WO2007034851A1 - 内臓脂肪蓄積抑制剤 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a visceral fat accumulation inhibitor containing 3-0- ⁇ -D-darcoviranosyl 4-methylergost-7-enol as an active ingredient, and a food or drink containing the same. More specifically, a visceral fat accumulation inhibitor capable of reducing fat accumulated in the abdominal cavity and preventing or improving visceral fat-type obesity, which is considered to be a major cause of metabolic syndrome, and the viscera It relates to functional foods and beverages such as foods for specified health use that contain fat accumulation inhibitors.
- Obesity refers to excessive energy accumulation due to a decrease in calories consumed due to excess calorie intake and lack of exercise, etc., and refers to ⁇ a state in which adipose tissue (body fat) in the body has accumulated excessively '' It has been pointed out that it is the basis for the development of so-called lifestyle-related diseases such as diabetes, hypertension, and hyperlipidemia.
- Adipose tissue includes subcutaneous fat that accumulates under the skin and visceral fat that accumulates around the internal organs of the abdominal cavity. These are collectively referred to as body fat.
- body fat As obesity, subcutaneous fat type obesity in which subcutaneous fat is accumulated and visceral fat type obesity in which visceral fat accumulates are known. In particular, accumulation of visceral fat is caused by abnormal metabolism in obesity such as cardiovascular disease. It strongly affects the frequency and severity of complications.
- Non-patent Document 3 The diagnostic criteria for metabolic syndrome proposed in Japan in April 2005 are the body mass index (BMI), which is usually used as a measure of the degree of obesity, and the visceral fat area 100 cm 2 which is not the body fat percentage.
- BMI body mass index
- the waist circumference equivalent to the above was adopted as an essential item, and it was established that visceral fat accumulation was deeply related to the cause of metabolic syndrome.
- Plant cholesterol such as ⁇ -sitosterol monole, campesterol, and stigmasterol
- a metabolic improving agent (Patent Document 1) is disclosed.
- an anti-obesity agent and a lipid metabolism improving agent containing cholesterone compound synthesized using plant sterols such as j8-sitosterol and campesterol as starting materials, or 4-cholesten 3one as an active ingredient (Patent Documents 2 to 5).
- Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 2005-15425
- Patent Document 2 JP-A-7-165587
- Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 11-193296
- Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 2001-240544
- Patent Document 5 JP-A-5-170651
- Patent Document 6 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2000-319190
- Patent Document 7 New Zealand Patent No. 330439
- Patent Document 8 US Patent No. 6280751
- Non-patent document 1 Journal of Applied Physiology, 95th, 1728-: L736, 2003
- Non-Patent Document 2 Journal 'Ob' Applied 'Physiology, 99th, 1220-1225, 2005
- Non-Patent Document 3 Adiposcience, Vol. 2, pp. 11-15, 2005
- Non-Patent Document 4 Medicine and Biology, Vol. 125, No. 5, pp. 189-194
- Non-Patent Document 5 Journal of Fujita Gakuen Medical Society, No.22, No.2, pp.153-157
- Patent Document 1 does not describe the effects of administration of plant sterols alone, but has no description or suggestion of any action on visceral fat.
- the 3-ketosteroid compound disclosed in Patent Document 2 the cholesterol compound disclosed in Patent Document 3, and the 24-methylcholestone compound disclosed in Patent Document 4. It has been disclosed that compounds of 24 alkylcholestene 3-one compounds such as 3-one also have the effect of reducing body weight, body fat mass and blood lipid mass, but oral intake Suppressing visceral fat accumulation without affecting weight gain or weight gain As a result, there was no mention or suggestion of the effect.
- Patent Document 5 The 4 cholesterol 3-one disclosed in Patent Document 5 is clearly different from the effective component of the present invention.
- a normal mouse is ingested calories, it has been shown to have an effect of reducing the fat content within the normal range more than necessary together with the excess intraperitoneal fat.
- the effect of effectively suppressing only the fat accumulated more than necessary in the internal organs during the intake of various calories was clearly different.
- the obesity prevention / amelioration agent described in Patent Document 6 is effective in suppressing the progression of obesity associated with weight gain and maintaining a standard weight without requiring excessive dietary restriction.
- the active ingredient described in Patent Document 6 is an aloe extract. There is no specific component involved in inhibiting the progression of obesity associated with weight gain, and weight is a different effect. When visceral fat is reduced without a decrease, it is difficult to predict the descriptive power of Patent Document 6, including the presence of the visceral fat accumulation inhibitory effect.
- a first invention of the present application for solving the above-mentioned problems is a visceral fat accumulation inhibitor containing a compound represented by the following chemical formula (1) as an active ingredient.
- the second invention of the present application for solving the above-mentioned problem is a plant organic solvent extract, a hot water extract, or a compressed solution containing a compound represented by the following chemical formula (1), or a fraction thereof:
- a third invention of the present application for solving the above-mentioned problems is a food or drink containing the visceral fat accumulation inhibitor described in the first or second invention, wherein the compound is represented by the chemical formula (1). Is preferably contained in an amount of 0.0001% by mass or more.
- the fourth invention of the present application for solving the above-mentioned problems is a compound represented by the above chemical formula (1) for the production of a visceral fat accumulation inhibitor, or at least 0.001 mass by mass of the compound.
- the fifth invention of the present application for solving the above-mentioned problems is a method for suppressing the accumulation of visceral fat, wherein the compound represented by the chemical formula (1) or the compound is at least 0.001 mass by dry mass. % Of the plant organic solvent extract, hot water extract, compressed solution, or fraction thereof, to a subject whose visceral fat accumulation is to be suppressed.
- the plant is a lily family.
- the visceral fat accumulation inhibitor of the present invention and foods and drinks containing the same can be safely administered or taken, and have an action of effectively suppressing the accumulation of visceral fat.
- the active ingredient of the visceral fat accumulation inhibitor of the present invention can be easily produced from lily family plants such as Aloe barbadensis Miller, which can be safely ingested and easily obtained from dietary experience.
- the visceral fat accumulation inhibitory action means an action of reducing the amount of fat accumulated in the abdominal cavity. Therefore, the visceral fat accumulation inhibitory action can be evaluated by measuring the amount of fat in the abdominal cavity, for example, the weight of mesenteric fat.
- the compound (hereinafter also referred to as “the compound of the present invention”) used as an active ingredient of the visceral fat accumulation inhibitor of the present invention (hereinafter also referred to as “the pharmaceutical of the present invention! /”) Is represented by the general formula ( It is a compound having the structure represented by 1), that is, 3-0- ⁇ D-darcobilanosyl 4-methylergost 7-en-3-ol.
- the compound of the present invention has a structure in which the hydroxyl group at the 3-position of 4-methylergost-7-enenol and the hydroxyl group at the 1-position of D-glucose are dehydrated and condensed.
- a composition used as an active ingredient of the visceral fat accumulation inhibitor of the present invention contains at least 0.001 of the compound of the present invention in a dry mass.
- the upper limit of the content of the compound of the present invention is not particularly limited, but 10% by mass is preferably 50% by mass, 70% by mass, or 90% by mass.
- the dry mass refers to the dry mass defined in the general test method "Dehydration Loss Test Method" in the 14th revised Japanese Pharmacopoeia (Ministry of Health, Labor and Welfare Notification No. 111, March 30, 2001).
- the mass measured after the compound was dried.For example, about 1 lg of the compound of the present invention was collected, dried at 105 ° C. for 4 hours, allowed to cool in a desiccator, and measured with a balance. It can be defined by measuring its mass.
- the compound of the present invention or a composition containing the same belongs to, for example, a lily family plant, and a fraction containing the compound is removed from a plant containing the compound of the present invention or a part thereof or a crushed product thereof with an organic solvent. Or it can manufacture by extracting and concentrating using hot water.
- Examples of the plant belonging to the lily family include plants belonging to the genus Aloe or Allium. Aloe vera (Aloe barbadensis Miller), Aloe fex rocks mirror (Aloe ferox Miller), Aloe african namiller (Aloe africana Miller), Kis Examples include Dati aloe (Aloe arborescen Miller var. Natalensis Berger) and Aloe spicata Baker. In the production of the compound of the present invention or the composition containing the same, the whole plant may be used, but it is preferable to use mesophyll (transparent gel portion).
- Such a plant or a part thereof is preferably crushed by using a homogenizer or the like, liquefied, and extracted with an organic solvent or hot water.
- organic solvent include alcohols such as methanol, ethanol, and butanol; esters such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, and butyl acetate; ketones such as acetone and methyl isobutyl ketone; ethers such as jetyl ether and petroleum ether; Hydrocarbons such as cyclohexane, toluene, benzene, etc .; Halogenated hydrocarbons such as tetrasalt carbon, dichloromethane, chloroform, etc .; Heterocyclic compounds such as pyridine, Daricols such as ethylene glycol; Polyalcohols such as polyethylene glycol A -tolyl solvent such as acetonitrile, and a mixed solution of these solvents. These solvents may be anhydr
- an extraction method a method used for extraction of normal plant components can be used. Usually, 1 to 300 parts by mass of an organic solvent is used per 1 part by mass of a fresh or dried plant, and the mixture is heated to reflux at a temperature not higher than the boiling point of the solvent while stirring or shaking, or is subjected to ultrasonic extraction at room temperature. A method is mentioned.
- the crude extract can be obtained by separating the insoluble matter by an appropriate method such as filtration or centrifugation.
- the crude extract can be purified by various chromatographic methods such as normal phase or reverse phase silica gel column chromatography.
- the compound obtained as described above or the compositional power comprising the same includes, for example, an indicator of an inhibitory action on visceral fat accumulation by the method shown in Examples described later. As can be confirmed.
- an indicator of an inhibitory action on visceral fat accumulation by the method shown in Examples described later As can be confirmed.
- a glycoside in which glucose is bonded to the aglycone part, and that the aglycon part is 4-methylergost-7-en-3-ol is 13 C-nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR), etc. Can be confirmed.
- the compound of the present invention can also be produced by condensing D-glucose and 4-methylergost-7-en-3-ol.
- 4-Methylergost-7-en-3-ol can be obtained from plants by extraction and purification.
- the condensation of D-glucose and 4-methylergosto-7-en-3-ol is, for example, the method shown in the 4th edition, Experimental Chemistry Course 26, 1992 (described on pages 272, 297 and 342, respectively) Can be combined. That is, after D-glucose is completely acetylated, the anomeric position is converted to ⁇ -bromide.
- the compound of the present invention can be used as it is as an active ingredient of the visceral fat accumulation inhibitor of the present invention or a food or drink containing the same.
- a plant organic solvent extract, a hot water extract, or a compressed liquid, or a fraction thereof hereinafter referred to as “extract etc.”
- extract etc. a plant organic solvent extract, a hot water extract, or a compressed liquid, or a fraction thereof
- the pressing solution is a product obtained by collecting a plant pressing stock solution by applying a pulverized plant to a pressing machine and removing an insoluble fraction (foreign matter) using a filter or a cloth. is there.
- a pulverized plant foreign matter
- the mesophyll gel portion from which the aloe vera leaf skin has been removed is crushed using a crusher, and this is squeezed to collect the aloe vera stock solution.
- An aloe vera squeezed solution can be prepared by removing foreign matter using a filter or cloth.
- the total content of alloin and aloe emodin contained in the outer skin of aloe vera leaves is preferably 5 ppm or less.
- the extract or the like contained in the visceral fat accumulation inhibitor preferably contains at least 0.001% by mass of the compound of the present invention in a dry mass of 0.01 to 1% by mass. It is more preferable to contain 0.05 to 1% by mass.
- the extract or the like contained in the food or drink preferably contains at least 0.001% by mass of the compound of the present invention in dry mass, more preferably 0.001 to 1% by mass. It is particularly preferable to contain 0.005 to 1% by mass.
- the extract or the like may contain two or more compounds of the present invention. Further, the extract and the like can be stored or used as a powder by freeze-drying or spray-drying by a conventional method, which may be a solution.
- the visceral fat accumulation-suppressing agent of the present invention is obtained by orally administering a compound of the present invention or a composition such as an extract containing the same as it is or in combination with a pharmaceutically acceptable pharmaceutical carrier. Alternatively, it can be administered parenterally to mammals including humans.
- the compound of the present invention can be converted to a pharmaceutically acceptable salt.
- Pharmaceutically acceptable salts include both metal salts (inorganic salts) and organic salts, the list of which is ⁇ Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Examples are listed in “Page 1418, 1985”.
- inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, diphosphate and hydrobromide, malate, maleate, fumarate, tartrate, succinate, Organic acids such as tamate, acetate, lactate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, pamoate, salicylate and stearate are included without limitation.
- it may be a salt of a metal such as sodium, potassium, calcium, magnesium or aluminum, or a salt with an amino acid such as lysine.
- solvates such as hydrates of the above-mentioned compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof are also included in the present invention.
- the formulation form of the visceral fat accumulation inhibitor of the present invention is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose of treatment. Specifically, tablets, pills, powders, liquids, suspensions, emulsions, granules Examples thereof include capsules, capsules, syrups, suppositories, injections, ointments, patches, eye drops, and nasal drops.
- the compound of the present invention or an extract containing the compound may be used in combination with other medicinal drugs having an inhibitory action on visceral fat accumulation.
- the amount of the compound of the present invention or an extract containing the compound of the present invention contained in the visceral fat accumulation inhibitor of the present invention is not particularly limited and may be appropriately selected.
- the amount of the compound of the present invention is , at least 0.001% by weight in the formulation, preferably 0.01 to 1% by weight, particularly preferred properly is preferably set to 0.05 to 1 mass 0/0.
- visceral fat accumulation inhibitor of the present invention has an action of suppressing the accumulation of visceral fat, visceral fat-type obesity can be prevented.
- Visceral fat type obesity generally refers to a condition where the visceral fat area is 100 cm 2 or more. According to the diagnostic criteria of metabolic syndrome, the waist circumference is 85 cm or more for men and 90 cm or more for women. Case (Japan Journal of Internal Medicine, No. 94, pp. 188-203, 2005).
- the visceral fat accumulation inhibitor of the present invention is suitably used for treatment of a patient in a state where visceral fat has accumulated from normal values.
- the visceral fat accumulation-suppressing agent of the present invention is used for diseases, complications, etc. caused by visceral fat accumulation, such as lipid metabolism abnormality 'amelioration or prevention of cardiovascular diseases, etc., and these diseases' complications, etc. It is also possible to reduce the risk.
- diseases caused by vigorous visceral fat accumulation include obesity, particularly visceral fat obesity, hyperlipidemia, diabetes, hypertension, arteriosclerosis and the like.
- Complications arising from these diseases include diabetic retinopathy due to diabetes, nephropathy, neuropathy, diabetic gangrene, stroke due to hypertension, nephrosclerosis, renal failure, and stroke due to arteriosclerosis.
- cardiovascular diseases such as cerebral infarction, angina pectoris and myocardial infarction, nephropathy such as uremia, nephrosclerosis and renal failure.
- the visceral fat accumulation inhibitor of the present invention is also useful for use in preventing the onset of metabolic syndrome.
- the suppression or reduction of visceral fat accumulation is related to metabolic syndrome and related arteriosclerotic diseases, as well as lifestyle diseases such as diabetes, hypertension and hyperlipidemia, which have been pointed out as risk factors.
- it is extremely effective in preventing the onset of complications associated with these diseases.
- Metabolic syndrome in the present invention refers to the pathological condition observed in multiple risk factor syndrome, ie, hyperinsulinemia, impaired glucose tolerance or hyperglycemia, abnormal lipid metabolism, hyperlipidemia (hypertriglyceridemia, low HDL Cholesterolemia), high blood pressure, obesity, It means an arteriosclerosis-prone symptom that is combined with symptoms that are considered risk factors such as visceral fat accumulation.
- the present inventors have found that the compound of the present invention has an action of reducing hemoglobin Ale value and improving hyperglycemia (International Publication No. 2005Z095436).
- the disease to which the visceral fat accumulation-suppressing agent of the present invention is applied is preferably one in which the value of hemoglobin Ale is not higher than that of a healthy person.
- the administration time of the medicament of the present invention is not particularly limited, and the administration time can be appropriately selected according to the treatment method for the target disease.
- the dosage form is preferably determined according to the dosage form, the patient's age, sex, other conditions, the degree of symptoms of the patient, and the like.
- the dosage of the pharmaceutical agent of the present invention is appropriately selected depending on the usage, patient age, sex, disease severity, other conditions, and the like.
- the amount of the compound of the present invention as an active ingredient should be in the range of 0.001 to 50 mg / kg / day, preferably 0.01 to 1 mgZkgZ days.
- the dry mass of the extract etc. is 0.1 to: LOOOmg / kg / ⁇ , preferably 1 to: L00 mg / kg / ⁇ . It is good to use as a guide. In either case, it can be administered once or multiple times a day.
- the compound of the present invention or a composition containing the compound can be contained in a food or drink (beverage or food) to obtain a food or drink having an effect of suppressing visceral fat accumulation.
- a food or drink beverage or food
- the form and properties are not particularly limited as long as they can be taken orally without impairing the effect of the active ingredient.
- the raw materials usually used for food and drink are used except that the active ingredient is contained. And can be produced by ordinary methods.
- the amount of the compound of the present invention or an extract containing the compound of the present invention contained in the food or drink of the present invention is not particularly limited and may be appropriately selected.
- the amount of the compound of the present invention the food or drink
- the content is at least 0.0001% by mass, preferably 0.001 to 1% by mass, particularly preferably 0.001 to 1% by mass.
- “inhibition of visceral fat accumulation” means to improve or prevent various health hazards caused by visceral fat accumulation
- “Visceral fat type obesity improvement”, “Visceral fat type obesity prevention”, “Visceral fat reduction”, “Visceral fat accumulation prevention” and the like are exemplified in the present invention as the same meaning as the above “Visceral fat accumulation suppression”. be able to.
- the food and drink of the present invention is useful for improving or preventing diseases caused by visceral fat accumulation, for example, abnormal lipid metabolism such as hyperlipidemia and cardiovascular diseases. Also
- the food and drink of the present invention treats or prevents various diseases caused by visceral fat accumulation, such as complications, and risks of these diseases, such as complications. Can be reduced.
- the food / beverage product of the present invention is a food / beverage product with an indication that it is used for suppressing visceral fat accumulation, for example, “having a visceral fat accumulation-inhibiting effect displayed as“ for suppressing visceral fat accumulation ”. It is preferable to sell it as “a food or drink containing a compound” or “a food or drink containing a plant extract, which is indicated for suppressing visceral fat accumulation”.
- the indication of visceral fat accumulation inhibition in foods and drinks also has the meaning of improving visceral fat-type obesity. Conceivable. Therefore, the food and drink of the present invention can be displayed as “for visceral fat type obesity improvement”. That is, the display for suppressing visceral fat accumulation may be such a display for “improvement of visceral fat type fattening”.
- the wording used for the above display is not limited to the words “for visceral fat accumulation suppression” or “for visceral fat-type obesity improvement”, but other words.
- the wording expresses the effect of suppressing the accumulation of visceral fat or preventing or improving visceral fat obesity within the scope of the present invention.
- the "display” means all actions for informing the consumer of the use, and if the display can recall and analogize the use, the purpose of the display, the display Regardless of the content, the object to be displayed, the medium, etc., all correspond to the “display” of the present invention. However, it is preferable to display it in such an expression that the consumer can directly recognize the use.
- the act of describing the above-mentioned use in the product or the product packaging relating to the food or drink of the present invention the product or the product packaging describing the above-mentioned use is transferred, and exhibited for delivery, transfer or delivery Display or distribute the above uses in the acts of importing, advertisements on products, price lists or transaction documents, or distributing them, or describing the above uses in the contents of these information (such as the Internet) ) Examples of activities provided by the method.
- the display is preferably a display approved by the government or the like (for example, a display that is approved based on various systems determined by the government, and that is performed in a manner based on such approval).
- promotional materials and other documents at sales sites such as packaging, containers, catalogs, brochures, and POPs.
- indications such as health foods, functional foods, enteral nutrition foods, special-purpose foods, nutritional functional foods, quasi-drugs, etc. can be exemplified.
- Approved indications for example, indications approved by foods for specified health use and similar systems can be exemplified. Examples of the latter include labeling as food for specified health use, labeling as conditionally specified food for specified health use, labeling that affects the structure and function of the body, labeling for reducing disease risk, etc.
- Speaking of health promotion law enforcement regulations (April 30, 2003 Ministry of Health, Labor and Welfare Ordinance No. 86) labeling as food for specified health use (especially labeling of health use), and similar
- the display can be listed as a typical example.
- the compound or composition of the present invention can be produced from a plant belonging to the family Liliaceae.
- the visceral fat accumulation inhibitory effect was measured by measuring the intestinal membrane fat weight shown in Example 1 to be described later. Since the same effect was observed in the liquid extract, an attempt was made to separate and purify the components in the extract.
- the extract was examined by thin layer chromatography (manufactured by Merck, silica gel 60F254 and RP-18F2543). As a result, a separation method by normal phase silica gel column chromatography using a Kuroguchi Form Z methanol mixture was obtained. It was considered appropriate. Therefore, 400 g of silica gel 60 (Merck) was packed, and the column was poured with a solution prepared by dissolving 13 g of the extract in 1 ml of Kloform-form Z methanol mixture (1: 1).
- the yield of the crude product after removal of the solvent from each fraction was 1.44 g, 3.0 g, 1.17 g, 1.28 g, and 2.27 g, respectively.
- methanol 5: 1.
- the crude purified product A was examined using thin layer chromatography (Merck, Silica Genole 60F254 and RP-18F2543). The separation method by reversed-phase silica gel column chromatography using was considered appropriate. Therefore, the above crude purified product A was dissolved in 1 ml of black mouth form Z methanol mixture (1: 1), and Cosmo Seal 140 (manufactured by Nacalai Testa) was added.
- the aloe vera mesophyll (transparent gel part) was dried by heating, and after adding 60 ml of water to 0.3 g of the pulverized dried aloe vera powder, the mixture was heated to reflux at 95 ° C for 5 hours.
- the extract was centrifuged at 1500 rpm for 20 minutes, and the supernatant was lyophilized to obtain 75 mg of crude extract.
- This crude extract contains 3-0- ⁇ -D-darcoviranosyl 4-methylergost-7-en-3-ol. It was confirmed by thin layer chromatography.
- Example 1 ZDF (Zucker Diabetic Fatty) rats, which are obese diabetes model animals, were used, and 3-0- ⁇ -D-darcobilanosyl 4-methylergosto-7-en-1-ol, and We investigated the visceral fat accumulation inhibitory effect of Aloe vera gel press.
- the said aloe veragel pressing liquid contained 0.1 mass% of 3-O- (beta) -darcoviranosyl 4-methyl ergost 7-en-3-ol.
- the final concentration of DMSO was adjusted to 0.2%.
- a solution containing no sample was used as a negative sample.
- test sample B-1 and test sample B 2 Six-week-old male ZDF rats (purchased from US chilisuriba Co., Ltd.) were preliminarily raised for 1 month using a high fat diet (manufactured by Research Diet), and then divided into 6 groups per group. Using a sonde once a day for each group of rats, each solution of negative sample, test sample ⁇ -1, test sample A-2, test sample B-1, and test sample B-2 was weighted to 400g each. Dip lml was orally administered daily for 4 to 4 days. At this time, administration of 3-0- ⁇ -D-Darcopyranosyl 4-methylergost-7-en-1-ol in test sample A-1 and test sample A-2 The amounts were 25 ⁇ g Zkg and 2.5 ⁇ g Zkg, respectively. The dose of Aloe vera solids in test sample B-1 and test sample B 2 is 2.5 gZkg or 0.125 g / kg.
- the intestinal fat weight was measured as visceral fat.
- Table 1 shows the intestinal fat weight on the 45th day. Compared to the rat intestinal fat weight (6.83 ⁇ 1.10g) in the negative sample administration group, the test sample A-1 administration group (25 / zgZkg administration) and the test sample A-2 administration group (2.5 / zgZkg administration), the fat mass was 3.15 ⁇ 0.28g and 4.99 ⁇ 0.53g, respectively, indicating 46.2% and 73.1% of the negative sample administration group, respectively, statistically A significant inhibitory effect on visceral fat accumulation was observed. In addition, in the test sample B 1 administration group (2.5 gZkg administration) and the test sample B 2 administration group (0.125 gZkg administration), the monthly fat mass was 4.72 ⁇ 0.666 g and 4.75 ⁇ 0, respectively.
- Test sample A 1 3. 15 ⁇ 0. 28 * 0, 00003 Test sample A— 2 4. 99 ⁇ 0. 53 * 0. 007 Test sample B— 1 4. 72 ⁇ 0. 66 * 0. 0012 Test sample B— 2 4. 75 ⁇ 0. 79 * 0. 0039
- the Aloe vera gel squeezed liquid, 3 - ⁇ - ⁇ - D - Darukobiranoshiru 4 was confirmed that methyl ergo strike one 7 E down one 3-ol containing 0.1 mass 0/0.
- the final concentration of DMSO was adjusted to 0.2%.
- a solution containing no sample was used as a negative sample.
- 6-week-old male ZDF rats purchased from US chilisuriba Co., Ltd.
- Rats in each group were orally administered once a day for 44 days with a sample of test sample C, test sample D, and negative sample, each in an amount of 400 g body weight and 1 ml each.
- the dose of 3-O- ⁇ -D-darcoviranosyl 4-methylergost-7-en-3-ol in test sample C was 37.5 gZkg.
- the dose of Aloe vera solid in test sample D was 3.75 gZkg.
- the body weight of the rats on the 42nd day was also measured as the administration start force, and the difference from the body weight before the start of administration was taken as the body weight gain.
- the weight of food consumed during the day was measured at a rate of once a week from the start of administration, and this average value was taken as the amount of food consumed per day.
- Table 2 shows the amount of food consumed per day and the amount of gain during 42 days.
- the group to which test sample C and test sample D were administered had no significant increase or decrease in food consumption compared to the group to which negative sample was administered.
- the weight gain (weight gain) was also almost the same as in the group receiving the negative sample. Therefore, it was found that 3-O- ⁇ -D-Dalcobilanosyl-4-methylergosto 7-en-3-ol had no effect on rat food intake and weight gain! /.
- the present invention provides a visceral fat accumulation inhibitor that is capable of maintaining a standard body weight without losing weight, and effective in suppressing obesity progression and 01 without excessive dietary restriction, and the like. It is possible to provide functional foods and beverages such as foods for specified health use containing visceral fat accumulation inhibitors, and diseases and complications caused by visceral fat accumulation such as abnormal lipid metabolism 'circulatory diseases, etc. It is also possible to reduce or reduce the risk of such diseases and complications. It also has the effect of preventing the development of metabolic syndrome and lifestyle-related diseases such as diabetes, hypertension, and hyperlipidemia, which have been pointed out as risk factors.
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Abstract
腹腔内に蓄積される脂肪を低減し、メタボリックシンドロームの主要な原因と考えられている内臓脂肪型肥満を予防又は改善するために３－Ｏ－β－Ｄ－グルコピラノシル－４－メチルエルゴスト－７－エン－３－オール、又は同化合物を含むユリ科植物の有機溶媒抽出物、熱水抽出物、若しくは圧搾液、又はこれらの分画物を医薬又は飲食品の有効成分とする。
Description
明 細 書
内臓脂肪蓄積抑制剤
技術分野
[0001] 本発明は、 3-0- β—D—ダルコビラノシル 4—メチルエルゴスト一 7 ェン一 3 オールを有効成分として含有する内臓脂肪蓄積抑制剤及びこれを含有する飲食 品に関する。さらに詳細には、腹腔内に蓄積される脂肪を低減し、メタボリックシンドロ ームの主要な原因と考えられている内臓脂肪型肥満を予防若しくは改善することが できる内臓脂肪蓄積抑制剤、及び該内臓脂肪蓄積抑制剤を含有する特定保健用食 品等の機能性飲食品に関する。
背景技術
[0002] 近年、生活習慣の欧米化に伴 、急増して!/、る肥満が深刻な問題となってきて 、る。
肥満とは、摂取カロリーの過剰と運動不足などによる消費カロリーの低下から、エネ ルギー蓄積過剰になることであって、「身体における脂肪組織 (体脂肪)が過剰に蓄 積した状態」を指し、糖尿病、高血圧、高脂血症等のいわゆる生活習慣病の発症基 盤となることが指摘されて 、る。
[0003] 肥満は、過剰な体脂肪の蓄積状態および体重増加現象であるが、肥満を改善する ために急激な体重減少を行った場合、脂肪と共にエネルギー消費を担う筋肉も減少 させてしまい、高齢者の場合には、血圧障害、股関節破損等の症状を引き起こす危 険性があることが報告されている (非特許文献 1)。また、体重減少を伴わない脂肪量 減少を行った場合は、筋肉組織が改善する効果が期待できる運動療法について報 告されている（非特許文献 2)。このように、単に体重を減少させるのではなぐ体脂肪 の蓄積を抑制させることによって肥満を改善する方法が近年注目されている。
[0004] 脂肪組織には、皮膚の下に蓄積される皮下脂肪および腹腔内の内臓の周囲に蓄 積される内臓脂肪があり、これらをあわせて体脂肪と呼ぶ。肥満には、皮下脂肪が蓄 積される皮下脂肪型肥満と、内臓脂肪が蓄積する内臓脂肪型肥満が知られているが 、特に内臓脂肪の蓄積が、肥満における代謝異常'循環器疾患等の合併症発症頻 度や重症度に強 、影響を及ぼす。
[0005] 従来、複数の生活習慣病が一個人に合併した病態、すなわちマルチプルリスクファ クタ一症候群が、動脈硬化性疾患の発症リスクを飛躍的に上昇させることが以前から 知られており、動脈硬化危険因子として、シンドローム X、内臓脂肪症候群等の概念 が提唱されてきた。これらのマルチプルリスクファクター症候群から、より総合的なリス ク評価と動脈硬化の発症予防を目的として、メタボリックシンドロームの定義および診 断基準の国際的な統一化が諮られた (非特許文献 3)。 2005年 4月に提言された日 本におけるメタボリックシンドロームの診断基準では、肥満の程度を示す尺度として通 常用いられる体格指数 (BMI ; Body Mass Index)や体脂肪率ではなぐ内臓脂肪面 積 100cm2以上に相当するウェスト周囲径が必須項目として取り入れられ、メタボリッ クシンドロームの成因に内臓脂肪の蓄積が深く関わっているとの認識が確立した。
[0006] 体脂肪減少の手段としては、運動 '食事'行動療法等が推奨されているが、これら の方法の実行や継続が困難な場合には薬物療法あるいは外科手術が行われること がある。現在、肥満治療薬として用いられている薬物として、食欲抑制剤であるマジ ンドールがあり、基本的に BMIが 35以上の高度肥満症においてのみ処方されるが、 頭痛ゃロ渴等の副作用があるば力りでなぐ重篤な腎ゃ肝 '膝機能障害を有する場 合には禁忌であり、依存性を示す場合もあることから長期投与ができない等、多くの 問題を抱えていた。
[0007] βーシトステロ一ノレやカンペステロール、スティグマステロ一ノレ等の植物ステローノレ 類には、コレステロールの吸収阻害による血中コレステロール低下効果が既に知られ ており、ジグリセリドと植物ステロールを有効成分とする脂質代謝改善剤 (特許文献 1 )が開示されている。さらに、 j8—シトステロールやカンペステロールなどの植物ステ ロール類を出発物質として合成されるコレステノンィ匕合物等、又は 4ーコレステン 3 オンを有効成分として含有する抗肥満剤及び脂質代謝改善剤が開示されている（ 特許文献 2〜5)。
[0008] ユリ科に属する植物群としてアロエ属は、アロエベラ（Aloe barbadenisis Miller)ゃキ ダチアロエ（Aloe arborescen Miller var. natalensis Berger)等が代表的な植物として 知られ、様々な効能があることが報告されている。その中でも、アロエの抽出物に肥 満の予防改善効果を有する (特許文献 6)ことが開示されている。また、体重減少作
用を有するサプリメントとしてアロエベラ粉末が 0. 25%含まれたサプリメント (特許文 献 7)や、体重調節のためのエッセンシャルオイル組成物としてアロエベラが含まれて いるもの (特許文献 8)がそれぞれ開示されている。さらにキダチアロエ全葉をラットに 投与すると、濃度依存的に有意に体重が減少することが報告されている (非特許文 献 4、または非特許文献 5)。
[0009] 特許文献 1 :特開 2005— 15425公報
特許文献 2 :特開平 7— 165587号公報
特許文献 3：特開平 11— 193296号公報
特許文献 4：特開 2001— 240544号公報
特許文献 5：特開平 5 - 170651号公報
特許文献 6：特開 2000 - 319190号公報
特許文献 7：ニュージーランド特許第 330439号公報
特許文献 8 :米国特許第 6280751号公報
非特許文献 1：ジャーナノレ .ォブ .アプライド .フィジオロジー（Journal of Applied Physi ology)、第 95卷、第 1728〜： L736頁、 2003年
非特許文献 2 :ジャーナル'ォブ 'アプライド 'フィジオロジー（Journal of Applied Physi ology)、第 99卷、第 1220〜1225頁、 2005年
非特許文献 3 :アディポサイエンス（Adiposcience)、第 2卷、第 11〜15頁、 2005年 非特許文献 4 :医学と生物学、第 125卷、第 5号、第 189〜194頁
非特許文献 5 :藤田学園医学会誌、第 22卷、第 2号、第 153〜157頁
発明の開示
[0010] 前記特許文献 1には、植物ステロール単独投与による効果については記載がなぐ 内臓脂肪に対する作用については一切記載も示唆もされていな力つた。
[0011] また、前記特許文献 2で開示されている 3 ケトステロイドィ匕合物、特許文献 3で開 示されているコレステノンィ匕合物、特許文献 4で開示されている 24—メチルコレスト一 5 ェンー 3 オン等の 24 アルキルコレステン 3 オン化合物群の 、ずれの化 合物も、体重、体脂肪量および血中脂質量の減少作用を有していることが開示され ているが、経口摂取量や体重増加に影響を与えることなぐ内臓脂肪の蓄積抑制作
用を示すと ヽぅ効果にっ 、ては一切記載も示唆もされて ヽなかった。
[0012] 前記、特許文献 5に開示されている 4 コレステン— 3—オンは、本発明の有効成 分とは明らかに相違するものであるが、特に特許文献 5に示されている作用効果は、 正常なマウスにカロリーを摂取させた場合、過剰な腹腔内脂肪とともに、正常範囲内 とされる脂肪分まで必要以上に低下させる作用が示されているのであって、本発明 における肥満状態や過剰なカロリー摂取時における、内臓に必要以上に蓄積された 脂肪分のみを効果的に抑制するという効果とは明らかに異質な効果であった。
[0013] さらに前記特許文献 6に記載の肥満の予防改善剤は、体重増加を伴う肥満の進行 を抑制し、過度の食事制限を必要とすることなぐ標準的な体重の維持に効果的であ ることが開示されているが、体脂肪への作用に関する記載はなぐ体重減少を伴わず 内臓脂肪を減少させると!ヽぅ内臓脂肪蓄積抑制効果につ!ヽては一切記載も示唆もさ れていなかった。
[0014] また、特許文献 6に記載の有効成分はアロエ抽出物である力 体重増加を伴う肥満 の進行を抑制する関与成分については一切特定されておらず、これとは異質な効果 である体重減少を伴わず内臓脂肪を減少させると ヽぅ内臓脂肪蓄積抑制効果につ いては、その存在も含め、特許文献 6の記載力も予測は困難であった。
[0015] すなわち、メタボリックシンドロームの発症との関わりが強い内臓脂肪を選択的に減 少あるいは蓄積を予防 ·抑制できる薬剤について、日常的に安全に摂取でき、可能 な限り苦痛を伴うことなぐ効率よく内臓脂肪を減少できるような機能性素材のさらなる 開発が切望されていた。
[0016] 本発明者らは、前記課題を鑑み、メタボリックシンドロームの主要な原因と考えられ て 、る内臓脂肪型肥満を予防若しくは改善することのできる内臓脂肪蓄積抑制剤に ついて鋭意研究を重ねた結果、 3— 0— β D ダルコビラノシルー 4ーメチルエル ゴスト— 7—ェンー3—オールに、腹腔内に蓄積される脂肪を効果的に低減する効果 を見いだした。また、この効果は、体重の減少を伴わず、標準的な体重の維持が可 能であって、過度の食事制限等を行わずに肥満の進行や抑制に有効であることも見 いだされた。
[0017] 本発明の目的は、前記 3— 0— β D ダルコビラノシルー 4ーメチルエルゴスト一
7—ェンー 3—オールを有効成分として含有する内臓脂肪蓄積抑制剤を提供するこ とである。また、本発明の他の目的は、前記内臓脂肪蓄積抑制剤を含有する特定保 健用食品等の機能性飲食品を提供することである。
[0018] 前記課題を解決する本願第一の発明は、下記の化学式（1)で示される化合物を有 効成分として含有する内臓脂肪蓄積抑制剤である。
[0019] [化 1]
[0020] 前記課題を解決する本願第二の発明は、下記の化学式（1)で表される化合物を含 有する植物の有機溶媒抽出物、熱水抽出物、若しくは圧搾液、又はこれらの分画物 を含有する内臓脂肪蓄積抑制剤であって、前記植物の有機溶媒抽出物、熱水抽出 物、若しくは圧搾液、又はこれらの分画物が下記の化学式（1)で表される化合物を 乾燥質量で少なくとも 0. 001質量％含有する組成物を有効成分として含有する内臓 脂肪蓄積抑制剤であり、前記植物がユリ科植物であることを好ましい態様としている。
[0021] [化 2]
[0022] 前記課題を解決する本願第三の発明は、前記第一又は第二の発明に記載の内臓 脂肪蓄積抑制剤を含有する飲食品であって、前記化学式 (1)で表される化合物を 0 . 0001質量％以上含むことを好まし 、態様として 、る。
[0023] 前記課題を解決する本願第四の発明は、内臓脂肪蓄積抑制剤の製造のための前 記の化学式（1)で示される化合物、若しくは該化合物を乾燥質量で少なくとも 0. 00 1質量％含有する植物の有機溶媒抽出物、熱水抽出物、圧搾液、又はこれらの分画 物の使用であり、前記植物がユリ科植物であることを好ましい態様としている。
[0024] 前記課題を解決する本願第五の発明は、内臓脂肪の蓄積を抑制する方法であつ て、前記の化学式（1)で示される化合物、若しくは該化合物を乾燥質量で少なくとも 0. 001質量％含有する植物の有機溶媒抽出物、熱水抽出物、圧搾液、又はこれら の分画物を、内臓脂肪の蓄積を抑制しょうとする対象に投与することを特徴とする方 法であり、前記植物がユリ科植物であることを好ま U、態様として 、る。
[0025] 本発明の内臓脂肪蓄積抑制剤及びこれを含有する飲食品は、安全に投与又は摂 取が可能であって、内臓脂肪の蓄積を効果的に抑制する作用を有する。また、本発 明の内臓脂肪蓄積抑制剤の有効成分は、食経験上安全に摂取でき、入手容易であ るユリ科植物等、例えばアロエベラ (Aloe barbadensis Miller)力も簡便に製造すること ができる。
発明を実施するための最良の形態
[0026] 次に、本発明の好ましい実施形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以 下の好ましい実施形態に限定されず、本発明の範囲内で自由に変更することができ
るものである。尚、本明細書において百分率は特に断りのない限り質量による表示で ある。
[0027] 本発明において、内臓脂肪蓄積抑制作用とは、腹腔内に蓄積する脂肪の量を低 減させる作用を意味する。したがって、内臓脂肪の蓄積抑制作用は、腹腔内の脂肪 量、例えば腸管膜脂肪の重量を測定することにより、評価することができる。
[0028] 本発明の内臓脂肪蓄積抑制剤 (以下、「本発明の医薬」とも!/、う）の有効成分として 用いる化合物 (以下、「本発明の化合物」ともいう）は、前記一般式（1)で表される構 造をもつ化合物、すなわち 3— 0— β D—ダルコビラノシルー 4ーメチルエルゴスト 7—ェン 3—オールである。本発明の化合物は、 4ーメチルエルゴスト— 7—ェン 3 オールの 3位の水酸基と、 D グルコースの 1位の水酸基が脱水縮合した構造 を有している。
[0029] また、本発明の内臓脂肪蓄積抑制剤の有効成分として用いる組成物（以下、「本発 明の組成物」ともいう）は、前記本発明の化合物を、乾燥質量で少なくとも 0. 001質 量％、好ましくは 0. 01質量％以上、より好ましくは 0. 1質量％以上含むユリ科植物 の抽出物又はその分画物である。本発明の化合物の含有量の上限は特に制限され ないが、 10質量％が好ましぐ 50質量％、もしくは 70質量％、又は 90質量％が例示 できる。
[0030] なお、本発明において乾燥質量とは、第十四改正日本薬局方 (平成 13年 3月 30 日厚生労働省告示第 111号)における一般試験法「乾燥減量試験法」において規定 される乾燥方法によって、化合物を乾燥した後に測定した質量であって、例えば、本 発明の化合物を約 lg分取し、これを 105°Cで 4時間乾燥し、デシケーター内で放冷 して、はかりにてその質量を測定することによって規定することが可能である。
[0031] 本発明の化合物又はそれを含む組成物は、例えば、ユリ科植物に属し、本発明の 化合物を含む植物もしくはその一部又はそれらの破砕物から、同化合物を含む画分 を有機溶媒又は熱水を用いて抽出、濃縮することにより、製造することができる。
[0032] 前記ユリ科に属する植物としては、アロエ属又はァリウム属に属する植物が挙げら れる。また、アロエ属植物としては、アロエベラ（Aloe barbadensis Miller)、アロエフエ ロックスミラー (Aloe ferox Miller)、アロエアフリカ一ナミラー（Aloe africana Miller)、キ
ダチアロエ (Aloe arborescen Miller var. natalensis Berger)、アロエスピカータべイカ 一（Aloe spicata Baker)等が挙げられる。本発明の化合物又はそれを含む組成物の 製造においては、前記植物の全体を用いてもよいが、葉肉（透明ゲル部分)を用いる ことが好ましい。このような植物又はその一部を、好ましくはホモジナイザー等を用い て破砕して液状ィ匕し、有機溶媒又は熱水で抽出する。有機溶媒としては、メタノール 、エタノール、ブタノール等のアルコール；酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、 酢酸ブチル等のエステル；アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン；ジェチルエー テル、石油エーテル等のエーテル；へキサン、シクロへキサン、トルエン、ベンゼン等 の炭化水素；四塩ィ匕炭素、ジクロロメタン、クロ口ホルム等のハロゲンィ匕炭化水素；ピリ ジン等の複素環化合物、エチレングリコール等のダリコール；ポリエチレングリコール 等のポリアルコール;ァセトニトリル等の-トリル溶媒、及びこれらの溶媒の混合液等 が挙げられる。また、これらの溶媒は無水であってもよぐ含水状態であってもよい。こ れらの溶媒の中では、酢酸ェチル Zブタノール混合液 (3： 1)またはクロ口ホルム Zメ タノール混合液 (2 : 1)が好まし 、。
[0033] 抽出方法としては、通常の植物成分の抽出に用いられる方法を用いることができる 。通常、新鮮な植物又は乾燥植物 1質量部に対し、有機溶媒 1〜300質量部を用い て、撹拌又は振盪しながら、溶媒の沸点以下の温度で加熱還流するか、常温で超音 波抽出する方法が挙げられる。抽出液は、濾過又は遠心分離等の適当な方法により 、不溶物を分離して粗抽出物を得ることができる。粗抽出物は、各種クロマトグラフィ 一、例えば順相又は逆相のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、精製することが できる。順相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいては、溶出溶媒としてクロロホ ルム Zメタノール混合液のグラジェントを用いると、クロ口ホルム：メタノール = 5 : 1程 度で本発明の化合物が溶出される。また、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーに おいては、溶出溶媒としてメタノール Z水混合物のグラジェントを用いると、 95%程 度の濃度のメタノールで本発明の化合物が溶出される。得られたフラクションは、さら に HPLC等により精製することができる。
[0034] 上記のようにして得られる化合物又はそれを含む組成物力 本発明の化合物を含 むことは、例えば、後述の実施例に示す方法によって内臓脂肪蓄積抑制作用を指標
として確認することができる。例えば、ァグリコン部にグルコースが結合した配糖体で あることは、またァグリコン部が 4ーメチルエルゴスト一 7—ェンー3—オールであること は、 13C—核磁気共鳴スペクトル法 (NMR)等によって確認することができる。
[0035] 本発明の化合物は、 D—グルコースと 4ーメチルエルゴスト— 7—ェンー3—オール を縮合させることによつても、製造することができる。 4—メチルエルゴスト一 7—ェン —3—オールは、植物より抽出および精製を行うことによって入手することができる。 D—グルコースと、 4ーメチルエルゴスト— 7—ェンー3—オールの縮合は、例えば、 第 4版実験化学講座 26、 1992年 (第 272, 297, 342頁にそれぞれ記載）に示して いる方法を組み合わせて行うことができる。すなわち、 D—グルコースを完全にァセチ ルイ匕後、ァノマー位を α—ブロミドに変換する。ジェチルエーテル中、 4ーメチルエル ゴスト一 7—ェンー3—オールを α—ブロミドと反応させて |8—グリコシルイ匕した後、 ナトリウムメトキシド'メタノール中でァセチル基を加水分解し、 目的物質を得る。
[0036] 本発明の化合物は、そのまま本発明の内臓脂肪蓄積抑制剤またはそれを含有す る飲食品の有効成分として利用することが可能である。また、本発明の化合物を含む 、植物の有機溶媒抽出物、熱水抽出物、若しくは圧搾液、又はこれらの分画物 (以下 、「抽出物等」と呼ぶ)を内臓脂肪蓄積抑制剤またはそれを含有する飲食品の有効成 分として利用してもよい。
[0037] 本発明にお ヽて、圧搾液とは、植物の粉砕物を圧搾機にかけて植物圧搾原液を回 収し、フィルター又は漉布等を用いて不溶性画分 (異物）を除去したものである。例え ば、植物としてユリ科に属するアロエベラを使用した場合は、アロエベラ葉の外皮を 取り除いた葉肉ゲル部分を粉砕機にかけて破砕し、これを圧搾機にかけてアロエべ ラ原液を回収し、該アロエベラ原液をフィルター又は漉布等を用いて異物を除去する ことによってアロエベラ圧搾液を調製することができる。この場合、アロエベラ葉の外 皮に多く含有するァロイン及びアロエェモジンの含有量の合計は、 5ppm以下である ことが好ましい。
[0038] この場合、内臓脂肪蓄積抑制剤に含有させる前記抽出物等は、本発明の化合物を 、乾燥質量で少なくとも 0. 001質量％含んでいることが好ましぐ 0. 01〜1質量％含 んでいることがより好ましぐ 0. 05〜1質量％含んでいることが特に好ましい。また、
飲食品に含有させる前記抽出物等は、本発明の化合物を、乾燥質量で少なくとも 0. 0001質量％含んでいることが好ましぐ 0. 001〜1質量％含んでいることがより好ま しぐ 0. 005〜1質量％含んでいることが特に好ましい。前記抽出物等は、本発明の 化合物を 2種類以上含むものであってもよい。また、前記抽出物等は、溶液であって もよぐ常法により凍結乾燥または噴霧乾燥して粉末として保存ないし使用することも できる。
[0039] 本発明の内臓脂肪蓄積抑制剤は、本発明の化合物又はそれを含む抽出物等の組 成物をそのまま、若しくはこれらを製剤学的に許容される製剤担体と組み合わせて、 経口的、又は非経口的にヒトを含む哺乳動物に投与することができる。尚、本発明の 内臓脂肪蓄積抑制剤において、本発明の化合物は医薬に許容される塩にすることも できる。医薬に許容可能な塩として、金属塩 (無機塩)と有機塩との両方が含まれ、そ れらのリストは「レミントン'ファーマシューティカル ·サイエンシーズ (Remington's Phar maceutical Sciences)、第 17版、第 1418頁、 1985年」に掲載されているものが例示 される。具体的には塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩および臭化水素酸塩など の無機酸塩や、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、タエ ン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩 、サリチル酸塩及びステアリン酸塩などの有機酸塩が非限定的に含まれる。また、ナ トリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等の金属の塩、リジン等の アミノ酸との塩とすることもできる。また、上記化合物もしくはその医薬上許容される塩 の水和物等の溶媒和物も本発明に含まれる。
[0040] 本発明の内臓脂肪蓄積抑制剤の製剤形態は特に限定されず、治療目的に応じて 適宜選択でき、具体的には、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カブ セル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、貼付剤、点眼剤、点鼻剤等を例示でき る。製剤化にあたっては製剤担体として通常の内臓脂肪蓄積抑制用医薬に汎用され る賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、界面活性剤、 注射剤用溶剤等の添加剤を使用できる。また、本発明の効果を損なわない限り、本 発明の化合物又はそれを含む抽出物等と、他の内臓脂肪蓄積抑制作用を有する医 薬とを併用してもよい。
[0041] 本発明の内臓脂肪蓄積抑制剤中に含まれる本発明の化合物又はそれを含む抽出 物等の量は、特に限定されず適宜選択すればよいが、例えば、本発明の化合物の 量として、製剤中に少なくとも 0. 001質量％、好ましくは 0. 01〜1質量％、特に好ま しくは 0. 05〜1質量0 /0とするのがよい。
[0042] 本発明の内臓脂肪蓄積抑制剤は、内臓脂肪の蓄積を抑制させる作用を有すること から、内臓脂肪型肥満を予防することができる。内臓脂肪型肥満とは、一般的には内 臓脂肪面積 100cm2以上の状態を指し、メタボリックシンドロームの診断基準によれ ば、ウェスト周囲径が、日本人の場合、男性 85cm以上、女性 90cm以上の場合をい う（日本内科学雑誌、第 94卷、第 188〜203頁、 2005年)。また、本発明の内臓脂 肪蓄積抑制剤は、内臓脂肪が健常人値より蓄積した状態の患者に対する治療に好 適に用いられる。
[0043] また、本発明の内臓脂肪蓄積抑制剤は、内臓脂肪の蓄積により引き起こされる疾 患、合併症等、例えば脂質代謝異常 '循環器疾患等の改善又は予防、並びにこれら 疾病 '合併症等のリスクを低減することも可能である。力かる内臓脂肪蓄積に起因す る種々の疾病としては、肥満、特に内臓脂肪型肥満、高脂血症、糖尿病、高血圧、 動脈硬化症等を例示することができる。また、これらの疾患に起因する合併症として、 糖尿病による糖尿病性網膜症、腎症、神経障害、糖尿病性壊疽、高血圧による脳卒 中、腎硬化症、腎不全、また、動脈硬化症による脳卒中や脳梗塞、狭心症や心筋梗 塞などの心血管疾患、尿毒症、腎硬化症、腎不全などの腎症等を例示することがで きる。
[0044] さらに、本発明の内臓脂肪蓄積抑制剤は、メタボリックシンドロームの発症を予防す るために用いることにも有用である。このように、内臓脂肪の蓄積を抑制、又は減少さ せることは、メタボリックシンドローム、並びに関連する動脈硬化性疾患、またリスクフ アクターとして指摘されている糖尿病、高血圧、高脂血症等の生活習慣病、さらにこ れらの疾患に付随する合併症の発症を予防する上で極めて有効である。なお、本発 明におけるメタボリックシンドロームとは、マルチプルリスクファクター症候群において 認められる病態、すなわち、高インスリン血症、耐糖能異常または高血糖、脂質代謝 異常、高脂血症（高トリグリセリド血症、低 HDLコレステロール血症）、高血圧、肥満、
内臓脂肪蓄積等の危険因子とされる症状を複合的に併発した、動脈硬化易発症状 態を意味する。尚、本発明者らは、本発明の化合物が、ヘモグロビン Ale値を低下さ せ、高血糖を改善する作用を有することを見出している（国際公開 2005Z095436 号)。本発明の内臓脂肪蓄積抑制剤が適用される疾病は、ヘモグロビン Aleの値が 健常人より高 、状態にあるものではな 、ことが好ま 、。
[0045] 本発明の医薬の投与時期は特に限定されず、対象となる疾患の治療方法に従って 、適宜投与時期を選択することが可能である。また、投与形態は製剤形態、患者の 年齢、性別、その他の条件、患者の症状の程度等に応じて決定されることが好ましい 。本発明の医薬の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の程度、その他の条件 等により適宜選択される。通常有効成分としての本発明の化合物の量は、 0. 001〜 50mg/kg/日、好ましくは、 0. 01〜lmgZkgZ日での範囲となる量を目安とする のが良い。また、本発明の化合物を含む抽出物等を用いる場合は、抽出物等の乾燥 質量として 0. 1〜： LOOOmg/kg/曰、好ましくは、 1〜： L00mg/kg/曰となるような 量を目安とするのが良い。いずれの場合も、 1日 1回又は複数回に分けて投与するこ とがでさる。
[0046] 本発明の化合物又はそれを含む組成物は、飲食品 (飲料又は食品）に含有させて 、内臓脂肪蓄積抑制効果を有する飲食品とすることが可能である。飲食品としては、 前記有効成分の効果を損なわず、経口摂取できるものであれば、形態や性状は特に 制限されず、前記有効成分を含有させること以外は、通常飲食品に用いられる原料 を用いて通常の方法によって製造することができる。また、本発明の飲食品中に含ま れる本発明の化合物又はそれを含む抽出物等の量は、特に限定されず適宜選択す ればよいが、例えば、本発明の化合物の量として、飲食品中に少なくとも 0. 0001質 量％、好ましくは 0. 001〜1質量％、特に好ましくは 0. 005〜1質量％とするのがよ い。
[0047] 本発明の飲食品における用途としては、内臓脂肪低減の効果を利用するような種 々の用途をとることが可能である。例えば、ウェスト周囲径が気になり始めた方に適し た飲食品、血中脂質が気になり始めた方に適した飲食品、メタボリックシンドロームの 危険要因の低減 .除去に役立つ飲食品等の用途を例示することができる。
[0048] 尚、本発明の飲食品において、「内臓脂肪蓄積抑制」とは、内臓脂肪の蓄積に起 因して導かれる種々の健康への害を改善又は予防する事を意味しており、「内臓脂 肪型肥満改善」、「内臓脂肪型肥満予防」、「内臓脂肪低減」、「内臓脂肪蓄積予防」 等も、前記「内臓脂肪蓄積抑制」と同様の意味として、本発明において例示すること ができる。
[0049] また、本発明の飲食品は、内臓脂肪の蓄積により引き起こされる疾患、例えば高脂 血症に代表される脂質代謝異常'循環器疾患等の改善又は予防に有用である。また
、内臓脂肪型肥満やメタボリックシンドローム等の発症を予防するために用いることも できる。さらに、本発明の飲食品は、本発明の医薬で例示されたのと同様に、内臓脂 肪蓄積に起因する種々の疾病'合併症等の治療又は予防、並びにこれら疾病'合併 症等のリスクを低減することが可能である。
[0050] 本発明の飲食品は、内臓脂肪蓄積抑制のために用いられるものである旨の表示を 付した飲食品、例えば「内臓脂肪蓄積抑制用と表示された、内臓脂肪蓄積抑制効果 を有する化合物を含有する飲食品」、あるいは「内臓脂肪蓄積抑制用と表示された、 植物抽出物を含有する飲食品」等として販売することが好ましい。尚、本発明の化合 物又はそれを含む組成物等は、内臓脂肪蓄積抑制作用を有することから、飲食品へ の内臓脂肪蓄積抑制の表示には、内臓脂肪型肥満を改善する意味も有すると考え られる。したがって、本発明の飲食品は、「内臓脂肪型肥満改善用」と表示することが できる。すなわち、前記内臓脂肪蓄積抑制用の表示とは、このような「内臓脂肪型肥 満改善用」の表示であってもよい。
[0051] 以上のような表示を行うために使用する文言は、「内臓脂肪蓄積抑制用」、又は「内 臓脂肪型肥満改善用」という文言のみに限られるわけではなぐそれ以外の文言であ つても、内臓脂肪の蓄積を抑制、又は内臓脂肪型肥満を予防、改善する効果を表す 文言であれば、本発明の範囲に包含されることはいうまでもない。そのような文言とし ては、例えば、需要者に対して、内臓脂肪蓄積抑制又は内臓脂肪型肥満改善の効 果を認識させるような種々の用途に基づく表示も可能である。例えば、「ウェスト周囲 径が気になり始めた方に適した」、「内臓脂肪型肥満傾向のある方に適した」、「メタボ リックシンドロームの危険要因（リスク）の低減'除去に役立つ」等の表示を例示するこ
とがでさる。
[0052] 前記「表示」とは、需要者に対して上記用途を知らしめるための全ての行為を意味 し、上記用途を想起，類推させうるような表示であれば、表示の目的、表示の内容、表 示する対象物'媒体等の如何に拘わらず、すべて本発明の「表示」に該当する。しか しながら、需要者が上記用途を直接的に認識できるような表現により表示することが 好ましい。具体的には、本発明の飲食品に係る商品又は商品の包装に上記用途を 記載する行為、商品又は商品の包装に上記用途を記載したものを譲渡し、引渡し、 譲渡若しくは引渡しのために展示し、輸入する行為、商品に関する広告、価格表若 しくは取引書類に上記用途を記載して展示し、若しくは頒布し、又はこれらを内容と する情報に上記用途を記載して電磁気的 (インターネット等)方法により提供する行 為、等が例示できる。一方、表示としては、行政等によって認可された表示 (例えば、 行政が定める各種制度に基づ 、て認可を受け、そのような認可に基づ 、た態様で行 う表示)であることが好ましぐ特に包装、容器、カタログ、パンフレット、 POP等の販売 現場における宣伝材、その他の書類等への表示が好まし 、。
[0053] また、例えば、健康食品、機能性食品、経腸栄養食品、特別用途食品、栄養機能 食品、医薬用部外品等としての表示を例示することができ、その他厚生労働省によつ て認可される表示、例えば、特定保健用食品、これに類似する制度にて認可される 表示を例示できる。後者の例としては、特定保健用食品としての表示、条件付き特定 保健用食品としての表示、身体の構造や機能に影響を与える旨の表示、疾病リスク 低減表示等を例示することができ、詳細にいえば、健康増進法施行規則 (平成 15年 4月 30日日本国厚生労働省令第 86号）に定められた特定保健用食品としての表示 (特に保健の用途の表示）、及びこれに類する表示が、典型的な例として列挙するこ とが可能である。
[0054] 次に実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に 限定されるものではない。
はじめに、本発明の化合物又は組成物がユリ科に属する植物から製造することが 可能であることを製造例として示す。
[0055] [製造例 1]
以下、ユリ科に属する植物からの製造例として、アロエベラからの 3 0 β—ダル コビラノシル 4 メチルエルゴスト 7—ェン 3—オールの製造例を以下に示す。
[0056] アロエベラの葉肉（透明ゲル部分） 100kgを、ホモジナイザーを用いて液状ィ匕し、こ こに 100Lの酢酸ェチル Zブタノール混合液 (3： 1)を添カ卩して攪拌した。ー晚放置し た後、酢酸ェチル Zブタノール混合液と水層を分液して、酢酸ェチル Zブタノール 混合液を回収した。この酢酸ェチル Zブタノール混合液を減圧下濃縮して得られた 、酢酸ェチル Zブタノール混合液抽出物の質量は、 13. 5gであった。上記水層およ び酢酸ェチル Zブタノール混合液抽出物を用いて、後述の実施例 1に示す腸管膜 脂肪重量の測定による内臓脂肪蓄積抑制作用に対する評価を行ったところ、酢酸ェ チル zブタノール混合液抽出物に同作用が認められたので、この抽出物中の成分 の分離、精製を試みた。
[0057] まず、前記抽出物を薄層クロマトグラフィー (メルク社製、シリカゲル 60F254および RP- 18F2543)により検討した結果、クロ口ホルム Zメタノール混合液を用いた順相 シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分離方法が適切であると考えられた。そこで 、シリカゲル 60 (メルク社製）を 400g充填しカラムに、当該抽出物 13gを lmlのクロ口 ホルム Zメタノール混合液（1： 1)に溶解させた溶液を流してカラムに吸着させた後、 クロ口ホルム Zメタノール混合液を使用し、メタノール濃度を段階的に上昇させるステ ップワイズグラジェント法（クロ口ホルム：メタノール = 100 : 1、 25 : 1、 10 : 1、 5 : 1及び 1： 1の各混合比）により溶出し、前記混合液の混合比毎に溶出液を分画した。各フラ クシヨンの溶媒除去後の粗精製物収量は、それぞれ 1. 44g、 3. 0g、 1. 17g、 1. 28 g、 2. 27gであった。これらのフラクションのうち、クロ口ホルム：メタノール = 5 : 1で溶 出してきたフラクション (粗精製物 A)に活性成分が存在することを、前記内臓脂肪蓄 積抑制作用に対する評価により確認した。
[0058] さらに、上記粗精製物 A力 活性成分の分離精製をおこなうため、この粗精製物 A を薄層クロマトグラフィー（メルク社製、シリカゲノレ 60F254および RP— 18F2543)を 用いて検討したところ、メタノールを用いた逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーに よる分離方法が適切であると考えられた。そこで、上記粗精製物 Aを lmlのクロ口ホル ム Zメタノール混合液（1： 1)に溶解させ、コスモシール 140 (ナカライテスタ社製)を 1
80g充填したカラムに吸着させた後、メタノール 85%溶液、 600ml、メタノール 95% 溶液 600ml、メタノール 100%、 100mlで順次溶出した。 3— O— β— D—ダルコピ ラノシル 4—メチルエルゴストー 7—ェン一 3—オールは、 95 %メタノールの溶出フ ラタシヨンに濃縮分離されており、その溶媒除去後の質量は、 370mgであった。以下 、このものを化合物 1という。
[0059] 化合物 1を、薄層クロマトグラフィーの検討を行った結果、 βーシトステロールダルコ シドにきわめて近い Rf値を示すことから、ァグリコン部に糖が 1分子結合している配糖 体であることが予測された。さらに化合物 1の糖組成について調べる為、化合物 1を、 メタノリシス後、 TMS誘導体として、 GC— MSを用いた測定を行った。その結果、化 合物 1の糖部分の TMS誘導体を測定した場合のメインピークは、リテンションタイム 1 4. 28分、 14. 61分、 16. 34分に見られ、標品グルコース（ナカライテスタ社製）のメ インピークである 14. 27分、 14. 60分、 16. 33分とほぼ一致した。また標品ガラクト ース (キシダ社製)および標品キシロース (キシダ社製)のメインピークに該当するピー クは見られな力つた。よって、化合物 1に含まれている糖の種類は、グルコースである ことが確認された。
[0060] 以上の結果より、化合物 1はァグリコン部にグルコースが 1分子結合している配糖体 であることが推定された。しかし化合物 1を13 C— NMR(125MHz、 CDC1 )にて測定し
3
た結果、夾雑物の存在が確認されたため、構造決定にはさらなる精製が必要と考え られた。そこで、化合物 1をメタノリシスした後、ァセチルイ匕してァグリコン部の構造、 およびァグリコン部と糖との結合部位の確認を行った。以下にその方法を示す。
[0061] 50mgの化合物 1を 5%塩酸を含むメタノール（50ml)に溶解した後、 6時間加熱還 流してメタノリシスした後、乾燥させて残渣を得た (約 30mg)。当該残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン：クロ口ホルム Z9： 1)で精製して化合物 2 (lOmg) を得た。当該化合物 2 (5mg)に無水酢酸'ピリジン (各 2滴）をカ卩えて 70°Cで 30分力口 熱してァセチルイ匕した後、反応液の溶媒を留去して、化合物 3を得た。当該化合物 3 を、 GC— MSおよび13 C— NMR(125MHzゝ CDC1 )にて分析を行った。
3
[0062] GC— MSおよび13 C— NMR (125MHz、 CDC1 )の測定条件及び結果は、以下の通
3
りである。また、標準物質として用いた 3—ァセトキシー 4ーメチルエルゴスト一 7—ェ
ンは、アロエより抽出精製した後、 "C— NMRにて構造を確認した後、ァセチル化し て製造した。
[0063] 〔13C- NMR ^ベクトル（ δ values, in CDC1 )〕
3
C- 1:36.8, C- 2:27.3, C- 3:78.7, C- 4:37.0, C- 5:46.9, C- 6:26.8, C- 7:117.4, C- 8:1 39.4, C- 9:49.7, C- 10:34.9, C- 11:21.6, C- 12:39.7, C- 13:43.6, C- 14:55.1, C- 15:23 .1, C- 16:28.2, C一 17:56.3, C- 18:12.0, C- 19:14.2, C- 20:36.5, C- 21:19.0, C- 22:33. 9, C— 23:30.6, C— 24:39.1, C— 25:32.6, C— 26:20.4, C— 27:18.4, C— 28:15.6, C— 29:15.3 [0064] [GC-MS]
装置： GC- 17A/GCMS5050A(SHIMADZU)
GCカラム： NEUTRA BOND— 5(GL Scienses)
カラム温度: 100°C(2分)→(10°C/分)→300°C(28分）
注入温度: 250°C,
キャリアガス: He (1.3mL/分）
インターフェイス温度: 300°C
MSモード: EI
イオン化エネルギー: 70eV
[0065] 〔結果〕
標準物質： 3 ァセトキシ— 4—メチルエルゴスト— 7 ェン: tR [min]=39.4; m/z 456 [M]+, 441[M-CH ]+, 396[M-AcOH]+, 381[M— CH— AcOH]+
3 3
[0066] 化合物 3:tR[min]=39.2; m/z 456[M]+, 441[M- CH ]+, 396[M- AcOH]+, 381[M- CH -
3 3
AcOH]+
[0067] NMRの測定結果より、化合物 3は 3 ァセトキシー 4ーメチルエルゴストー 7 ェン の文献値と一致した (油化学、第 36卷、第 5号、第 301〜319頁、 1987年)。この結 果より化合物 2は 4 メチルエルゴスト— 7 ェン 3 オールであることが判明した。 また、 FAB— MSを用いた測定の結果、化合物 1の分子量は 576であった。化合物 2 (ァグリコン部）とグルコースを脱水縮合した場合、得られる化合物の分子量は、 414 ( 化合物 2) + 180 (グルコース）— 18 (水） = 576となり、化合物 1の分子量と一致した 。以上の結果より、化合物 1の構造は、 3— O— β D ダルコビラノシルー 4ーメチ
ルエルゴストー 7—ェンー 3—オールであることが明らカとなった。
[0068] 以下それぞれの分子式、分子量、化学式を示す。
(化合物 1)
分子式： C H O
35 60 6
分子量： 576
化学式:下記化学式（1)
[0069] [化 3]
[0070] (化合物 2)
分子式： C H O
29 50
分子量： 414
化学式:下記化学式 (2)
[0071] [化 4]
分子式： C H O
31 52 2
分子量： 456
化学式:下記化学式 (3)
[0073] [化 5]
[0074] [製造例 2]
アロエベラの葉肉（透明ゲル部分)を加熱乾燥し、粉砕した乾燥アロエベラ粉末 0. 3gに、 60%、 80%、又は 100%エタノーノレ 60mlをカロ免た後、 60oCで 1時間カロ熱還 流した。抽出液を 1500rpmで 20分間遠心分離し、上清を減圧下で濃縮して完全に エタノールを除去して、粗抽出物を得た。 60%、 80%、及び 100%エタノールを用い た抽出により得られた粗抽出物の乾燥質量は、各々 65mg、 42mg、 18mgであった 。これらの粗抽出物が 3— Ο— β—D—ダルコビラノシル 4—メチルエルゴスト一 7 —ェン 3—オールを含むことを、薄層クロマトグラフィーで確認した。
[0075] [製造例 3]
アロエベラの葉肉（透明ゲル部分)を加熱乾燥し、粉砕した乾燥アロエベラ粉末 0. 3gに、水 60mlを加えた後、 95°Cで 5時間加熱還流した。抽出液を 1500rpmで 20 分間遠心分離し、上清を凍結乾燥して、 75mgの粗抽出物を得た。この粗抽出物が 3 -0- β—D—ダルコビラノシル 4—メチルエルゴスト一 7 ェン一 3—オールを含
むことを、薄層クロマトグラフィーで確認した。
[0076] [製造例 4]
アロエベラの葉肉（透明ゲル部分)を加熱乾燥し、粉砕した乾燥アロエベラ粉末 21 kgに、クロ口ホルム Zメタノール混合液（2 : 1) 90リットルを加えた後、室温にてー晚 浸漬したのちろ過し、濾過残渣に再びクロ口ホルム Zメタノール混合液（2 : 1) 90リット ルを添加して同様な操作を計 4回行った。得られた濾液（350リットル)を 28°Cで濃縮 し、最終的に粗抽出物 784gを得た。このうち 780gの粗抽出物にクロ口ホルム Zメタ ノール混合液（2 : 1) 2リットルを添加し、 1時間攪拌した後ろ過してクロ口ホルム Zメタ ノール混合液層を回収した (A)。濾過残渣は、まず水 2. 5リットル及び酢酸ェチル 2 リットルを順次添加して 1時間攪拌後、酢酸ェチル層（B)を回収し、残った水層にクロ 口ホルム 5リットルを再度添加し、 1時間攪拌後、クロ口ホルム層（C)を回収した。
[0077] 回収した A, Bおよび Cの有機溶媒抽出液を混合して、 23°Cにて濃縮した後、シリ 力ゲルカラム〔ガラスカラム： 52mm X 350mm、充填剤： IR— 63/210— W (ダイソ 一株式会社製)〕に添加した。引き続いて、薄層クロマトグラフィーで溶出物をモニタリ ングしながら、へキサン Zクロ口ホルム混合液（1 : 1)を 10リットル、クロ口ホルムを 10リ ットル、クロ口ホルム/メタノール混合液（10 : 1)を 20リットル、クロ口ホルム Zメタノー ル混合液（5 : 1)を 20リットルの順にカラムに通液し、各溶出溶媒の順に、フラクション 1 (約 1リツ卜ノレ）、フラクション 2 (約 1. 5ジッ卜ノレ）、フラクション 3 (約 1. 5ジッ卜ノレ）、フラク シヨン 4 (約 1. 5リットル）を回収した。
[0078] このうち、フラクション 3に目的の配糖体を含むことを薄層クロマトグラフィーで確認し た後、溶媒を除去し、粗抽出物 131. 6gを得た。この粗抽出物 130gを再度、シリカ ゲルカラム〔ガラスカラム： 70mm X 500mm,充填剤： SP— 60—40/60 (ダイソ一 株式会社製）〕に添カ卩し、クロ口ホルム Zメタノール混合液（30 : 1) 10リットル、クロロホ ルム Zメタノール混合液（20 : 1) 50リットル、クロ口ホルム Zメタノール混合液（10 : 1) 10リットル、クロ口ホルム Zメタノール混合液（1： 1) 10リットルをそれぞれ溶出溶媒と して、圧： lOkgfcm 2、流速: 40mlZminの条件で順次溶出させた。溶出液は、フラ クシヨンコレクターによって 100mlずつ分画し、フラクション 1〜8とした。
[0079] 回収したフラクションを薄層クロマトグラフィーで確認した結果、フラクション 7に目的
とする配糖体と夾雑物が存在していたので、濃縮後、再度、シリカゲルカラム〔ガラス カラム： 70mm X 500mm,充填剤： SP— 60— 40/60 (ダイソ一株式会社製）〕に添 カロして、クロ口ホルム Zメタノール混合液（20 : 1) 10リットル、クロ口ホルム Zメタノール 混合液（10 : 1) 10リットルをそれぞれ溶出溶媒として、圧： lOkgfcm 2、流速: 40ml Zminの条件で順次溶出させた。その結果、クロ口ホルム Zメタノール混合液（10 : 1 )の溶出画分に含まれる目的の配糖体である 3— O— β—D—ダルコビラノシル 4 -メチルエルゴストー 7 ェン— 3—オールを 25. 3g製造した。
実施例 1
[0080] 本実施例 1は、肥満糖尿病モデル動物である ZDF (Zucker Diabetic Fatty)ラットを 用いて、 3-0- β—D—ダルコビラノシル 4—メチルエルゴスト一 7 ェン一 3— オール、及びアロエベラゲル圧搾液の内臓脂肪蓄積抑制作用を検討した。
[0081] (1)試料の調製
前記製造例 1で製造した 3— Ο— β—D—ダルコビラノシル—4—メチルエルゴスト —7—ェン一 3—オールを試料として使用し、 DMSOに溶解した後、さらに蒸留水に て試料濃度が 15 gZml及び 1. 5 μ gZmlになるように調整して、それぞれ試験試 料 A— 1及び試験試料 A— 2とした。また、ジューサーにより粉砕したアロエベラゲル 原液を、 200番メッシュ（NBC社製）にて漉し、そのアロエベラゲル圧搾液を試験試 料 B— 1とし、さらに 20倍に希釈した溶液を試験試料 B— 2とした。なお、前記アロエ ベラゲル圧搾液は、 3— O— β—ダルコビラノシル 4—メチルエルゴスト一 7—ェン —3—オールを 0. 1質量％含有していることを確認した。また、 DMSOの最終濃度 は 0. 2%になるように調整した。さらに、試料を含まない溶液を陰性試料とした。
[0082] (2)試験方法
6週齢、雄性 ZDFラット (米国チヤ一ルスリバ一社より購入)を、高脂肪食 (リサーチ ダイエット社製)を用いて 1ヶ月間予備飼育を行った後、 1群 6匹に群分けした。各群 のラットに、 1日 1回ゾンデを用いて、陰性試料、試験試料 Α— 1、試験試料 A— 2、試 験試料 B— 1、試験試料 B— 2の各溶液をそれぞれラット体重 400gにっき lmlずつ 4 4日間連日経口投与した。この時、試験試料 A— 1及び試験試料 A— 2における 3— 0- β—D—ダルコピラノシル一 4—メチルエルゴスト一 7 ェン一 3—オールの投与
量は、それぞれ 25 μ gZkg、 2. 5μ gZkgであった。また、試験試料 B— 1及び試験 試料 B 2における、アロエベラ固形分の投与量は 2. 5gZkgあるいは 0. 125g/k gであつ 7こ o
投与開始力も 45日目に内臓脂肪として腸管膜脂肪重量を測定した。
[0083] (3)試験結果
投与開始力も 45日目の腸管膜脂肪重量を表 1に示す。陰性試料投与群のラット腸 管膜脂肪重量 (6. 83±1. 10g)に比べ、試験試料 A— 1投与群 (25/zgZkg投与） 、及び試験試料 A— 2投与群（2. 5/zgZkg投与）において、それぞれ脂肪量が、 3. 15±0. 28g、4. 99±0. 53gとなり、陰性試料投与群の 46. 2%及び 73. 1%を示 し、それぞれ統計学的に有意な内臓脂肪蓄積抑制効果が認められた。また、試験試 料 B 1投与群（2.5gZkg投与)及び試験試料 B 2投与群 (0.125gZkg投与） にお ヽて、それぞれ月旨肪量カ4. 72±0. 66g、4. 75±0. 79gとなり、陰'性試料投 与群の 69. 1%、 69. 5%を示し、それぞれ統計学的に有意な蓄積抑制効果が認め られた。また、投与期間中に病理的な所見力もの副作用は全く見られな力つた。なお 、表中の p値は Tukey-Kramer's testによる有意確率を示している。
[0084] [表 1] 試 料 腸間膜脂肪重量 (g) P値
試験試料 A— 1 3. 15±0. 28* 0, 00003 試験試料 A— 2 4. 99±0. 53* 0. 007 試験試料 B— 1 4. 72±0. 66* 0. 0012 試験試料 B— 2 4. 75±0. 79* 0. 0039
陰性試料 6. 83±1. 10 一
表中 r*jは、統計学的 ί:二有意な内臓脂肪蓄積抑制効果が認められたこと ¾：示 * 。 実施例 2
[0085] 本実施例 2は、 3-0- β—D—ダルコビラノシル 4—メチルエルゴスト一 7 ェン
3—オール、及びアロエベラゲル圧搾液における、ラットの餌の摂取量 (摂餌量）、 及び体重増加 (増体量)への影響を検討した。
[0086] (1)試料の調製
前記製造例 1で製造した 3— O— β—D—ダルコビラノシル—4—メチルエルゴスト —7—ェン一 3—オールを試料として使用し、 DMSOに溶解した後、さらに蒸留水に て試料濃度が 10 gZmlになるように調整して試験試料 Cとした。ジューサーにより 粉砕したアロエベラゲル原液を、 200番メッシュ（NBC社製）にて漉し、そのアロエべ ラゲル圧搾液を試験試料 Dとした。なお、前記アロエベラゲル圧搾液は、 3 - Ο - β - D -ダルコビラノシル 4 メチルエルゴスト一 7 ェン一 3 オールを 0. 1質量0 /0 含有していることを確認した。また、 DMSOの最終濃度は 0. 2%になるように調整し た。さらに、試料を含まない溶液を陰性試料とした。
[0087] (2)試験方法
6週齢、雄性 ZDFラット (米国チヤ一ルスリバ一社より購入)を、高脂肪食 (リサーチ ダイエット社製)を用いて 1ヶ月間予備飼育を行った後、体重を測定し、 1群 6匹に群 分けした。各群のラットに、 1日 1回ゾンデを用いて試験試料 C、試験試料 D、及び陰 性試料の各溶液を体重 400gにっき lmlずつ 44日間連日経口投与した。この時、試 験試料 Cにおける 3— O— β—D—ダルコビラノシル 4—メチルエルゴスト一 7—ェ ンー3—オールの投与量は 37. 5 gZkgであった。また、試験試料 Dにおける、ァ ロエベラ固形分の投与量は 3. 75gZkgであった。
[0088] 投与開始力も 42日目のラットの体重を測定し、投与開始前の体重との差を増体量 とした。また、投与開始の日から一週間に一度の割合で、一日の間に消費される餌 の重さを測定し、この平均値を一日あたりの摂餌量とした。
[0089] (3)試験結果
ラット 1匹 1日あたりの摂餌量と 42日間の増体量を表 2に示す。試験試料 C及び試 験試料 Dを投与した群は、陰性試料を投与した群に比して摂餌量の顕著な増減は 認められな力つた。また、増体量 (体重の増加量）に関しても陰性試料を投与した群と ほぼ同等であった。従って、 3— O— β—D—ダルコビラノシル—4—メチルエルゴス トー 7—ェン 3—オールは、ラットの餌の摂取量及び体重増加に影響を与えな!/、こ とが判明した。
[0090] [表 2]
試 料 摂餌量 (g) 増体量 (g)
試験試料 c 1 66, 5± 19. 3
試験試料 D 21 . 7± 1 . 4 1 73. 3±32. 5
陰性試料 1 59. 9±37. 2
産業上の利用の可能性
本発明は、体重の減少を伴わず、標準的な体重の維持が可能であって、過度の食 事制限等を行わずに肥満の進行や 01抑制に有効な内臓脂肪蓄積抑制剤、及び前記 内臓脂肪蓄積抑制剤を含有する特定保健用食品等の機能性飲食品を提供すること が可能であって、内臓脂肪の蓄積により引き起こされる疾患、合併症等、例えば脂質 代謝異常'循環器疾患等の改善又は予防、並びにこれら疾病'合併症等のリスクを 低減することも可能である。また、メタボリックシンドローム、並びにリスクファクターとし て指摘されている糖尿病、高血圧、高脂血症等の生活習慣病の発症を予防する効 果も兼ね備えている。
Claims
[化 1]
[化 2]
[3] 前記植物がユリ科植物である請求項 2に記載の内臓脂肪蓄積抑制剤。
[4] 請求項 1〜3のいずれか一項に記載の内臓脂肪蓄積抑制剤を含有する飲食品。
[5] 前記化学式（1)で示される化合物を 0. 0001質量％以上含む請求項 4に記載の飲
TOo
[6] 内臓脂肪蓄積抑制剤の製造のための下記の化学式（1)で示される化合物、若しく は該化合物を乾燥質量で少なくとも 0. 001質量％含有する植物の有機溶媒抽出物 、熱水抽出物、圧搾液、又はこれらの分画物の使用。
[化 3]
[7] 前記植物がユリ科植物である請求項 6に記載の使用。
[8] 内臓脂肪の蓄積を抑制する方法であって、下記の化学式（1)で示される化合物、 若しくは該化合物を乾燥質量で少なくとも 0. 001質量％含有する植物の有機溶媒 抽出物、熱水抽出物、圧搾液、又はこれらの分画物を、内臓脂肪の蓄積を抑制しょう とする対象に投与することを特徴とする方法。
[化 4]
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