JP2005239581A

JP2005239581A - 心筋炎の予防、治療又は改善用組成物

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Publication number: JP2005239581A
Application number: JP2004048436A
Authority: JP
Inventors: Akira Matsumori; 昭松森; Yuji Toriyama; 裕司鳥山; Yasuo Nagata; 保夫永田
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2004-02-24
Filing date: 2004-02-24
Publication date: 2005-09-08

Abstract

【課題】心筋炎の予防、治療又は改善効果に優れる安全な組成物、を提供する。
【解決手段】本発明組成物は、ピクノジェノールを含む心筋炎の予防、治療又は改善用組成物である。本発明組成物は、特にウィルス性心筋炎の予防、治療又は改善のために好適に使用でき、抗ウィルス作用とともに心筋組織壊死及び心筋細胞浸潤を抑制することにより、ウィルス性心筋炎を抑制する。本発明組成物は、製剤の形態とすることができ、また適当な食品に添加して食品組成物とすることもできる。
【選択図】なし

Description

本発明は心筋炎の予防、治療又は改善用組成物及び心筋炎の予防、治療又は改善方法に関する。

心筋炎は、心筋の炎症性病変に基づく心筋障害であり、病因的にはウィルス、細菌等による感染性心筋炎と、膠原病やサルコイドーシス等による非感染性心筋炎に分類される。日常遭遇する心筋炎の殆どはウィルスによるものであり、C型肝炎ウィルス、アデノウィルス、サイトロメガウィルス、コクサッキーBウィルス、エコーウィルス、単純ヘルペスウィルス、パルボウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、ＳＡＲＳウィルス等の様々なウィルス感染が原因となる。
ウイルスが体内に入ると、生体はそれらを排除しようと免疫細胞から種々のサイトカインを分泌する。生体では激しい炎症反応が起こり、過剰な炎症は生体組織まで損傷する。心筋はこれらの反応のターゲットになる。このように、ウイルス感染は急性心筋炎の原因になることが知られている。原因不明の突発性心筋症も殆どがウィルス性心筋炎であると考えられている。
臨床症状は、炎症症状と心症状とからなり、殆ど無症状のものから、心筋症、心筋障害、あるいは心不全や不整脈により急速に死に至るものまで様々である。ウィルス性心筋炎では発熱、咳嗽、咽頭痛などの一般感染症状、下痢、腹痛等の消化器症状が先行し、その後、胸痛、不整脈、アダムストークス症候群等、多彩な心症状が出現する。病理学的には、心筋組織の壊死や心筋細胞の浸潤が認められる。
心筋炎の治療は、通常、抗ウィルス剤などの薬剤を用いて行われる。しかし、このような薬剤の使用は、耐性菌の出現を招いたり、副作用も有することから、長期に亘り使用したり、予防のために使用することは好ましくない。

一方、ピクノジェノールはフランス海岸松の樹皮などの植物材料から抽出される成分であり、オリゴメリックプロアントシアニジン（プロアントシアニジン、シアニジン、プロシアニジンとも呼ばれる）を主成分とし、その他多種類の有機酸を含む、ポリフェノール化合物混合物である。「ピクノジェノール」との名称は、本来、スイスのホーファー・リサーチ社の登録商標であるが、現在は、一般に、フランス海岸松樹皮抽出物に対して使用されている。

ピクノジェノールは、抗炎症剤、抗酸化剤、抗アレルギー剤、抗ウィルス剤、ヒト免疫不全ウィルス感染性疾患治療剤として有用であることが知られている。また、心臓・循環器系に対する生理活性としては、冠動脈の拡張及び血流の増大作用、心筋への血流増大作用を有する。このことからさらに、末梢血管の血流増加作用、鬱血した心筋の血流改善、血管系不整脈の正常化等の作用を示す。その結果、穏やかな脈拍頻度に復する作用、虚血再環流による心障害保護などの活性を示す。

ピクノジェノールの主成分であるプロアントシアニジンの生理活性については、多数の報告があるが、例えば特許文献１には、シアニジンが、ココアから抽出されたプロシアニジンにより、インフルエンザウィルス、リノウィルス、ミクソウィルスなどのウィルス感染のリスクを低下又は予防でき、抗ウィルス剤として有効であることが記載されている。また特許文献１には、プロシアニジンがIL-6の発現及び分泌を抑制することにより抗炎症剤としても有効であることが記載されている。

また特許文献２には、ピクノジェノールが抗炎症剤として有用であることが記載されているが、具体的に炎症の種類については述べられていない。
WO01/45726号公報米国特許第4,698,360号公報

本発明は、心筋炎の予防、治療又は改善効果に優れる安全な組成物を提供することを課題とする。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、フランス海岸松の樹皮等から抽出されるピクノジェノールが心筋炎、特にウイルス性心筋炎の予防、治療及び改善に特に効果的であることを見出した。

本発明は上記知見に基づき完成されたものであり、以下の組成物及び方法を提供する。

項１．ピクノジェノールを含む心筋炎の予防、治療又は改善用組成物。

項２．心筋炎がウィルス性心筋炎である項１に記載の組成物。

項３．組成物が食品組成物である項１又は２に記載の組成物。

項４．ピクノジェノールの含有量が、食品が固形食品の場合に0.01〜１重量％であり、食品が液体又は流動状食品の場合に10mg/100ml〜200mg/100mlである項３に記載の組成物。

項５．ピクノジェノールを含む、心筋炎による心臓組織の壊死及び心筋細胞浸潤の抑制用組成物。

項6．ピクノジェノ―ルを含む、心筋炎による心筋症、心筋障害、あるいは心不全や不整脈の予防、治療又は改善用組成物。

項7．心筋炎がウィルス性心筋炎である項５又は6に記載の組成物。

項8．組成物が食品組成物である項５、６又は７に記載の組成物。

項9．ピクノジェノールの含有量が、食品が固形食品の場合に0.01〜１重量％であり、食品が液体又は流動状食品の場合に10mg/100ml〜200mg/100mlである項8に記載の組成物。

本発明の組成物を投与することにより、心筋炎、特にウィルス性心筋炎を効果的に予防、治療又は改善することができる。本発明組成物は、抗ウィルス作用とともに、心筋組織の壊死及び心筋細胞浸潤などを抑制することにより、心筋炎を予防、治療又は改善することができる。また心筋炎の各種症状である心筋症、心筋障害、あるいは心不全や不整脈を予防、治療又は改善することもできる。

また、本発明組成物の有効成分であるピクノジェノールは植物由来の天然成分であり、健康食品などとして広く食され、また、アメリカではFDAによりGRAS(Generally Recognized As Safe)として認められ、安全であることは確かめられており、心筋炎の治療又は改善用の安全な組成物として使用できとともに、心筋炎の予防用組成物としても使用し易い。

本発明の組成物は、ピクノジェノールを含む心筋炎の予防、治療又は改善用組成物である。特に、ピクノジェノールを有効成分として含む。

本発明における「ピクノジェノール」は、フランス海岸松（学名：PINUS PINASTER）と呼ばれる松の樹皮を溶媒を用いて抽出することにより得られる成分を指す。

ピクノジェノールは、通常、オリゴメリックプロアントシアニジン（プロアントシアニジン、プロシアニジン又はシアニジンとも称される）及び有機酸を含む混合物であり、原料及び抽出方法によりその組成は異なる。

ピクノジェノールの抽出に用いられる溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールのようなアルコール；酢酸エチルエステルのような低級アルキルエステル；その他、エチルエーテル、アセトン、酢酸などの公知の水溶性溶媒を挙げることができる。ピクノジェノールは、特に、エタノールを用いて抽出されたものであることが好ましい。

ピクノジェノールは、上記の方法により得られた抽出液をそのまま用いてもよいが、この抽出液から、例えば、減圧乾燥、凍結乾燥等の公知の乾燥方法により得られた植物エキス乾燥物であってもよい。また、抽出液の濃縮物であってもよい。

またピクノジェノールは、ホーファー・リサーチ株式会社（商品名：Pycnogenol^R）、株式会社東洋新薬（商品名：フラバンジェノール^R）などから市販されており、市販品を使用してもよい。
医薬組成物
本発明の組成物は、薬学的に許容される賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、付湿剤などと配合し、一般的な形態の製剤とされる。

賦形剤としては、公知のものを広く使用でき、例えば、乳糖、ショ糖、ブドウ糖等の各種の糖類；バレイショデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン等の各種デンプン類、；結晶セルロース等の各種セルロース類；無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム等の各種無機塩類等が挙げられる。

結合剤としては、公知のものを広く使用でき、例えば、結晶セルロース、プルラン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等が挙げられる。

崩壊剤としては、公知のものを広く使用でき、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、デンプン、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。

潤沢剤としては、公知のものを広く使用でき、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油などが挙げられる。

付湿剤としては、公知のものを広く使用でき、例えば、ココナッツ油、オリーブ油、ゴマ油、落花生油、大豆リン脂質、グリセリン、ソルビトール等が挙げられる。

製剤形態は、特に限定されず、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、顆粒剤、シロップ剤、トローチ剤、フラッシュメルト錠剤等の経口投与剤；外用剤（経皮パッチ、鼻腔内スプレー剤など）、座剤等の非経口投与剤等などの各種製剤形態を挙げることができる。

製剤中のピクノジェノールの含有量は、投与対象の年齢、性別、症状、製剤の形態、投与経路、期待される効果などにより異なり一概に定めることはできないが、１日投与量が体重１kg当たり、0.1〜10mg程度となる量含まれていることが好ましく、1〜2mg/kg程度となる量含まれていることがより好ましい。例えば、１日３回投与する製剤であれば、１剤中にはこの３分の１量が含まれていればよい。

また製剤とする場合の、組成物中のピクノジェノールの含有比率としては、例えば1〜15重量％程度、好ましくは5〜10重量％程度の比率を挙げることができる。
食品組成物
また本発明の組成物は、ピクノジェノールを食品に添加した食品組成物とすることもできる。食品の種類は特に限定されず、例えば、飲料（炭酸飲料、清涼飲料、乳飲料、アルコール飲料、果汁飲料、茶類、栄養飲料、スープ等）、粉末飲料（粉末ジュース、粉末スープ等）、菓子類（ガム、キャンディー、クッキー、グミ、せんべい、ビスケット、ゼリー等）、パン、麺類、シリアル、調味料（ソース、ドレッシング等）等を例示できる。

本発明の食品組成物は、特定保健用食品、栄養補助食品、病者用食品等として使用できる。

本発明の食品組成物には、必要に応じて、例えば甘味料、着色料、保存料、増粘剤、安定剤、ゲル化剤、糊剤、酸化防止剤、発色剤、漂白剤、防かび剤（防ばい剤）、イーストフード、ガムベース、香料、酸味料、調味料、豆腐用凝固剤、乳化剤、ｐＨ調整剤、かんすい、膨脹剤、栄養強化剤等の食品衛生上許容される食品添加物を適宜添加してもよい。

食品組成物中のピクノジェノールの含有量は、対象の症状、年齢、性別、期待される効果などにより異なるが、１日摂取量が１〜300mg程度となる量含まれていることが好ましく、１日摂取量が50〜200mg程度となる量含まれていることがより好ましい。また食品組成物中のピクノジェノールの含有比率は、食品の種類によっても異なるが、固形食品の場合、0.01〜1重量％程度が好ましく挙げられ、0.02〜0.1重量％がより好ましく挙げられる。また液体食品の場合、10mg/100ml〜200mg/100ml(重量/容量)％程度が好ましく挙げられ、40〜100mg/ml(重量/容量)％がより好ましく挙げられる。
心筋炎の予防、治療又は改善方法
本発明方法は、ヒトにピクノジェノールを投与することにより心筋炎を予防、治療又は改善する方法である。ピクノジェノールは、それ単独で投与することもできるが、上記説明した本発明の医薬組成物又は食品組成物の形態で投与することもできる。

ピクノジェノールの投与量は、投与対象の年齢、性別、症状、製剤の形態、投与経路、期待される効果などにより異なり一概に定めることはできないが、ピクノジェノール単独投与又は医薬組成物の形態で投与する場合、１日投与量を、体重１kg当たり、0.1〜10mg程度とすることが好ましく、50〜300mg程度とすることがより好ましい。また１日当たり１〜５回程度を、製剤形態に従った方法で投与すればよい。

また食品組成物の形態で投与する場合は、１日当たり１〜300mg程度を投与することが好ましく、50〜300mg程度を投与することがより好ましい。
実施例
次に、実施例及び試験例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
製剤例1（錠剤）
ピクノジェノ―ル 12.0
コエンザイムＱ10 2.0
乳糖 20.0
崩壊剤 5.0
珪化微結晶セルロース 59.0
脂肪酸 2.0
100.0（％）

食品組成物例１（飲料）
果糖ブドウ糖液 5.0
人工甘味料 0.01
クエン酸（無水） 0.2
クエン酸三ナトリウム 0.02
フルーツ果汁 0.5
ピクノジェノール 0.05
レモンフレーバー 0.1
精製水適量
100.00(%)

心筋炎治療効果試験
ホーファ社製乾燥ピクノジェノール（0.5）mg、蒸留水（10 ）mlを混合して試験用ピクノジェノール組成物を調製した。

試験動物としてとして４週齢DBA/2マウスの10匹に、１匹当たり、脳心筋炎ウィルス(EMC)の１pfuを腹腔内接種した。ウィルス接種の当日から、毎日１回、上記の試験用ピクノジェノール溶液をピクノジェノールの投与量として0.1mg/kgをゾンデを使用して経口投与し、ウィルス接種日を含めて７日後に心臓を採取した。

同様にして、１群11匹のウィルス接種マウスに、１日１回、ピクノジェノール溶液をピクノジェノール投与量として1.0mg/kgを投与し、ウィルス接種日を含めて７日後に心臓を採取した。

また、対照群の10匹のマウスには、同様にウィルス接種の当日から、蒸留水を経口投与し、ウィルス接種日を含めて７日後に心臓を採取した。

心臓は、フォルマリン固定後、パラフィンに包埋し、ヘマトキシリン、エオジン染色標本及びマッソントリクローム染色標本を作製した。これらの標本をNIHイメージにてコンピューターに画像として取り込み、壊死部分の面積を測定し、標本全面積に占める割合を算出した。また、ヘマトキシリン、エオジン染色標本の画像データを用いて、心筋細胞浸潤部分の面積の割合を算出した。

また、採取した心臓にリン酸緩衝液を加えてホモジナイズし、培養したヒト羊膜細胞に接種することにより、心臓重量当たりのプラーク数（ウィルス量）を測定した。

結果を以下の表１に示す。表１中、aは、t検定においてp＜0.05を有意差ありとした場合に、対照群との間に有意差が認められたことを示す。

表１から、ピクノジェノールは、心筋炎による心臓組織の壊死及び心筋細胞浸潤を効果的に抑制することができ、また心筋内のウィルス数を効果的に減少させ得ることが分かる。このことから、ピクノジェノールを有効成分として含む本発明組成物は、心筋炎、特にウィルス性心筋炎を効果的に予防、治療又は改善できることが分かる。

また本発明の組成物は、抗ウィルス作用とともに、心筋組織の壊死の抑制作用及び心筋細胞浸潤の抑制作用により心筋炎を予防、治療又は改善できることが分かる。

EMCウィルス性心筋炎モデルマウスは、急性期に高頻度で死亡する。また慢性期(生存例）では、ヒトの拡張型心筋症に極めて類似した病理学的所見を呈する。拡張型心筋症は、心室の収縮が極めて悪くなり、心臓が拡張するという重篤な疾患であり、ヒトの心不全の約12％を占める。本発明組成物は、心筋症の進展を抑制し、拡張型心筋症の症状の治療、予防又は改善にも効果的であると考えられる。

また、本発明組成物は、その抗ウィルス作用から、C型肝炎ウィルス、アデノウィルス、サイトロメガウィルス、コクサッキーBウィルス、エコーウィルス、単純ヘルペスウィルス、パルボウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、ＳＡＲＳウィルス感染患者のクオリティオブライフ(QOL)の向上に有用である。

Claims

ピクノジェノールを含む心筋炎の予防、治療又は改善用組成物。
心筋炎がウィルス性心筋炎である請求項１に記載の組成物。
組成物が食品組成物である請求項１又は２に記載の組成物。
ピクノジェノールの含有量が、食品が固形食品の場合に0.01〜１重量％であり、食品が液体又は流動状食品の場合に10mg/100ml〜200mg/100mlである請求項３に記載の組成物。
ピクノジェノールを含む、心筋炎による心臓組織の壊死及び心筋細胞浸潤の抑制用組成物。
ピクノジェノ―ルを含む、心筋炎による心筋症、心筋障害、あるいは心不全や不整脈の予防、治療又は改善用組成物。
心筋炎がウィルス性心筋炎である請求項５又は6に記載の組成物。
組成物が食品組成物である請求項５、６又は７に記載の組成物。
ピクノジェノールの含有量が、食品が固形食品の場合に0.01〜１重量％であり、食品が液体又は流動状食品の場合に10mg/100ml〜200mg/100mlである請求項8に記載の組成物。