KR20240008058A - Ms-275 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 비알코올성 지방간 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 MS-275(entinostat) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간 질환(nonalcoholic fatty liver disease)의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 상기 조성물은 간의 트리글리세리드(triglyceride) 수치를 감소시키고, 간 조직에서 간 지방방울의 크기 및 수를 감소시키며, 미토콘드리아의 생합성을 증가시키거나 미토콘드리아의 지방산 산화를 증가시키는 효과가 있어, 비알코올성 지방간 질환의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다.

Description

MS-275 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 비알코올성 지방간 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물{Composition for preventing, improving or treating nonalcoholic fatty liver disease comprising MS-275 or a pharmaceutically acceptable salt thereof}
본 발명은 MS-275 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 비알코올성 지방간 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
비알코올성 지방간 질환(nonalcoholic fatty acid disease)은 가장 흔한 만성 간질환으로서, 지방산이 트리글리세리드의 형태로 간의 세포 내에 5% 이상 축적된 것으로 정의한다. 병리학적으로는 단순 지방간(simple steatosis)과 염증을 동반한 지방간염(steatohepatitis)으로 분류되는데, 장기간 방치시 지방간염, 간섬유증, 간경변 및 간세포암(hepatocellular carcinoma)까지 진행될 수 있다. 비알코올성 지방간 질환의 환자에서는 간세포에의 지방 침적(fatty deposit), 조직 변성, 염증, 세포 변성, 섬유증, 간경변, 유리 지방산의 증가 등의 특징을 보인다.
전세계적으로 비알코올성 지방간 질환의 유병률은 다양하게 보고되고 있으며, 특별한 간질환의 원인이 없는 정상 성인의 20~30% 정도에서 비알코올성 지방간 질환이 있는 것으로 알려지고 있다. 또한, 우리나라에서는 비알코올성 지방간 질환의 유병률이 약 16~50%로 보고되고 있다.
현재 비알코올성 지방간 질환의 주요 치료 방법은 생활습관 개선에 의해 비만을 개선하는 것이나, 꾸준한 체중 관리와 규칙적인 운동을 실천하는 것이 어렵다는 문제가 있다. 또한, 인슐린 저항성, 산화적 스트레스, 세포사멸 등 여러 병리적 기전이 비알코올성 지방간 질환의 발병에 관여하는 것으로 알려지고 있어, 이들 기전에 작용을 나타내는 많은 치료제들이 개발되고 있으나, 현재까지 치료제로 확립된 약제는 없는 실정이다.
이에 본 발명자들은 비알코올성 지방간 질환의 예방, 개선 또는 치료에 효과가 있는 MS-275의 신규한 용도를 발견함으로써 본 발명을 완성하였다.
한국등록특허 제10-2394681호
본 발명의 목적은 MS-275(entinostat) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간 질환(nonalcoholic fatty liver disease)의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 MS-275(entinostat) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간 질환(nonalcoholic fatty liver disease)의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 MS-275(entinostat) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 간 지방방울(hepatic lipid droplet)의 분해를 촉진하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 MS-275(entinostat) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 TFAM(mitochondrial transcription factor A) 또는 PGC1α(peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha)의 발현 증가를 통해 미토콘드리아의 생합성을 증가시키는 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 MS-275(entinostat) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 PPARα(proliferator-activated receptor alpha), MCAD(medium-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase) 또는 CPT1b(Carnitine palmitoyl transferase I b)의 발현 증가를 통해 미토콘드리아의 지방산 산화를 증가시키는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 MS-275(entinostat) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간 질환(nonalcoholic fatty liver disease)의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 MS-275(entinostat) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간 질환(nonalcoholic fatty liver disease)의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 MS-275(entinostat) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 간 지방방울(hepatic lipid droplet)의 분해를 촉진하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 MS-275(entinostat) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 TFAM(mitochondrial transcription factor A) 또는 PGC1α(peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha)의 발현 증가를 통해 미토콘드리아의 생합성을 증가시키는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 MS-275(entinostat) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 PPARα(proliferator-activated receptor alpha), MCAD(medium-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase) 또는 CPT1b(Carnitine palmitoyl transferase I b)의 발현 증가를 통해 미토콘드리아의 지방산 산화를 증가시키는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 조성물은 간의 트리글리세리드(triglyceride) 수치를 감소시키고, 간 조직에서 간 지방방울의 크기 및 수를 감소시키며, 미토콘드리아의 생합성을 증가시키거나 미토콘드리아의 지방산 산화를 증가시키는 효과가 있어, 비알코올성 지방간 질환의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
도 1a는 마우스 모델에서의 실험 스케줄을 나타낸 것이고, 1b는 마우스의 간(liver) 무게를 측정한 결과이며, 1c는 간(live)의 트리글리세리드 양을 측정한 결과이고, 1d는 간 조직의 H&E(Hematoxylin and Eosin) 염색 결과이고, 1e는 간 조직의 Oil Red O 염색 결과이며, 1f는 혈청의 트리글리세리트, 총 콜레스테롤, AST 및 ALT의 수치를 분석한 결과이다.
도 2a는 LD-5(red) 및 CF405M-컨쥬게이트된 WGA(green)로 표지된 지방방울 및 간동양혈관 내피세포에 대한 생체 내 다광자 공초점 현미경 이미징 결과이고, 2b는 전체 이미지 부피에 대한 LD-5(red) 부피(%)를 분석한 결과이며, 2c는 지방방울의 크기에 따른 분포를 분석한 결과이고, 2d는 혈관 직경을 측정한 결과이다.
도 3a는 간 지방방울의 분해 정도를 투과전자현미경(TEM)을 통해 관찰한 결과이고, 3b는 각각 LD-5(red) 및 BLT(green)로 표지된 간 지방방울 및 리소솜을 공초점현미경 이미징을 통해 관찰한 결과이며, 3c는 MS-275의 투여횟수에 따른 간 지방방울 및 리소솜을 공초점현미경 이미징을 통해 관찰한 결과이고, 3d는 MS-275의 투여시간에 따른 간 지방방울 및 리소솜을 공초점현미경 이미징을 통해 관찰한 결과이며, 3e는 p62 단백질 및 LC3-II/LC-I 단백질을 웨스턴블럿을 통해 분석한 결과이고, 3f는 LIPC(lipase C, hepatic type), PNPLA2(adipose triglyceride lipase), LIPE(hormone-sensitive lipase) 및 MGLL(monoglyceride lipase) mRNA의 발현량을 qRT-PCR을 통해 분석한 결과이며, 3g는 APRT(adenine phosphoribosyltransferase) mRNA의 발현량을 qRT-PCR을 통해 분석한 결과이고, 3h는 AMPK 및 PKA의 발현량을 웨스턴블럿을 통해 분석한 결과이다.
도 4a는 마우스 간 조직의 간 지방방울 및 미토콘드리아를 투과전자현미경(TEM)을 통해 관찰한 결과이고 (LD: 지방방울; M: 미토콘드리아; 및 N: 핵), 4b는 미토콘드리아 둘레를 빨간색 선으로 표시하고 미토콘드리아와 지방방울이 접촉하고 있는 부위를 파란색 선으로 표시한 결과이며 (red: 미토콘드리아; 및 blue: 지방방울 접촉), 4c는 미토콘드리아와 접촉하고 있는 미토콘드리아의 수를 측정한 결과이고, 4d는 미토콘드리아와 지방방울(LD)가 접촉하고 있는 미토콘드리아의 둘레를 측정한 결과이며, 4e는 미토콘드리아와 지방방울(LD)가 접촉하고 있는 지방방울의 둘레를 측정한 결과이며, 4f는 영역 당 미토콘드리아의 함량을 분석한 결과이며, 4g는 TFAM, NRF1, NRF2, PGC1α mRNA의 발현량을 qRT-PCR를 통해 분석한 결과이다.
도 5a는 MPH 세포에서 미토콘드리아의 산소 소비율(OCR)을 측정한 결과이고, 5b는 상대적 지방산 산화율(FAO rate)을 측정한 결과이며, 5c는 지방산 산화 관련 유전자인 PPARα(proliferator-activated receptor alpha), MCAD(medium-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase), CPT1b(Carnitine palmitoyl transferase I b) 및 UCP1(uncoupling protein 1) mRNA의 발현량을 qRT-PCR을 통해 분석한 결과이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 MS-275(entinostat) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간 질환(nonalcoholic fatty liver disease)의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 MS-275는 엔티노스태트(Entinostat)로도 알려진 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 (N-(2-aminophenyl)-4-[N-(pyridine-3-yl)-methoxycarbonyl-aminomethyl]-benzamide)이다.
[화학식 1]
상기 MS-275의 약학적으로 허용가능한 염은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 제조된 염을 의미하며, 당업자에게 공지된 제조방법에 의해 제조된 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 약리학적 또는 생리학적으로 허용되는 하기 무기산과 유기산 및 염기로부터 유도된 염을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
산 부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다. 이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 요오드화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 조성물은 간의 트리글리세리드(triglyceride) 수치를 감소시키는 것일 수 있고, 간 조직에서 간 지방방울의 크기 및 수를 감소시키는 것일 수 있으며, 미토콘드리아의 생합성을 증가시키거나 미토콘드리아의 지방산 산화를 증가시키는 것일 수 있다.
상기 미토콘드리아의 생합성은 TFAM(mitochondrial transcription factor A) 및 PGC1α(peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha)의 발현 증가를 통해 증가되는 것일 수 있다.
상기 미토콘드리아의 지방산 산화는 PPARα(proliferator-activated receptor alpha), MCAD(medium-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase), CPT1b(Carnitine palmitoyl transferase I b) 및 UCP1(uncoupling protein 1)의 발현 증가를 통해 증가되는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 비알코올성 지방간 질환은 고지방 식이에 의해 유발된 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 비알코올 지방간 질환은 비알코올성 지방간(non-alcoholic fatty liver), 지방간증(hepatic steatosis), 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis), 간섬유증(hepatic fibrosis), 간경변(cirrhosis) 및 간세포암(hepatocellular carcinoma)으로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에서 용어, "약학적으로 허용가능한"이란 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다. 상기 담체는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제, 기제, 부형제, 윤활제 등 당업계에 공지된 것이라면 제한없이 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 나아가, 연고제, 로션제, 스프레이제, 패취제, 크림제, 산제, 현탁제, 겔제 또는 젤의 형태의 피부 외용제의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 싸이코트리아 루브라 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명의 용어 "투여"란 적절한 방법으로 개체에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며 상기 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 용어, "개체"란 인간을 포함한 쥐, 생쥐, 가축 등의 모든 동물을 의미한다. 바람직하게는, 인간을 포함한 포유동물일 수 있다.
상기 용어, "약학적으로 유효한 양"이란 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 성별, 연령, 체중, 건강 상태, 질병의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로, 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시에 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 투여는 상기 권장 투여량을 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다.
또한, 본 발명은 MS-275(entinostat) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간 질환(nonalcoholic fatty liver disease)의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 건강기능식품은 통상적인 의미의 식품을 모두 포함할 수 있으며, 기능성 식품 등 당업계에 알려진 용어와 혼용 가능하다.
본 발명의 용어, "기능성 식품"은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명의 용어, "건강기능식품"은 건강보조의 목적으로 특정성분을 원료로 하거나 식품 원료에 들어있는 특정성분을 추출, 농축, 정제, 혼합 등의 방법으로 제조, 가공한 식품을 말하며, 상기 성분에 의해 생체방어, 생체리듬의 조절, 질병의 방지와 회복 등 생체조절기능을 생체에 대하여 충분히 발휘할 수 있도록 설계되고 가공된 식품을 말하는 것으로서, 상기 건강식품용 조성물은 질병의 예방 및 질병의 회복 등과 관련된 기능을 수행할 수 있다.
본 발명의 조성물이 사용될 수 있는 식품의 종류에는 제한이 없다. 아울러, 본 발명의 조성물은 당업자의 선택에 따라 식품에 포함될 수 있는 적절한 기타 보조 성분과 공지의 첨가제를 혼합하여 제조할 수 있다. 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림 류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 본 발명에 따른 추출물 및 이의 분획물을 주성분으로 하여 제조한 즙, 차, 젤리 및 주스 등에 첨가하여 제조할 수 있다.
또한, 본 발명에 적용될 수 있는 식품에는 예컨대, 특수영양식품(예: 조제유류, 영,유아식 등), 식육가공품, 어육제품, 두부류, 묵류, 면류(예: 라면류, 국수류 등), 건강보조식품, 조미식품(예: 간장, 된장, 고추장, 혼합장 등), 소스류, 과자류(예:스낵류), 유가공품(예: 발효유, 치즈 등), 기타 가공식품, 김치, 절임식품(각종 김치류, 장아찌 등), 음료(예: 과실, 채소류 음료, 두유류, 발효음료류 등), 천연조미료(예, 라면스프 등) 등 모든 식품을 포함할 수 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물이 음료의 형태로 사용될 경우에는 통상의 음료와 같이 여러 가지 감미제, 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 외에 본 발명의 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
또한, 본 발명은 MS-275(entinostat) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 간 지방방울(hepatic lipid droplet)의 분해를 촉진하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 MS-275(entinostat) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 TFAM(mitochondrial transcription factor A) 또는 PGC1α(peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha)의 발현 증가를 통해 미토콘드리아의 생합성을 증가시키는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 MS-275(entinostat) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 PPARα(proliferator-activated receptor alpha), MCAD(medium-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase) 또는 CPT1b(Carnitine palmitoyl transferase I b)의 발현 증가를 통해 미토콘드리아의 지방산 산화를 증가시키는 방법을 제공한다.
상기 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 개체의 연령, 체중, 일반건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 목적에 적합한 조성물의 유효량은 전술한 사항을 고려하여 결정하는 것이 바람직하다.
상기 개체는 임의의 포유동물에 적용가능하며, 상기 포유동물은 인간 및 영장류뿐만 아니라, 소, 돼지, 양, 말, 개 및 고양이 등의 가축을 포함한다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 비알코올성 지방간 질환(Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)의 개선 또는 치료 효과
1.1. 비알코올성 지방간 질환 마우스 모델
모든 동물실험은 아주대학교 동물실험윤리위원회의 승인을 받아 수행하였다 (승인번호: 2021-0005). 본 발명에서는 6주령의 수컷 C57BL/6J 마우스(GEM Pharmatechnology, Nanjing, China)를 구매하여 12 시간의 명암 주기 및 22 ± 2 ℃의 온도 조절실에서 자유 식이로 사육하였다. 2주 적응 후, 8주령의 C57BL/6J 마우스를 이용하여 간 지방증을 유도하기 위해, 14주 동안 60% 지방이 포함된 고지방 식이(HFD, D12492; Research Diets Inc., USA)를 공급하였다. 정상 대조군은 10% 지방이 포함된 정상 식이(CD, chow diet, D12450B; Research Diets Inc., USA)를 공급하였다. 이후, 고지방 식이 마우스는 무작위로 다음과 같이 두 그룹으로 나누었다: 고지방 식이 그룹(HFD); 및 고지방 식이에 MS-275가 투여된 그룹(MS-275). 각 그룹에는 고지방 식이 하에 총 5회 격일로 DMSO 또는 MS-275 (10 mg/kg)을 복강내(i.p.) 투여하였다. 총 5회 투여 후에는 마우스를 희생시켜 추가 실험을 수행하였다. 상기 동물실험 스케줄은 도 1a과 같다.
1.2. 간의 무게 및 트리글리세리드의 수치 분석 결과
우선, 고지방 식이에 MS-275가 투여된 그룹(MS-275), 투여되지 않은 그룹(HFD) 및 정상 식이 그룹(CD)에 대한 간(liver) 무게를 비교하는 실험을 수행하였다. 그 결과, 고지방 식이 마우스(HFD)에서는 정상 식이 마우스(CD)에 비해 간 무게가 현저히 증가하였다 (도 1b). 그러나, MS-275가 투여된 그룹(MS-275)에서는 고지방 식이 마우스(HFD)에 비해 간 무게가 유의하게 감소하였다 (도 1b). 또한, 간의 트리글리세리드(triglyceride, 중성지방)를 측정한 결과, 고지방 식이 마우스(HFD)에서는 정상 식이 마우스(CD)에 비해 간의 트리글리세리드가 현저히 증가한 반면, MS-275가 투여된 그룹(MS-275)에서는 고지방 식이 마우스(HFD)에 비해 용량 의존적으로 간의 트리글리세리드가 현저하게 감소한 것을 확인하였다 (도 1c).
1.3. 간 조직의 조직학적 분석 결과
다음으로, H&E(Hematoxylin and Eosin) 염색 및 Oil Red O 염색을 통해 간 조직(liver tissue)에서 지방방울(lipid droplet)의 존재를 확인하는 실험을 수행하였다. 그 결과, 고지방 식이 마우스(HFD)에서는 정상 식이 마우스(CD)에 비해 간 조직에서 지방방울이 증가한 반면, MS-275가 투여된 그룹(MS-275)에서는 고지방 식이 마우스(HFD)에 비해 지방방울이 현저하게 감소하였다 (도 1d 및 1e). 특히, MS-275가 투여된 그룹(MS-275)에서는 투여횟수가 증가할수록 지방방울의 수 뿐만 아니라 지방방울의 크기가 현저히 감소하였음을 확인하였다.
1.4. 혈청의 트리글리세리드, 총 콜레스테롤, AST 및 ALT의 수치 분석 결과
다음으로, 마우스 혈청의 트리글리세리드 및 총 콜레스테롤을 측정하는 실험을 수행하였다. 그 결과, 고지방 식이 마우스(HFD)에서는 정상 식이 마우스(CD)에 비해 트리글리세리드 및 총 콜레스테롤이 현저하게 증가하였다 (도 1f). 반면, MS-275가 투여된 그룹(MS-275)에서는 고지방 식이 마우스(HFD)에 비해 혈청 트리글리세리드의 양이 현저하게 감소하여 정상 식이 그룹과 유사한 수준으로 나타났고, 혈청의 총 콜레스테롤 역시 고지방 식이 마우스(HFD)에 비해 유의하게 감소하였음을 확인하였다 (도 1f). 또한, 간 손상의 대표적인 지표로 사용되는 AST(aspartate-aminotransferase) 및 ALT(alanine-aminotransferase)의 수치를 측정한 결과, MS-275가 투여된 그룹(MS-275)에서는 고지방 식이 마우스(HFD)에서 증가된 AST 및 ALT 수치가 현저하게 감소한 것을 확인하였다 (도 1f).
상기 결과로부터, 본 발명에서는 MS-275가 고지방 식이로 유도된 간 지방증(hepatic steatosis) 및 간 손상(liver injury)과 같은 비알코올성 지방간 질환의 예방, 개선 또는 치료에 현저한 효과가 있음을 확인하였다.
실시예 2. MS-275에 의한 간 지방방울의 분해 패턴 분석
생체 내 다광자 공초점 현미경 이미징(intravital multiphoton confocal microscopy imaging)을 통해 MS-275에 의한 지방방울의 감소가 나타나는 패턴을 확인하는 실험을 수행하였다. 간단히, 지방방울은 생체 내 이미징을 수행하기 30분 전에 100 μM의 LD-5를 정맥 주사로 주입하여 표지되었다. 또한, 간동양혈관 내피세포(liver sinusoid endothelial cell)는 생체 내 이미징을 수행하기 30분 전에 CF405M-컨쥬게이트된 WGA(wheat germ agglutinin, 2.5 mg/kg, Biotium, USA)를 정맥 주사로 주입하여 표지되었다. 마우스 간의 생체 내 이미징을 위한 수술 준비는 기존에 기재된 방법(J. Vis. Exp. (132), e57191)에 따라 수행하였다. 이미징은 MaiTai Deep-See femtosecond-pulsed laser(Spectra-Physics, Santa Clara, CA)가 장착된 수직형 LSM980 공초점 현미경 (Zeiss, Germany)를 이용하여 수행하였으며, 타임랩스 이미징은 2-4시간 동안 2분마다 동일한 위치에서 수행하였다.
그 결과, 앞서 살펴본 결과에서와 유사하게, MS-275가 투여된 그룹에서는 고지방 식이 마우스(HFD)에 비해 지방방울의 크기 및 수를 포함하여 지방방울의 부피가 전체적으로 감소하였다 (도 2a 및 2b). 특히, 지방방울의 크기에 따른 분포를 분석한 결과, 도 2c에 나타낸 바와 같이, MS-275가 투여된 그룹(MS-275)에서는 고지방 식이 마우스(HFD)에 비해 10000 μm3 를 초과하는 큰 크기의 지방방울이 현저하게 감소하였고, 반면, 1000 μm3 내지 10000 μm3 사이의 중간 크기의 지방방울은 3회 주입 시 약간 증가하고 5회 주입 시 다시 감소하였으며, 1000 μm3 이하의 작은 크기의 지방 방울은 유의한 차이가 나타나지 않았다.
또한, anti-WGA 항체 컨쥬게이트의 정맥 주사를 통해 간동양혈관 내피세포의 형광 표지에 의해 미세혈관구조를 분석한 결과, 도 1d에 나타낸 바와 같이, 고지방 식이 그룹(HFD)에서는 정상 식이 그룹(CD)에 비해 혈관 직경이 현저히 감소하여 미세혈관에 심각한 손상을 입었음을 확인하였다. 그러나, MS-275가 투여된 그룹(MS-275)에서는 혈관 직경이 유의하게 회복되었음을 확인하였다.
상기 결과로부터, 본 발명에서는 MS-275가 큰 크기의 지방방울을 작은 크기의 지방방울로 분해하고, 간조직 미세혈관의 손상을 회복시킴으로써, 비알코올성 지방간 질환의 예방, 개선 또는 치료에 현저한 효과가 있음을 확인하였다.
실시예 3. MS-275에 의한 간 지방방울의 분해 기작 분석
투과전자현미경(TEM) 및 공초점현미경 이미징을 통해 MS-275의 투여횟수 및 투여시간에 따른 간 지방방울의 분해 정도를 분석하는 실험을 수행하였다. 지방방울 및 리소솜(lysosome)은 생체 내 이미징을 수행하기 30분 전에 100 μM의 LD-5(red) 및 BLT(green)를 정맥 주사로 주입하여 표지되었다. 그 결과, 앞서 살펴본 결과에서와 같이, MS-275가 투여된 그룹에서는 고지방 식이 그룹에 비해 간 지방방울의 크기가 현저히 감소하였고 (도 3a 내지 3c), 특히, MS-275의 투여횟수가 많을수록 간 지방방울의 크기가 현저히 감소하였음을 확인하였다 (도 3c). 또한, MS-275가 투여된 그룹에서는 간 지방방울 주위에 리소솜이 현저히 증가하였고 (도 3b 및 3c), MS-275의 투여시간에 따른 분석에서도 투여 후 30분에 간 지방방울 주위에 리소솜이 생성된 것을 확인하였다 (도 3d). 이로써, MS-275는 간 지방방울 주위에 리소솜을 증가시켜 간 지방방울을 분해하는 효과가 있음을 확인하였다.
이후, 웨스턴블럿을 통해 MS-275가 오토파지(autophagy) 관련 단백질의 발현량에 변화를 주는지 확인하는 실험을 수행하였다. 그 결과, MS-275가 투여된 그룹에서는 고지방 식이 그룹에 비해 오토파고좀 운반 단백질인 p62의 발현이 감소하였고, LC3-II/LC-I이 증가하였다 (도 3e).
또한, qRT-PCR을 통해 MS-275가 지방분해효소인 LIPC(lipase C, hepatic type), PNPLA2(adipose triglyceride lipase), LIPE(hormone-sensitive lipase) 및 MGLL(monoglyceride lipase) mRNA의 발현량에 변화를 주는지 확인하는 실험을 수행하였다. 그 결과, MS-275가 투여된 그룹에서는 고지방 식이 그룹에 비해 LIPC 및 PNPLA2 mRNA 발현량이 유의하게 증가하였고, LIPE 및 MGLL mRNA 발현량에 유의적인 차이는 없었다 (도 3f).
다음으로, qRT-PCR을 통해 MS-275가 APRT(adenine phosphoribosyltransferase) mRNA의 발현량에 변화를 주는지 확인한 결과, MS-275가 투여된 그룹에서는 고지방 식이 그룹에 비해 APRT mRNA가 유의하게 증가하였다 (도 3g). 또한, 웨스턴블럿을 통해 MS-275가 AMPK 및 PKA 신호전달에 관여하는지 확인한 결과, MS-275가 투여된 그룹에서는 고지방 식이 그룹에 비해 AMPK 및 PKA의 인산화가 유의하게 증가하였음을 확인하였다 (도 3h).
상기 결과로부터, 본 발명에서는 MS-275가 APRT 유전자의 발현 및 내재적 AMP의 양을 증가시켜 AMPK 활성을 유도할 수 있고, AMPK가 지질 대사(lipid metabolism)를 조절하여 간 지방방울을 분해함으로써, 비알코올성 지방간 질환의 예방, 개선 또는 치료에 현저한 효과가 있음을 확인하였다.
실시예 4. MS-275에 의한 미토콘드리아의 생합성 및 함량 증가 효과
간 지방방울은 지방생합성 감소, 지방산 산화 증가, VLDL(very-low-density lipoprotein) 증가 및 리포파지(lipophagy) 증가를 포함하는 여러 대사 경로를 통해 감소되는 것으로 알려져 있다. 이에 MS-275가 상기 메커니즘과 관련되는지 확인하는 실험을 수행하였다. 우선, 투과전자현미경(TEM)을 통해 마우스의 간 조직을 관찰한 결과, 도 4a에 나타낸 바와 같이, 고지방 식이 그룹(HFD)에서는 정상 식이 그룹에 비해 간 지방방울이 현저하게 증가하고, 미토콘드리아의 함량이 현저하게 감소하였다. 반면, MS-275가 투여된 그룹에서는 고지방 식이 그룹(HFD)에 비해 간 지방방울이 현저하게 감소하였고, 미토콘드리아의 함량이 현저하게 증가하였다 (도 4a).
특히, MS-275가 투여된 그룹에서는 많은 수의 지방방울이 미토콘드리아와 접촉하고 있었고, 시간-의존적으로 지방방울 주변 미토콘드리아(PDM, peri droplet mitochondria)가 증가하였다 (도 4b). 이러한 현상은 큰 지방방울 뿐만 아니라 작은 지방방울에서도 관찰되었으며, 큰 지방방울은 여러 개의 미토콘드리아로 둘러싸여 있고, 작은 지방방울은 하나의 미토콘드리아로 삼켜진 것을 관찰하였다. 이러한 현상을 더욱 정확하게 확인하기 위해, 미토콘드리아 주위를 빨간색 선으로 표시하여 미토콘드리아의 수와 둘레를 측정하고, 미토콘드리아와 지방방울이 접촉하고 있는 부위를 파란색 선으로 표시하여 정량하였다.
그 결과, MS-275가 투여된 그룹에서는 고지방 식이 그룹(HFD)에 비해 미토콘드리아와 접촉하고 있는 미토콘드리아의 수가 유의하게 증가하였다 (도 4c). 또한, MS-275가 투여된 그룹에서는 고지방 식이 그룹(HFD)에 비해 시간-의존적으로 지방방울 주변 미토콘드리아(PDM)의 풍부도가 증가하였고 (도 4d 및 4e), 영역 당 미토콘드리아의 함량(mitochondrial content per area, %)이 증가하였음을 확인하였다 (도 4f).
또한, 미토콘드리아 대사 및 생합성에서 전사활성조인자(transcriptional coactivator)로 알려진 TFAM(mitochondrial transcription factor A) 및 PGC1α(peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha)의 발현량을 분석한 결과, MS-275를 처리한 그룹에서는 고지방 식이 그룹(HFD)에 비해 TFAM 및 PGC1α의 발현이 유의하게 증가하였다 (도 4g).
상기 결과로부터, 본 발명에서는 MS-275가 미토콘드리아 생합성을 증가시켜 지방방울 주변 미토콘드리아 뿐만 아니라 미토콘드리아 함량을 증가시킴으로써, 지방방울의 분해 촉진을 통해 비알코올성 지방간 질환의 예방, 개선 또는 치료에 현저한 효과가 있음을 확인하였다.
실시예 5. MS-275에 의한 미토콘드리아의 지방산 산화 증가 효과
MS-275에 의한 비알코올성 지방간 질환의 치료 효과가 미토콘드리아의 지방산 산화(fatty acid oxidation)의 조절에 의한 것인지 확인하기 위해, MPH(mouse primary hepatocytes) 세포에서 미토콘드리아의 지방산 산화율(FAO rate)을 측정하는 실험을 수행하였다. 간단히, MPH 세포에 MS-275를 16시간 동안 전처리한 후, Fatty Acid Oxidation Assay Kit (ab217602; Abcam, Cambridge, UK) 및 Extracellular O2　Consumption Assay kit (ab197243)을 이용하여 지방산 산화율을 측정하였다.
그 결과, MS-275가 처리된 세포주에서는 DMSO가 처리된 대조군에 비해 미토콘드리아의 산소 소비율(OCR, oxygen consumption rate)이 증가하였고, OCR의 AUC(area under the curve) 값도 증가하였다 (도 5a). 또한, MS-275가 처리된 세포주에서는 DMSO가 처리된 대조군에 비해 상대적 지방산 산화율(FAO rate)이 현저하게 증가된 것을 확인하였다 (도 5b).
다음으로, MS-275가 지방산 산화 관련 유전자의 발현에 영향을 주는지 확인하기 위해, 고지방 식이로 유도된 마우스에 MS-275를 처리한 후 qRT-PCR을 통해 지방산 산화 관련 유전자인 PPARα(proliferator-activated receptor alpha), MCAD(medium-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase), CPT1b(Carnitine palmitoyl transferase I b) 및 UCP1(uncoupling protein 1) mRNA의 발현량을 확인하는 실험을 수행하였다. 그 결과, MS-275를 처리한 그룹에서는 고지방 식이 그룹(HFD)에 비해 지방산 산화 관련 유전자인 PPARα, MCAD 및 CPT1b의 발현이 유의하게 증가하였다 (도 5c).
상기 결과로부터, 본 발명에서는 MS-275가 미토콘드리아의 지방산 산화를 증가시킴으로써, 간 지방방울의 분해 촉진을 통해 비알코올성 지방간 질환의 예방, 개선 또는 치료에 현저한 효과가 있음을 확인하였다.

Claims (11)

  1. MS-275(entinostat) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간 질환(nonalcoholic fatty liver disease)의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 간의 트리글리세리드(triglyceride) 수치를 감소시키는 것인, 약학 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 간 조직에서 간 지방방울의 크기 및 수를 감소시키는 것인, 약학 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 미토콘드리아의 생합성을 증가시키거나 미토콘드리아의 지방산 산화를 증가시키는 것인, 약학 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 비알코올성 지방간 질환은 고지방 식이에 의해 유발된 것인, 약학 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 비알코올 지방간 질환은 비알코올성 지방간(non-alcoholic fatty liver), 지방간증(hepatic steatosis), 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis), 간섬유증(hepatic fibrosis), 간경변(cirrhosis) 및 간세포암(hepatocellular carcinoma)으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 약학 조성물.
  7. MS-275(entinostat) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간 질환(nonalcoholic fatty liver disease)의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 비알코올 지방간 질환은 비알코올성 지방간(non-alcoholic fatty liver), 지방간증(hepatic steatosis), 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis), 간섬유증(hepatic fibrosis), 간경변(cirrhosis) 및 간세포암(hepatocellular carcinoma)으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 건강기능식품.
  9. MS-275(entinostat) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 간 지방방울(hepatic lipid droplet)의 분해를 촉진하는 방법.
  10. MS-275(entinostat) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 TFAM(mitochondrial transcription factor A) 또는 PGC1α(peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha)의 발현 증가를 통해 미토콘드리아의 생합성을 증가시키는 방법.
  11. MS-275(entinostat) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 PPARα(proliferator-activated receptor alpha), MCAD(medium-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase) 또는 CPT1b(Carnitine palmitoyl transferase I b)의 발현 증가를 통해 미토콘드리아의 지방산 산화를 증가시키는 방법.
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