KR101304536B1 - 4-하이드록시 타목시펜 유사체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 간질환의 치료 또는 예방용 조성물 - Google Patents
4-하이드록시 타목시펜 유사체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 간질환의 치료 또는 예방용 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101304536B1 KR101304536B1 KR1020110054178A KR20110054178A KR101304536B1 KR 101304536 B1 KR101304536 B1 KR 101304536B1 KR 1020110054178 A KR1020110054178 A KR 1020110054178A KR 20110054178 A KR20110054178 A KR 20110054178A KR 101304536 B1 KR101304536 B1 KR 101304536B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- liver
- composition
- liver disease
- gsk5182
- fatty liver
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
- A23L29/03—Organic compounds
- A23L29/035—Organic compounds containing oxygen as heteroatom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
- A23L29/03—Organic compounds
- A23L29/045—Organic compounds containing nitrogen as heteroatom
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
본 발명은 4-하이드록시 타목시펜 유사체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 간질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 4-하이드록시 타목시펜 유사체인 GSK5182가 간손상 마커인 GOT (glutamyl oxaloacetic transaminase) 및 GPT (glutamyl pyruvate transaminase)의 수치를 감소시켜서 간질환의 예방 및 치료에 효과를 나타낼 수 있는 4-하이드록시 타목시펜 유사체인 GSK5182를 유효성분으로 하는 간질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 4-하이드록시 타목시펜 유사체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 간질환의 예방 또는 치료용 조성물, 상기 조성물을 이용한 간질환의 치료 또는 예방 방법 및 상기 조성물을 포함하는 간질환의 치료 및 예방 또는 개선용 식품조성물에 관한 것이다.
간은 영양소 대사의 중심 역할을 하는 장기로 정상적인 사람의 간은 약 1,500g의 무게를 가지며 간 기능의 이상이 초래되면 생체의 영양소 대사에 문제를 유발하여, 포도당을 글리코겐으로 만들거나 또는 단백질을 알부민으로 전환하거나 불필요한 것을 분해하여 쓸개즙으로 전달하는 등의 간의 기능에 이상이 생긴다. 정신적 휴식을 가질 경우 경미한 간 손상의 경우, 간세포는 다시 복구 될 수 있지만, 바쁜 현대사회에서는 휴식을 취할 여유를 가질 수 없어서 간질환이 가중되기도 한다. 일반적으로 간에 염증이 생기는 간염이 간질환의 대부분을 차지하며, 양상에 따라 급성 간염과 만성 간염, 원인에 따라 바이러스성 간염, 알코올성 간염, 약물성 간염 등으로 나눌 수 있다. 이런 이상으로 유발되는 간질환에는 지방간, 간염, 간경변증, 간암 등이 있다. 운동이나 금주, 식이요법 등과 약물 치료 등을 병행해서 간질환을 치료하고는 있지만, 근본적으로 완전히 치유가 되기는 어렵기 때문에 효과적이고 개선된 간질환 치료제 또는 보호제의 개발이 계속적으로 필요하다.
아울러, 최근 경제발전에 따른 생활수준의 향상으로 인하여 위생환경이 개선되고 식생활의 향상으로 섭취열량 또한 급속한 증가가 이루어지고 있는 반면, 운동은 부족하고 소비되는 열량은 적어 체내에 과도한 영양분의 축적 등으로 인한 각종 성인병의 발생이 증가하고 있다. 이와 같은 성인병 중 특히 지방간은 과도한 지방이나 알코올 섭취, 간의 지방합성 증가, 중성지방 배출 및 연소 감소 등으로 인하여 간에 지방이 축적되어 발생하며, 일반적으로 간에서 축적된 지방의 비중이 5%이상일 때 지방간으로 정의된다.
지방간에서 축적된 지방의 대부분은 중성지방 (triglyceride)이며, 지방간은 크게 과음으로 인한 알코올성 지방간과 비만, 당뇨병, 고지혈증 또는 약물 등으로 인한 비알코올성 지방간으로 나눌 수 있다. 알코올성 지방간은 알코올을 과다 섭취하여 간에 지방 합성이 촉진되고 정상적인 에너지 대사가 이루어지지 않아 발생하게 된다. 일부에서는 지방간이 단순히 간에 지방이 축적되는 현상 정도로 생각하고 있으나, 알코올성 지방간으로 판명된 환자의 50%, 비알코올성 지방간으로 판명된 환자의 30%는 간경변으로 발전한다는 사실을 고려할 때, 지방간은 매우 심각한 간질환의 하나라고 보아야 할 것이다.
특히 알코올성 지방간은 만성 간 질환으로 진행될 수 있는데, 알코올성 지방간의 환자들 중에서 10-35%가 간염으로, 8-20%가 간경변증으로 진행되는 것으로 보고되고 있으며, 비알코올성 지방간 환자에 비하여 알코올성 지방간 환자들이 간경변증을 보다 많이 가지고 있고, 또한 간염으로 진행될 가능성이 높은 것으로 보아, 알코올성 지방간은 더욱 심각한 문제이다.
현재 지방간을 약물학적으로 치료하는데 유용한 약제는 거의 없는 상태이며 운동과 식이요법만이 권장되고 있으나, 실제로 이러한 방법에 의한 지방간의 치료효율은 매우 낮아 유효한 치료제 개발이 요구된다. 지방간이 당뇨병 및 비만상태에서 관찰되는 세포의 인슐린 저항성과 관련성이 있다고 확인되면서 일부 메트폴민 (metformin)과 같은 혈당 강하제가 지방간 치료에 효과가 있는 것으로 보고되었으나, 상기 약물은 간 독성 또는 젖산증과 같은 부작용을 유발한다는 문제점이 있다. 이외에 대체 약물보조요법으로서 베타인 (betaine), 글루큐로네이트 (glucuronate), 메티오닌 (methionine), 콜린 (choline) 및 친지방 (lipotrophic) 제제가 보조적으로 이용되기도 하지만, 이들에 대한 의약학적 근거가 완전히 증명된 것은 아니다. 따라서, 효과가 탁월하면서도 부작용을 유발하지 않는 안전한 지방간 치료제의 개발이 절실한 실정이다.
이에 본 발명자들은 상기와 같은 점을 고려하여 부작용이 없고, 간질환에 효과적인 물질을 찾던 중, 4-하이드록시 타목시펜 유사체인 GSK5182가 간손상 마커인 GOT (glutamyl oxaloacetic transaminase) 및 GPT (glutamyl pyruvate transaminase) 수치를 감소시켜 간질환의 예방 및 치료에 효과를 나타낼 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 4-하이드록시 타목시펜 유사체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 간질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 4-하이드록시 타목시펜 유사체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 간질환의 예방 또는 개선용 식품조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 상기 간질환 치료 또는 예방용 약제학적 조성물을 간질환 발병 또는 발병 가능성이 있는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 간질환의 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1의 4-하이드록시 타목시펜 유사체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 간질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명에서, 상기 4-하이드록시 타목시펜 유사체는 (Z)-4-(1-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}-5-하이드록시-2-페닐펜트-1-에닐)페놀[(Z)-4-(1-{4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl}-5-hydroxy-2-phenylpent-1-enyl)phenol]로 명명되는 화합물이다. 상기 화학식 1의 화합물은 GSK5182로도 불린다. GSK5182는 ERRγ (estrogen-related receptor gamma)의 억제제로 알려져 있으나, 간질환의 질병 치료 용도에 대해 개시된 바는 없으며, 본 발명자들에 의해 최초로 간질환 치료 용도가 있음이 규명되었다.
본 발명에서, GSK5182는 공지된 합성 방법으로 합성하여 사용할 수도 있고, 또는 상업적으로 입수하여 사용할 수도 있다.
본 발명에서, GSK5182는 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 약학 또는 식품학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물로 제조될 수 있다.
약학 또는 식품학적으로 허용 가능한 염으로는 유리산 (free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 수혼화성 유기 용매를 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알콜 (예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산 (maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산 (propionic acid), 젖산 (lactic acid), 글리콜산 (glycollic acid), 글루콘산 (gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산 (glutaric acid), 글루쿠론산 (glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르빈산, 카본산, 바닐릭산, 히드로 아이오딕산 등을 사용할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학 또는 식품학적으로 허용 가능한 금속염을 제조할 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토 금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염 (예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명의 상기 조성물 GSK5182은 ERRγ-특이적 역작용제로서 스테롤조절요소결합단백질1c (SREBP1c; sterol regulatory element binding protein1c)의 발현을 저해하여 간세포에서의 지방합성을 억제할 수 있다.
본 발명의 상기 조성물은 간에서의 지방 축적을 감소시킬 수 있으며, 바람직하게는 알콜성 지방간 또는 비알콜성 지방간의 지방축적을 억제할 수 있다.
본 발명의 상기 조성물 GSK5182은 GOT (glutamyl oxaloacetic transaminase) 및 GPT (glutamyl pyruvate transaminase)의 수치를 감소시킬 수 있다.
본 발명의 GSK5182를 포함하는 조성물은 간에서 스테롤 조절 요소 결합단백질1c(SREBP1c)을 억제시켜서 간질환을 치료 또는 예방할 수 있는 특징이 있다.
본 발명에서 용어 “간질환”이란 본 발명의 조성물에 의해 치료될 수 있는 간질환은 제한없이 포함되나, 그 예로 비알콜성 지방간, 알콜성 지방간, 비바이러스성 만성 간염, 간경변, 만성 간질환, 간암 등이 있을 수 있다. 바람직하게는 비알콜성 지방간, 또는 알콜성 지방간일 수 있다.
본 발명에서 용어, “비바이러스성”이란 알코올성, 비알코올성 (비만, 당뇨병, 고지혈증) 혹은 기타 (독성, 공해, 약물, 신경성, 과로) 원인으로 생기는 병을 말한다.
본 발명에서 용어, “지방간”은 중성지방이 정상적인 경우와는 다르게 간 세포 내에 비정상적으로 침착되어 보이는 현상이 나타난 것을 말한다. 정상 간은 약 5%가 지방조직으로 구성되어 있으며 중성지방, 지방산, 인지질, 콜레스테롤 및 콜레스테롤 에스터가 지방의 주성분이나, 일단 지방간이 발생되면 대부분의 성분이 중성지방으로 대체되며, 중성지방의 양이 간 중량의 5%이상이면 지방간으로 진단된다.
지방간은 간세포 내의 지방대사 장애나 과잉지방을 운반하는 과정에서의 결함 등에 의하여 초래되는 것으로서, 주로 간에서의 지방대사 장애로 인하여 발생한다. 상기 지방간에서 축적된 지방의 대부분은 중성지방 (triglyceride)이며, 지방간은 크게 비만, 당뇨병, 고지혈증, 약물 등으로 인한 비알코올성 지방간과 과음으로 인한 알코올성 지방간으로 나눌 수 있다.
상기 “비알코올성 지방간”알코올 섭취 과거력이 없으면서 지방간을 동반하는 경우를 말하며, 비만, 당뇨, 고지혈증 등 대사성 질환과 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 이러한 비알코올성 지방간에는 단순히 간 내에 지방이 축적된 것 뿐만 아니라, 비알코올성 지방간염 (non-alcoholic steatohepatitis) 또는 말기 섬유화 간질환 등이 여기에 속한다.
“알코올성 지방간”은 알코올을 많이 섭취하게 되어 간에서 지방 합성이 촉진되고 정상적인 에너지 대사가 이루어지지 않아 발생하게 되는 것을 말한다. 알코올은 체내에 저장되지 못하고 간에서 산화작용에 의하여 완전히 없어지게 되는데, 구체적으로 보면, 간에서 알코올은 크게 알코올 탈수소효소 (alcohol dehydrogenase : ADH) 경로, 미소체 알코올 산화체계 (microsomal ethanol oxidizing system : MEOS) 경로 및 카탈라제 (catalase) 경로의 세가지 경로에 의해 대사되어 아세트알데히드로 변환되고, 이는 다시 탈수소효소 (aldehyde dehydrogenase : ALDH)에 의하여 아세트염으로 대사된다. 이때, 아세트알데히드는 독성이 있어 간세포에 손상을 줄 수 있고, 또한 이러한 알코올의 대사 결과 지방산이 많이 만들어져 간에 지방이 축적되게 되는데, 상기와 같은 원인으로 간에 축적된 지방간을 알코올성 지방간이라고 한다. 본 발명의 바람직한 실시예에서는 비알코올성 지방간 외에도 액체 알코올 다이어트를 이용하여 알코올성 지방간이 유도된 마우스에 4-하이드록시 타목시펜 유사체인 GSK5182를 투여한 결과, 지방간이 억제되는 효과를 확인하였다 (도 2 및 도 4).
지방간은 대부분 비만과 관련이 있는 것으로 알려져 있으나, 이외에도 마르거나 정상인 사람에게서도 나타날 수 있는 질환이다. 이와 같은 사실은 지방간이 있는 환자의 40% (32/81)가 정상 체질량 지수를 보였다는 보고에 의해서도 뒷받침 될 수 있다 (Nucl. Med. Mol. Imaging., 40, 243 ~ 248 (2006)). 특히 비만이 아닌 군에서 중성지방이 주요 요소로 작용하는 것으로 보고 (J. Clin. Gastroenterol., 40, 745 ~ 752 (2006))되었으며, 지방간이 있는 환자의 경우 정상군보다 콜레스테롤, 중성지방의 수치가 통계적으로 유의하게 높게 나타나 비만이 아닌 경우에 있어서, 지방간과 중성지방 간의 연관성이 높다는 사실을 보여주고 있다.
본 발명에서 용어, “만성 간질환”이란 “만성 간염”,“간경변”,“간암”을 포함하는 말로써 간경화증이라고도 불리는 “간경변”이란 상당량의 간세포의 상실, 섬유조직의 증식, 재생결절을 특징으로 하는 모든 형태의 간질환을 말한다. 간경변의 주된 원인은 간염 바이러스나 알코올 등이며 각각 항바이러스 치료나 금주/영양공급 등의 치료 방법을 통해서 치료한다. 합병증인 복수 (배에 물이 차는 증상), 정맥류 출혈, 간성혼수 등으로 사망에 이를 수 있다.
본 발명에서 용어, “간암”이란 간경변환자, 알코올 등의 원인에 의한 만성 간질환 환자로부터 생기는 병을 말한다. 전형적인 간종괴가 보이거나 혈액 검사에서 알파태아단백질 (AFP)가 증가되어 있다면 간암으로 진단할 수 있으며 간암 부위를 잘라내는 시술 등으로 치료한다.
이 모든 간질환은 발생 원인은 환자마다 다를 수 있지만, 만성화가 되면 간염, 간경화증, 간암으로 점점 병의 진행이 되므로 GSK5182를 포함하는 조성물이 간에서 간손상 마커인 GOT (glutamyl oxaloacetic transaminase) 및 GPT (glutamyl pyruvate transaminase)의 수치를 감소시켜서 간질환을 치료 또는 예방할 수 있을 것을 시사한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "예방"은 본 발명에 따른 조성물의 투여로 간질환의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 말한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "치료"는 본 발명에 따른 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 말한다.
본 발명의 일 실시예에서는, GSK5182가 ERRγ-특이적 역작용제로서 스테롤조절요소결합단백질1c (SREBP1c; sterol regulatory element binding protein1c)의 발현을 저해하여 간세포에서의 지방합성을 억제함으로써 간질환의 일종인 지방간의 치료 또는 예방에 효과를 나타낼 수 있음을 확인하였다 (도 1).
특히, 본 발명의 실시예에서는 비알콜성지방간 및 알콜성지방간에서의 GSK5182의 역할을 확인하기 위하여 마우스 모델을 이용하여 실험한 결과, 대조군과 비교할 때 지방간을 현저히 억제하는 것을 확인하였다 (도 2 및 도 4). 또한, GSK5182의 투여에 따른 간독성에 대하여 혈액 내 GOT 및 GPT를 분석한 결과, GSK5182 투여군에서 대조군 보다 유의하게 감소하여 거의 정상적인 수준으로 낮추는 것을 확인하여 GSK5182가 비알콜성 및 알콜성 지방간에 의하여 초래된 간 독성에 관해서 뚜렷한 개선효과를 보인다는 것을 확인하였다 (도 3 및 도 5).
본 발명의 바람직한 양태로서, 본 발명의 조성물은 약제학적 조성물이다.
상기 본 발명의 조성물이 약제학적 조성물인 경우 상기 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 상기 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스 (sucrose) 또는 락토오스 (lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있다.
상기 본 발명의 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다.
본 발명에서 용어 "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 상기 화학식 1의 4-하이드록시 타목시펜 유사체 또는 그의 염은 1일 0.0001 내지 100 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 10 mg/kg으로 투여하는 것이 좋다.
본 발명의 간질환 예방제 또는 치료제는, 매일 투여 또는 간헐적으로 투여해도 좋고, 1일당 투여 횟수는 1회 또는 2~3회로 나누어 투여하는 것이 가능하다. 두 유효성분이 각각 단제인 경우의 투여횟수는 같은 횟수여도 좋고, 다른 횟수로 해도 된다. 또한, 본 발명의 조성물은 간질환 질환의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 다른 약물 치료와 병용하여 사용할 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태로서, 본 발명의 조성물은 식품 조성물이다.
즉, GSK5182 또는 이의 염은 간질환의 예방 또는 개선을 목적으로 식품 조성물에 첨가될 수 있다. GSK5182 또는 이의 염을 식품 첨가물로 사용할 경우, GSK5182 또는 이의 염을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적 (예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 GSK5182 또는 이의 염은 원료 조성물 중 0.0001~1 중량%, 바람직하게는 0.001~0.1중량%의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 당 일반적으로 약 0.01~0.04 g, 바람직하게는 약 0.02~0.03 g 이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01~0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다. 그밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 과육의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01~10 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다. 이들 성분들은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 4-하이드록시 타목시펜 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 간질환의 발병 또는 발병가능성이 있는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 간질환 치료 방법을 제공한다.
본 발명에서 용어, "개체"란 간질환이 이미 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미하고 GSK5182 또는 이의 염을 포함하는 조성물을 개체에게 투여함으로써, 상기 질환을 효과적으로 예방 및 치료할 수 있다.
본 발명 화합물의 개별적인 투약의 최적량 및 투약 간격은 치료되고 있는 병의 성질 및 정도, 투여 제형, 경로 및 부위, 그리고 치료되고 있는 특정 환자의 나이와 건강상태에 의해 결정될 것이고, 의사가 궁극적으로 사용될 적절한 투약을 결정할 것이라는 것은 당해 분야의 당업자가 알 수 있을 것이다. 이러한 투약은 적절할 정도로 자주 반복될 수 있다. 부작용이 생긴다면, 보통의 임상 진료에 따라서 투여량 및 빈도를 변경하거나 또는 감소시킬 수 있다.
상기 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 목적하는 바에 따라 복강내 투여, 정맥내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한 상기 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 4-하이드록시 타목시펜 유사체인 GSK5182가 간손상 마커인 GOT (glutamyl oxaloacetic transaminase) 및 GPT (glutamyl pyruvate transaminase)의 수치를 감소시켜서 간질환의 예방 및 치료에 효과적임을 확인함으로써, 4-하이드록시 타목시펜 유사체인 GSK5182를 유효성분으로 포함하는 간질환의 예방 및 치료용 조성물을 제공할 수 있는 효과가 있다. 이는 또한 간질환 예방 또는 개선용 식품 조성물에 응용될 수 있다.
도 1은 293T 세포주에 transient transfection 방법을 통하여 4-하이드록시 타목시펜 유사체인 GSK5182가 ERRγ로 유도되는 SREBP1c의 프로모터의 활성의 저해 (a) 및 rat primary cell에서 ERRγ로 유도되는 SREBP1c의 단백질 발현을 억제 (b)한다는 것을 나타낸 그래프 이다.
도 2는 선천적으로 비알콜성 지방간을 갖고 있는 7주령의 db / db 수컷마우스를 이용하여 대조군 (n=5)에는 vehicle을, GSK5182 투여군에는 GSK5182 40 mg/kg의 농도로 30일간 복강으로 투여한 다음, 간조직을 절취하여 냉동조직절편을 제작하여 Oil-Red O (ORO) 염색을 실시하고, 이미지 분석프로그램을 이용하여 현미경으로 관찰한 전체부위에서 ORO에 붉은 색으로 염색된 부위가 차지하는 비율을 비교분석한 결과, GSK5182의 투여에 의하여 db / db 수컷마우스의 비알콜성 지방간이 뚜렷하게 억제된다는 것을 나타낸 그래프이다.
도 3은 7주령의 db / db 수컷마우스를 이용하여 대조군 (n=5)에는 vehicle을, GSK5182 투여군에는 GSK5182 40 mg/kg의 농도로 30일간 복강으로 투여한 동물들의 혈액 내 GOT (glutamyl oxaloacetic transaminase) (a) 및 GPT (glutamyl pyruvic transaminase) (b)를 비교분석한 결과, GSK5182의 투여한 군에서 유의하게 감소된 것을 나타낸 그래프이다.
도 4는 8주령의 C57BL/6 수컷마우스를 이용하여 농도별 알콜 액체식이 (liquid alcohol diet)에 적응을 시킨 다음, 4주 동안 5.0% 알콜 액체 식이를 공급하면서 마지막 2주 동안 대조군 (n=5)에는 vehicle을, 실험군 (n=5)에는 GSK5182를 40 mg/kg의 농도로 경구로 투여한 다음, 간조직을 절취하여 냉동조직절편을 제작하여 Oil-Red O (ORO) 염색을 실시하고, 이미지 분석프로그램을 이용하여 현미경으로 관찰한 전체부위에서 ORO에 붉은 색으로 염색된 부위가 차지하는 비율을 비교분석한 결과 GSK5182의 투여에 의하여 C57BL/6 마우스를 이용한 알콜성 지방간이 뚜렷하게 억제된다는 것을 나타낸 그래프이다.
도 5은 8주령의 C57BL/6 수컷마우스를 이용하여 농도별 알콜 액체식이 (liquid alcohol diet)에 적응을 시킨 다음, 4주 동안 5.0% 알콜 액체식이를 공급하면서 마지막 2주 동안 대조군 (n=5)에는 vehicle을, 실험군 (n=5)에는 GSK5182를 40 mg/kg의 농도로 경구로 투여한 동물들의 혈액 내 GOT (glutamyl oxaloacetic transaminase) (a) 및 GPT (glutamyl pyruvic transaminase) (b)를 비교 분석한 결과, GSK5182의 투여한 군에서 유의하게 감소된 것을 나타낸 그래프이다.
도 2는 선천적으로 비알콜성 지방간을 갖고 있는 7주령의 db / db 수컷마우스를 이용하여 대조군 (n=5)에는 vehicle을, GSK5182 투여군에는 GSK5182 40 mg/kg의 농도로 30일간 복강으로 투여한 다음, 간조직을 절취하여 냉동조직절편을 제작하여 Oil-Red O (ORO) 염색을 실시하고, 이미지 분석프로그램을 이용하여 현미경으로 관찰한 전체부위에서 ORO에 붉은 색으로 염색된 부위가 차지하는 비율을 비교분석한 결과, GSK5182의 투여에 의하여 db / db 수컷마우스의 비알콜성 지방간이 뚜렷하게 억제된다는 것을 나타낸 그래프이다.
도 3은 7주령의 db / db 수컷마우스를 이용하여 대조군 (n=5)에는 vehicle을, GSK5182 투여군에는 GSK5182 40 mg/kg의 농도로 30일간 복강으로 투여한 동물들의 혈액 내 GOT (glutamyl oxaloacetic transaminase) (a) 및 GPT (glutamyl pyruvic transaminase) (b)를 비교분석한 결과, GSK5182의 투여한 군에서 유의하게 감소된 것을 나타낸 그래프이다.
도 4는 8주령의 C57BL/6 수컷마우스를 이용하여 농도별 알콜 액체식이 (liquid alcohol diet)에 적응을 시킨 다음, 4주 동안 5.0% 알콜 액체 식이를 공급하면서 마지막 2주 동안 대조군 (n=5)에는 vehicle을, 실험군 (n=5)에는 GSK5182를 40 mg/kg의 농도로 경구로 투여한 다음, 간조직을 절취하여 냉동조직절편을 제작하여 Oil-Red O (ORO) 염색을 실시하고, 이미지 분석프로그램을 이용하여 현미경으로 관찰한 전체부위에서 ORO에 붉은 색으로 염색된 부위가 차지하는 비율을 비교분석한 결과 GSK5182의 투여에 의하여 C57BL/6 마우스를 이용한 알콜성 지방간이 뚜렷하게 억제된다는 것을 나타낸 그래프이다.
도 5은 8주령의 C57BL/6 수컷마우스를 이용하여 농도별 알콜 액체식이 (liquid alcohol diet)에 적응을 시킨 다음, 4주 동안 5.0% 알콜 액체식이를 공급하면서 마지막 2주 동안 대조군 (n=5)에는 vehicle을, 실험군 (n=5)에는 GSK5182를 40 mg/kg의 농도로 경구로 투여한 동물들의 혈액 내 GOT (glutamyl oxaloacetic transaminase) (a) 및 GPT (glutamyl pyruvic transaminase) (b)를 비교 분석한 결과, GSK5182의 투여한 군에서 유의하게 감소된 것을 나타낸 그래프이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
재료 및 방법
실시예
1. 화합물의 제조
GSK5182는 HCl 염 형태로 사용하였고, in vivo 실험을 위하여 무균 상태로 여과된 30% PEG-400 수용액에 용해시켜 40 mg/kg의 농도로 제조하여 사용하였다.
실시예
2.
SREBP1c
프로모터 활성 및 단백질발현 분석
GSK5182가 지방합성에 중심적인 역할을 수행하는 스테롤 조절 요소 결합단백질1c (SREBP1c; sterol regulatory element binding protein1c) 유전자 프로모터 활성 저해 및 단백질 발현 억제에 대하여 알아보기 위하여, 293T 세포주에 리포팩틴 (Invitrogen, Carlsbad, CA, U.S.A.)을 이용하여 ERRγ 및 pGL4/hSREBP-luc 등의 플라스미드 DNA를 트랜지언트 트랜스펙션 시킨 다음, GSK5182 처리에 따른 luciferase 발현을 비교 분석하였다. 또한, GSK5182에 의한 SREBP1c 단백질 발현 억제에 대한 실험은 랫트의 간으로 부터 primary hepatocyte를 분리하여 배양하면서 Ad-GFP or Ad-ERRg을 접종하고 GSK5182 처리군과 대조군의 시료의 단백질을 추출한 다음 웨스턴 블릿 방법으로 SREBP1c 단백질의 발현을 비교 분석하였다.
실시예
3: 동물실험
GSK5182의 비알콜성 지방간에 대한 억제 효능을 알아보기 위하여 비만 및 당뇨가 동반되는 비알콜성 지방간 모델인 7주령의 db / db 수컷마우스를 이용하여, 대조군 (n=5)에는 vehicle을, 실험군 (n=5)에는 GSK5182 40 mg/kg의 농도로 30일간 복강으로 투여하였다. 또한, 알콜성 지방간에 대한 GSK5182의 억제 효능을 알아보기 위하여 1 kcal/을 기준으로 에탄올 36%, 지방 35%, 단백질 18% 및 탄수화물이 11%의 조성으로 이루어진 알콜 액체식이 (Lieber-DeCarli Regular Ethanol diet, Dyets Inc)를 8주령의 수컷 C57BL/6 10 마리의 마우스에 0.5%에서부터 5.0%까지 2주 동안 농도 단계별로 알콜 농도를 증가시키면서 적응을 시킨 다음, 이후 4주 동안 5.0% 알콜 액체식이를 공급하면서 마지막 2주 동안 대조군 (n=5)에는 vehicle을, 실험군 (n=5)에는 GSK5182를 40 mg/kg의 농도로 경구로 투여하였다.
실시예
4: 혈액 내
GOT
및
GPT
농도 측정
비알콜성 및 알콜성 지방간 마우스 모델에 GSK5182를 투여한 후 혈액 내 간손상과 관련된 대표적인 지표인 GOT (glutamyl oxaloacetic transaminase)와 글루타밀 피루빅 트랜스아미네이즈 GPT (glutamyl pyruvic transaminase)에 대한 분석을 위하여 각 동물의 안와정맥총 (retro-orbital sinus)으로부터 해파린 (heparin)이 처리된 캐필러리 튜브 (capillary tube)를 이용하여 혈액을 채취한 다음, 3,000 rpm에서 10분 동안 원심 분리하여 상층부의 혈장을 얻어 자동혈액분석기 (Hitachi 7150, Japan)를 이용하여 직접 분석하였다.
실시예
5: 지방간에 대한 병리조직학적 분석
GSK5182의 투여에 따른 비알콜성 및 알콜성 지방간에 대한 병리조직학적인 소견을 분석하기 위하여 실험종료 후, 각 동물들을 희생시킨 다음, 간조직을 절취하여 급속 냉동하여 냉동절편기 (Tissue-Tek, SAKURA, Japan)로 10 두께의 냉동조직절편을 제작하고 Oil-Red O (ORO) 염색하고 헤마토실린으로 대조염색을 실시한 광학현미경으로 관찰하였다. 지방간 조직 소견은 이미지 분석프로그램 (Image Inside, GS media, Korea)을 이용하여 현미경으로 관찰한 전체부위에서 ORO에 염색된 부위가 차지하는 비율을 비교분석하였다.
실시예
6: 통계적 분석
모든 수치는 평균값±표준오차 (S.E.M)로 나타내었다. 평균 값 간의 유의성은 two-tailed unpaired Students t-test 또는 Wilcoxon/Kruskal-Wallis test에 의하여 분석 평가하였다.
결과
실험예
1:
GSK5182
의
SREBP1c
프로모터 활성 및 단백질발현 억제
세포주를 이용한 SREBP1c 유전자 프로모터 활성을 분석한 결과, GSK5182처리에 따라 SREBP1c 유전자 프로모터의 활성이 유의하게 억제되는 것으로 나타났다 (two-tailed unpaired Students t-test, p<0.01) (도 1a). 또한, Rat primary hepatocyte를 이용한 SREBP1c 단백질 발현에 대한 영향을 살펴본 결과, GSK5182 처리에 따라 SREBP1c 단백질 발현이 의미있게 억제되는 것을 확인하였다 (two-tailed unpaired Students t-test, p<0.01)(도 1b). 이와 같은 결과는 GSK5182가 ERRγ의 inverse agonist로서 ERRγ를 억제하게 되어 ERRγ로 유도되는 SREBP1c 유전자의 프로모터의 활성을 저해함으로써 SREBP1c 단백질 발현을 억제하는 것으로 판단되었다.
실험예
2:
GSK5182
의 지방간 억제효능 및 혈액 내
GOT
/
GPT
분석
먼저 본 발명자들은 비알콜성 지방간에 대한 GSK5182의 억제효능을 알아보기 위하여 7주령의 수컷 db / db 마우스에 30일 동안 40 mg/kg 농도의 GSK5182를 복강으로 투여하고 간조직의 냉동절편을 제작하여 지방을 염색시키는 ORO로 염색한 후 병리조직학적인 관찰을 시행한 결과, vehicle을 투여한 대조군의 db / db 마우스의 간조직에서는 대부분의 간세포가 ORO 염색으로 붉은색을 나타내어 지방간이 심한 것으로 관찰된 반면, GSK5182를 투여한 db / db 마우스의 간조직은 ORO로 염색되는 부위가 감소된 것으로 관찰되었으며, 이에 대한 이미지 프로그램을 이용하여 분석한 결과, GSK5182 투여군에서 뚜렷하게 줄어든 것으로 확인되었다 (p<0.05, Wilcoxon/Kruskal-Wallis tests) (도 2). 또한, 알콜성 지방간에 대한 GSK5182의 억제 효능을 관찰하기 위하여 8주령의 C57BL/6 수컷마우스에 2주 동안의 알콜 액체식이 적응기간을 거쳐 이후 4주 동안 5.0% 알콜다이어트 (liquid alcohol diet) 급이를 하면서 마지막 2주 동안 대조군에는 vehicle을, 실험군에는 GSK5182를 40 mg/kg의 농도로 경구투여하고 비알콜성 지방간 실험에서와 마찬가지로 간조직의 냉동절편을 제작하여 ORO 염색에 이어 병리조직학적인 관찰을 시행한 결과, 대조군의 간조직은 알콜성 지방간이 매우 심하게 형성된 것으로 관찰된 반면, GSK5182를 투여한 마우스의 간조직은 지방간이 현저히 줄어든 것으로 나타났으며, 이미지 분석에서도 GSK5182 투여군에서 통계학적으로도 매우 의미 있게 감소된 것으로 관찰되었다 (p<0.05, Wilcoxon/Kruskal-Wallis tests) (도 4).
이와 같은 결과들은 GSK5182가 비알콜성 및 알콜성 지방간을 억제하는 효능이 있다는 것을 명확하게 나타내준 것이라고 판단되었다. 한편, 비알콜성 및 알콜성 지방간 실험에서 사용된 마우스들의 혈액 내 GOT 및 GPT 농도를 측정한 결과, 비알콜성 및 알콜성 지방간 모두 GSK5182를 투여한 실험군에서 대조군과 비교하여 크게 개선된 것으로 나타났다 (도 3 및 도 5)
종합적으로, 이상의 실험 결과들은 GSK5182가 비알콜성 및 알콜성 지방간 마우스 모델에서 간조직의 ERRγ를 억제하고, 이로 인하여 ERRγ로 유도되는 지방합성에 중심적인 역할을 수행하는 전사인자인 SREBP1c 유전자 프로모터의 활성 저해 및 SREBP1c 단백질 발현을 억제함으로서 간질환의 일종인 지방간을 예방 또는 치료할 수 있다는 것을 시사하며 또한 간기능도 크게 개선하여 각종 간질환의 예방 또는 치료에 사용 될 수 있다는 것을 시사하는 것이라고 할 수 있다.
Claims (9)
- 제 1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함하는 것인, 간질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 간질환은 비알콜성 또는 알콜성 지방간인 것인, 간질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제 3항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 간에서의 지방축적을 감소시키는 것인, 간질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제 3항에 있어서, 상기 비알콜성 지방간은 비알코올성 지방간염 또는 말기 섬유화 간질환인 것인, 간질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 간질환은 비바이러스성 만성 간염, 간경변 및 간암으로 이루어진 군에서 선택된 것인, 간질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 하기 특징 중 하나 이상을 갖는 것을 특징으로 하는 간질환의 예방 또는 치료용 조성물:
(i) 혈액에서의 간손상 마커인 GOT (glutamyl oxaloacetic transaminase)의 수치 감소; 및
(ii) GPT (glutamyl pyruvic transaminase)의 수치 감소.
- 제 8항에 있어서, 상기 식품 조성물은 식품학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함하는 것인, 간질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020110054178A KR101304536B1 (ko) | 2011-06-03 | 2011-06-03 | 4-하이드록시 타목시펜 유사체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 간질환의 치료 또는 예방용 조성물 |
PCT/KR2011/010179 WO2012091425A2 (ko) | 2010-12-27 | 2011-12-27 | 4-하이드록시 타목시펜 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 대사증후군 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020110054178A KR101304536B1 (ko) | 2011-06-03 | 2011-06-03 | 4-하이드록시 타목시펜 유사체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 간질환의 치료 또는 예방용 조성물 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20120134939A KR20120134939A (ko) | 2012-12-12 |
KR101304536B1 true KR101304536B1 (ko) | 2013-09-24 |
Family
ID=47903056
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020110054178A KR101304536B1 (ko) | 2010-12-27 | 2011-06-03 | 4-하이드록시 타목시펜 유사체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 간질환의 치료 또는 예방용 조성물 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR101304536B1 (ko) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101564059B1 (ko) | 2011-12-27 | 2015-10-30 | 전남대학교산학협력단 | 4-하이드록시 타목시펜 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 대사증후군 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101497600B1 (ko) * | 2013-02-26 | 2015-03-03 | 전남대학교산학협력단 | 세포 내 병원성 세균 감염증 예방 또는 치료용 조성물 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20070068366A (ko) * | 2004-10-14 | 2007-06-29 | 라보라뚜아르 베쟁 인터네셔널 | 4-히드록시 타목시펜 겔 제제 |
WO2007098090A2 (en) | 2006-02-17 | 2007-08-30 | Novacea, Inc. | Treatment of hyperproliferative diseases with n-oxides of estrogen receptor modulators |
KR20100016333A (ko) * | 2007-04-13 | 2010-02-12 | 유니버시티 오브 테네시 리서치 파운데이션 | 당뇨병을 치료하기 위한 선택적인 안드로겐 수용체 모듈레이터 |
-
2011
- 2011-06-03 KR KR1020110054178A patent/KR101304536B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20070068366A (ko) * | 2004-10-14 | 2007-06-29 | 라보라뚜아르 베쟁 인터네셔널 | 4-히드록시 타목시펜 겔 제제 |
WO2007098090A2 (en) | 2006-02-17 | 2007-08-30 | Novacea, Inc. | Treatment of hyperproliferative diseases with n-oxides of estrogen receptor modulators |
KR20100016333A (ko) * | 2007-04-13 | 2010-02-12 | 유니버시티 오브 테네시 리서치 파운데이션 | 당뇨병을 치료하기 위한 선택적인 안드로겐 수용체 모듈레이터 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101564059B1 (ko) | 2011-12-27 | 2015-10-30 | 전남대학교산학협력단 | 4-하이드록시 타목시펜 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 대사증후군 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20120134939A (ko) | 2012-12-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6619882B2 (ja) | D−プシコースを利用した脂質の吸収抑制および/または排出促進方法 | |
EP3603636A1 (en) | S1pr4-targeting composition for preventing or treating non-alcoholic steatohepatitis | |
JP2019513382A (ja) | 益智抽出物を有効成分として含む高尿酸血症または高尿酸血症関連の代謝障害の予防、改善または治療のための組成物 | |
US9539226B2 (en) | Composition containing serine as an active ingredient for the prevention and treatment of fatty liver diseases, and the use thereof | |
JP6445686B2 (ja) | ジペノサイド75の抗糖尿病効果 | |
JP2008222656A (ja) | 肥満改善および予防用組成物ならびに健康食品 | |
KR101304536B1 (ko) | 4-하이드록시 타목시펜 유사체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 간질환의 치료 또는 예방용 조성물 | |
JP7271693B2 (ja) | ハイドロキノン誘導体を含む肥満又は非アルコール性脂肪肝炎の予防又は治療用薬学組成物 | |
EP3939584A1 (en) | Composition for preventing or treating obesity or lipid-related metabolic disorders | |
JP2022537712A (ja) | 代謝性肝疾患の予防または治療用組成物 | |
JP4824886B2 (ja) | フルクトース吸収阻害剤、組成物、および食品 | |
JP2016528279A (ja) | モノアセチルジアシルグリセロール化合物を有効成分として含有する喘息の予防または治療用組成物 | |
EP3260121A1 (en) | Composition for preventing, alleviating or treating metabolic diseases, containing amodiaquine as active ingredient | |
KR20120112973A (ko) | 비만 또는 제 2형 당뇨의 예방 또는 치료용 조성물 | |
US9226905B2 (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating muscle wasting-related disease comprising diaminodiphenylsulfone or pharmaceutically acceptable salt thereof | |
KR101311534B1 (ko) | 4-하이드록시 타목시펜 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 치료 또는 예방용 조성물 | |
KR101564059B1 (ko) | 4-하이드록시 타목시펜 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 대사증후군 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR100886466B1 (ko) | 신규한 스티그마스테롤 유도체 또는 이의 약학적으로허용가능한 염, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 비만억제 또는 고지혈증 예방 및 치료용 조성물 | |
US20090318552A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising shikonin derivatives from lithospermum erythrorhizo dor treating or preventing diabetes mellitus and the use thereof | |
WO2012091425A2 (ko) | 4-하이드록시 타목시펜 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 대사증후군 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
EP3804705B1 (en) | Pharmaceutical composition for preventing diabetes and use thereof | |
US20100093852A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising shikonin derivatives from lithospermum erythrorhizon for treating or preventing diabetes mellitus and the use thereof | |
KR20150131476A (ko) | 설포라판 유도체를 유효성분으로 함유하는 간질환 예방 및 치료용 조성물 | |
JP6437183B2 (ja) | 肝機能改善剤 | |
KR20230165499A (ko) | 6-디아조-5-옥소-l-노르류신의 비알코올성 지방간 질환 치료 용도 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20160613 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20170724 Year of fee payment: 5 |