JP3862295B2 - 抗肥満剤 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は抗肥満剤に関し、さらに詳細にはコレスタン骨格のC3 位にケトン基を持つ3−ケトステロイド化合物を有効成分として含む抗肥満剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
肥満は生体を構成する成分のうち、脂肪組織が異常に増加した状態であり、摂取エネルギーが消費エネルギー量を上回る状態が継続することによって余剰エネルギーが中性脂肪に変えられ、脂肪組織に蓄えられることによって生じる。
肥満は成人病を中心とする疾病発生のリスクファクターとして保険衛生の面からも、また、美容上の面からも重要視されている。先進国社会において肥満の弊害が認識されるようになって久しいが、これまでに開発された肥満の予防および治療薬は副作用があったり、あるいは、十分な効果を奏するものではなかった。ところで、4−コレステン−3−オンを有効成分として含む抗肥満剤は、体脂肪抑制作用を有し、かつ、毒性が極めて低いことが見出された(特開平 5-17065号)。しかしながら、依然として、副作用が少なく毒性が低く、かつ、肥満に対してより効果的な抗肥満剤が求められている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明は、副作用が少なく毒性が低く、かつ、高い抗肥満作用を有する抗肥満剤を提供することを目的とする。また、本発明は、肥満の予防および治療に有用な食品を提供することを目的とする。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、コレスタン骨格のC3 位にケトン基を持つ3−ケトステロイド化合物が高い抗肥満作用を有し、かつ、副作用が少なく毒性も低いことを見出し、本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明は、3−ケトステロイド化合物を有効成分として含む抗肥満剤を提供するものである。また、本発明は、3−ケトステロイド化合物を有効成分として含む抗肥満剤を含む食品を提供するものである。
【0005】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の抗肥満剤は、3−ケトステロイド化合物を有効成分として含むものである。この3−ケトステロイド化合物としては、抗肥満作用を有するいかなるものも使用できるが、5−コレステン−3−オン、5β−コレスタン−3−オン、コレスタ−4,6−ジエン−3−オン、6β−ブロモ−4−コレステン−3−オン、6−ヒドロキシ−4−コレステン−3−オン、および4−コレステン−3,6−ジオンから成る群より選択される少なくとも一種の化合物であることが好ましく、高い抗肥満作用を有することから、5−コレステン−3−オン、6−ヒドロキシ−4−コレステン−3−オン、および4−コレステン−3,6−ジオンがより好ましい。
【0006】
本発明に使用できる5−コレステン−3−オン、5β−コレスタン−3−オン、コレスタ−4,6−ジエン−3−オン、6β−ブロモ−4−コレステン−3−オン、6−ヒドロキシ−4−コレステン−3−オン、および4−コレステン−3,6−ジオンは、それぞれ、下記の式で表される。
【0007】
【化1】
【0008】
【化2】
【0009】
【化3】
【0010】
【化4】
【0011】
【化5】
【0012】
【化6】
【0013】
5−コレステン−3−オン、5β−コレスタン−3−オン、コレスタ−4,6−ジエン−3−オン、6β−ブロモ−4−コレステン−3−オン、6−ヒドロキシ−4−コレステン−3−オン、および4−コレステン−3,6−ジオンは、化学的に合成してもよいし、微生物等を培養することにより生物学的に生産してもよいし、あるいは、微生物等由来の酵素を使用して合成してもよい。また、上記のいずれかの方法で製造した市販のものを用いることもできる。例えば、5−コレステン−3−オンは、コレステロールを出発原料としてCheng らの方法(Y.-s. Cheng, W. L. Liu and S.-h. Chen, Synthesis; 1980, 223) に従って、また、4−コレステン−3−オンを出発原料として、Ringold らの方法(H. J. Ringold and S. K. Malhotra, Tetrahedron Lett., 1962, 669)に従って製造することができる。また、5β−コレスタン−3−オンは、4−コレステン−3−オンを出発原料として、ツジらの方法(N. Tsuji, J. Suzaki, and M. Shiota, J. Org. Chem., 45: 2729, 1980)に従って製造することができる。コレスタ−4,6−ジエン−3−オンは、4−コレステン−3−オンを出発原料としてChowdhury らの方法(P. K. Chowdhury, R. P. Sharma, and J. N. Barua, Tetrahedron Lett., 24: 3383, 1983) およびミナミらの方法(I. Minami, K. Takahashi, I. Shimizu, and J. Tsuji, Tetrahedron, 42: 2971, 1986)の組み合わせにより製造することができる。6β−ブロモ−4−コレステン−3−オンは、前記 Chowdhuryらの方法で製造したジエノールアセテート体にジオキサン−リン酸緩衝液(pH 7.0)中で臭素を反応させることによって製造することができる。6−ヒドロキシ−4−コレステン−3−オンは、クロロクロム酸ピリジニウムに5,6−エポキシコレステロールを反応させることによって製造することができる。4−コレステン−3,6−ジオンは、4−コレステン−3−オンを出発原料として、Hevl and Herr の方法(F.W. Hevl and M.E. Herr, J. Am. Chem. Soc., 75: 1918, 1953)およびMalhotraらの方法(S.K. Malhotra, J.J. Hostynek and A.F. Lundin, J. Am. Chem. Soc., 90: 6565, 1968) の組み合わせにより製造することができる。
【0014】
特定の理論に拘泥するわけではないが、上記の3−ケトステロイド化合物の抗肥満作用には、下記のいずれかあるいは複数のメカニズムが関与していると推定される。
(1)腸管内における胆汁酸ミセルの形成阻害および胆汁酸ミセルへの脂質の溶解に対する競合。
(2)腸管組織内におけるリポタンパク質膜の形成阻害およびリポタンパク質への脂質の取り込みに対する競合。
(3)肝臓におけるコレステロールの合成阻害およびコレステロールの作用に対する競合。
【0015】
本発明の抗肥満剤を食品に添加して使用することができる。その場合には、食品に直接3−ケトステロイド化合物を添加してもよいが、食品の原料となる油脂に上記の化合物を添加し、この油脂を用いて食品を製造してもよい。本発明の抗肥満剤を添加することのできる食品としては、天然物およびその加工品を含む飲食物の他、家畜や養殖魚用の飼料等を挙げることができる。食品または油脂100gに対し、3−ケトステロイド化合物を1 mg〜5,000mg 添加することができる。また、本発明の抗肥満剤を、溶液、懸濁液、粉末、顆粒、カプセル剤などの形態に製剤化して、食品や油脂に添加してもよい。
【0016】
本発明の抗肥満剤を医薬品として製剤化して使用することもできる。この場合、製剤の投与形態は特に限定されないが、例えば投与経路として、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与などを挙げることができる。これらのうち、経口投与が好ましい。経口投与の場合、3−ケトステロイド化合物をそのまま投与してもよいが、医薬的に許容できる腑形剤とともに、溶液剤、懸濁剤、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの形態で投与してもよい。腑形剤としては、乳糖、白糖、ブドウ糖などの糖類、デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム等の無機物、結晶セルロース、蒸留水、精製水、ゴマ油、ダイズ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油等の一般に使用されているものを例示することができる。製剤化する際には、結合剤、滑沢剤、分散剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、緩衝剤、抗酸化剤、細菌抑制剤などの添加剤を使用することができる。また、注射剤としては、適当な緩衝剤、等張剤等を添加し、植物油等の油に溶解したものを用いることができる。また、他の医薬品と混合、あるいは併用することも可能である。なお、上記の製剤は殺菌処理を行なってもよい。
【0017】
本発明の抗肥満剤の投与量は、年齢、性別、症状、投与経路、投与回数、剤型などによって異なるが、一般に経口投与の場合、成人では、3−ケトステロイド化合物の重量で1日当り1mg〜1,000mg/kg体重の範囲が適当である。
【0018】
【実施例】
本発明の好ましい1実施態様を以下の実施例を用いて具体的に説明する。これらの実施例は説明のためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【0019】
〔製造例1〕
4−コレステン−3−オン(アルドリッチ社)を原料とし、ツジらの方法(N. Tsuji, J. Suzuki, and M. Shiota, J. Org. Chem., 45: 2729, 1980) に従い、5β−コレスタン−3−オンを製造した(収率99%)。
【0020】
〔製造例2〕
まず、ジエノールアセテートをChowdhury らの方法(P. K. Chowdhury, R. P. Sharma, and J. N. Barua, Tetrahedron Lett., 24: 3383, 1983) に準じて以下のように合成した。4−コレステン−3−オン(3.84g、10 mmol 、アルドリッチ社)の無水酢酸溶液(40ml)にトリメチルシリル・クロリド(5.5ml) を加え、アルゴン中で3時間加熱還流を行った。減圧濃縮後、残さを酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残さをシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにかけ、ジエノールアセテート3.77g(収率88%)を得た。
次いで、ジエノールアセテートよりミナミらの方法(I. Minami, K. Takahashi, I. Shimizu, and J. Tsuji, Tetrahedron, 42: 2971, 1986) に従い、コレスタ−4,6−ジエン−3−オンを製造した(収率83%) 。
【0021】
〔製造例3〕
製造例2で得たジエノールアセテート(3.77g、8.8mmol) をジクロロメタン(140ml)に溶解し、ジオキサン(70ml)−リン酸緩衝液(pH 7.0、70 ml)を加えた。次いで、0℃に冷却し、攪拌しながら臭素(Br2)(841 μl 、8.8mmol) を滴下した。0℃で100分攪拌後、チオ硫酸ナトリウム(1.5g)水溶液−炭酸水素ナトリウム(3.0g)水溶液を加え、さらに15分間攪拌した。分離した有機層は飽和炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、シリカゲル・カラムクロマトグラフィー処理により、6β−ブロモ−4−コレステン−3−オン(3. 23g、収率80%)を得た。
【0022】
〔製造例4〕
あらかじめクロロクロム酸ピリジニウム2.78g (12.9 mmol)およびモレキュラーシーブス(3A)4.37gにジクロロメタン50mlを加えて窒素雰囲気下、室温にて15分攪拌したものにFieser and Fieser の方法(L.F. Fieser and H. Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Vol. 1: 136, 1967)に準じて合成した5,6-エポキシコレステロール(α:β=5:1)の3.323g(8.6 mmol)ジクロロメタン溶液(30ml)を加えて3時間攪拌した。反応液にエーテル300mlを加え、シリカゲル−硫酸マグネシウムで濾過した。有機層を飽和食塩水50mlで2回洗浄し、乾燥後溶媒を留去した。残渣はカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン−酢酸エチル(5:1)溶出部より6−ヒドロキシ−4−コレステン−3−オン(α:β=5:1)を無色結晶として得た(収率51.7%)。
【0023】
〔製造例5〕
4−コレステン−3−オン(Aldrich社製) を原料とし、Hevl and Herr の方法(F.W. Hevl and M.E. Herr, J. Am. Chem. Soc., 75: 1918, 1953)およびMalhotraらの方法(S.K. Malhotra, J.J. Hostynek and A.F. Lundin, J. Am. Chem. Soc., 90: 6565, 1968) を参考にして、4−コレステン−3,6−ジオンを合成した。すなわち、4−コレステン−3−オン3.84gのベンゼン溶液(50ml) にピロリジン2.85gを加え24時間加熱灌流した。冷却後、溶媒および過剰のピロリジンを減圧留去し、メタノールで再結晶し、ジエナミンの無色結晶4.16gを得た。ついでジエナミン4.16gのベンゼン−メタノール溶液(500:10) に酢酸第2銅100 mgを加え24時間空気を導入した。その後、2%酢酸20mlを加え、30分間攪拌後、混合物を水、1%炭酸ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄した。得られた残渣を乾燥、濾過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、10:1)に付し、4−コレステン−3,6−ジオンの無色結晶3.23gを得た。
【0024】
〔実施例1〕
A.試験方法
5−コレステン−3−オン(シグマ社より入手)、5β−コレスタン−3−オン(製造例1で製造)、コレスタ−4,6−ジエン−3−オン(製造例2で製造)、および6β−ブロモ−4−コレステン−3−オン(製造例3で製造)を試験化合物として、4−コレステン−3−オン(アルドリッチ社より入手)を比較化合物として用いて、以下のような試験を行った。
【0025】
1.使用動物および飼育条件
5週齢のCDF1(BALB/c×DBA/2)雄マウス(日本チャールスリバー株式会社より入手した)を各実験群につき6匹ずつ用いた。
すべてのマウスを、各実験群に分けて、アルミ製ケージ(22× 33 × 11h cm )に入れ、飼料および飲水は自由摂取させて、温度24±1℃、相対湿度55±5%、明暗12時間交替に制御した飼育室で2週間飼育した。ケージと床敷(ホワイトフレーク)は週2回交換した。
【0026】
2.試験飼料の調製
合成飼料(粉餌)の改変AIN(オリエンタル酵母社製)を基礎飼料として、下記1)〜6)の試験飼料を調製して用いた。基礎飼料の組成は、蛋白質22.8%、炭水化物54.1%、脂肪6.0%、繊維4.9%、灰分2.9%、水分8.7%および熱量1,523 KJであった。
基礎飼料に対する試験化合物の0.5 wt%添加は、マウス1匹、1日当り平均995mg/Kg体重の試験化合物の投与に相当する。試験飼料は調製後4℃に保存し、毎日新しい飼料を給餌した。
1)5−コレステン−3−オン群用飼料:5−コレステン−3−オン(シグマ社より入手)を基礎飼料に対し、0.5 wt%添加した。
2)5β−コレスタン−3−オン群用飼料:5β−コレスタン−3−オンを基礎飼料に対し、0.5 wt%添加した。
3)コレスタ−4,6−ジエン−3−オン群用飼料:コレスタ−4,6−ジエン−3−オンを基礎飼料に対し、0.5 wt%添加した。
4)6β−ブロモ−4−コレステン−3−オン群用飼料:6β−ブロモ−4−コレステン−3−オンを基礎飼料に対し、0.5 wt%添加した。
5)コントロール−1群用飼料:4−コレステン−3−オンを基礎飼料に対し、0.5 wt%添加した。
6)コントロール−2群用飼料:基礎飼料に何も添加しなかった。
【0027】
3.検査項目
経時的に体重を測定し、各群の平均値を求めた。また、経時的に摂餌量を測定し、各群の飼料効率(飼料100g当たりの体重増加量) の平均値を求めた。飼育終了後、すべてのマウスを炭酸ガスにより麻酔殺して、剖検し、脳、肺、心臓、肝臓、脾臓、腎臓、精巣、副腎および腹腔内脂肪について重量を測定し、各群の平均値を求めた。
【0028】
B.試験結果
(1)体重変化と摂餌量の測定
各群の平均体重の変化を図1に示す。図1中の*、**、***はt-検定によりそれぞれ5%以下、1%以下、および0.1%以下の危険率(p) で無処置コントロール−2群に対し有意差があることを示す。
5−コレステン−3−オン群、5β−コレスタン−3−オン群、コレスタ−4,6−ジエン−3−オン群、および6β−ブロモ−4−コレステン−3−オン群はすべて、無処置コントロール−2群と比較して、体重の増加が非常に抑制されていた。また、上記の群はいずれも、4−コレステン−3−オンを投与したコントロール−1群よりも体重の増加が抑制されていた。特に、5−コレステン−3−オン群に体重増加の顕著な抑制が見られ、この群の平均体重は、飼育10日目までは減少し、14日目にはやや増加に転じ、安定してくる傾向を示した。
【0029】
以上のことから、試験化合物5−コレステン−3−オン、5β−コレスタン−3−オン、コレスタ−4,6−ジエン−3−オン、および6β−ブロモ−4−コレステン−3−オンは、比較化合物4−コレステン−3−オンよりも体重の増加を抑制する作用が強いことがわかった。
各群の飼料効率の平均値を表1に示す。表1から明らかなように、体重が少ない群ほど飼料効率が低かった。このことから、試験化合物による体重増加の抑制作用は食欲抑制によるものでないことがわかった。
【0030】
【表1】
【0031】
(2)腹腔内脂肪量の測定
各群の腹腔内脂肪量の平均値を図2に示す。試験化合物を投与したマウスはすべて腹腔内脂肪量が無処置コントロール−2群より減少しており、統計的な有意差が認められた。図2中の**および***は、t-検定により、それぞれ1%以下、および0.1%以下の危険率(p)で無処置コントロール−2群に対し有意差があることを示す。腹腔内脂肪量は、体重増加の抑制の程度にほぼ比例して減少しており、このことから、体脂肪の減少が試験化合物による体重増加の抑制の主要な原因のひとつであることがわかる。
【0032】
(3)臓器重量の測定
臓器重量の平均値を表2に示す。表2の値は体重100g当りの相対重量で示したものである。また、*、**および***は、t-検定により、それぞれ5%以下、1%以下および0.1%以下の危険率(p)で無処置コントロール−2群に対し有意差があることを示す。生理的に体重が減少する場合、まず体脂肪が減少し、次いで筋肉が減少するが、体の重要な機能を担っている主要臓器は減少し難いため、結果的に臓器の相対重量は増加する。
【0033】
5−コレステン−3−オン群、5β−コレスタン−3−オン群および6−ブロモ−4−コレステン−3−オン群に脾臓の相対的増加が見られた。また、5−コレステン−3−オン群には脳および精巣の相対的増加、および5β−コレスタン−3−オン群には肺の相対的減少も観察された。一方、4−コレステン−3−オンを投与したコントロール−1群には脾臓および精巣の相対的増加の傾向がみられた。しかし、いずれの群についてもとくに異常値は認められず、このことは試験化合物の毒性や副作用が極めて少ないことを示している。
【0034】
【表2】
【0035】
また、すべての実験群について、いずれの臓器も色調の異常や腫瘍の発生などの所見はみられず、肉眼的に正常であった。
なお、動物の一般外見所見については、5−コレステン−3−オン群のマウスにるい痩がみられたが、他のすべての群のマウスに毛艶や活動の異常はみれらず、下痢などの徴候も認められなかった。
従って、上記のような臓器重量の測定結果および肉眼的な剖検所見から、試験化合物は副作用が少なく、毒性も極めて低いと考えられる。
【0036】
〔実施例2〕
A.試験方法
改変AIN(オリエンタル酵母社製)を基礎飼料とし、試験化合物としての6−ヒドロキシ−4−コレステン−3−オン(製造例4で製造したもの)を0.5wt%添加して試験飼料を調製した。また、実施例1と同様にして、コントロール−1群用飼料およびコントロール−2群用飼料も調製した。その他は実施例1に記載されたものと同じ方法で行った。
【0037】
B.試験結果
(1) 体重変化
各群の平均体重の時間変化を図3に示す。図3中の*は、t−検定により5%以下の危険率(p)で無処置コントロール−2群に対し有意差があることを示す。6−ヒドロキシ−4−コレステン−3−オン群の体重増加は著しく抑制され、投与14日後に無処置コントロール−2群に対し有意差が認められ、陽性コントロールである4−コレステン−3−オン群(コントロール−1群)よりも体重増加が少なかった。
以上のことから、試験化合物6−ヒドロキシ−4−コレステン−3−オンは比較化合物4−コレステン−3−オンよりも体重の増加を抑制する作用が強いことがわかった。
【0038】
(2) 飼料効率の変化
表3に各群の飼料効率(飼料100g当たりの体重増加量)を示す。各群の飼料効率の値は体重増加の傾向とほぼ一致している。このことから、6−ヒドロキシ−4−コレステン−3−オンの体重の増加を抑制する効果は飼料効率の低下によるものであり、摂取量の減少によるものではないことが確かめられた。
【0039】
【表3】
【0040】
(3) 腹腔内脂肪量の測定
各群の腹腔内脂肪量の平均値を図4に示す。図4中の*および***は、t−検定により、それぞれ、5%以下および0.1%以下の危険率(p)で無処置コントロール−2群に対し有意差があることを示す。6−ヒドロキシ−4−コレステン−3−オン群の腹腔内脂肪量は無処置コントロール−2群のそれより著しく減少しており、6−ヒドロキシ−4−コレステン−3−オンが体脂肪、とくに腹腔内脂肪の蓄積を抑える作用があることがわかった。
【0041】
(4) 一般状態および剖検所見
6−ヒドロキシ−4−コレステン−3−オン群の一般状態は、無処置コントロール−2群と同様に、皮毛、糞便、動作および食欲に関して正常であった。また、投与終了後の解剖検査においても、臓器の肉眼的病理所見に異常はみられなかった。各群の臓器重量(体重100g当りの相対重量)の結果を表4に示す。表4中、*、**および***は、t-検定により、それぞれ5%以下、1%以下および0.1%以下の危険率(p)で無処置コントロール−2群に対し有意差があることを示す。
【0042】
6−ヒドロキシ−4−コレステン−3−オン群の脳、肝臓および脾臓の重量は無処置コントロール−2群よりも高い値であったが、いずれもわずかな差であること、および、病理学的変化を伴わないことから、毒性学的影響はないと判定された。
以上のことから、6−ヒドロキシ−4−コレステン−3−オンの毒性は極めて弱いことが示された。
【0043】
【表4】
【0044】
このように、6−ヒドロキシ−4−コレステン−3−オンは、体脂肪の蓄積を抑えることによって抗肥満作用を呈し、かつ、毒性の弱い化合物であることがわかった。
【0045】
〔実施例3〕
A.試験方法
改変AIN(オリエンタル酵母社製)を基礎飼料とし、試験化合物としての4−コレステン−3,6−ジオン(製造例5で製造したもの)を0.5wt%添加して試験飼料を調製した。また、実施例1と同様にして、コントロール−1群用飼料およびコントロール−2群用飼料も調製した。その他は実施例1に記載されたものと同じ方法で行った。
【0046】
B.試験結果
(1) 体重変化
各群の平均体重の時間変化を図5に示す。図5中の***は、t−検定により、0.1%以下の危険率(p)で無処置コントロール−2群に対し有意差があることを示す。4−コレステン−3,6−ジオン群の体重増加は著しく抑制され、投与4日後より無処置コントロール−2群に対し有意差が認められ、陽性コントロールである4−コレステン−3−オン群(コントロール−1群)よりも体重増加が少なかった。
以上のことから、試験化合物4−コレステン−3,6−ジオンは比較化合物4−コレステン−3−オンよりも体重の増加を抑制する作用が強いことがわかった。
【0047】
(2) 飼料効率の変化
表5に各群の飼料効率を示す。各群の飼料効率の値は体重増加の傾向とほぼ一致している。このことから、4−コレステン−3,6−ジオンの体重の増加を抑制する効果は飼料効率の低下によるものであり、摂取量の減少によるものではないことが確かめられた。
【0048】
【表5】
【0049】
(3) 腹腔内脂肪量の測定
各群の腹腔内脂肪量の平均値を図6に示す。図6中の*および***は、t−検定により、それぞれ、5%以下および0.1%以下の危険率(p)で無処置コントロール−2群に対し有意差があることを示す。4−コレステン−3,6−ジオン群の腹腔内脂肪量は無処置コントロール−2群のそれより減少しており、その作用は4−コレステン−3−オン群のそれよりも強かった。このことから、4−コレステン−3,6−ジオンが体脂肪、とくに腹腔内脂肪の蓄積を抑える作用が強いことが認められた。
【0050】
(4) 一般状態および剖検所見
4−コレステン−3,6−ジオン群の一般状態は、無処置コントロール−2群と同様に、皮毛、糞便、動作および食欲に関して正常であった。また、投与終了後の解剖検査においても、臓器の肉眼的病理所見に関して特に異常はみられなかった。各群の臓器重量(体重100g当りの相対重量)の結果を表6に示す。表6中、**および***は、t-検定により、それぞれ、1%以下および0.1%以下の危険率(p)で無処置コントロール−2群に対し有意差があることを示す。
4−コレステン−3,6−ジオン群の脳、腎および精巣の重量は無処置コントロール−2群のそれと有意差があったが、いずれもわずかな差であること、および、病理学的変化を伴わないことから、毒性学的影響はないと判定された。
以上のことから、4−コレステン−3,6−ジオンの毒性は極めて弱いことが示された。
【0051】
【表6】
【0052】
〔実施例4〕
A.試験方法
5−コレステン−3−オン(シグマ社から入手)を試験化合物として、4−コレステン−3−オン(アルドリッチ社より入手)を比較化合物として用いて、以下のような試験を行った。
1.使用動物および飼育条件
4週齢のSprague-Dawley(SD)雄ラット(日本チャールスリバー株式会社より入手した)を各実験群につき3匹ずつ用いた。
2.試験飼料の調製
改変AIN(オリエンタル酵母社製)を基礎飼料として、試験化合物5−コレステン−3−オンおよび比較化合物4−コレステン−3−オンをそれぞれ 0.5wt%添加して、試験飼料およびコントロール−1群用飼料を調製した。
3.その他の実験条件は実施例1に記載されている方法に準じた。
【0053】
B.試験結果
(1)体重変化と腹腔内脂肪量
投与14日目における体重は、各群に有意差はみられなかったが、腹腔内脂肪量は図7に示すとおり、5−コレステン−3−オン群および4−コレステン−3−オン群(コントロール−1群)の順に減少傾向が認められた。
(2)一般状態および剖検所見
5−コレステン−3−オン群の一般状態は、4−コレステン−3−オン群(コントロール−1群)および無処置コントロール−2群と同様に、皮毛、糞便、動作および食欲に関して正常であった。
【0054】
臓器重量(体重100g当りの相対重量)の結果を表7に示す。表7中、*および**は、t-検定により、それぞれ、5%以下および1%以下の危険率(p)で無処置コントロール−2群に対し有意差があることを示す。比較化合物4−コレステン−3−オン群に副腎の著しい肥大と、脾臓のうっ血・腫大が観察された。これに対し、5−コレステン−3−オン群は無処置コントロール−2群と同様に正常であった。なお、4−コレステン−3−オン群の肺、および4−コレステン−3−オン群と5−コレステン−3−オン群の両群の脳に、t−検定による有意差が認められたが、正常範囲内のわずかな差であることから、毒性学的影響とはみなされなかった。
【0055】
【表7】
【0056】
実験群1:5−コレステン−3−オン群
実験群2:コントロール−1(4−コレステン−3−オン)群
実験群3:コントロール−2(無処置)群
このように、比較化合物4−コレステン−3−オンは、SDラットに対し副腎の肥大および脾臓のうっ血・腫大の副作用を示すが、5−コレステン−3−オンにはこれらの副作用は全く認められず、4−コレステン−3−オンよりも毒性は弱いことが示された。
【0057】
【発明の効果】
本発明の抗肥満剤は、体重の増加を抑え、体脂肪の蓄積を抑制することができ、副作用が少なく、毒性も極めて低い。従って、本発明の抗肥満剤により、体脂肪の蓄積を抑え、肥満を防ぐことができる。
また、本発明の抗肥満剤により肥満を治療し、適正体重を保つことができる。さらに、本発明の抗肥満剤により、糖尿病、高血圧症、動脈硬化、高脂血症、心臓疾患、腎臓障害、痛風、脂肪肝、胆石、睡眠時無呼吸症候群、変形性関節症、月経異常、不妊症、乳癌、子宮癌、大腸癌、前立腺癌などの肥満に伴う種々の疾病を予防または治療することができる。
さらにまた、本発明の抗肥満剤により、過食症、拒食症などの肥満に関連する精神疾患を予防または治療することができる。
また、本発明の抗肥満剤により、犬や猫などのペット動物の肥満や肥満に伴う疾病を予防または治療することができる。
さらにまた、本発明の抗肥満剤により家畜や養殖魚の体脂肪の過剰蓄積を抑え、肉質を改善することができる。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1は、各群のCDF1マウスの平均体重の時間変化を示す。
【図2】図2は、飼育終了時の各群のCDF1マウスの平均腹腔内脂肪量を示す。
【図3】図3は、6−ヒドロキシ−4−コレステン−3−オンを投与したCDF1マウスの平均体重の時間変化を示す。
【図4】図4は、飼育終了時の6−ヒドロキシ−4−コレステン−3−オンを投与したCDF1マウスの平均腹腔内脂肪量を示す。
【図5】図5は、4−コレステン−3,6−ジオンを投与したCDF1マウスの平均体重の時間変化を示す。
【図6】図6は、4−コレステン−3,6−ジオンを投与したCDF1マウスの平均腹腔内脂肪量を示す。
【図7】図7は、5−コレステン−3−オンを投与したSDラットの平均腹腔内脂肪量を示す。
Claims (8)
- 5−コレステン−3−オン、5β−コレスタン−3−オン、コレスタ−4,6−ジエン−3−オン、6β−ブロモ−4−コレステン−3−オン、6−ヒドロキシ−4−コレステン−3−オン、および4−コレステン−3,6−ジオンから成る群より選択される少なくとも一種の3−ケトステロイド化合物を有効成分として含む抗肥満剤。
- 3−ケトステロイド化合物が5−コレステン−3−オンである請求項1記載の抗肥満剤。
- 3−ケトステロイド化合物が5β−コレスタン−3−オンである請求項1記載の抗肥満剤。
- 3−ケトステロイド化合物がコレスタ−4,6−ジエン−3−オンである請求項1記載の抗肥満剤。
- 3−ケトステロイド化合物が6β−ブロモ−4−コレステン−3−オンである請求項1記載の抗肥満剤。
- 3−ケトステロイド化合物が6−ヒドロキシ−4−コレステン−3−オンである請求項1記載の抗肥満剤。
- 3−ケトステロイド化合物が4−コレステン−3,6−ジオンである請求項1記載の抗肥満剤。
- 請求項1記載の抗肥満剤を含む食品。
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KR101071894B1 (ko) * | 2009-02-02 | 2011-10-11 | 연세대학교 산학협력단 | 카바크롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 지방간, 고지혈증 및 당뇨병의 예방및 치료용 조성물 |
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US4897390A (en) * | 1987-07-21 | 1990-01-30 | Ruhe Rodney C | Novel anti-obesity compounds and method of use |
BE1004905A4 (fr) * | 1987-12-30 | 1993-02-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives 17beta-oh 19-nor steroides substitues en 17alpha, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
FR2677027B1 (fr) * | 1991-05-27 | 1993-09-10 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits sterouides substitues en position 6, et comportant, en position 10, un radical thioethyle, leur procede de preparation leurs intermediaires, leur application comme medicaments. |
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