CN107249588A - 包含阿莫地喹作为有效成分的代谢性疾病的预防、改善或治疗用组合物 - Google Patents
包含阿莫地喹作为有效成分的代谢性疾病的预防、改善或治疗用组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107249588A CN107249588A CN201680010312.8A CN201680010312A CN107249588A CN 107249588 A CN107249588 A CN 107249588A CN 201680010312 A CN201680010312 A CN 201680010312A CN 107249588 A CN107249588 A CN 107249588A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- amodiaquine
- activated receptor
- metabolic disease
- prevention
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- OVCDSSHSILBFBN-UHFFFAOYSA-N Amodiaquine Chemical group C1=C(O)C(CN(CC)CC)=CC(NC=2C3=CC=C(Cl)C=C3N=CC=2)=C1 OVCDSSHSILBFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 110
- 229960001444 amodiaquine Drugs 0.000 title claims abstract description 110
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 54
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 title claims abstract description 41
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 title claims abstract description 40
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 31
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 230000006872 improvement Effects 0.000 title claims description 16
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title abstract description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims abstract description 57
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims abstract description 57
- 239000003614 peroxisome proliferator Substances 0.000 claims abstract description 35
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 claims abstract description 28
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 58
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 58
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 57
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 51
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 51
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 31
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 26
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 23
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 claims description 22
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 claims description 22
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 claims description 22
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 18
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 18
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 claims description 18
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 15
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 13
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 13
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 11
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 9
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims description 6
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 6
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 claims description 6
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 5
- 102000012141 Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Human genes 0.000 claims 4
- 102000012132 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 claims 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims 1
- 102100038831 Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Human genes 0.000 abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 16
- -1 amodiaquine compound Chemical class 0.000 abstract description 4
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 abstract 2
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 abstract 1
- 108010028924 PPAR alpha Proteins 0.000 abstract 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 68
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 64
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 43
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 43
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 21
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 21
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 19
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 19
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 17
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 15
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 12
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 12
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 11
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 11
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 11
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 10
- 102000000018 Chemokine CCL2 Human genes 0.000 description 10
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 10
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 10
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 10
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 10
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 10
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 10
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 10
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 10
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 10
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 10
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 9
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 9
- 102000004539 Acyl-CoA Oxidase Human genes 0.000 description 9
- 108020001558 Acyl-CoA oxidase Proteins 0.000 description 9
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 9
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 102000002666 Carnitine O-palmitoyltransferase Human genes 0.000 description 8
- 108010018424 Carnitine O-palmitoyltransferase Proteins 0.000 description 8
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 8
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 8
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 8
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010001058 Acyl-CoA Dehydrogenase Proteins 0.000 description 6
- 102000002735 Acyl-CoA Dehydrogenase Human genes 0.000 description 6
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 description 6
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 6
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 6
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 5
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 5
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 4
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 4
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 4
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 3
- 102100024295 Maltase-glucoamylase Human genes 0.000 description 3
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 108010028144 alpha-Glucosidases Proteins 0.000 description 3
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 3
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 210000001593 brown adipocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 3
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000035924 thermogenesis Effects 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 101150077457 ACOX1 gene Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 2
- 101150073133 Cpt1a gene Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N D-Maltose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 2
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 2
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 2
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 2
- 102100026798 Peroxisomal acyl-coenzyme A oxidase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 2
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 2
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 2
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 2
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000005482 chemotactic factor Substances 0.000 description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000031990 negative regulation of inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 2
- 210000000229 preadipocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGXXOUGMPVOZFH-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylaminomethyl)phenol Chemical compound CCN(CC)CC1=CC=CC=C1O IGXXOUGMPVOZFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNBCLPGEMZEWLU-QXFUBDJGSA-N 2-chloro-n-[[(2r,3s,5r)-3-hydroxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CNC(=O)CCl)[C@@H](O)C1 SNBCLPGEMZEWLU-QXFUBDJGSA-N 0.000 description 1
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007082 Alcoholic Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 210000003771 C cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- 235000002687 Caesalpinia echinata Nutrition 0.000 description 1
- 206010007749 Cataract diabetic Diseases 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 241000360590 Erythrites Species 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016262 Fatty liver alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 206010017711 Gangrene Diseases 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 238000013218 HFD mouse model Methods 0.000 description 1
- 101000608765 Homo sapiens Galectin-4 Proteins 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021703 Indifference Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000000501 Lipidoses Diseases 0.000 description 1
- 206010024585 Lipidosis Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- PKVZBNCYEICAQP-UHFFFAOYSA-N Mecamylamine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2C(C)(C)C(NC)(C)C1C2 PKVZBNCYEICAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014962 Monocyte Chemoattractant Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010064136 Monocyte Chemoattractant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 101000755720 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) Palmitoyltransferase akr1 Proteins 0.000 description 1
- 102000011779 Nitric Oxide Synthase Type II Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000127464 Paubrasilia echinata Species 0.000 description 1
- 240000002834 Paulownia tomentosa Species 0.000 description 1
- 235000010678 Paulownia tomentosa Nutrition 0.000 description 1
- 108700005075 Regulator Genes Proteins 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100035254 Sodium- and chloride-dependent GABA transporter 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710104417 Sodium- and chloride-dependent GABA transporter 3 Proteins 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 102000006463 Talin Human genes 0.000 description 1
- 108010083809 Talin Proteins 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 244000112726 Ximenia americana Species 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- LPQOADBMXVRBNX-UHFFFAOYSA-N ac1ldcw0 Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN3CCSC1=C32 LPQOADBMXVRBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003486 adipose tissue brown Anatomy 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 208000026594 alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009640 blood culture Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000007767 bonding agent Substances 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 201000007025 diabetic cataract Diseases 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 101150073877 egg-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008125 glucin Substances 0.000 description 1
- 230000003087 glucogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002895 hyperchromatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 238000004900 laundering Methods 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 230000004322 lipid homeostasis Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000015263 low fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 210000003098 myoblast Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 235000015145 nougat Nutrition 0.000 description 1
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 230000008557 oxygen metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 108091008765 peroxisome proliferator-activated receptors β/δ Proteins 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000837 restrainer Substances 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 235000021309 simple sugar Nutrition 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- WVAKABMNNSMCDK-UHFFFAOYSA-N sulfacarbamide Chemical compound NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 WVAKABMNNSMCDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010053 sulfacarbamide Drugs 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 230000000476 thermogenic effect Effects 0.000 description 1
- WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N thiabendazole Chemical compound S1C=NC(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1 WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015192 vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 210000000636 white adipocyte Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Abstract
本发明涉及包含阿莫地喹(amodiaquine)化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的组合物的新型用途，具体地，涉及以均使包含阿莫地喹化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的组合物的过氧化物酶体增殖物激活受体γ(Peroxisome proliferator‑activated receptor‑gamma，PPAR‑γ)及过氧物酶体增殖物激活受体α(Peroxisome proliferator‑activated receptor‑alpha，PPAR‑α)活性化为特征的代谢性疾病的预防、改善或治疗用途。
Description
技术领域
本发明涉及均使过氧化物酶体增殖物激活受体γ(Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma，PPAR-γ)及过氧化物酶体增殖物激活受体α(Peroxisomeproliferator-activated receptor-alpha，PPAR-α)活性化并包含阿莫地喹(amodiaquine)作为有效成分的代谢性疾病的预防、改善或治疗用组合物。
背景技术
随着韩国人的饮食生活逐渐西方化，代谢性疾病正在增加。作为代表性的代谢性疾病之一为糖尿病。糖尿病指由于作为在胰脏的β细胞中分泌的糖(葡萄糖(glucose))调节激素的胰岛素无法在体内以所需的量来生成或胰岛素无法正常作用于细胞，血液中的葡萄糖不能被利用为能量，堆积在血液中而引发高血糖，因而从尿中检测出糖的症状。通常，根据为了治疗糖尿病是否必须需要胰岛素，糖尿病分为胰岛素依赖性糖尿病(1型糖尿病)和非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)。2型糖尿病为非胰岛素依赖性糖尿，因胰岛素抵抗性而胰岛素作用不充分或胰岛素相对不足，从而发病，但是所有糖尿病患者中的90％的患者属于2型糖尿，且主要在30多岁以后发病，故也称作成人糖尿病。
若糖尿长期持续下去，则无法正常进行体内葡萄糖的吸收而造成糖脂代谢及脂质代谢和蛋白质代谢的异常，从而引发多种糖尿病并发症，如高胰岛素血症、神经并发症、糖尿病性视网膜病变(非增殖性视网膜病变、增殖性视网膜病变、糖尿病性白内障)、肾功能衰竭、性功能障碍、皮肤疾病(过敏)、高血压、动脉硬化症、脑卒中(中风)、心脏病(心肌梗塞症、心绞痛症、心脏发作)、坏疽。因此，为了理解2型糖尿病的多种原因和病因并准备改善方案，在国内外正积极进行与葡萄糖的移送及代谢过程、胰岛素信号传递体系等有关的研究，但实际上没有开发可从根本上治疗的药物。
目前已知的2型糖尿病的治疗剂大致可分为四种，诱导胰岛素分泌的磺脲(sulfonylureas)类药物、具有向肌肉细胞移动糖并在肝抑制糖的合成的效果的双胍(biguanides)类、在小肠抑制生成葡萄糖的酶的α-葡萄糖苷酶(α-glucosidase)抑制剂、使与脂肪必报分化有关的过氧化物酶体增殖物激活受体γ活性化的噻唑烷二酮(TZD，thiazolidinedione)类药物等。但是，这种口服用降血糖药物伴随诱发低血糖(磺脲类药物)、肾毒性(双胍类药物)、乳酸酸中毒(双胍类药物)、腹泻和泻肚(α-葡萄糖苷酶抑制剂)等许多副作用。
另一方面，过氧化物酶体(Peroxisome)作为成为这些对象功能异常的原因的细胞内小器官之一，在氧、葡萄糖、脂质及激素的代谢中起重要的作用，还广泛影响细胞增殖及分化的调节、多种炎症媒介物的调节。并且，过氧化物酶体通过脂质代谢和葡萄糖代谢，不仅影响胰岛素敏感性，而且还影响细胞膜和肥大细胞的形成，并影响氧化应激，进而在老化及肿瘤的产生方面起重要的作用。过氧化物酶体增殖物激活受体(Peroxisomeproliferator-activated receptors，PPAR)作为借助配体(Lignad)结合来调节基因表达的核受体之一，各种脂肪酸作为内源性胚体来作用。目前发现的过氧化物酶体增殖物激活受体为过氧化物酶体增殖物激活受体α、过氧化物酶体增殖物激活受体β/δ(PPAR-β/δ)及过氧化物酶体增殖物激活受体γ。
在脂肪组织中发现许多过氧化物酶体增殖物激活受体γ，此外，在血管内皮、巨噬细胞及胰脏的β细胞中被发现，调节脂肪细胞的分化并对全身脂质稳态起决定性作用。尤其，过氧化物酶体增殖物激活受体γ的全部或部分活性化化合物对2型糖尿病的治疗有效。但是，当使过氧化物酶体增殖物激活受体γ活性化时，存在因副作用而产生的肥胖、血脂异常、心血管疾病、脂肪肝等问题。
主要在血管壁、肝、心脏、肌肉、肾脏及褐色脂肪组织等发现过氧化物酶体增殖物激活受体α，与作为作用剂的贝特(fibrate)类一同预防动脉硬化症或延缓发病，并起借助脂肪氧化的抗肥胖作用。
因此，为了预防、改善或治疗借助过氧化物酶体增殖物激活受体的作用所调节的各种疾病，提出开发可进一步有效调节过氧化物酶体增殖物激活受体的活性的新的化合物的必要性。
为此，本发明人在研究具有优秀的抗糖尿活性并可安全地适用的化合物的过程中，关注到阿莫地喹。
阿莫地喹为抗疟疾性化合物，已报告多篇有关疟疾的治疗剂的研究。并且，从与现有的阿莫地喹有关的专利授权中的技术来看，有口服给药用抗疟疾配合制剂及其制备方法(韩国专利授权第10-0623322号)、作为抗疟疾制剂的哌嗪衍生物(韩国专利授权第10-1423785号)等。
但是，实际上完全没有对用于预防、改善或治疗作为借助过氧化物酶体增殖物激活受体的作用所调节的疾病的代谢性疾病的阿莫地喹的研究及技术。
发明内容
技术问题
本发明的目的在于，提供包含阿莫地喹或其药学上可接受的盐作为有效成分的组合物的新的用途，具体地，提供作为借助过氧化物酶体增殖物激活受体γ及过氧化物酶体增殖物激活受体α信号媒介的代谢性疾病的预防、改善或治疗用的新型用途。
但是，本发明所要解决的技术问题并不限定于以上所提及问题，对本领域技术人员而言，可由以下的记载清楚地理解未提及的或其他问题。
解决问题的方案
本发明提供代谢性疾病的预防或治疗用药学组合物，其特征在于，包含由下述化学式1表示的阿莫地喹或其药学上可接受的盐作为有效成分，并均使过氧化物酶体增殖物激活受体γ及过氧化物酶体增殖物激活受体α活性化：
化学式1：
上述代谢性疾病的预防或治疗用药学组合物的每日给药量可以为8mg/kg至20mg/kg。
上述代谢性疾病可以为选自由糖尿病、高血糖症(hyperglycemia)、糖耐量受损(Impaired Glucose Tolerence)、肥胖、血脂异常(dyslipidemia)、动脉硬化、高血压、胰岛素抵抗综合征(Insulin resistance syndrome)、脂肪肝、心血管疾病及X综合征(syndromeX)组成的组中的一种以上。
上述血脂异常可以为选自由高脂血症(hyperlipidemia)、高甘油三酯血症(Hypertriglyceridemia)及高胆固醇血症(hypercholesterolemia)组成的组中的一种以上。
上述代谢性疾病可以为对过氧化物酶体增殖物激活受体γ活性化产生反应的2型糖尿病。
上述代谢性疾病可以为选自由对过氧化物酶体增殖物激活受体α活性化产生反应并当使过氧化物酶体增殖物激活受体γ活性化时产生副作用而引起的肥胖、血脂异常、心血管疾病及脂肪肝组成的组中的一种以上。
在本发明的一实例中，提供代谢性疾病的预防或改善用健康功能食品组合物，其特征在于，包含由下述化学式1表示的阿莫地喹或其药学上可接受的盐作为有效成分，并均使过氧化物酶体增殖物激活受体γ及过氧化物酶体增殖物激活受体α活性化：
化学式1：
上述代谢性疾病可以为选自由糖尿病、高血糖症、糖耐量受损、肥胖、血脂异常、动脉硬化、高血压、胰岛素抵抗综合征、脂肪肝、心血管疾病及X综合征组成的组中的一种以上。
上述血脂异常可以为选自由高脂血症、高甘油三酯血症及高胆固醇血症组成的组中的一种以上。
上述代谢性疾病可以为对过氧化物酶体增殖物激活受体γ活性化产生反应的2型糖尿病。
上述代谢性疾病可以为选自由对过氧化物酶体增殖物激活受体α活性化产生反应并当使过氧化物酶体增殖物激活受体γ活性化时产生副作用而引起的肥胖、血脂异常、心血管疾病及脂肪肝组成的组中的一种以上。
发明的效果
确认包含本发明的阿莫地喹或其药学上可接受的盐作为有效成分的组合物促进过氧化物酶体增殖物激活受体α和过氧化物酶体增殖物激活受体γ的活性。尤其，具有葡萄糖吸收值增加效果、血糖下降及血糖调节效果、糖化血红蛋白(HbA1C)减少效果、体重减少效果、产热效果、预防脂肪肝效果及脂肪组织内抗炎症效果，因此期待本发明的组合物可有效地使用于作为与过氧化物酶体增殖物激活受体有关的疾病的糖尿病(尤其，2型糖尿病)、高血糖症、糖耐量受损、肥胖、血脂异常、动脉硬化、高血压、胰岛素抵抗综合征、脂肪肝、心血管疾病及X综合征等的代谢性疾病的预防、改善或治疗。
附图说明
图1a及1b为测定阿莫地喹的过氧化物酶体增殖物激活受体γ活性化效果的曲线图，图1c及1d为测定过氧化物酶体增殖物激活受体α活性化效果的曲线图。
图2为在对作为大鼠来源肌肉细胞的C2C12肌管(myotube)细胞株处理阿莫地喹24小时的情况下，测定葡萄糖类似物的吸收值的曲线图。
图3a为确认阿莫地喹摄取对小鼠的空腹血糖浓度的影响的曲线图，图3b为示出确认阿莫地喹摄取对向小鼠给药葡萄糖后血糖随着时间经过产生的变化的影响的腹腔内注射葡萄糖耐量试验(IPGTT)结果的曲线图。
图4为确认阿莫地喹摄取对小鼠的糖化血红蛋白值的影响的曲线图。
图5a为示出当以高脂饮食诱导肥胖小鼠(High fat diet-induced obesitymice)为对象摄取高脂的同时给药阿莫地喹时，小鼠的肥胖抑制现象的曲线图，图5b为示出小鼠的日平均饲料摄取量的曲线图。图5c为示出基于向高脂饮食长期(20周)诱导肥胖小鼠给药阿莫地喹的肥胖治疗现象的曲线图，图5d为确认各小鼠的日平均饲料摄取量的曲线图。
图6为示出当暴露于低温时，高脂诱导肥胖小鼠通过摄取阿莫地喹产热的曲线图。
图7a为示出以同时高脂饮食和阿莫地喹给药的小鼠为对象，给药葡萄糖后，确认对血糖随着时间经过而变化的影响的口服葡萄糖耐量试验(OGTT)结果的曲线图，图7b为示出以同时进行高脂饮食和阿莫地喹给药的小鼠为对象，注射胰岛素后，确认对血糖浓度随着时间经过而变化的胰岛素耐量试验(IPITT)的曲线图，图7c为示出以高脂饮食长期(20周)诱导肥胖小鼠为对象，给药阿莫地喹后，确认通过注射胰岛素来血糖浓度随着时间经过而变化的胰岛素耐量试验(IPITT)的曲线图。
图8为阿莫地喹对在用高脂饮食饲养14周的实验动物中分别利用苏木精-伊红(Hematoxylin-Eosin)染色肝来确认因脂肪蓄积引起的干细胞组织学变化的曲线图。
图9a为示出在摄取阿莫地喹的高脂诱导肥胖小鼠的肝组织中测定与脂肪酸氧化有关的多个基因的表达的结果，图9b为示出在摄取阿莫地喹的高脂诱导肥胖小鼠的肌肉组织中测定与脂肪酸氧化有关的多个基因的表达的结果，图9c为示出在摄取阿莫地喹的高脂诱导肥胖小鼠的脂肪组织中测定与脂肪酸氧化有关的多个基因的表达的结果。
图10为示出摄取阿莫地喹的高脂诱导肥胖小鼠的脂肪组织中测定与抗炎症有关的多个基因的表达的结果的曲线图。
具体实施方式
本发明人通过开发代谢性疾病的预防、改善或治疗用组合物完成了本发明，上述代谢性疾病的预防、改善或治疗用组合物的特征在于，包含阿莫地喹或其药学上可接受的盐作为有效成分，并均使过氧化物酶体增殖物激活受体γ及过氧化物酶体增殖物激活受体α活性化。
在本发明的一实施例中，为了确认阿莫地喹是否作为过氧化物酶体增殖物激活受体γ和过氧化物酶体增殖物激活受体α的双配体来作用，通过使用载体来测定过氧化物酶体增殖物激活受体γ和过氧化物酶体增殖物激活受体α的活性(参照实施例1)，且为了确认是否因阿莫地喹的葡萄糖吸收能力增加而具有血糖降低效果，用小鼠的肌肉细胞株进行葡萄糖吸收能力评价实验(参照实施例2)。并且，对小鼠进行因阿莫地喹的血糖下降及血糖调节效果、糖化血红蛋白减少效果、体重减少效果、产热效果及脂肪肝预防效果评估(参照实施例3至8)。并且，确认阿莫地喹给药可通过调节基于肝、肌肉、脂肪组织内过氧化物酶体增殖物激活受体α活性化的多个目标基因(酰基辅酶A氧化酶(ACOX)、肉毒碱棕榈酰转移酶-1(CPT-1)及中链酰基辅酶A脱氢酶(mCAD))的表达来促进脂肪酸分解(参照实施例9)，且确认阿莫地喹给药可抑制基于脂肪组织内抗炎症反应的多个目标基因(肿瘤坏死因子α(TNFα)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)及诱导型一氧化氮合酶(iNOS))的表达(参照实施例10)。
其结果，确认通过阿莫地喹处理的过氧化物酶体增殖物激活受体γ和过氧化物酶体增殖物激活受体α活性化和由此带来的一系列反应抑制脂肪蓄积，且对血糖调节有效。
因此，本发明可利用具有如下特征的代谢性疾病的预防或治疗用药学组合物，即，由下述化学式1表示的阿莫地喹(4-[(7-chloroquinolin-4-yl)amino]-2-[(diethylamino)methyl]phenol)或其药学上可接受的盐均使过氧化物酶体增殖物激活受体γ及过氧化物酶体增殖物激活受体α活性化：
化学式1：
上述代谢性疾病的特征在于，可以为选自由糖尿病、高血糖症、糖耐量受损、肥胖、血脂异常、动脉硬化、高血压、胰岛素抵抗综合征、脂肪肝、心血管疾病及X综合征组成的组中的一种以上，但并不限定于此。
并且，上述血脂异常的特征在于，可以为选自由高脂血症、高甘油三酯血症及高胆固醇血症组成的组中的一种以上，但并不限定于此。
此时，对过氧化物酶体增殖物激活受体γ活性化产生反应的疾病可以是2型糖尿病，对过氧化物酶体增殖物激活受体α活性化产生反应并当使过氧化物酶体增殖物激活受体γ时产生副作用而引起的疾病可以为选自由肥胖、血脂异常、心血管疾病及脂肪肝组成的组中的一种以上，但并不限定于此。
因此，上述组合物的特征在于，均使过氧化物酶体增殖物激活受体γ及过氧化物酶体增殖物激活受体α活性化，还可用作预防或治疗对过氧化物酶体增殖物激活受体γ活性化产生反应的2型糖尿病的用途，在此情况下，可抑制选自由对过氧化物酶体增殖物激活受体α活性化产生反应并当使过氧化物酶体增殖物激活受体γ活性化时产生副作用而引起的肥胖、血脂异常、心血管疾病及脂肪肝组成的组中的一种以上。
在本发明中所使用的术语“治疗”指通过本发明的药学组合物的给药来使与代谢性疾病有关的病情有所好转或变好的所有行为。
为此，还可包含为了制备药学组合物而通常使用的适当的载体、赋形剂及稀释剂。并且，可按照通常的方法以散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、悬浮液、乳胶、糖浆、气雾剂等的口服型剂型、外用剂、栓剂及灭菌注射溶液的形态进行剂型化来使用。
可包含在上述组合物的载体、赋形剂及稀释剂为乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟苯甲酯、羟苯丙酯、滑石、硬脂酸镁及矿物油等。在对上述组合物进行制剂化的情况下，通过使用一般使用的填充剂、增量剂、结合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂等的稀释剂或赋形剂来制备。
本发明的药学组合物以药学上有效的量进行给药。在本发明中，“药学上有效的量”指在医学治疗中，以可适用的合理的效益/风险比率充分治疗疾病的量，有效用量水平可根据包括患者的疾病的种类、严重程度、药物的活性、对药物的敏感度、给药时间、给药途径及排出比例、治疗时间、同时使用的药物的要素及其他医学领域中已知的要素来确定。
本发明的药学组合物为了增进治疗效果，优选地，可与被联用的药物同时(simultaneous)、单独(separate)或依次(sequential)给药，且可给药一次或多次。考虑所有上述要素，在没有副作用的前提下，给药最小的量来可得到最大效果是最为重要的，这可由本领域技术人员容易地确定。具体地，本发明的药学组合物的有效量可根据患者的年龄、性别、状态、体重、体内活性成分吸收度、惰性率及排泄速度、疾病种类、联用的药物而不同。
可通过多种途径向个体给药本发明的药学组合物。可预期给药的所有方式，例如，可根据口服给药、鼻腔内给药、支气管给药、动脉注射、静脉注射、皮下注射、肌肉注射或腹腔内注射来进行给药。每日给药量为0.0001mg/kg至100mg/kg，优选为8mg/kg至20mg/kg，且优选地一天给药一次或分几次进行给药，但并不限定于此。在保持上述药学组合物的日给药量为8mg/kg至20mg/kg的情况下，可具有均使过氧化物酶体增殖物激活受体γ及过氧化物酶体增殖物激活受体α活性化并可最小化因毒性引起的问题的优点。
本发明的药学组合物根据所要治疗的疾病、给药途径、患者的年龄、性别、体重及疾病的严重程度等各种相关因子和作为活性成分的药物的种类来确定。
在本发明的另一实施方式中，本发明提供包括向个体给药上述药学组合物的步骤的代谢性疾病的治疗方法。
在本发明中，“个体”指需要治疗疾病的对象，更具体地，指人类或非人类的灵长类、小鼠(mouse)、大鼠(rat)、狗、猫、马及牛等哺乳类。
进一步地，本发明提供包含上述药学组合物的代谢性疾病的预防或治疗用途。
并且，本发明可将阿莫地喹或其药学上可接受的盐作为代谢性疾病的预防或改善用健康功能食品组合物来利用。
在本发明中所使用的术语“改善”指与所治疗的状态相关的参数，例如，指至少减少症状的程度的所有行为。此时，上述健康功能食品组合物为了代谢性疾病的预防或改善，在该疾病的发病过程之前或发病后，可与用于治疗的药剂同时或单独使用。
在本发明中所使用的术语“健康功能食品组合物”的特征在于，是选自由包含载体、稀释剂、赋形剂及添加剂中的一种以上来以片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、粉末剂、胶囊剂及液剂组成的组中的一种进行剂型化，优选地，可以是液剂剂型，但并不限定于此。
可添加到本发明的组合物的食品有各种食品类、粉末、颗粒、片剂、胶囊、糖浆剂、饮料、口香糖、茶、维生素复合剂、健康功能食品类等。作为可包含在本发明上述组合物的添加剂，可使用选自由天然碳水化合物、调味剂、营养剂、维生素、矿物(电解质)、风味剂(合成风味剂、天然风味剂等)、着色剂、填充剂、果胶酸及其盐、藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增稠剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、甘油、醇、碳酸化剂及果肉组成的组中的一种以上成分。作为上述天然碳水化合物的例，包括：单糖，例如葡萄糖、果糖等；二糖，例如麦芽糖、蔗糖等；以及多糖，例如糊精、环糊精等通常的糖以及木糖醇、山梨糖醇、赤藓糖醇等糖醇。作为上述调味剂，可有利地使用天然调味剂(索马甜、甜菊提取物(例如，甜叶菊甙A、甘草甜素等))和合成调味剂(糖精、阿斯巴甜)。
除了如上所述的成分，本发明的组合物可含有各种营养剂、维生素、矿物(电解质)、如合成风味剂和天然风味剂等风味剂、着色剂及填充剂、果胶酸及其盐，藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增稠剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、醇、使用于碳酸饮料的碳酸化剂等。
除此之外，本发明的组合物可含有用于制备天然果汁及蔬菜汁的果肉。这些成分可单独使用或组合使用。作为上述载体、赋形剂、稀释剂及添加剂的具体例并不限定于此，优选地，可使用乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，赤藓醇，淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙，藻酸盐、明胶，磷酸钙、硅酸钙，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素，聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、水、糖浆、羟苯甲酯，羟苯丙酯，滑石，硬脂酸镁及矿物油组成的组一种以上。
以下，为了有助于理解本发明提供优选实施例。但是下述实施例仅用于进一步理解本发明而所提供的，而本发明的内容并不限定于下述实施例。
[准备例]
在下述实施例中，使用的阿莫地喹购自西格玛奥德里奇(株)。
[实施例]
实施例1.测定借助阿莫地喹的过氧化物酶体增殖物激活受体γ或过氧化物酶体
增殖物激活受体α的活性化
为了确认阿莫地喹是否作为过氧化物酶体增殖物激活受体γ或过氧化物酶体增殖物激活受体α的配体来作用，使用3种载体。通过使用在pZeo载体的SV40启动子，表达作为酵母的转录因子的GAL4-DNA结合结构域(DNAbinding domain，DBD)和人过氧化物酶体增殖物激活受体γ-配体结合结构域(ligand binding domain，LBD)或过氧化物酶体增殖物激活受体α-配体结合结构域的载体、使重复8次可与GAL4基因相结合的碱基序列(5'-CTCGGAGGACAGTACTCCG-3')的基因结合在作为报告基因的荧光素酶(luciferase)的载体及用转染对照组表达β半乳糖苷酶(β-galactosidase)的载体，按照公开的方法(Cell，68:879-887，1992)进行。
利用GAL4-过氧化物酶体增殖物激活受体γ-配体结合结构域质粒或GAL4-过氧化物酶体增殖物激活受体α-配体结合结构域质粒和GAL4-荧光素酶载体、β牛乳糖(β-galactosidase)载体转化BE(2)C细胞6小时后，在5％的CO2培养箱培养处理阿莫地喹20小时的细胞后，测定荧光素酶表达的活性化。此时，对同时按浓度(0.01～50μM)处理阿莫地喹的实验组、处理0.3％的二甲基亚砜(Dimethyl Sulfoxide，DMSO)的对照组、同时按浓度(0.001～50μM)处理作为过氧化物酶体增殖物激活受体γ配体的公知的化合物的罗西格列酮(美国西格玛)的阳性对照组、同时按浓度(0.01～50μM)处理作为过氧化物酶体增殖物激活受体α配体的公知的化合物的WY-14，643(美国西格玛)的阳性对照组及同时按浓度(0.001～50μM)处理作为阿莫地喹的类似物的公知的化合物的氯喹(Chloroquine)(7-chloro-4-(4-diethylamino-1-methylbutylamino)quinoline)(美国西格玛)的阳性对照组进行比较。上述实验结果通过进行实验组和对照组的t检验来检验其显著性，统计学上具有显著差异。
其结果，如图1a及1b所示，可知与处理作为过氧化物酶体增殖物激活受体γ配体的公知的化合物的罗西格列酮的阳性对照组相比，处理阿莫地喹的组呈现浓度依赖性更高的过氧化物酶体增殖物激活受体γ活性，与此相反，在处理作为过氧化物酶体增殖物激活受体α配体的公知的化合物的WY-14，643的阳性对照组及处理作为阿莫地喹的类似物的公知的化合物的氯喹中，未呈现过氧化物酶体增殖物激活受体γ活性。并且，如图1c及1d所示，可知与处理作为过氧化物酶体增殖物激活受体α配体的公知的化合物的WY-14，643的阳性对照组类似地，处理阿莫地喹的组中，呈现浓度依赖性高的过氧化物酶体增殖物激活受体α活性，但是在处理作为过氧化物酶体增殖物激活受体γ配体的公知的化合物的罗西格列酮的阳性对照组及处理作为阿莫地喹的类似物的公知的化合物的氯喹中，未呈现过氧化物酶体增殖物激活受体α活性。
因此，确认阿莫地喹处理具有均促进过氧化物酶体增殖物激活受体γ及过氧化物酶体增殖物激活受体α活性的效能，且可知可将上述阿莫地喹作为预防或治疗与过氧化物酶体增殖物激活受体γ相关的疾病的2型糖尿病等的代谢性疾病的用途来利用，并可作为预防或治疗由过氧化物酶体增殖物激活受体α信号所调节的肥胖、血脂异常、心血管疾病、脂肪肝等代谢性疾病的用途来利用。
并且，由图1b及1d的结果可知，阿莫地喹由于具有被苯环和羟基所取代的结构特征，均促进过氧化物酶体增殖物激活受体γ及过氧化物酶体增殖物激活受体α活性，即使是阿莫地喹的类似物，也不会促进相同的活性。
实施例2.C2C12肌管细胞的葡萄糖吸收值(uptake)效果测定
在肌肉、脂肪、干细胞等中，通过基于胰岛素的信号传递来产生胰岛素受体的磷酸化，由此，位于下位的各种蛋白质被磷酸化，从而增加葡萄糖吸收能，因而降低血糖。因此，为了确认阿莫地喹是否对糖尿病有效果，进行葡萄糖吸收能评价实验。在包含10％的牛血清白蛋白(bovine serum albumin，BSA)的达尔伯克改良伊格尔培养基(DMEM)中培养作为肌肉细胞的C2C12成肌细胞(myoblast)。当细胞密度为约80～90％时，用包含2％的马血清(horse serum)的达尔伯克改良伊格尔培养基培养液进行置换，由肌管诱导细胞分化，使C2C12成肌细胞完全分化后进行实验。在完全分化的C2C12肌管细胞中，与包含0.5％的牛血清白蛋白的达尔伯克改良伊格尔培养基一同混合浓度分别为10μM及30μM的阿莫地喹、0.1％的二甲基亚砜及50μM的作为被公知为葡萄糖吸收能的阳性对照组的化合物的罗西格列酮(美国西格玛)后，处理24小时。处理24小时后，去除培养基，在保持在37℃的温度的板上，通过利用3ml的KRP(0.1％的牛血清白蛋白+5mM的葡萄糖)缓冲液清洗来去除残余试样。以20分钟为间隔反复3次清洗。然后，注入1ml的KRP缓冲液，在37℃的温度下，加入在KRP缓冲液同时溶解未标记的2-DOG和[3H]2-DOG(Amersham Pharmacia)的溶液(0.2mM，0.2μCi)，就处理10分钟。通过利用3ml的冷磷酸缓冲食盐水清洗来终止葡萄糖吸收能反应，再用磷酸缓冲食盐水清洗2次后，通风干燥细胞1小时左右后，通过加入1ml的0.1％的SDS并用移液器进行推吸使其溶解，取300μl的溶解液并用液体闪烁计数器(scintillation counter)(美国珀金埃尔默)测定放射性。
其结果，如图2所示，确认与阳性对照组的罗西格列酮处理组的葡萄糖吸收值相比，阿莫地喹处理组的葡萄糖的吸收值进一步增加。
因此，由上述结果可知，具有如下的效果，即，阿莫地喹在细胞内通过增加作为糖尿病治疗剂的代表性目标蛋白质的过氧化物酶体增殖物激活受体γ的活性来促进向肌肉细胞内部吸收葡萄糖。
实施例3.测定借助阿莫地喹的小鼠的血糖下降效果及血糖调节效果
3-1.阿莫地喹及阴性对照组给药
初步饲养购自saeronbio(株)的5周龄的KKAy一周后，以每组5只的方式分为两组。
将1组给药磷酸缓冲食盐水并设为阴性对照组，将2组每日以18mg/kg的浓度给药阿莫地喹6周。
3-2.测定小鼠的空腹血糖下降效果及血糖调节效果
禁食12小时后在1周、2周、5周、6周时，从尾静脉取样全血测定6周的空腹血糖。血糖测定利用血糖条(韩国京畿道绿十字)。上述实验结果通过进行实验组和对照组的t检验来检验其显著性，统计学上具有显著差异(*p<0.05，**p<0.005)。而且，为了确认血糖调节效果，禁食16小时后，在对照及实验进行组动物们的腹腔内注入2g/kg的葡萄糖，每隔30分钟测定血中葡萄糖量并测定2小时。血中葡萄糖量测定利用糖耐性检查腹腔内注射葡萄糖耐量试验(IPGTT，intraperitoneal glucose tolerance test)。上述试验结果通过对实验组和对照组各组进行t检验来检验显著性，统计学上具有显著性差异(*p<0.05，**p<0.005)。
其结果，如图3a所示，确认与对照组相比，在摄取阿莫地喹的小鼠中空腹血糖显著下降。而且，如图3b所示，与对照组相比，在阿莫地喹给药组中，确认给药葡萄糖2小时后葡萄糖迅速下降。具体地，对照组的空腹血糖为132.4mg/dl，但是阿莫地喹给药组的空腹血糖为100.2mg/dl，对照组的糖负荷2小时后血糖为293.2mg/dl，但是阿莫地喹的血糖为207mg/dl。
因此，可知，由于阿莫地喹具有降低血中葡萄糖浓度的优秀的效果，进而包含阿莫地喹作为有效成分的药学组合物可有用地使用于糖尿病预防及治疗，且具有降低空腹血糖的作用，因此可有用地作为胰岛素抵抗性2型糖尿病预防剂及治疗剂来使用。
实施例4.对借助阿莫地喹的糖化血红蛋白含量的影响
分布于血液中的一部分葡萄糖与血红素相紧密结合，将其称为糖化血红蛋白(HbA1C)。血糖调节中，不仅要调查血糖值，而且还必须要调查糖化血红蛋白值。因为其具有因糖尿而引起的合并症随着降低1％的糖化血红蛋白而降低20％的效果。在本实施例中，观察借助阿莫地喹摄取的小鼠的糖化血红蛋白含量。
4-1.阿莫地喹及阴性对照组给药
为了测定借助阿莫地喹的小鼠的糖化血红蛋白，从saeronbio(株)购买5周龄的KKAy，初步饲养一周后，以每组5只的方式分为两组。与上述实施例3相同，向实验动物1组给药磷酸缓冲食盐水并设为对照进行组，将2组以18mg/kg的浓度每日通过1ml注射器口服给药6周。
4-2.测定小鼠的糖化血红蛋白
为了测定阿莫地喹的糖化血红蛋白降低效果，从对照及实验进行组的动物们的尾静脉取样全血注入easy A1c cartridge后，利用easy A1c analyzer(韩国首尔asanpharm)进行测定。上述试验结果通过对实验组和对照组各组进行t检验来检验显著性，统计学上具有显著性差异(**p<0.005)。
其结果，如图4所示，确认与对照组小鼠相比，在阿莫地喹的摄取小鼠中，糖化血红蛋白的生成被抑制至69％左右。
因此，可知阿莫地喹具有降低糖化血红蛋白的效果。
实施例5.测定借助阿莫地喹的体重下降
5-1.实验动物的设计及实验饮食的组成
为了测定借助阿莫地喹的小鼠的体重下降，购买7周龄的C57BL/6雄性小鼠(日本东京维通利华)，在一定条件(温度：22±2℃，相对湿度：55±10％，一周期：12小时)下饲养。以每组7只的方式分组，在笼子中给7只小鼠自由提供水和食物，实验前经1周的驯化后使用于实验。
适应期结束后，分为7组并进行饮食和阿莫地喹及阳性对照组(WY-14，643，罗西格列酮)给药如下述表1所示的期间。
表1
低脂肪饮食(10％kcal as fat；D12450B，Research Diets Inc.)
高脂饮食(60％kcal as fat；D12492，Research Diets Inc.)
5-2.测定小鼠的体重变化
体重变化调查通过使用电子秤(Dragon 204/S，美国梅特勒-托利多)以1周1次上午10点为准测定供给正常饲料的小鼠、供给高脂的高脂诱导肥胖小鼠及在高脂中给药阿莫地喹及阳性对照组(WY-14，643及罗西格列酮)的高脂诱导肥胖小鼠的体重21周。体重平均通过合计每组7只小鼠的体重后除于小鼠并用作各个平均体重。上述实验结果通过对高脂诱导肥胖对照组和阿莫地喹、阳性对照组(WY-14，643及罗西格列酮)之间的各组进行t检验来检验其显著性，统计学上具有显著差异(*P<0.05，**P<0.005，***P<0.0005)。
实验结果，如图5a所示，可观察到，与高脂诱导肥胖小鼠的体重相比，阿莫地喹给药组高脂诱导肥胖小鼠的体重显著下降，且与阳性对照组(WY-14，643)类似。在用高脂诱导肥胖后给药阿莫地喹的图5c的情况下，也观察到，与高脂诱导肥胖小鼠的体重相比显著下降。与此相反，在作为过氧化物酶体增殖物激活受体γ的作用剂的阳性对照组(罗西格列酮)的情况下，可确认到与高脂诱导肥胖小鼠类似或更重。
5-3.测定高脂诱导肥胖小鼠的食物摄取量
食物摄取量调查以每日上午11点为准对摄取正常饲料长大的小鼠、摄取高脂的高脂诱导肥胖小鼠及在高脂中给药阿莫地喹及阳性对照组(WY-14，643及罗西格列酮)的高脂肥胖小鼠进行测定。对于食物摄取量平均，由于每组是7只，因此除于7只用作各个平均摄取量。每日摄取的摄取量换算为千卡(kcal)来表示。试验结果，如图5b及5d所示，可观察到给药阿莫地喹及阳性对照组(WY-14，643及罗西格列酮)的高脂诱导肥胖小鼠的食物摄取量与高脂诱导肥胖小鼠的食物摄取量之间无差异。
上述结果显示阿莫地喹具有降低小鼠的体重的效果，其与食物摄取量无关，因此，表示上述阿莫地喹可作为抗肥胖医药品来利用。
实施例6.测定借助阿莫地喹的产热效果
脂肪细胞分为作用于脂肪蓄积的白色脂肪细胞和虽然量少但作用于产热的褐色脂肪细胞。褐色脂肪细胞具有在饭后使身体变暖的饮食诱导性产热作用，若气温下降，则活动量增加并进行产热，从而具有维持体温的功能。由于作为肥胖的实验模型的遗传性肥胖动物的ob/ob小鼠的褐色脂肪细胞功能不理想，因此，若暴露在4℃的低温下，则体温会逐渐下降且4小时左右后死亡。若褐色脂肪细胞的功能不能正常进行，则在日常生活中，由于因热而损失的能量少，因而造成过多的能量蓄积导致发生肥胖的可能性高。因此，在本发明的实施例中，观察了借助给药阿莫地喹的高脂诱导肥胖小鼠的产热能力。
6-1.测定高脂诱导肥胖小鼠的产热能力
在实施例5中设计的实验动物中，以进行14周的高脂饮食小鼠为对象进行4℃的低温试验(cold test)，用于测定产热能力(Spiegelman B.M.et al，.Cell 92:829-839，1998)。以下，对上述测定方法进行详细说明。在使高脂诱导肥胖小鼠组的多个小鼠暴露在4℃的温度之前，测定体温并记录为起始测定温度，在4℃的温度的房间暴露至6小时且每小时测定体温。体温利用小鼠用直肠温度计(testo 925，德国)进行测定。产热测定值表示每小时测定的温度。上述试验结果通过对实验组和对照组各组进行t检验来检验显著性，统计学上具有显著性差异(*p<0.05，***p<0.0005)。
试验结果，如图5所示，确认与高脂肥胖诱导小鼠相比，阿莫地喹给药组高脂肥胖诱导小鼠的体温下降少，产热效果突出。
因此，可从上述结果可知，由于本发明的阿莫地喹通过提高高脂诱导肥胖小鼠的产热活性使以热生成的能量多，因此具有降低肥胖的可能性的效果。
实施例7.测定借助阿莫地喹的小鼠的血糖调节效果
在本实施例中，为了以在实施例5设计的实验动物为对象测定血糖调节效果，进行糖耐量试验和胰岛素耐量试验。
7-1.测定小鼠的口服糖负荷检查
禁食16小时后，以对照及实验进行组为对象口服给药2g/kg的葡萄糖，每隔30分钟测定血中葡萄糖量并测定2小时。血中葡萄糖量测定利用口服葡萄糖耐量试验(OGTT，oralglucose tolerance test)。上述实验结果通过对高脂诱导肥胖小鼠对照组和阿莫地喹、阳性对照组(WY-14，643)及摄取正常饲料小鼠之间的各组进行t检验来检验显著性，统计学上具有显著差异(*p<0.05，**p<0.005，***p<0.0005)。
其结果，如图7a所示，与高脂诱导肥胖小鼠对照组相比，在阿莫地喹给药组中，确认给药葡萄糖2小时后血中葡萄糖迅速下降。具体地，高脂诱导肥胖小鼠对照组的糖负荷2小时后血糖为180.5mg/dl，但是阿莫地喹的血糖为139.1mg/dl。
因此，可知，由于阿莫地喹具有降低血中葡萄糖浓度的优秀的效果，因此包含阿莫地喹作为有效成分的药学组合物可有用地作为成胰岛素抵抗性2型糖尿病预防剂及治疗剂来使用。
7-2.测定小鼠的胰岛素耐量试验
禁食16小时后，以对照及实验进行组动物们为对象向腹腔给药0.5U/kg的胰岛素，每隔30分钟测定血中葡萄糖量并测定2小时。血中葡萄糖量测定利用胰岛素耐量试验(IPITT，intraperitoneal insulin tolerance test)。上述实验结果通过对高脂诱导肥胖小鼠对照组和阿莫地喹、阳性对照组(WY-14，643及罗西格列酮)及摄取正常饲料小鼠间的各组进行t检验来检验显著性，统计学上具有显著差异(*p<0.05，**p<0.005，***p<0.0005)。
其结果，如图7b所示，在高脂诱导肥胖小鼠对照组及实验组中，通过给药胰岛素来测定胰岛素抵抗性的结果，显示在所有组中30分钟时的血糖为最低值，之后慢慢增加。高脂诱导肥胖小鼠对照组在120分钟时血糖上升至正常饲料摄取组，在阳性对照组(WY-14，643)、阿莫地喹给药组中，2小时后血中葡萄糖以低于空腹血糖的水平维持。而且，在具有通过图7c的高脂诱导的胰岛素抵抗性的肥胖小鼠对照组和实验组中给药胰岛素来用早期血糖的用百分比(％)进行表示。测定胰岛素抵抗性的结果显示，在高脂诱导肥胖小鼠和阿莫地喹给药组中，在30分钟时显示最低值，之后慢慢增加。在阳性对照组(罗西格列酮)及正常饲料摄取组中在60分钟时血糖具有最低值，之后慢慢增加。高脂诱导肥胖小鼠对照组在120分钟时血糖上升至初期血糖的70％左右，在正常饲料摄取组、阳性对照组(罗西格列酮)、阿莫地喹给药组中，2小时后血中葡萄糖维持在初期血糖的40～45％左右。
因此，可知，阿莫地喹的摄取具有使胰岛素敏感性增加的作用，可有用的作为胰岛素抵抗性2型糖尿病预防剂或治疗剂来使用。
实施例8.测定借助阿莫地喹的脂肪肝预防效果
脂肪肝的原因在于，除了由于酒精的过多摄取而引起的酒精性脂肪肝之外，可列举高热量和高脂饮食、与单纯糖的摄取相关的营养失衡。尤其，高热量或高脂饮食的持续摄取造成肝中的脂肪合成和分解之间的脂质代谢障碍，从而诱发脂肪肝(Fromenty B.etal.，Mitochondrion 6:1-28，2006)。
为此，在本实施例中，要研究借助阿莫地喹的处理对脂肪肝诱发的影响。
8-1.高脂诱导肥胖小鼠组的组织取样
在实施例5中设计的实验动物中，以脱臼法使供给高脂14周的高脂诱导肥胖小鼠组的小鼠牺牲后，固定于解剖用固定架，利用手术用手术刀切开腹部取出肝。为了防止所取出的肝组织收缩变形，固定于10％的福尔马林溶液。24小时后，在流水下冲洗固定的组织后，通过使用自动组织处理装置(6460B，日本樱花)处理脱水、透明及渗透过程14小时，且石蜡块的制作和冷冻使用自动包埋装置(Tissue-Tex，日本)。通过使用旋转式微切片机以垂直方向以4～5μm的厚度连续切片所制作的石蜡块，来经浮游温水槽和新电过程附着于载玻片。
8-2.观察借助阿莫地喹的脂肪肝预防效果
用苏木精染色切开的组织片后，用自来水冲洗过染色的部分后，通过1％的HCL，70％的A/C溶液中浸渍3～5次来氰化核。之后冲洗是5～10分钟左右充分冲洗，并用细胞质进行对照染色，以使核呈清明的颜色后，在过度的伊红溶液用流水清洗15秒并经脱水和透明过程。通过使用光学显微镜(BX50，日本奥林巴斯)观察各个肝组织，并用安装在显微镜的CCD相机(PM-C35DX，日本奥林巴斯)拍摄各组的组织。
实验结果，如图8所示，确认高脂诱导肥胖小鼠的肝都是脂肪，与此相反，在阿莫地喹给药组高脂诱导肥胖小鼠的肝的情况下，几乎与正常小鼠的肝相同的形状。
因此，从上述结果可知，本发明的阿莫地喹的脂肪肝抑制效果突出。
实施例9.确认根据给药阿莫地喹的肝、肌肉、脂肪组织内过氧化物酶体增殖物激
活受体α活性化的目标基因的表达
据悉，过氧化物酶体增殖物激活受体α通过诱导参与脂肪酸氧化代谢途径的酶的遗传因子的酰基辅酶A氧化酶(acyl-CoA oxidase)、肉毒碱棕榈酰转移酶-1(carnitinepalmitoyl transferase-1)及中链酰基辅酶A脱氢酶(medium chain acyl-CoAdehyrogenase)的表达来降低脂肪酸(fatty acid)合成(Dreyer Christine et al.，Cell，68:879-887，1992)。因此，若测定上述酰基辅酶A氧化酶、肉毒碱棕榈酰转移酶-1及中链酰基辅酶A脱氢酶基因的表达量，则可了解脂肪酸氧化效能。为此，在本实施例中，要研究在肝、肌肉、脂肪组织中给药阿莫地喹对酰基辅酶A氧化酶、肉毒碱棕榈酰转移酶-1及中链酰基辅酶A脱氢酶极影的表达量的影响。
在实施例5中设计的实验动物中，以脱臼法使供给高脂14周的高脂诱导肥胖小鼠组的小鼠牺牲后，固定于解剖用固定架，利用手术用手术刀进行切开取出肝、肌肉、脂肪组织使用各组织，β-肌动蛋白(β-actin)、酰基辅酶A氧化酶、肉毒碱棕榈酰转移酶-1及中链酰基辅酶A脱氢酶的引物碱基序列如下：
β-actin forward：5'-GGG AAG GTG ACA GCA TTG-3'
reverse：5'-ATG AAG TAT TAA GGC GGA AGA TT-3'
ACOX forward：5'-ACA CTA ACA TAT CAA CAA GAG GAG-3'
reverse：5'-CAT TGC CAG GAA GAC CAG-3'
CPT-1 forward：5'-CCA CCT CTT CTG CCT CTA T-3'
reverse：5'-TTC TCA AAG TCA AAC AGT TCC A-3'
mCAD forward：5'-CCG AAG AGT TGG CGT ATG-3'
reverse：5'-AGC AAG AAT CAC AGG CAT T-3'
利用粉碎机粉碎各组织后，利用Trizol提取RNA，并利用逆转录聚合酶链反应(RTPCR，Reverse transcription polymerase chain reaction)合成互补脱氧核糖核酸(cDNA)。作为对照组使用β-肌动蛋白，且为了了解参与根据过氧化物酶体增殖物激活受体α活性化的目标基因及脂肪酸分解的酰基辅酶A氧化酶、肉毒碱棕榈酰转移酶-1及中链酰基辅酶A脱氢酶基因表达量，通过利用各个引物进行实时聚合酶链反应(RT PCR，Real-timepolymerase chain reaction)。(95℃3分钟、<95℃10秒钟、60℃10秒钟、72℃30秒钟>39次、95℃10秒钟、65℃5秒钟)。利用β-肌动蛋白校正酰基辅酶A氧化酶、肉毒碱棕榈酰转移酶-1及中链酰基辅酶A脱氢酶并算出结果值。上述试验结果通过对高脂诱导肥胖小鼠对照组和阿莫地喹及阳性对照组(WY-14，643)小鼠之间的各组进行t检验来检验显著性，统计学上具有显著差异(*p<0.05，**p<0.005，***p<0.0005)。
其结果，如图9a、9b、9c所示，与对照组相比，在给药阿莫地喹的实验组中，确认基因表达量增加大约2～15倍以上。
因此，阿莫地喹的处理在各组织中，使根据过氧化物酶体增殖物激活受体α活性化的目标基因和参与脂肪酸分解的酰基辅酶A氧化酶、肉毒碱棕榈酰转移酶-1及中链酰基辅酶A脱氢酶基因的表达增加，由此看来，意味着阿莫地喹活化过氧化物酶体增殖物激活受体α可调节过氧化物酶体增殖物激活受体α的目标基因，且认为可通过促进脂肪酸氧化来抑制脂肪蓄积。
实施例10.确认借助阿莫地喹给药的脂肪组织内抗炎症的目标基因的表达
脂肪细胞从间充质干细胞(mesenchymal stem cell)及前成脂肪细胞(preadipocyte)分化，对脂质代谢功能、糖代谢功能、进一步对脂肪细胞因子分泌带来变化(Cristina M.Rondinone，Endocrine，29:81-90，2006)。由肥胖患者中增加的肿瘤坏死因子α、单核细胞趋化蛋白-1及诱导型一氧化氮合酶等促进脂肪分化为脂肪细胞的炎症表达，且使其他成人病发病率增加(Tomasz J.Guzik et al.，J Physiol Pharmacol 57:505-528，2006)。据悉，肿瘤坏死因子α为在炎症反应中其重要作用的细胞分泌物质，单核细胞趋化蛋白-1作为炎症性趋化因子，从脂肪细胞分泌，影响肥胖、胰岛素抵抗性、动脉硬化症。并且，据悉，诱导型一氧化氮合酶作为炎症性前成物质促进炎症反应。
因此，若测定上述肿瘤坏死因子α、单核细胞趋化蛋白-1及诱导型一氧化氮合酶基因的表达量，则可掌握抗炎症效能。为此，在本实施例中，要研究阿莫地喹给药对肿瘤坏死因子α、单核细胞趋化蛋白-1及诱导型一氧化氮合酶基因的表达量的影响。
在实施例5中设计的实验动物中，以脱臼法使供给高脂14周的高脂诱导肥胖小鼠组的小鼠牺牲后，固定于解剖用固定架，利用手术用手术刀进行切开取出脂肪组织使用各组织，β-肌动蛋白、肿瘤坏死因子α、单核细胞趋化蛋白-1及诱导型一氧化氮合酶的引物碱基序列如下：
β-actin forward：5'-GGG AAG GTG ACA GCA TTG-3'
reverse：5'-ATG AAG TAT TAA GGC GGA AGA TT-3'
TNFα forward：5'-ATG AGA AGT TCC CAA ATG GC-3'
reverse：5'-TTT GAG AAG ATG ATC TGA GTG TGA G-3'
MCP-1 forward：5'-AAT GAG TAG GCT GGA GAG-3'
reverse：5'-TCT CTT GAG CTT GGT GAC-3'
iNOS forward：5'-GCT TCT GGC ACT GAG TAA-3'
reverse：5'-GGA GGA GAG GAG AGA GAT-3'
利用粉碎机粉碎各组织后，利用Trizol提取RNA，并利用逆转录聚合酶链反应合成互补脱氧核糖核酸。作为对照组使用β-肌动蛋白，且为了了解参与肿瘤坏死因子α、单核细胞趋化蛋白-1及诱导型一氧化氮合酶基因表达量，通过利用各个引物进行实时聚合酶链反应。(95℃3分钟、<95℃10秒钟、60℃10秒钟、72℃30秒钟>39次、95℃10秒钟、65℃5秒钟)。利用β-肌动蛋白校正肿瘤坏死因子α、单核细胞趋化蛋白-1及诱导型一氧化氮合酶并算出结果值。上述试验结果通过对高脂诱导肥胖小鼠对照组和阿莫地喹及阳性对照组(WY-14，643)小鼠之间的各组进行t检验来检验显著性，统计学上具有显著差异(*p<0.05，**p<0.005，***p<0.0005)。
其结果，如图10所示，与对照组相比，在给药阿莫地喹的实验组中，确认基因表达将近下降大约5～40％左右。
因此，阿莫地喹的处理在各组织中抑制参与抗炎症反应的肿瘤坏死因子α、单核细胞趋化蛋白-1及诱导型一氧化氮合酶基因的表达，由此看来，阿莫地喹通过抑制对抗炎症反应起重要作用的多个因子来影响肥胖、胰岛素抵抗性、动脉硬化症。
所述的本发明的说明仅用于例示，对本发明所属领域的普通技术人员而言，可理解在不变更本发明的技术思想或必须的特征下，可容易地转变为其他形态。因此，应理解的是，以上描述的实施例在所有方面都是例示性的，而并不是限制性的。
Claims (11)
1.一种代谢性疾病的预防或治疗用药学组合物，其特征在于，包含由下述化学式1表示的阿莫地喹或其药学上可接受的盐作为有效成分，并均使过氧化物酶体增殖物激活受体γ及过氧化物酶体增殖物激活受体α活性化：
化学式1：
2.根据权利要求1所述的代谢性疾病的预防或治疗用药学组合物，其特征在于，上述代谢性疾病的预防或治疗用药学组合物的每日给药量为8mg/kg至20mg/kg。
3.根据权利要求1所述的代谢性疾病的预防或治疗用药学组合物，其特征在于，上述代谢性疾病为选自由糖尿病、高血糖症、糖耐量受损、肥胖、血脂异常、动脉硬化、高血压、胰岛素抵抗综合征、脂肪肝、心血管疾病及X综合征组成的组中的一种以上。
4.根据权利要求3所述的代谢性疾病的预防或治疗用药学组合物，其特征在于，上述血脂异常为选自由高脂血症、高甘油三酯血症及高胆固醇血症组成的组中的一种以上。
5.根据权利要求1所述的代谢性疾病的预防或治疗用药学组合物，其特征在于，上述代谢性疾病为对过氧化物酶体增殖物激活受体γ活性化产生反应的2型糖尿病。
6.根据权利要求1所述的代谢性疾病的预防或治疗用药学组合物，其特征在于，上述代谢性疾病为选自由对过氧化物酶体增殖物激活受体α活性化产生反应并当使过氧化物酶体增殖物激活受体γ活性化时产生副作用而引起的肥胖、血脂异常，心血管疾病及脂肪肝组成的组中的一种以上。
7.一种代谢性疾病的预防或改善用健康功能食品组合物，其特征在于，包含由下述化学式1表示的阿莫地喹(amodiaquine)或其药学上可接受的盐作为有效成分，并均使过氧化物酶体增殖物激活受体γ及过氧化物酶体增殖物激活受体α活性化：
化学式1：
8.根据权利要求7所述的代谢性疾病的预防或改善用健康功能食品组合物，其特征在于，上述代谢性疾病为选自由糖尿病、高血糖症、糖耐量受损、肥胖、血脂异常、动脉硬化、高血压、胰岛素抵抗综合征、脂肪肝、心血管疾病及X综合征组成的组中的一种以上。
9.根据权利要求8所述的代谢性疾病的预防或改善用健康功能食品组合物，其特征在于，上述血脂异常为选自由高脂血症、高甘油三酯血症及高胆固醇血症组成的组中的一种以上。
10.根据权利要求7所述的代谢性疾病的预防或改善用健康功能食品组合物，其特征在于，上述代谢性疾病为对过氧化物酶体增殖物激活受体γ活性化产生反应的2型糖尿病。
11.根据权利要求7所述的代谢性疾病的预防或改善用健康功能食品组合物，其特征在于，上述代谢性疾病为选自由对过氧化物酶体增殖物激活受体α活性化产生反应并当使过氧化物酶体增殖物激活受体γ活性化时产生副作用而引起的肥胖、血脂异常、心血管疾病及脂肪肝组成的组中的一种以上。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2015-0023442 | 2015-02-16 | ||
| KR20150023442 | 2015-02-16 | ||
| PCT/KR2016/001571 WO2016133352A1 (ko) | 2015-02-16 | 2016-02-16 | 아모디아퀸을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방, 개선, 또는 치료용 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107249588A true CN107249588A (zh) | 2017-10-13 |
Family
ID=56689058
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201680010312.8A Pending CN107249588A (zh) | 2015-02-16 | 2016-02-16 | 包含阿莫地喹作为有效成分的代谢性疾病的预防、改善或治疗用组合物 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10004727B2 (zh) |
| EP (1) | EP3260121A4 (zh) |
| JP (1) | JP6637987B2 (zh) |
| KR (1) | KR101668443B1 (zh) |
| CN (1) | CN107249588A (zh) |
| WO (1) | WO2016133352A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11166949B2 (en) | 2016-04-27 | 2021-11-09 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | NURR1 activation in the treatment of metabolic disorders and as an exercise mimetic |
| WO2018030879A1 (ko) * | 2016-08-12 | 2018-02-15 | 주식회사 노브메타파마 | 아모디아퀸 및 항당뇨 약물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| JP6480630B1 (ja) * | 2018-09-26 | 2019-03-13 | アサヒグループホールディングス株式会社 | 脂肪蓄積抑制剤および血中脂質改善剤 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090181976A1 (en) * | 2006-02-28 | 2009-07-16 | Buschmann Helmut H | Use of Compounds Binding to the Sigma Receptor for the Treatment of Metabolic Syndrome |
| US8440695B2 (en) * | 2005-11-09 | 2013-05-14 | St Jude Children's Research Hospital | Use of chloroquine to treat metabolic syndrome |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090325975A1 (en) * | 2005-07-15 | 2009-12-31 | Helmut H Buschmann | Use of compounds binding to the sigma receptor for the treatment of diabetes-associated pain |
| US9308213B2 (en) | 2010-10-29 | 2016-04-12 | Infirst Healthcare Limited | Solid solution compositions and use in chronic inflammation |
| EP3971178A1 (en) | 2012-03-07 | 2022-03-23 | The McLean Hospital Corporation | Aminoquinoline derivatives and uses thereof |
| US20140011839A1 (en) * | 2012-07-03 | 2014-01-09 | Justice E. OBI | Compositions and methods for treating and inhibiting viral infections |
-
2016
- 2016-02-16 KR KR1020160017960A patent/KR101668443B1/ko active IP Right Grant
- 2016-02-16 US US15/551,310 patent/US10004727B2/en active Active
- 2016-02-16 WO PCT/KR2016/001571 patent/WO2016133352A1/ko active Application Filing
- 2016-02-16 EP EP16752682.1A patent/EP3260121A4/en not_active Ceased
- 2016-02-16 CN CN201680010312.8A patent/CN107249588A/zh active Pending
- 2016-02-16 JP JP2017544360A patent/JP6637987B2/ja active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8440695B2 (en) * | 2005-11-09 | 2013-05-14 | St Jude Children's Research Hospital | Use of chloroquine to treat metabolic syndrome |
| US20090181976A1 (en) * | 2006-02-28 | 2009-07-16 | Buschmann Helmut H | Use of Compounds Binding to the Sigma Receptor for the Treatment of Metabolic Syndrome |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3260121A1 (en) | 2017-12-27 |
| WO2016133352A1 (ko) | 2016-08-25 |
| US10004727B2 (en) | 2018-06-26 |
| KR20160100859A (ko) | 2016-08-24 |
| KR101668443B1 (ko) | 2016-10-28 |
| JP2018507218A (ja) | 2018-03-15 |
| EP3260121A4 (en) | 2018-07-25 |
| JP6637987B2 (ja) | 2020-01-29 |
| US20180042917A1 (en) | 2018-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109640993A (zh) | 包含阿莫地喹及抗糖尿病药物作为有效成分的用于预防或治疗糖尿病的药学组合物 | |
| KR20080106455A (ko) | 대사장애의 조합치료 | |
| CN107249588A (zh) | 包含阿莫地喹作为有效成分的代谢性疾病的预防、改善或治疗用组合物 | |
| CN107441104A (zh) | 人参二醇皂苷Rb组分防治糖尿病并发症及代谢紊乱相关疾病的医药用途 | |
| CN105560612B (zh) | 一种沉香提取物、包含其的药物组合物及其用途 | |
| JP2018516841A (ja) | ジペノサイド７５の抗糖尿病効果 | |
| KR20080091632A (ko) | 뽕잎, 계피 및 포도씨 추출물을 포함하는 혈당강하용조성물 | |
| KR20210005959A (ko) | 대사성 간질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| US11623010B2 (en) | Pharmaceutical carrier in the preparation of an anti-diabetic pharmaceutical composition and methods for treatment | |
| KR101683344B1 (ko) | 카르노식산을 유효성분으로 포함하는 갱년기 증상의 예방 또는 개선용 조성물 | |
| TW202333763A (zh) | 包括咖啡萃取物之餐後抗高血糖組成物 | |
| KR102524408B1 (ko) | 아모디아퀸 및 아르테수네이트계 약물을 유효성분으로 함유하는 제2형 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| KR100542809B1 (ko) | 혈당 강하용 생약 조성물, 이의 제조방법 및 이를포함하는 약학제재 | |
| CN107158026A (zh) | 低酯果胶在防治或辅助治疗糖尿病中的应用 | |
| CN113207799A (zh) | 一种二型糖尿病小鼠快速心衰模型的构建方法 | |
| KR101698270B1 (ko) | 황금 추출물을 포함하는 항당뇨 및 항비만 효과 증진용 조성물 | |
| US20230190682A1 (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating metabolic diseases | |
| KR102666212B1 (ko) | 콜레시스토키닌 및 노난산을 유효성분으로 포함하는 비만 또는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 | |
| KR20230155649A (ko) | 리코칼콘 d 또는 이의 유사체를 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
| KR20240008058A (ko) | Ms-275 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 비알코올성 지방간 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| JP2007277099A (ja) | 高インスリン血症改善剤 | |
| KR20240109410A (ko) | 스트렙토니그린을 유효성분으로 포함하는 암 악액질 예방 또는 개선용 조성물 | |
| CN117137926A (zh) | 鞣酸在制备抑制心肌纤维化药物中的应用 | |
| KR20220010708A (ko) | 대사성 간질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR20210008588A (ko) | 고온고압법제생강 추출물을 포함하는 대사질환 예방 및 치료용 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20171013 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |