞便および行動などに異常は認められなかった。また摂食についても実験飼料に切り替えた直後は減少したが、その後回復し2週間後には対照マウスとの差は見られなかった。飼育終了後の剖検所見は5-カンペステン-3-オン投与マウスの腎臓に軽度の重量低下がみられたが、毒性学的変化とは認められなかった。そのほかの臓器および組織にも異常は観察されなかった。
【0024】
(D)血清脂質の変化
5-カンペステン-3-オン投与マウスの血清脂質は中性脂肪および総コレステロールとも無処置対照マウスのそれぞれ54%および66%にまで著しく低下した(表1)。この血清脂質低下作用は5-シトステン-3-オン投与群および5-カンペステン-3-オンと5-シトステン-3-オンの5:4混合物投与群に比べてやや弱いものの、3者ともほぼ同程度の非常に強い作用であった。
【0025】
【表1】
【0026】
5-カンペステン-3-オンのマウスに対する経口投与は体重、体脂肪量および血清脂質量を著明に減少させることが判った。とくに増体重減少作用および体脂肪減少作用はこれまで得られたコレステノン誘導体(特開平 07-165587 号公報)や24-アルキルコレスタン-3-オンおよび24-アルキルコレステン-3-オン(特開平11-193296号)のどの化合物よりも強いものであった(表2)。
【0027】
【表2】
【0028】
5-カンペステン-3-オンの作用機序はこれまでの実験結果から、小腸粘膜細胞内で形成される脂質輸送リポタンパク質であるカイロミクロンの形成を阻害することが考えられている。すなわち5-カンペステン-3-オンは一種の脂質輸送阻害物質であると考えられる。脂質輸送阻害によって不足した脂質は代償的に体脂肪から動員されて消費され、結果的に体重の減少を引き起こすと考えられる。体内に輸送されず小腸粘膜細胞内に残された食餌由来の脂質は粘膜細胞の速い更新に伴って細胞と一緒に徐々に腸管腔に排泄されるものと推定される。以上の結果から5-カンペステン-3-オンは毒性の極めて少ない安全で効果の強い肥満抑制剤および血清脂質低下剤に成り得ると考えられる。
【0029】
【発明の効果】
本発明の医薬は優れた体脂肪減少作用を有しており、体内にはほとんど吸収されずに所望の生理活性を発揮できることから、安全で有効性の高い抗肥満剤及び脂質代謝改善剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図1】 本発明の医薬(5-カンペステン-3-オン)、2,5-シトステン-3-オン、及び3,5-シトステン-3-オン+5-カンペステン-3-オン(5:4)を0.5%に添加した飼料で飼育したマウスの体重抑制効果を無処置対照群と比較した結果を示した図である。図中の値は平均値±標準誤差を示す。
【図2】 5-カンペステン-3-オンの0.5%飼料添加により2週間飼育したマウスの腹腔内脂肪量の減少を示した図である。
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- 24-メチルコレスト-5-エン-3-オンを有効成分として含み、肥満の予防及び/又は治療に用いるための医薬。
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