WO2020066158A1 - 脂肪蓄積抑制剤および血中脂質改善剤 - Google Patents
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Abstract
Description
このように脂肪が蓄積していくとその過剰状態である肥満を招くなどして、健康で快適な生活は著しく毀損されてしまう。また肥満は高血圧や脂質異常症、糖尿病など動脈硬化のリスクが集積するメタボリックシンドロームの基盤病態となる。
例えば、脂肪分解に関与する細胞内小器官であるペルオキシソームを増加させる作用を仲介するタンパク質として同定されたペルオキシソーム増殖剤応答性受容体(Peroxisomeproliferators activated receptor:PPAR)の活性化作用を指標としての研究が知られている。そしてその結果として、10-ヒドロキシオクタデカン酸(10-HOA)についてのPPAR活性化作用が報告されている(特許文献1、2)。
本発明者は鋭意研究の結果、10-HOAに脂肪蓄積抑制作用があることを見出した。また、本発明者は、さらに、10-HOAに血中脂質改善作用があることも見出した。
[1] 10-ヒドロキシオクタデカン酸を含有する脂肪蓄積抑制剤。
[2] 内臓脂肪の蓄積を抑制する[1]に記載の脂肪蓄積抑制剤。
[3] 腎周囲脂肪および後腹壁脂肪の蓄積を抑制する[1]または[2]に記載の脂肪蓄積抑制剤。
[4] 10-ヒドロキシオクタデカン酸を含有する血中脂質改善剤。
[5] 血中における中性脂肪濃度を低減させる[4]に記載の血中脂質改善剤。
[6] 血中における小型高密度リポタンパクコレステロール濃度を増加させる[4]または[5]に記載の血中脂質改善剤。
[7] 腸管におけるコレステロール吸収を抑制する[4]から[6]のいずれか一つに記載の血中脂質改善剤。
[8] 対象に10-ヒドロキシオクタデカン酸を摂取させることを含む、脂肪蓄積を抑制する方法。
[9] 内臓脂肪の蓄積を抑制する[8]に記載の方法。
[10] 腎周囲脂肪および後腹壁脂肪の蓄積を抑制する[8]または[9]に記載の方法。
[11] 対象に10-ヒドロキシオクタデカン酸を摂取させることを含む、血中脂質を改善する方法。
[12] 血中における中性脂肪濃度を低減させる[11]に記載の方法。
[13] 血中における小型高密度リポタンパクコレステロール濃度を増加させる[11]または[12]に記載の方法。
[14] 脂肪蓄積を抑制する組成物を製造するための10-ヒドロキシオクタデカン酸の使用。
[15] 前記組成物が内臓脂肪の蓄積を抑制する[14]に記載の使用。
[16] 前記組成物が腎周囲脂肪および後腹壁脂肪の蓄積を抑制する[14]または[15]に記載の使用。
[17] 血中脂質を改善する組成物を製造するための10-ヒドロキシオクタデカン酸の使用。
[18] 前記組成物が血中における中性脂肪濃度を低減させる[17]に記載の使用。
[19] 前記組成物が血中における小型高密度リポタンパクコレステロール濃度を増加させる[17]または[18]に記載の使用。
[20] 前記組成物が食品組成物または医薬組成物である[14]から[19]のいずれか一つに記載の使用。
[21] 脂肪蓄積を抑制するための10-ヒドロキシオクタデカン酸の非治療的使用。
[22] 前記使用が内臓脂肪の蓄積を抑制するための使用である、[21]に記載の使用。
[23] 前記使用が腎周囲脂肪および後腹壁脂肪の蓄積を抑制するための使用である、[21]または[22]に記載の使用。
[24] 血中脂質を改善するための10-ヒドロキシオクタデカン酸の非治療的使用。
[25] 前記使用が血中における中性脂肪濃度を低減させるための使用である、[24]に記載の使用。
[26] 前記使用が血中における小型高密度リポタンパクコレステロール濃度を増加させるための使用である、[24]または[25]に記載の使用。
以下、本発明の第1の実施形態について、詳細に説明する。
第1実施形態は脂肪蓄積抑制剤に関し、10-ヒドロキシオクタデカン酸(10-HOA)またはその塩を有効成分として含有する。第1の実施形態の脂肪蓄積抑制剤は特に内臓脂肪の蓄積を抑制し、その中でも腎周囲脂肪および後腹壁脂肪の蓄積を抑制する。
なお、本明細書において内臓脂肪とは腹腔内に蓄積した脂肪組織のことをいう。
また、腎周囲脂肪とは腎臓および副腎を覆う脂肪組織のことをいい、後腹壁脂肪とは腹腔内の背側の腹壁周囲に蓄積した脂肪組織のことをいう。
含有される10-HOAは有機化学的に合成されたものであってもよく、また天然物由来であってもよい。
10-HOAを合成するにあたっての合成方法は特に限定されず、例えば上述の特許文献2に記載の方法で合成することができる。
また、10-HOAが天然物に由来し、該天然物に10-HOAを生成させるようにしてもよく、その方法も特に限定されない。例えば10-HOAは種々の乳酸菌に含まれているため(Kishino et al., Polyunsaturated fatty acid saturation by gut lactic acid bacteria affecting host lipid composition, Proc Natl Acad Sci USA October 29,2013 110 (44) 17808-17813)、含有される10-HOAが乳酸菌に由来するようにしてもよい。
第1の実施形態の脂肪蓄積抑制剤の形態(剤型)については特に限定されず、例えばヒトを対象とする医薬品、医薬部外品または飲食品などとして製造することができる。
第1の実施形態の脂肪蓄積抑制剤を医薬品、医薬部外品または飲食品とする場合、10-HOAまたはその塩と例えば賦型剤、結合剤、安定剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、懸濁剤、コーティング剤、その他の任意の成分とを適宜混合して製剤化することもできる。
剤形としては、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、シロップ剤等が可能であり、これらを経口的に投与することが望ましい。
また、第1の実施形態の脂肪蓄積抑制剤は、10-HOAまたはその塩を含有する組成物を含む医薬品、医薬部外品または飲食品であってもよい。
また、第1の実施形態の脂肪蓄積抑制剤は、ヒトを対象とする医薬品、医薬部外品、飲食品に限らず、ヒト以外の動物を対象とする医薬品や飼料などの形態であってもよい。ヒト以外の動物としてはヒト以外の高等脊椎動物、特にヒト以外の哺乳類を挙げることができ、より具体的にはイヌ、ネコ等の愛玩動物、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ等の家畜を例示することができる。
すなわち、第1の実施形態に係る10-HOAまたはその塩を、例えば上述の当該10-HOAまたはその塩を含む医薬品、医薬部外品、飲食品などの態様で摂取することにより、個人差はあるが、摂取したヒトや非ヒト動物において、内臓脂肪等(特に腎周囲脂肪および後腹壁脂肪)の蓄積が抑制され、その結果、脂肪蓄積を抑制することができ、例えば肥満の予防または改善(脂肪蓄積が過剰な状態を解消または緩和する)などが期待できる。
以下、本発明の第2の実施形態について、詳細に説明する。第1の実施形態と共通する部分についてはその説明を省略する。
ここで、本明細書において血中脂質改善とは動脈硬化などの原因となり得る血中脂質について、該症状がより起こりにくい血中脂質の状態にすることをいう。
具体的な作用としては、血中脂質の上昇抑制や血中における余分な脂質の低減、疾患の予防因子となる脂質の維持または増加を挙げることができる。第2の実施形態の血中脂質改善剤においては、特に血中における中性脂肪濃度の低減、腸管におけるコレステロール吸収の抑制、および血中における小型高密度リポタンパク(High Density Lipoprotein、HDL)コレステロール濃度の増加をその作用として挙げることができる。
なお、本明細書において、中性脂肪とは、脂肪酸とグリセリンとのエステルであり、具体的にはモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドが挙げられる。
コレステロールとは、国際公開第2013/061969号に記載されている、(3β)-コレスタ-5-エン-3-オールコレスタ-5-エン-3β-オール、その誘導体およびその類似体をいう。
本発明において小型HDLコレステロールとは、HDLを粒子径で7つのサブクラスにクラス分けしたときに1~3番目に粒子径が小さいHDL中のコレステロールをいう(岡崎三代,ぶんせき 別刷 「ゲル濾過クロマトグラフィーを用いた血清リポタンパクの分析」(2000),very small HDL~small HDL)。小型HDLは、通常、HDLの中でも脂質の含有量が少ない。
すなわち、第2の実施形態に係る10-HOAまたはその塩を、例えば上述の医薬品、医薬部外品、飲食品などの態様で摂取することにより、個人差はあるが、摂取したヒトや非ヒト動物における、血中における中性脂肪濃度の低減、腸管におけるコレステロール吸収の抑制、および血中における小型HDLコレステロール濃度の増加などの作用により、血中脂質を改善することができる。その結果、動脈硬化などを起こりにくくすることができ、心疾患や脳血管障害などの疾患の予防、改善への寄与が期待できる。
45kcal%脂肪含有の高脂肪食(リサーチダイエット、D12451)を用い10-HOAを0.1%含有および非含有の飼料を調製した。4週齢のマウスは2週間高脂肪食で馴化した後、1群あたり10匹として (1)高脂肪食コントロール群 (2)0.1%の10-HOA含有高脂肪食群の2群に分け、15週間投与した。個別飼育にて飼料および飲料水(水道水)は自由に与えた。
解剖前日より16時間絶食した後、イソフルラン吸入麻酔下でCTスキャナー(Latheta LCT-100; 日立アロカメディカル)により腹部の内臓脂肪量、皮下脂肪量、および総脂肪量(内臓脂肪量と皮下脂肪量の和)を測定した。その後麻酔下で開腹し、腹部大静脈より採血した。内臓脂肪(腎周囲脂肪、後腹壁脂肪)および空腸上皮組織をそれぞれ採取し、脂肪組織の重量を測定した。以上の試験を3回繰り返し、2元配置分散分析(因子1: 試験群,因子2:動物試験の試験回)による解析を行った.(n=10×3/群)。
血漿中の中性脂肪濃度はトリグリセリドEテストを用いて測定した。血漿中コレステロール量の測定はスカイライトバイオテック社にて常法(G.Toshima et al., LipoSEARCH(登録商標); Analytical GP-HPLC method for lipoprotein profiling and its applications, J.Biol.Macromol., 13(2), 21-32(2013))を用いて測定を実施した。血漿中アポリポタンパクA1の測定にはMouse Apolipoprotein A1 ELISAPRO kit (MABTECH)を用いた。空腸上皮組織はQIAzol Lysis Reagent(キアゲン)により回収し、RNeasy Mini Kit(キアゲン)の製品プロトコルに従いtotal RNAを抽出した。Total RNAは、M-MLV Reverse Transcriptase(Life Technologies)により逆転写し、cDNAを作成した。mRNA発現量を測定するため、Light Cycler System(Roche Diagnostics)を用いてインターカレーター法によるリアルタイムPCRを実施した。PCR酵素にはThunderbird(登録商標) SYBR qPCR Mix(Toyobo)を用い、製品のプロトコルに従い調製した。36b4(内部標準)のプライマーとして5’-TCCTTCTTCCAGGCTTTGGG-3’(配列表 配列番号1)および5’-GACACCCTCCAGAAAGCGAG-3’ (配列表 配列番号2)を用い、Npc1l1のプライマーとして5’-GAGAGCCAAAGATGCTACTATCTTCA-3’ (配列表 配列番号3)および5’-CCCGGGAAGTTGGTCATG-3’ (配列表 配列番号4)を用いた。mRNA発現量はコントロール群との相対値で表記した。
15週間投与の結果、腹部の内臓脂肪量が10-HOA群でコントロール群と比較して有意に低下し(図1)、総脂肪量が低下傾向にあった(図3)。また、内臓脂肪のうち、腎周囲脂肪および後腹壁脂肪重量が10-HOA群で低下した(表1)。
Claims (9)
- 10-ヒドロキシオクタデカン酸を含有する脂肪蓄積抑制剤。
- 内臓脂肪の蓄積を抑制する請求項1に記載の脂肪蓄積抑制剤。
- 腎周囲脂肪および後腹壁脂肪の蓄積を抑制する請求項1または2に記載の脂肪蓄積抑制剤。
- 10-ヒドロキシオクタデカン酸を含有する血中脂質改善剤。
- 血中における中性脂肪濃度を低減させる請求項4に記載の血中脂質改善剤。
- 血中における小型高密度リポタンパクコレステロール濃度を増加させる請求項4または5に記載の血中脂質改善剤。
- 腸管におけるコレステロール吸収を抑制する請求項4から6のいずれか一つに記載の血中脂質改善剤。
- 対象に10-ヒドロキシオクタデカン酸を摂取させることを含む、脂肪蓄積を抑制する方法。
- 対象に10-ヒドロキシオクタデカン酸を摂取させることを含む、血中脂質を改善する方法。
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