JP2018507218A - アモジアキンを有効成分として含有する代謝性疾患の予防、改善、または治療用組成物 - Google Patents
アモジアキンを有効成分として含有する代謝性疾患の予防、改善、または治療用組成物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
下記の実施例で使用したアモジアキン(Amodiaquine)は、シグマアルドリッチ社から購入して使用した。
アモジアキンがPPAR−γまたはPPAR−αのリガンドとして作用するかを調べるために、三つのベクターを使用した。pZeoベクターのSV40プロモーターに酵母の転写因子であるGAL4−DBD(DNA binding domain)と、ヒトPPAR−γ−LBD(ligand binding domain)またはPPAR−α−LBD(ligand binding domain)を発現するベクターと、GAL4遺伝子が結合できる塩基配列(5'−CTCGGAGGACAGTACTCCG−3’)が8回繰り返された遺伝子をレポータ遺伝子であるルシフェラーゼ(luciferase)に結合させたベクター、およびトランスフェクション対照群としてベータカラクトシダーゼ(β−galactosidase)を発現するベクターを使用して公知の方法(Cell、68:879−887、1992)により行った。
筋肉、脂肪、肝細胞などでは、インスリンによる信号伝達によりインスリン受容体のリン酸化が起き、これにより、下位に位置している色々な蛋白質がリン酸化されると、ブドウ糖吸収能が増加し、結果的に、血糖を低下させる。したがって、アモジアキンが糖尿病に効果があるか否かを確認するために、ブドウ糖吸収能評価実験を進行した。筋肉細胞であるC2C12myoblast細胞を10% BSA(bovine serum albumin)が入っているDMEMで培養した。細胞密度が約80〜90%になったとき、2%ウマ血清(horse serum)が入っているDMEM培養液に置換し、C2C12myoblastをmyotubeに細胞分化を誘導し、完全に分化させた後、実験を進行した。完全に分化したC2C12myotube細胞に0.5%BSAが入っているDMEM培地とともにそれぞれ10および30μM濃度のアモジアキンと、DMSO(Dimethyl Sulfoxide)0.1%およびブドウ糖吸収能の陽性対照群として公知された化合物であるロシグリタゾン(Sigma、USA)50μMをよく混ぜた後、24時間処理した。24時間処理後、培地を除去し、37℃に維持されるプレート上でKRP(0.1%BSA+5mMブドウ糖)バッファー3mLで洗浄し、残余試料を除去した。洗浄は、20分間隔で3回繰り返した。次に、1mLのKRPバッファーを注入し、37℃で標識されない2−DOGと[3H]2−DOG(Amersham Pharmacia)を共にKRPバッファーに溶かした溶液(0.2mM、0.2μCi)を加えて、正確に10分間処理した。冷たいリン酸緩衝食塩水3mLで洗浄し、ブドウ糖吸収能反応を中止させ、リン酸緩衝食塩水で2回さらに洗浄した後、細胞を1時間程度通風乾燥させた後、0.1%SDSを1mL加えて、ピペットで押すか引きしながら溶解させ、溶解物300μLを取って、液体scintillation counter(Perkin Elmer、USA)で放射能を測定した。
3−1.アモジアキンおよび陰性対照群投与
セロンバイオ社から購入した5週齢のKKAyを1週間予備飼育した後、5匹ずつ2グループに分けた。
6週間空腹血糖は、12時間絶食させた後、1、2、5、6週に尾静脈から全血を採取して測定した。血糖測定には、血糖ストリップ(韓国、京畿道、緑十字)を利用した。前記実験結果は、実験群と対照群のt検証を実施し、その有意性を検証し、統計学的に有意な差異を示した(*p<0.05、**p<0.005)。また、血糖調節効果を確認するために、16時間絶食させた後、対照および実験実行群動物の腹腔に2g/kgのブドウ糖を注入し、血中ブドウ糖量を30分間隔で2時間測定した。血中ブドウ糖量の測定には、糖耐性検査(IPGTT、intraperitoneal glucose tolerance test)を利用した。前記実験結果は、実験群と対照群の集団別t検証を実施し、その有意性を検証し、統計学的に有意な差異を示した(*p<0.05、**p<0.005)。
血液中に分布するブドウ糖の一部が赤血球と堅固に結合され、これを糖化血色素(HbA1C)という。血糖調節は、血糖値だけでなく、必ず糖化血色素数値を共に調査する。これは、糖化血色素1%減少により、糖尿による合併症20%以上減少させる効果があるからである。本実施例では、アモジアキン摂取によるマウスの糖化血色素の含量を調べる。
アモジアキンによるマウスの糖化血色素を測定するために、5週齢のKKAyをセロンバイオ社から購入し、1週間予備飼育した後、5匹ずつ2グループに分けた。前記実施例3と同様に、実験動物の第1グループは、リン酸緩衝食塩水を投与し、対照実行群に設定し、第2グループは、アモジアキンを18mg/kgの濃度で6週間毎日1ml注射器を通じて経口投与した。
アモジアキンの糖化血色素の低下効果を測定するために、対照および実験実行群の動物の尾静脈から全血を採取し、easy A1c cartridgeに注入した後、easy A1c analyzer(韓国、ソウル、アサン製薬)を利用して測定した。前記実験結果は、実験群と対照群の集団別にt検証を実施し、その有意性を検証し、統計学的に有意な差異を示した(**p<0.005)。
5−1.実験動物の設計および実験食餌組成
アモジアキンによるマウスの体重減少を測定するために、7週齢のC57BL/6雄性マウス(Charles River Laboratories、Tokyo、Japan)を購入し、一定の条件(温度:22±2℃、相対湿度:55±10%、一周期:12時間)で飼育した。7匹を一群にしてケージで水と餌を自由供給し、実験前に1週間純化を経て実験に使用した。
HFD(60% kcal as fat;D12492、Research Diets Inc.)
体重変化調査は、正常飼料を給与したマウスと、高脂肪を給与した高脂肪食誘導性肥満マウス、および高脂肪にアモジアキンおよび陽性対照群(WY−14,643およびロシグリタゾン)を投与した高脂肪食誘導性肥満マウスを、1週1回午前10時を基準として21週間電子秤(Dragon 204/S、Mettler Toledo、USA)を使用して体重を測定した。体重平均は、グループ当たり7匹のマウスの体重を合算し、マウスで分けて、それぞれの平均体重にした。前記実験結果は、高脂肪食誘導性肥満対照群と、アモジアキンおよび陽性対照群(WY−14,643およびロシグリタゾン)間の集団別にt検定を実施し、その有意性を検証し、統計学的に大きく有意な差異を示した(*P<0.05、**P<0.005、***P<0.0005)。
餌摂取量の調査は、正常飼料を食べて成長したマウスと、高脂肪を摂取した高脂肪食誘導性肥満マウス、および高脂肪にアモジアキンおよび陽性対照群(WY−14,643およびロシグリタゾン)を投与した高脂肪食誘導性肥満マウスを、毎日午前11時を基準とし摂取量を測定した。餌摂取量の平均は、グループ当たり7匹であるので、7で分けて、それぞれの平均餌摂取量にした。毎日食べた摂取量は、kcalに換算して示した。実験結果、図5bおよび図5dに示したように、アモジアキンおよび陽性対照群(WY−14,643およびロシグリタゾン)を投与した高脂肪食誘導性肥満マウスの餌摂取量と高脂肪食誘導性肥満マウスの餌摂取量との間の差異がないことを観察することができた。
脂肪細胞は、脂肪の蓄積に作用する白色脂肪細胞と、非常に少ない量であるが、熱生産に作用する褐色脂肪細胞とに区分される。褐色脂肪細胞は、食事後に身体が暖かくなる食事誘導性熱生産作用があり、気温が低くなると、活動が増加し、熱を生産し、体温は維持する機能をする。肥満の実験モデルである遺伝性肥満動物であるob/obマウスは、褐色脂肪細胞の機能が良くないため、4℃の低温に露出させると、体温が次第に降り、4時間程度後には死んでしまう。褐色脂肪細胞の機能が正確に発揮されなければ、日常温度で熱により損失されるエネルギーが少ないため、過剰エネルギーが蓄積され、肥満が発生する可能性が高い。したがって、本実施例では、アモジアキン投与による高脂肪食誘導性肥満マウスの熱生産能力を調べる。
実施例5で設計した実験動物のうち14週間の高脂肪食餌をしたマウスを対象に熱生産能力を測定するために、4℃ cold testを実施した(Spiegelman B.M.et al、.Cell 92:829−839、1998)。以下、前記測定方法を詳しく説明する。高脂肪食誘導性肥満マウスグループのマウスを4℃に露出させる前に、体温を測定し、実験開始測定温度として記録し、4℃ルームに6時間まで露出し、毎時ごとに体温を測定した。体温は、マウス用直腸温度計(testo 925、Germany)を利用して測定した。熱生産測定値は、毎時ごとに測定した温度を示す。前記実験結果は、実験群と対照群の集団別にt検定を実施し、その有意性を検証し、統計学的に有意な差異を示した(*p<0.05、***p<0.0005)。
本実施例では、実施例5で設計した実験動物を対象に血糖調節効果を測定するために、糖耐性検査とインスリン耐性試験を実施した。
16時間絶食させた後、対照および実験実行群の動物を対象に2g/kgのブドウ糖を経口で投与し、血中ブドウ糖量を30分間隔で2時間測定した。血中ブドウ糖量の測定には、糖耐性検査(OGTT、oral glucose tolerance test)を利用した。前記実験結果は、高脂肪食誘導性肥満マウス対照群と、アモジアキン、陽性対照群(WY−14、643)および正常飼料摂取マウス間の集団別にt検定を実施し、その有意性を検証し、統計学的に有意な差異を示した(*p<0.05、**p<0.005、***p<0.0005)。
16時間絶食させた後、対照および実験実行群の動物を対象に0.5U/kgのインスリンを腹腔に投与し、血中ブドウ糖量を30分間隔で2時間測定した。血中ブドウ糖量の測定には、インスリン耐性試験(IPITT、intraperitoneal insulin tolerance test)を利用した。前記実験結果は、高脂肪食誘導性肥満マウス対照群と、アモジアキン、陽性対照群(WY−14,643およびロシグリタゾン)および正常飼料摂取マウス間の集団別にt検定を実施し、その有意性を検証し、統計学的に有意な差異を示した(*p<0.05、**p<0.005、***p<0.0005)。
脂肪肝の原因は、アルコールの過多摂取によって発生するアルコール性脂肪肝を除いて、高熱量と高脂肪食餌、単純糖の摂取と関連した栄養不均衡が挙られる。特に、高熱量または高脂肪食餌の持続的な摂取は、肝においての脂肪合成と分解間の脂質代謝障害を招き、脂肪肝を誘発する(Fromenty B.et al.、Mitochondrion 6:1−28、2006)。
実施例5で設計した実験動物のうち14週間高脂肪を給与した高脂肪食誘導性肥満マウスグループのマウスを頚椎脱骨法で犠牲させた後、解剖用固定フレームに固定し、手術用メスで腹部を切開し、肝を摘出した。摘出された肝組織は、縮化した変形を防止するために、10%ホルマリン溶液に固定した。固定された組織は、24時間後、流れる水で水洗した後、一般的な組織の脱水、透明および浸透過程を自動組織処理装置(6460B、Sakura、Japan)機器を使用して14時間処理し、パラフィンブロックの製作と冷却は、自動包埋装置(Tissue−Tex、Japan)を使用した。製作されたパラフィンブロックをロータリーミクロトーム(Rotary Microtome 2040、Japan)を使用して組織を垂直方向に4〜5μmの厚さで連続切片し、浮遊温水槽と伸展器過程を経てスライドに付着させた。
薄切した組織切片をヘマトキシリンで染色した後、過染色された部分は、流れる水道水に水洗した後、1%HCL、70%A/C溶液に3〜5回浸漬することによって、核を青化した。次に、水洗を5〜10分程度十分に水洗し、核が清明な色になるように、細胞質対照染色で染色した後、15秒間過度なエオシン溶液を、流れる水で洗浄し、脱水および透明過程を経た。光学顕微鏡(BX50、Olympus、Japan)を使用してそれぞれの肝組織を観察し、顕微鏡に装着されたCCDカメラ(PM−C35DX、Olympus、Japan)で各群の組織を撮影した。
PPAR−αは、脂肪酸の酸化代謝経路に関与する酵素の遺伝子であるACOX(acyl−CoA oxidase)、CPT−1(carnitine palmitoyl transferase−1)、およびmCAD(medium chain acyl−CoA dehyrogenase)の発現を誘導し、脂肪酸(fatty acid)の合成を減少させると知られている(Dreyer Christine et al.、Cell、68:879−887、1992)。したがって、前記ACOX、CPT−1およびmCAD遺伝子の発現量を測定すると、脂肪酸の酸化効能を把握できる。これより、本実施例では、肝、筋肉、脂肪組織にアモジアキンの投与がACOX、CPT−1およびmCAD遺伝子の発現量に及ぼす影響を調べた。
reverse:5’−ATG AAG TAT TAA GGC GGA AGA TT−3’
ACOX forward:5’−ACA CTA ACA TAT CAA CAA GAG GAG−3’
reverse:5’−CAT TGC CAG GAA GAC CAG−3’
CPT−1 forward:5’−CCA CCT CTT CTG CCT CTA T−3’
reverse:5’−TTC TCA AAG TCA AAC AGT TCC A−3’
mCAD forward:5’−CCG AAG AGT TGG CGT ATG−3’
reverse:5’−AGC AAG AAT CAC AGG CAT T−3’
対照群としては、β−actinを使用し、PPAR−αの活性化によるターゲット遺伝子および脂肪酸の分解に関与するACOX、CPT−1およびmCAD遺伝子の発現量を調べるために、それぞれのプライマーを利用してリアルタイム重合酵素連鎖反応(RT PCR、Real−time polymerase chain reaction)を行った。(95℃で3分、<95℃で10秒、60℃で10秒、72℃で30秒>39回、95℃で10秒、65℃で5秒)。ACOX、CPT−1およびmCADをβ−actinで補正し、結果値を算出した。前記実験結果は、高脂肪食誘導性肥満マウス対照群とアモジアキンおよび陽性対照群(WY−14、643)マウス間の集団別にt検定を実施し、その有意性を検証し、統計学的に有意な差異を示した(*p<0.05、**p<0.005、***p<0.0005)。
脂肪細胞は、肝葉細胞(mesenchymal stem cell)および前駆脂肪細胞(preadipocyte)から分化し、脂質代謝機能、糖代謝機能、ひいては、アディポサイトカイン分泌に変化をもたらす(Cristina M.Rondinone、Endocrine、29:81−90、2006)。肥満患者において増加しているTNFα、MCP−1およびiNOSなどは、脂肪細胞の炎症発現で脂肪分化を促進し、その他成人病の罹患率を増加させる(Tomasz J.Guzik et al.、J Physiol Pharmacol 57:505−528、2006)。TNF−αは、炎症反応において重要な作用をする細胞分泌物質であり、MCP−1は、炎症性ケモカインであって、脂肪細胞で分泌され、肥満、インスリン抵抗性、動脈硬化症に影響を及ぼすと知られている。また、iNOSは、炎症性前駆物質であって、炎症反応を促進させるものと知られている。
reverse:5’−ATG AAG TAT TAA GGC GGA AGA TT−3’
TNFαforward:5’−ATG AGA AGT TCC CAA ATG GC−3’
reverse:5’−TTT GAG AAG ATG ATC TGA GTG TGA G−3’
MCP−1 forward:5’−AAT GAG TAG GCT GGA GAG−3’
reverse:5’−TCT CTT GAG CTT GGT GAC−3’
iNOS forward:5’−GCT TCT GGC ACT GAG TAA−3’
reverse:5’−GGA GGA GAG GAG AGA GAT−3’
対照群としては、β−actinを使用し、炎症反応に関与するTNFα、MCP−1およびiNOS遺伝子の発現量を調べるために、それぞれのプライマーを利用してリアルタイム重合酵素連鎖反応(RT PCR、Real−time polymerase chain reaction)を行った。(95℃で3分、<95℃で10秒、60℃で10秒、72℃で30秒>39回、95℃で10秒、65℃で5秒)。TNFα、MCP−1およびiNOSをβ−actinで補正し、結果値を算出した。前記実験結果は、高脂肪食誘導性肥満マウス対照群とアモジアキンおよび陽性対照群(WY−14、643)マウス間の集団別にt検定を実施し、その有意性を検証し、統計学的に有意な差異を示した(*p<0.05、**p<0.005)。
Claims (11)
- 下記の化1で表示されるアモジアキン(amodiaquine)またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含有し、PPAR−γ(Peroxisome proliferator−activated receptor−gamma)およびPPAR−α(Peroxisome proliferator−activated receptor−alpha)の両方を活性化させることを特徴とする、代謝性疾患の予防または治療用薬学的組成物。
- 前記組成物の一日投与量は、8mg/kg〜20mg/kgであることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 前記代謝性疾患は、糖尿病、高血糖症(hyperglycemia)、耐糖能異常(Impaired Glucose Tolerence)、肥満、異常脂質血症(dyslipidemia)、動脈硬化、高血圧、インスリン抵抗性症候群(Insulin resistance syndrome)、脂肪肝、心血管系疾患、およびX症候群(syndrome X)よりなる群から選択された一つ以上であることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 前記異常脂質血症は、高脂血症(hyperlipidemia)、高中性脂肪血症(Hypertriglyceridemia)、および高コレステロール血症(hypercholesterolemia)よりなる群から選択された一つ以上であることを特徴とする請求項3に記載の組成物。
- 前記代謝性疾患は、PPAR−γの活性化に反応する第2型糖尿病であることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 前記代謝性疾患は、PPAR−αの活性化に反応し、PPAR−γの活性化時に副作用として発生する肥満、異常脂質血症、心血管系疾患および脂肪肝よりなる群から選択された一つ以上であることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 下記の化2で表示されるアモジアキン(amodiaquine)またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含有し、PAR−γ(Peroxisome proliferator−activated receptor−gamma)およびPPAR−α(Peroxisome proliferator−activated receptor−alpha)の両方を活性化させることを特徴とする、代謝性疾患の予防または改善用健康機能食品組成物。
- 前記代謝性疾患は、糖尿病、高血糖症(hyperglycemia)、耐糖能異常(Impaired Glucose Tolerence)、肥満、異常脂質血症(dyslipidemia)、動脈硬化、高血圧、インスリン抵抗性症候群(Insulin resistance syndrome)、脂肪肝、心血管系疾患、およびX症候群(syndrome X)よりなる群から選択された一つ以上であることを特徴とする請求項7に記載の組成物。
- 前記異常脂質血症は、高脂血症(hyperlipidemia)、高中性脂肪血症(Hypertriglyceridemia)、および高コレステロール血症(hypercholesterolemia)よりなる群から選択された一つ以上であることを特徴とする請求項8に記載の組成物。
- 前記代謝性疾患は、PPAR−γの活性化に反応する第2型糖尿病であることを特徴とする請求項7に記載の組成物。
- 前記代謝性疾患は、PPAR−αの活性化に反応し、PPAR−γの活性化時に副作用として発生する肥満、異常脂質血症、心血管系疾患および脂肪肝よりなる群から選択された一つ以上であることを特徴とする請求項7に記載の組成物。
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