JP2001240544A - 抗肥満剤及び脂質代謝改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 体内への吸収及び蓄積がなく安全性の高い抗
肥満剤及び脂質代謝改善剤を提供する。 【解決手段】 24-メチルコレスト-5-エン-3-オンを有効
成分として含み、肥満の予防及び／又は治療、あるいは
医薬脂質代謝の異常を伴う疾患の予防及び／又は治療に
用いるための医薬。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は肥満の予防及び／又
は治療、並びに脂質代謝の改善に有用な医薬に関するも
のである。

【０００２】肥満は、運動不足や習慣的な過食、あるい
は遺伝的原因や内分泌疾患による代謝傷害などによって
引き起こされる。肥満は、心筋梗塞や動脈硬化など種々
の成人病を誘発するリスクファクターとなり、それらの
疾患を悪化させる要因ともなることから、早期の治療や
予防が非常に重要である。従来、軽度の肥満の治療には
食事療法や運動療法などが処方されており、重度の肥満
に対してはそれらの療法と組み合わせて薬物療法が用い
られる場合もある。

【０００３】肥満及び脂質代謝異常の薬物療法には、従
来、ホルモン剤や代謝促進剤などが用いられている。例
えば、デヒドロエピアンドロステロン、3-ケト−△⁹-19
-ノルステロイドなどの男性ホルモンが抗肥満作用を有
することが知られている（特開平2-275895号公報）。こ
れらの男性ホルモンは筋肉内同化作用を亢進させ、貯蔵
脂肪を消費させる作用を有していると考えられている。
また、4-コレステン-3-オン（特開平5-170651号公
報）、5-コレステン-3-オンなどの3-ケトステロイド類
（特開平7-165587号公報）などが血清脂質低下作用及び
抗肥満作用を有することが知られている。もっとも、コ
レステロールより誘導されたエノン構造をもつ上記のコ
レステノン類は体内に吸収及び蓄積される可能性があ
り、安全性の観点からはいまだ満足すべき医薬とはいえ
ない。

【０００４】なお、特開平11-193296号公報には、24-ア
ルキルコレスタン-3-オン及び24-アルキルコレステン-3
-オンからなる群から選ばれる化合物が血清脂質低下作
用及び体脂肪減少作用を有し、抗肥満剤及び脂質代謝改
善剤の有効成分として有用であることが記載されている
が、有効成分として24-メチルコレスト-5-エン-3-オン
は具体的に言及されていない。同公報の実施例には、5-
シトステン-3-オンをβ-シトステロールからParishらの
方法(Parish, E.J., et al., Synthetic Communication
s, 22, pp.2839-2847, 1992) に従って合成して用いた
ことが記載されており、合成物の24-エチルと24-メチル
の比率が6.5：3.5であったことが記載されているが、試
験結果はすべて5-シトステン-3-オンのものとして説明
されている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は抗肥満
剤及び脂質代謝改善剤を提供することにある。より具体
的には、体内への吸収及び蓄積がなく、安全性の高い抗
肥満剤及び脂質代謝改善剤を提供することが本発明の課
題である。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
を解決すべく鋭意研究を行ったところ、24-メチルコレ
スト-5-エン-3-オンがとりわけ優れた体脂肪減少作用を
有しており、極めて毒性の低い抗肥満剤、好ましくは体
脂肪減少剤、及び脂質代謝改善剤の有効成分として有用
であることを見出した。また、上記の物質が体内にはほ
とんど吸収されずに所望の生理活性を発揮できることを
見出した。本発明はこれらの知見を基にして完成された
ものである。

【０００７】すなわち本発明は、24-メチルコレスト-5-
エン-3-オンを有効成分として含み、肥満の予防及び／
又は治療に用いるための医薬、24-メチルコレスト-5-エ
ン-3-オンを有効成分として含み、体脂肪の減少のため
に用いる医薬、及び24-メチルコレスト-5-エン-3-オン
を有効成分として含み、脂質代謝の異常を伴う疾患の予
防及び／又は治療に用いるための医薬を提供するもので
ある。脂質代謝の異常を伴う疾患が高脂血症である医薬
は本発明の好ましい態様である。

【０００８】別の観点からは、肥満の予防及び／又は治
療方法、並びに脂質代謝異常を伴う疾患の予防及び／又
は治療方法であって、24-メチルコレスト-5-エン-3-オ
ンの有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含
む方法；並びに、上記医薬の製造のための24-メチルコ
レスト-5-エン-3-オンの使用が提供される。さらに別の
観点からは、24-メチルコレスト-5-エン-3-オンを含む
健康食品又は健康飲料；24-メチルコレスト-5-エン-3-
オンを含む家畜用飼料又は魚類用飼料；肉質改善のため
に用いる上記の家畜用飼料又は魚類用飼料；24-メチル
コレスト-5-エン-3-オンを含むペットフード；並びに、
これらの食品、飼料、又はペットフードの製造のための
24-メチルコレスト-5-エン-3-オンの使用が提供され
る。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明の医薬の有効成分である24
-メチルコレスト-5-エン-3-オンは下記の式で表される
公知の物質であり、例えばカンペステロールから文献
(例えばParish, E.J., et al., Synthetic Communicati
ons, 22, pp.2839-2847, 1992など)に記載された方法に
より当業者は容易に製造できる。24-メチルコレスト-5-
エン-3-オンとしては、化学的な合成方法により製造さ
れたもののほか、微生物等を培養することによって生物
学的に製造されたものや微生物由来の酵素を用いて製造
されたものを用いてもよい。24-位の立体に関してはα
型又はβ型、あるいはそれらの混合物のいずれを用いて
もよい。

【００１０】

【化１】

【００１１】本発明の医薬は、肥満の予防及び／又は治
療、脂質代謝の異常を伴う疾患の予防及び／又は治療に
用いることができる。いかなる特定の理論に拘泥するわ
けではないが、本発明の医薬の作用機序は、小腸粘膜細
胞内で形成される脂質輸送リポタンパク質のカイロミク
ロンの形成を抑える一種の脂質吸収阻害であると考えら
れる。不足した脂質は体脂肪から動員されて消費され、
結果的に増体重の減少を引き起こすと考えられる。体内
に輸送されず小腸粘膜細胞内に残された食餌由来の脂質
は、細胞の速い更新に伴って細胞と一緒に徐々に腸管腔
に排泄されるものと推定される。もっとも、本発明の範
囲は、上記の作用機序によってなんら限定されることは
ない。

【００１２】本発明の医薬の適用対象となる肥満の原因
は特に限定されず、例えば、運動不足や過食によるも
の、遺伝性のもの、摂食調節機構障害によるもの、内分
泌疾患による代謝障害によるもの、精神障害によるもの
などはいずれも本発明の医薬の適用対象である。脂質代
謝の異常を伴う疾患としては、脂質代謝の異常に起因す
る高脂血症や脂肪肝などの疾患のほか、動脈硬化、高血
圧症、糖尿病、通風などを挙げることができる。また、
本発明の医薬は、脂質吸収阻害剤、体脂肪減少剤、又は
血清脂質低下剤として用いることもできる。なお、本発
明の医薬はヒトを含む哺乳類動物に適用可能である。

【００１３】本発明の医薬としては、24-メチルコレス
ト-5-エン-3-オン自体を用いてもよいが、通常は製剤学
的に許容される製剤用添加物を用いて医薬組成物の形態
で用いることが好ましい。本発明の医薬は経口的又は非
経口的に投与することができる。経口投与に適する医薬
組成物としては、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、
散剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤などを挙げることが
でき、非経口投与に適する医薬組成物としては、例え
ば、注射剤、点滴剤、坐剤、経皮吸収剤などを挙げるこ
とができるが、本発明の医薬の形態はこれらに限定され
ることはない。本発明の医薬の投与量は患者の年齢、症
状、及び投与経路などの条件に応じて適宜増減されるべ
きであるが、一般的には、成人一日あたり 1 mg から
5,000 mg 程度の範囲である。なお、特開平11-193296号
公報にはシトステン-5-オンを用いて投与量を外挿した
具体例が記載されているが、このような実験的手法によ
り投与量を適宜定めてもよい。

【００１４】本発明の医薬の製造に用いられる製剤用添
加物の種類は特に限定されず、当業者が適宜選択可能で
ある。例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、分散剤、懸濁
剤、乳化剤、緩衝剤、抗酸化剤、防腐剤、等張化剤、pH
調節剤、溶解剤、安定化剤などを用いることができ、こ
れらの目的で使用される個々の具体的成分は当業者に周
知されている。本発明の医薬の有効成分である24-メチ
ルコレスト-5-エン-3-オンは親油性であり、ゴマ油、ダ
イズ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油などの天
然食用油や、パナセートなどの中鎖脂肪酸トリグリセリ
ドなどの油性媒体中に溶解して経口投与することが可能
である。このような場合、有効成分を含む油性溶液をカ
プセル内に封入して経口投与することが好ましいが、こ
の技術は当業者に周知であり、かつ慣用の技術である。

【００１５】24-メチルコレスト-5-エン-3-オンを含む
健康食品又は健康飲料は健康飲料は、例えば、体脂肪の
蓄積を抑制して適正な体重を維持するなど、健康管理の
目的で用いることができる。健康食品又は健康飲料の形
態は特に限定されず、例えば、加工食品、調味料、いわ
ゆるドリンク剤、又は清涼飲料などの形態であってもよ
い。これらの食品又は飲料の製造工程も特に限定されな
いが、一般的には、加工食品の原料として用いられる油
脂に予め24-メチルコレスト-5-エン-3-オンを添加する
か、加工中に適宜の手段で24-メチルコレスト-5-エン-3
-オンを添加して加工食品を製造することが可能であ
る。24-メチルコレスト-5-エン-3-オンは、食品又は飲
料 100 gあたり 1 mg から 5,000 mg 程度の範囲で配合
することができる。

【００１６】24-メチルコレスト-5-エン-3-オンを含む
家畜用飼料又は魚類用飼料は、例えば、ウシやブタなど
の家畜、又はハマチやタイなどの養殖魚の体脂肪の過剰
蓄積を抑制し、肉質を改善する目的で使用することがで
きる。また、24-メチルコレスト-5-エン-3-オンを含む
ペットフードは、イヌやネコなどの愛玩動物（伴侶動物
とも呼ばれる）の肥満の抑制及び健康管理の目的で用い
ることができる。上記の飼料やペットフードの形態及び
その製造方法は特に限定されず、当業者に適宜選択可能
である。一般的には、製造原料として用いられる油脂に
予め上記の化合物を添加したり、加工中に適宜の手段で
上記化合物を添加することにより目的の飼料又はペット
フードを容易に製造することができる。

【００１７】

【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定される
ことはない。 (1)材料と方法 (A)被検化合物の合成 5-カンペステン-3-オンはカンペステロール（純度97%以
上、タマ生化学株式会社製）を出発原料としてParishら
の方法 (Parish, E.J. et al., Synthetic Communicati
ons, 22, pp.2839-2847, 1992)に従って合成した。さら
に5-カンペステン-3-オンと5-シトステン-3-オンの約
5：4混合物をβ-シトステロール（純度45%以上、東京化
成工業株式会社製）を出発原料として、また5-シトステ
ン-3-オンをスチグマステロール（純度97%以上、東京化
成工業株式会社製）を出発原料として合成した。

【００１８】(B)動物および飼育条件 ５週齢のCDF1雄マウス（日本チャールスリバー株式会
社）を各実験群に6匹ずつ用いた。動物はマウス用アル
ミケージで飼育し、飼料と水は自由摂取させた。飼育条
件は温度24±1℃、相対湿度55±5%、明暗12時間交替、
ケージおよび床敷（ホワイトフレーク）の週2回交換の
飼育条件で2週間飼育した。

【００１９】(C)実験飼料 改変AIN（オリエンタル酵母株式会社製）を基礎飼料と
して、被検物質を0.5%に混合して実験飼料とした。無処
置対照は基礎飼料のみとした。基礎飼料の組成は粗蛋白
質22.8%、炭水化物54.1%、脂肪6.0%、繊維4.9%、灰分2.
9%、水分8.7%であり、熱量は1,523 kJである。飼料は調
製後4℃に保存し、毎日新しい飼料を給餌した。

【００２０】(D)測定方法 動物は経時的に体重を測定し、各群の平均値と標準誤差
を求めた。また、経時的に摂食量を測定し、1匹1日当た
りの平均値を求めた。動物の観察は毎日行い、飼育終了
後動物は炭酸ガス吸入により屠殺し、腹部下大静脈より
採血して血清を採取した。屠体は剖検し、脳、肺、心
臓、肝臓、脾臓、腎臓、精巣、副腎および腹腔内脂肪に
ついて肉眼的観察と重量を測定した。血清中の脂質につ
いては、中性脂肪および総コレステロールは酵素法によ
る臨床検査キット（トリグリセライド−Eテストワコー
およびコレステロール−Eテストワコー、和光純薬株式
会社製）を用いて測定した。得られた数値についてはBo
nferroniによる分散分析(ANOVA)法により有意性を検定
した。

【００２１】２．実験結果 (A)体重の推移 実験動物の体重の推移を図１に示す。5-カンペステン-3
-オンの0.5%飼料添加で飼育したマウスは無処置対照マ
ウスに比べて体重増加が著明に抑えられ、その作用は5-
シトステン-3-オン投与群および5-カンペステン-3-オン
と5-シトステン-3-オンの5:4混合物投与群よりも強かっ
た。5-シトステン-3-オン投与群の体重抑制はわずかで
あるので、5-カンペステン-3-オンと5-シトステン-3-オ
ンの5:4混合物の作用は主に5-カンペステン-3-オンによ
ることが明らかになった。図中のアステリスク^*はBonfe
rroniによる分散分析(ANOVA)法により5%以下の危険率
(p)で無処置対照マウスに対して有意に低いことを示
す。

【００２２】(B)体脂肪量の変化 5-カンペステン-3-オンの0.5%飼料添加により2週間飼育
したマウスの腹腔内脂肪量は著しく減少していた。その
減少の程度は5-シトステン-3-オン投与群および5-カン
ペステン-3-オンと5-シトステン-3-オンの5:4混合物投
与群よりも強く、無処置対照マウスの約10%であった
（図２）。5-シトステン-3-オン投与群の減少はわずか
であるので、5-カンペステン-3-オンと5-シトステン-3-
オンの5:4混合物の腹腔内脂肪減少作用は主に5-カンペ
ステン-3-オンによることが明らかになった。図中のア
ステリスク^*はBonferroniによる分散分析(ANOVA)法によ
りそれぞれ5%以下の危険率(p)で無処置対照マウスに比
べ有意に減少していることを示す。

【００２３】(C)外見および剖検所見 5-カンペステン-3-オンを投与したマウスの外見所見は
対照マウスに比べ体躯が細いことを除いて、毛艶もよ
く、動作も活発であり、眼、粘膜、糞便および行動など
に異常は認められなかった。また摂食についても実験飼
料に切り替えた直後は減少したが、その後回復し2週間
後には対照マウスとの差は見られなかった。飼育終了後
の剖検所見は5-カンペステン-3-オン投与マウスの腎臓
に軽度の重量低下がみられたが、毒性学的変化とは認め
られなかった。そのほかの臓器および組織にも異常は観
察されなかった。

【００２４】(D)血清脂質の変化 5-カンペステン-3-オン投与マウスの血清脂質は中性脂
肪および総コレステロールとも無処置対照マウスのそれ
ぞれ54%および66%にまで著しく低下した（表１）。この
血清脂質低下作用は5-シトステン-3-オン投与群および5
-カンペステン-3-オンと5-シトステン-3-オンの5:4混合
物投与群に比べてやや弱いものの、３者ともほぼ同程度
の非常に強い作用であった。

【００２５】

【表１】

【００２６】5-カンペステン-3-オンのマウスに対する
経口投与は体重、体脂肪量および血清脂質量を著明に減
少させることが判った。とくに増体重減少作用および体
脂肪減少作用はこれまで得られたコレステノン誘導体
（特開平06-235742号）や24-アルキルコレスタン-3-オ
ンおよび24-アルキルコレステン-3-オン（特開平11-193
296号）のどの化合物よりも強いものであった（表
２）。

【００２７】

【表２】

【００２８】5-カンペステン-3-オンの作用機序はこれ
までの実験結果から、小腸粘膜細胞内で形成される脂質
輸送リポタンパク質であるカイロミクロンの形成を阻害
することが考えられている。すなわち5-カンペステン-3
-オンは一種の脂質輸送阻害物質であると考えられる。
脂質輸送阻害によって不足した脂質は代償的に体脂肪か
ら動員されて消費され、結果的に体重の減少を引き起こ
すと考えられる。体内に輸送されず小腸粘膜細胞内に残
された食餌由来の脂質は粘膜細胞の速い更新に伴って細
胞と一緒に徐々に腸管腔に排泄されるものと推定され
る。以上の結果から5-カンペステン-3-オンは毒性の極
めて少ない安全で効果の強い肥満抑制剤および血清脂質
低下剤に成り得ると考えられる。

【００２９】

【発明の効果】本発明の医薬は優れた体脂肪減少作用を
有しており、体内にはほとんど吸収されずに所望の生理
活性を発揮できることから、安全で有効性の高い抗肥満
剤及び脂質代謝改善剤として有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】 本発明の医薬(5-カンペステン-3-オン)、2,5
-シトステン-3-オン、及び3,5-シトステン-3-オン＋5-
カンペステン-3-オン（5:4）を0.5％に添加した飼料で
飼育したマウスの体重抑制効果を無処置対照群と比較し
た結果を示した図である。図中の値は平均値±標準誤差
を示す。

【図２】 5-カンペステン-3-オンの0.5%飼料添加によ
り２週間飼育したマウスの腹腔内脂肪量の減少を示した
図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ２３Ｌ 1/30 Ａ２３Ｌ 1/30 Ｚ Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 3/06 3/06 Ｃ０７Ｊ 9/00 Ｃ０７Ｊ 9/00 (72)発明者 清水 猛 埼玉県和光市本町31−16−106 (72)発明者 中田 忠 埼玉県和光市広沢２番１号 理化学研究所 内 Ｆターム(参考） 2B005 AA05 AA06 GA01 MB07 2B150 AA01 AA02 AA03 AA06 AA08 AB05 AB20 DF01 4B018 MD07 ME04 ME14 4C086 AA01 AA02 DA11 MA01 MA04 NA14 ZA70 ZC33 4C091 AA01 BB06 CC01 DD01 EE07 FF01 GG01 HH01 JJ03 KK01 LL01 MM03 NN01 PA02 PA05 PB05 QQ01

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 24-メチルコレスト-5-エン-3-オンを有効
   成分として含み、肥満の予防及び／又は治療に用いるた
   めの医薬。
2. 【請求項２】 24-メチルコレスト-5-エン-3-オンを有効
   成分として含み、脂質代謝の異常を伴う疾患の予防及び
   ／又は治療に用いるための医薬。
3. 【請求項３】 脂質代謝の異常を伴う疾患が高脂血症で
   ある請求項２に記載の医薬。
4. 【請求項４】 24-メチルコレスト-5-エン-3-オンを含む
   健康食品又は健康飲料。
5. 【請求項５】 24-メチルコレスト-5-エン-3-オンを含む
   家畜用飼料又は魚類用飼料。
6. 【請求項６】 24-メチルコレスト-5-エン-3-オンを含む
   ペットフード。