KR101913014B1 - 6''-O-갈로일살리드로사이드(6''-O-Galloylsalidroside)를 포함하는 간 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 6''-O-갈로일살리드로사이드를 포함하는 간 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 상기 조성물은 사료섭취량, 체중, 장기 무게 등에 영향을 주지 않으며 독성이 없으면서도, 알코올로 인한 혈액 내 중성지방 및 간 내 중성지방의 축적을 억제하는 효과를 나타내어, 지방간, 간염증, 간섬유화 및 간경변증과 같은 간 질환에 대한 예방 및 치료용 약학 조성물, 또는 지방간, 간염증, 간섬유화 및 간경변증과 같은 간 질환에 대한 예방 또는 개선용 건강기능식품 등으로 유용하게 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 6''-O-갈로일살리드로사이드를 포함하는 간 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 6''-O-갈로일살리드로사이드를 포함하는 지방간, 간염증, 간섬유화 또는 간경변증의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 6''-O-갈로일살리드로사이드를 포함하는 간 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품, 및 6''-O-갈로일살리드로사이드를 개체에 투여하는 단계를 포함하는 간 질환의 예방 또는 치료방법에 관한 것이다.
간은 영양 대사의 중심 역할을 하는 장기로서, 간 기능 이상이 초래되면 생체 내 영양소 대사에 문제가 발생된다. 간 손상이 경미할 경우, 휴식을 통해 간 세포가 다시 회복될 수 있지만, 바쁜 현대 사회에서는 휴식을 취할 여유가 없어 간 질환이 가중되기도 한다. 현재 운동이나 금주, 식이요법 등과 약물 치료를 병행해서 간 질환을 치료하고는 있지만, 근본적으로 완전히 치유가 되기는 어렵기 때문에 효과적이고 개선된 간 질환 치료제 또는 간 보호제의 개발이 계속적으로 필요하다.
비만, 제2형 당뇨병 등, 대사증후군이 일반화하면서 지방간 형성에 의한 간질환이 증가하는 추세다. 간 질환 중 특히 지방간(fatty liver)은 과도한 지방이나 알코올 섭취, 간의 지방합성 증가, 중성지방 배출 및 연소 감소 등으로 인하여 간에 지방이 축적되어 발생하며, 일반적으로 간에서 축적된 지방의 비중이 5%이상일 때 지방간으로 정의된다. 지방간 (steatosis)과 지방간염 (steatohepatitis)는 만성 지방간 질환의 아형으로 간주되며 간경화 (liver cirrhosis), 더 심각하면 간암 (hepatocellular carcinoma: HCC)으로 진행될 수 있다. 지방간에서 축적된 지방의 대부분은 중성지방(triglyceride)이며, 특히 알코올성 지방간은 알코올을 과다 섭취하여 간에 지방 합성이 촉진되고 정상적인 에너지 대사가 이루어지지 않아 발생하게 되고, 병리 생리학적으로 간 내 섬유화 뿐만 아니라 세포사멸, 세포괴사 및 괴사성 염증이 발견된다. 간은 섭취된 에탄올을 대사, 분해(digestion) 및 해독하는 주요 기관으로서, 에탄올 대사의 대부분이 간에서 일어나기 때문이다. 일부에서는 지방간이 단순히 간에 지방이 축적되는 현상 정도로 생각하고 있으나, 지방간 질환은 간의 손상, 염증 그리고 지방 축적을 동반하지만 임상학적으로 임상 증상이 거의 나타나지 않는 침묵질병 (silent disease)으로 불리며, 알코올성 지방간으로 판명된 환자의 50%는 간경변으로 발전한다는 사실을 고려할 때, 지방간은 매우 심각한 간질환의 하나라고 보아야 할 것이다.
아직 지방간에서 간경화로의 진행을 막을 수 있는 치료약제는 개발되어 있지 않은 상태이다. 대사증후군, 고혈압, 심혈관 질환, 제2형 당뇨병과 같은 동반질환에 사용되는 치료제를 대체 치료제로 개발하는 노력이 있지만 부작용이 발견되고 있어 운동과 식이요법을 권장하고 있는 실정이며, 실제로 이러한 방법에 의한 지방간의 치료효율은 매우 낮아 유효한 치료제 개발이 요구되고 있다. 지방간이 당뇨병 및 비만상태에서 관찰되는 세포의 인슐린 저항성과 관련성이 있다고 확인되면서 일부 메트폴민 (metformin)과 같은 혈당 강하제가 지방간 치료에 효과가 있는 것으로 보고되었으나, 상기 약물은 간 독성 또는 젖산증과 같은 부작용을 유발한다는 문제점이 있다. 이외에 인슐린 저항성과 산화스트레스 (Oxidative Stress)를 막는 치료제인 피오글리타존 (pioglitazone)과 아디포넥틴 증진 당뇨병 치료제인 티아졸리디네디온 (thiazolidinedione)이 지방간 질환 환자의 간조직 손상 억제와 더불어 간의 인슐린 민감성을 개선시키는 효과를 나타내 치료제 개발 가능성이 있다는 보고가 있었으나 적정효능농도에서 환자의 치사율에 영향을 줄 수 있는 심각한 유해효과 (severe adverse effecr:SAE)가 나타났다. 그 외에 대체 약물보조요법으로서 베타인 (betaine), 글루큐로네이트 (glucuronate), 메티오닌 (methionine), 콜린 (choline) 및 친지방 (lipotrophic) 제제가 보조적으로 이용되기도 하지만, 이들에 대한 의약학적 근거가 완전히 증명된 것은 아니다. 따라서, 효과가 탁월하면서도 천연물 유래로서 부작용을 유발하지 않는 안전한 지방간 치료제의 개발이 절실한 실정이다.
간 질환 중 간염 (hepatitis)은 간세포 및 간 조직의 염증으로, 주요 원인으로는 과도한 알코올 섭취를 들 수 있다. 알코올성 간염은 평상시 주량을 월등히 초과하는 양의 단시간 음주에 의해 발생하는 급성 간염의 한 형태로서, 폭음 시 장내 점막의 투과성이 증가하는 것으로 알려져 있는데, 이때 장내 세균이 장을 투과하여 문맥혈류로 유입된다. 장내 세균이 분비하는 내독소(endotoxin, lipopolysaccharide, LPS)는 간으로 들어가서 쿠퍼세포 (Kupffer cell)의 표면에 위치한 특이수용체 (Toll-like receptor 4)에 결합한다. 이후 세포내의 신호전달 경로에 의해 TNF-a 등의 사이토카인이 분비되어 간세포의 사멸(apoptosis), 괴사(necrosis), 염증반응을 일으킨다.
알코올성 간염은 면역반응을 주 기전으로 하는데, 경한 경우에는 금주만으로 회복될 수 있으나 중증 알코올성 간염의 경우에는 치료를 받지 않으면 약 40-50%가 사망에 이르는 치명적 질환이다. 이러한 중증 알코올성 간염은 면역반응을 차단하는 치료가 필요하며, 현재 인정되는 치료는 면역반응을 억제하는 스테로이드 제제와 TNF-α 차단제인 펜톡시필린이 사용되고 있다. 특히, 알코올성 간염 치료를 위해 사용되는 스테로이드 제제는 부작용과 금기사항이 많아 현재 펜톡시필린이 주로 사용되고 있지만, 펜톡시필린의 치료 효과가 그다지 만족스럽지 못한 실정이다.
한편, 간 질환 중 간섬유화 (hepatic fibrosis)는 간에서 섬유화가 나타나는 질환을 의미한다. 인체 내에서 간 조직이 여러 가지 스트레스에 의한 손상을 받은 후, 쿠퍼세포(Kupffer cell)로부터 분비된 TGF-β(transforming growth factor beta)를 포함한 여러 사이토카인에 의하여 간성상 세포가 활성화되는데, 분비된 TGF-β는 콜라겐 합성을 촉진시켜 세포외 기질을 축적시켜, 결과적으로 간섬유화를 유발하게 된다. 특히, 단순 지방간에서 섬유화로의 진행은 간 손상뿐만 아니라 면역학적 요소와 유전적인 요소를 포함한다. 면역학적 발병기전의 경로는 hedgehog(HH) 경로로 Hedgehog 관련 단백은 간세포에서 면역반응을 유도하는 신호전달물질로써 hedgehog의 홀성은 자연살해세포(natural killer cells)를 유도하고 간에서 염증성 사이토카인의 증가로 간섬유화를 촉진한다.
간섬유화가 지속될 경우 간경변증 (cirrhosis)이 발생하는데, 지속적 또는 반복적인 미만성 간실질 손상, 섬유조직 증가와 간세포 재생에 의해 재생된 간 결절이나 결절로 형성된 간경변증은 병리학적으로 괴사(necrosis), 염증(inflammation) 및 섬유화(fibrosis)가 수반되는 만성질환이며 간경화로 진행된 환자는 액체저류(fluid retention), 근육감소(muscle wasting), 장출혈(intestinal bleeding), 간 기능상실(liver failure) 등의 임상증상을 보이며 궁극적으로 간경변 합병증, 간암 등의 질환으로 진행되어 사망에 이르게 한다.
초기에 자각증상이 없어 상당히 진행되어서야 발견되기 때문에 간섬유화 및 간경변증을 신속히 진단하고 치료하는 방법을 개발하기 위한 연구가 활발히 진행되고 있다. 예를 들어, 한국등록특허 제1086040호에는 아시아트산 유도체, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 에스테르를 포함하는 간섬유화 및 간경변증 치료제가 개시되어 있고, 한국등록특허 제1135574호에는 N-(2,2-이중치환-2H-크로멘-6-일) 싸이오우레아 유도체를 이용하여 간섬유화, 간경변증 등을 예방 및 치료하는 기술이 개시되어 있으나, 아직 천연물 유래 화합물로서 체내 독성이 없으면서도 간섬유화의 치료 효과를 갖는 물질에 대한 개발이 미흡한 실정이다.
이러한 배경하에서, 본 발명자들은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위해 예의 노력한 결과, 산겨릅나무에서 추출 및 분리될 수 있는 6''-O-갈로일살리드로사이드가 사료섭취량, 체중, 장기 무게 등에 영향을 주지 않으며 세포 독성이 없으면서도, 알코올로 인한 혈액 내 중성지방 및 간 내 중성지방의 축적을 억제하는 효과 등을 나타내어, 지방간, 간염증, 간섬유화 또는 간경변증과 같은 간 질환에 대한 예방 및 치료효과가 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
Kim, Jungi Il et al. 참가시나무 줄기 추출 화합물의 항산화 작용에 대한 연구, 대한약학회, Archives of Pharmacal Research 제31권 3호, 274-278 (2008.03)
본 발명의 하나의 목적은, 6''-O-갈로일살리드로사이드를 포함하는, 간 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
구체적으로, 본 발명의 하나의 목적은 6''-O-갈로일살리드로사이드를 포함하는, 지방간, 간염증, 간섬유화 또는 간경변증의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은, 6''-O-갈로일살리드로사이드를 포함하는, 간 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은, 6''-O-갈로일살리드로사이드를 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 간 질환의 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 하나의 양태는, 6''-O-갈로일살리드로사이드를 포함하는, 간 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에서 "6''-O-갈로일살리드로사이드 (6''-O-Galloylsalidroside)"란 하기 화학식 1로 표시되는 화합물로, C21H24O11의 화학식, 452.41의 분자량을 갖는 물질이다. 산겨릅나무 등에서 추출할 수 있으며, 피리미딘, 메탄올 등의 용매에 용해되는 것으로 알려져 있다. 라디칼 소거 활성과 같은 항산화 활성 등이 알려져 있으나, 간 질환의 예방 또는 치료 효과에 대해서는 알려진 바가 없다.
본 발명의 일 실시예에서는, 상기 6''-O-갈로일살리드로사이드를 마우스에 투여한 결과, 사료섭취량, 체중 및 장기 무게 변화에 영향을 미치지 않음을 확인하여, 세포 독성을 나타내지 않아 안전하게 사용 가능한 천연물 유래 화합물임을 확인하였다 (도 1 내지 도 4).
본 발명에서 "간 질환"은 본 간이 수행하는 여러 가지 기능 중 한 가지 이상의 기능에 문제가 생겨 정상적으로 대사를 수행할 수 없는 것을 말한다.
알코올 등으로 인해 CYP2E1가 증가하면 산화적 스트레스가 유발되고, 그로 인해 유발된 종양괴사인자-알파(TNF-α)가 간세포를 손상시킨다. 손상된 간세포에 의해 아미노 전이 효소(Aminotransferases)인 alanine aminotransferase (ALT)와 aspartate aminotransferase (AST)의 혈중 농도가 증가하게 된다. 따라서, 상기 ALT 및 AST의 혈중 농도를 측정하여, 간 질환의 예방 및 치료 효과, 간 보호 효과를 확인할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 간세포 손상의 지표가 되는 혈중 및 간조직에서의 ALT와 AST 수치를 측정한 결과, 6''-O-갈로일살리드로사이드를 투여한 그룹에서는 대조군에 비해 상기 ALT 및 AST의 수치가 감소하였음을 확인하여 (도 9), 6''-O-갈로일살리드로사이드의 간 보호 효과를 확인하였다.
본 발명에서, 간 질환은 6''-O-갈로일살리드로사이드를 포함하는 조성물을 이용하여 치료될 수 있는 것이라면 제한 없이 포함될 수 있으나, 그 예로 간염증, 간독성, 담즙울체, 지방간, 간섬유화, 간경변증, 간허혈, 알콜성 간 질환, 간농양, 간성 혼수, 간위축증 및 간암일 수 있다. 보다 구체적으로 지방간, 간염증, 간섬유화 또는 간경변증일 수 있다.
본 발명에서 상기 '지방간'은 과도한 지방이나 알코올 섭취, 간의 지방합성 증가, 중성지방 배출 및 연소 감소 등으로 인하여 간에 지방이 축적되어 발생하며, 일반적으로 간에서 축적된 지방의 비중이 5%이상일 때 지방간으로 정의된다. 구체적으로 과도한 알코올 섭취로 인해 발생하는 '알코올성 지방간'은 알코올을 과다 섭취하여 간에 지방 합성이 촉진되고 정상적인 에너지 대사가 이루어지지 않아 발생하게 된다.
본 발명의 일 실시예에서는, 상기 6''-O-갈로일살리드로사이드를 마우스에 투여한 결과, 간에 축적된 지질의 양이 상당히 감소하였음을 육안으로 확인하였을 뿐 아니라 (도 5), 알코올 섭취에 따른 간조직 내 지방 소립 축적량이 현저히 감소함을 확인하였으며 (도 6), 혈액 내 및 간 내 중성지방의 농도가 감소되었음을 확인하여 (도 7), 6''-O-갈로일살리드로사이드는 지방간의 예방 및 치료 효과가 있음을 확인하였다.
본 발명에서 상기 '간염증'은 간세포 및 간 조직의 염증으로, 과도한 알코올 섭취로 인해 간세포의 사멸, 괴사, 염증 반응이 발생하는 질환이다. 간에서 에탄올은 알코올 산화를 촉진시키는 알코올 탈수소효소(ADH)에 의해 약 90%가 아세트알데하이드로 일차 산화되지만, 만성 알코올 섭취시에는 시토크롬 P-450 2E1 (CYP2E1) 효소가 증가하여 metabolic stress가 유도되고, 그 결과 증가된 GSH, GGT가 염증을 일으켜 간세포가 손상된다. 보다 구체적으로, CYP2E1는 MEOS(Microsomal ethanol oxidizing system)의 중심 효소로, 에탄올 산화를 촉진하고, 카탈라아제 및 ADH 경로보다 더욱 심하게 간을 손상시켜, 이로 인해 간염증이 발생되는 것으로 알려져 있다.
상기 '간섬유화'는 간 조직이 다양한 스트레스에 의해 손상을 받아 발생되는 섬유화 질환으로, 지속적으로 발생할 경우 간경변증으로 발전할 수 있다. 상기 간섬유화는, 아교섬유(collagenic fiber), 세망섬유(reticular fiber) 그리고 탄력섬유(elastic fiber)로 구성된 간조직의 단백질 섬유가 알코올에 의해 그 수준이 증가하여, 진행되는 것으로 알려져 있다.
상기 '간경변증'은 만성적인 염증으로 인해 정상적인 간 조직이 재생결절(regenerative nodules) 등의 섬유화 조직으로 바뀌어 간의 기능이 저하되는 것을 의미한다. 특히 상기 간섬유화가 지속될 경우 발생되는 것으로 알려져 있으며, 간경변 합병증, 간암 등의 질환으로 더욱 진행되기도 한다.
본 발명의 일 실시예에서는, Gomori Reticulum을 이용해 세망섬유(reticular fiber)의 간섬유화 진행 정도를 조직염색을 통해 확인한 결과, 6''-O-갈로일살리드로사이드를 투여한 그룹에서는 대조군에 비해 세망섬유의 간섬유화 진행 정도가 상당히 억제되었음을 확인하여 (도 8), 6''-O-갈로일살리드로사이드가 간염증, 간섬유화 및 간경변증에 대한 예방 및 치료 효과가 있음을 확인하였다.
본 발명에서, 상기 간질환의 예방 또는 치료는 간 내 지방 축적 억제, 간 내 지질 대사 관련 유전자의 발현 억제로 이루어질 수 있다.
상기 간 내 지방 축적 억제와 관련하여, 본 발명의 일 실시예에서는, 6''-O-갈로일살리드로사이드를 마우스에 투여한 결과, 간에 축적된 지질의 양이 상당히 감소하였음을 육안으로 확인하였을 뿐 아니라 (도 5), 알코올 섭취에 따른 간조직 내 지방 소립 축적량이 현저히 감소함을 확인하였으며 (도 6), 간 내 중성지방의 농도가 감소되었음을 확인하여 (도 7), 6''-O-갈로일살리드로사이드가 간 내 지방 축적을 억제하여 지방간, 간염증, 간섬유화 또는 간경변증과 같은 간 질환의 예방 및 치료 효과를 나타냄을 확인하였다.
본 발명에서, '간 내 지질 대사 관련 유전자'는 간 세포 내에서 지질 성분을 합성 또는 축적하는 데에 관여하는 유전자를 의미하며, 구체적으로 Fas , ApoB , Cd36 또는 Fabp 등일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. Fas 유전자는 FAS (Fatty acid synthase) 합성에 관여하는 유전자이며, ApoB 유전자는 Apolipoprotein B (ApoB)의 합성에 관여하는 유전자이다. Cd36 유전자는 상기 FAT로도 알려진 CD36 (Cluster of differentiation 36) 합성에 관여하는 유전자이며, Fabp 유전자는 fatty-acid-binding protein (FABP) 합성에 관여하는 유전자이다. 상기 유전자가 관여하여 합성되는 생체 내 단백질은 세포 또는 조직 내 지질 합성, 지질 축적에 관여하므로, 간세포 내에서 상기 유전자를 억제한다면 간 내 지질 축적을 억제할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는, 6''-O-갈로일살리드로사이드를 마우스에 투여한 후 간 내 지질 대사 관련 유전자의 mRNA 발현을 측정하여 비교한 결과, 6''-O-갈로일살리드로사이드가 간 내 지질 대사 관련 유전자인 Fas , ApoB , Cd36 및 Fabp 유전자 발현을 억제하여 (도 10), 간 지질대사와 미토콘드리아 기능에 긍정적인 영향을 끼치고, 결과적으로 지방간, 간염증, 간섬유화, 및 간경변증에 대한 예방 및 치료 효과를 가짐을 확인하였다.
본 발명의 상기 6''-O-갈로일살리드로사이드는 산겨릅나무 유래일 수 있다. 상기 산겨릅나무(Acer tegmentosum Maxim.)는 쌍떡잎식물 무환자나무목 단풍나무과의 낙엽소교목으로, 산저릅나무, 벌나무라고도 한다.
본 발명에서 용어 "예방"은 본 발명의 6''-O-갈로일살리드로사이드를 포함하는 조성물의 투여로 지방간, 간염증, 간섬유화, 간경변증과 같은 간 질환을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 또한, 본 발명에서 사용되는 용어 "치료"는 상기 6''-O-갈로일살리드로사이드를 포함하는 조성물의 투여로 상기 간 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 상기 6''-O-갈로일살리드로사이드를 포함하는 조성물은 상기 성분에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 간 질환을 예방하고 치료하기 위한 통상의 방법에 따라 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 에어로졸, 멸균 주사용액 등의 형태로 제형화가 가능하다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제도 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 포함되며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 사용될 수 있다.
비경구투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등을 포함할 수 있다. 비수성용제와 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일 등과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 담체, 부형제 또는 희석제로는 락토즈, 텍스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오즈, 메틸 셀루로오즈, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오즈, 미정질 셀룰로오즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 플로필히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 이산화규소 등의 광물유 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 구체적인 투여량은 제제화 방법, 환자의 상태 및 체중, 환자의 성별, 연령, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간, 배설 속도, 반응 감응성 등과 같은 요인들에 따라 당업자에 의해 다양하게 선택될 수 있으며, 투여량 및 횟수는 어떠한 면에서든 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있으며, 예를 들어 경구, 정맥, 근육 또는 피하 주사에 의해 투여될 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 또 다른 양태는, 6''-O-갈로일살리드로사이드를 포함하는 간 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 6''-O-갈로일살리드로사이드, 간 질환, 예방에 대해서는 상기 설명한 바와 같다.
본 발명의 용어, “개선”이란, 본 발명의 조성물의 투여로 간 질환이 호전 또는 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 있어서, "건강기능식품"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 말한다. 여기서 “기능성”이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조 가능하며, 상기 제조시에는 당업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 건강기능식품의 제형 또한 건강기능식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품이 취할 수 있는 형태에는 제한이 없으며, 통상적인 의미의 식품을 모두 포함할 수 있고, 기능성 식품 등 당업계에 알려진 용어와 혼용 가능하다. 아울러 본 발명의 건강기능식품은 당업자의 선택에 따라 식품에 포함될 수 있는 적절한 기타 보조성분과 공지의 첨가제를 혼합하여 제조할 수 있다. 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 동물을 위한 사료로 이용되는 식품도 포함한다.
본 발명의 실시 예에서는 상기 6''-O-갈로일살리드로사이드를 마우스에 처리한 결과, 사료섭취량, 체중 및 장기 무게 변화에 영향을 미치지 않고 세포 독성을 나타내지 않으면서도 (도 1 내지 도 4), 간에 축적된 지질 및 중성지방의 양을 감소시키며 (도 5 내지 도 7), 세망섬유의 간섬유화 진행 정도를 억제함을 확인하였으며 (도 8), 혈중 AST 및 ALT의 농도를 감소시키고 (도 9), 간 내 지질 대사 관련 유전자의 발현을 억제하였으므로 (도 10), 6''-O-갈로일살리드로사이드를 포함하는 조성물은 간 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품으로 활용할 수 있음을 확인하였다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 또 다른 양태는, 6''-O-갈로일살리드로사이드를 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 간 질환의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
상기 6''-O-갈로일살리드로사이드, 간 질환, 예방, 및 치료는 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명에서 사용되는 용어, "개체"란, 간 질환이 발병되었거나 발병할 가능성이 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미할 수 있다. 상기 동물은 인간뿐만 아니라 이와 유사한 증상의 치료를 필요로 하는 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개, 고양이 등의 포유동물일 수 있다. 또한 인간을 제외한 동물을 의미할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서 사용된 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 본 발명의 약학 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다.
본 발명의 상기 예방 또는 치료 방법은 구체적으로, 간 질환이 발병하였거나 발병할 위험이 있는 개체에 상기 조성물을 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 간 질환 예방 또는 치료용 조성물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여시 피부 외용 또는 복강 내 주사, 직장 내 주사, 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사 주입방식을 선택할 수 있다. 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양할 수 있다.
본 발명의 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하며, 일일 투여량은 본 발명의 혼합 추출물의 양을 기준으로 0.0001 mg/kg 내지 100 mg/kg일 수 있으며, 구체적으로 0.001 mg/kg 내지 10 mg/kg일 수 있으며, 하루 1회 내지 6 회 투여될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 실시예에서는 상기 6''-O-갈로일살리드로사이드를 마우스에 처리한 결과, 사료섭취량, 체중 및 장기 무게 변화에 영향을 미치지 않고 세포 독성을 나타내지 않으면서도 (도 1 내지 도 4), 간에 축적된 지질 및 중성지방의 양을 감소시키며 (도 5 내지 도 7), 세망섬유의 간섬유화 진행 정도를 억제함을 확인하였으며 (도 8), 혈중 AST 및 ALT의 농도를 감소시키고 (도 9), 간 내 지질 대사 관련 유전자의 발현을 억제하였으므로 (도 10), 6''-O-갈로일살리드로사이드를 포함하는 조성물을 개체에 투여할 경우, 간 질환의 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있음을 확인하였다.
본 발명의 6''-O-갈로일살리드로사이드를 포함하는 조성물은 사료섭취량, 체중, 장기 무게 등에 영향을 주지 않으며 독성이 없으면서도, 알코올로 인한 혈액 내 중성지방 및 간 내 중성지방의 축적을 억제하는 효과를 나타내어, 지방간, 간염증, 간섬유화 및 간경변증 에 대한 예방 및 치료용 약학 조성물, 또는 지방간, 간염증, 간섬유화 및 간경변증에 대한 예방 또는 개선용 건강기능식품 등으로 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은, 알코올성 지방간 유도 마우스 및 대조군 마우스의 체중 변화를 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 2는, 알코올성 지방간 유도 마우스 및 대조군 마우스의 음식 섭취량 변화를 시간에 따라 나타낸 그래프이다.
도 3은, 알코올성 지방간 유도 마우스 및 대조군 마우스의 총 음식 섭취량을 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 4는, 알코올성 지방간 유도 마우스 및 대조군 마우스의 적출된 기관 (간, 지라, 신장, 및 부고환 지방)의 무게를 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 5는, 알코올성 지방간 유도 마우스 및 대조군 마우스를 해부하여, 간의 지방 축적 정도를 육안으로 관찰한 사진이다.
도 6은, 알코올성 지방간 유도 마우스 및 대조군 마우스의 간 조직 내 중성지방 축적 정도를 H&E 염색 및 Oil Red O 염색법으로 확인한 사진이다.
도 7은, 알코올성 지방간 유도 마우스 및 대조군 마우스의 혈액 및 간 조직 내 중성지방 농도를 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 8은, 알코올성 지방간 유도 마우스 및 대조군 마우스의 간섬유화의 진행 정도를 조직 염색으로 확인한 사진이다.
도 9는, 알코올성 지방간 유도 마우스 및 대조군 마우스의 ALT와 AST 수치를 각각 혈액 생화학적 분석으로 확인한 그래프이다.
도 10은, 간 내 지질대사 관련 유전자의 발현 정도를 비교한 그래프이다.
도 2는, 알코올성 지방간 유도 마우스 및 대조군 마우스의 음식 섭취량 변화를 시간에 따라 나타낸 그래프이다.
도 3은, 알코올성 지방간 유도 마우스 및 대조군 마우스의 총 음식 섭취량을 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 4는, 알코올성 지방간 유도 마우스 및 대조군 마우스의 적출된 기관 (간, 지라, 신장, 및 부고환 지방)의 무게를 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 5는, 알코올성 지방간 유도 마우스 및 대조군 마우스를 해부하여, 간의 지방 축적 정도를 육안으로 관찰한 사진이다.
도 6은, 알코올성 지방간 유도 마우스 및 대조군 마우스의 간 조직 내 중성지방 축적 정도를 H&E 염색 및 Oil Red O 염색법으로 확인한 사진이다.
도 7은, 알코올성 지방간 유도 마우스 및 대조군 마우스의 혈액 및 간 조직 내 중성지방 농도를 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 8은, 알코올성 지방간 유도 마우스 및 대조군 마우스의 간섬유화의 진행 정도를 조직 염색으로 확인한 사진이다.
도 9는, 알코올성 지방간 유도 마우스 및 대조군 마우스의 ALT와 AST 수치를 각각 혈액 생화학적 분석으로 확인한 그래프이다.
도 10은, 간 내 지질대사 관련 유전자의 발현 정도를 비교한 그래프이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1:
실험 동물
준비 및 알코올성 지방간 동물모델 (
NIAAA
model)의 구축
효능평가에 사용된 동물은 8주령의 C57BL/6N 마우스를 대한바이오링크에서 구매하였고 홍천메디칼허브연구소의 동물 사육실 (상대온도 23±2°C, 상대습도 50 ± 5%, 12 h light-dark cycle)에서 7일간의 검역 및 순화를 거친 동물 중 비정상소견이 관찰되지 않은 수컷 18마리를 선발하여 사용하였다.
알코올성 지방간 동물모델은 미국 국립보건원 (National Institutes of Health: NIH) 산하, 미국 국립 알코올 남용 및 알코올 중독연구소 (National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism: NIAAA)에서 제시한 알코올성 지방간 동물모델을 사용하였다.
액상 사료 적응기간으로서, 대조군은 Lieber-DeCarli’82 control liquid diet (F1259SP, Bio-serv), 알코올 투여 그룹은 Lieber-DeCarli’82 ethanol liquid diet (F1258SP, Bio-serv)를 Liquid diet feeding tube (9019, Bio-serv)를 사용하여 제한 급이 하였고, 매일 오후 3시에서 5시 사이의 정해진 시간에 새로운 사료로 교체하였다.
5일간의 액상사료 적응 기간 후에 10일간 1 mg/kg의 6''-O-갈로일살리드로사이드(시험물질)를 경구투여하고, 5% 알코올 액상 사료를 급이 하였다. 11일째 오전 7시부터 9시 사이에, 알코올을 투여하지 않는 군 (이하, Pair-fed 그룹)은 45%의 maltose dextrin solution을 경구 투여 하였으며, 5% 액상사료 투여군 (이하, EtOH-fed 그룹) 및 시험물질 투여군(이하, EtOH+D 그룹)은 31.5%의 에탄올을 경구 투여하였다.
실시예
2: 분석 지표 및 분석 방법
2-1. 마우스 및 적출 장기의 체중 측정
알코올성 지방간 유도 마우스에서 시험물질 투여에 따른 체중 변화를 평가하기 위하여 매일 1회씩 체중계(AND FX-2000i, Korea)를 이용하여 측정하였고 체중 측정 전 절식은 시행하지 않았다. 또한, 하기 실시예 2-3의 기재에 따라 적출된 장기 (간, 지라, 신장, 부고환 지방)의 무게 변화를 평가하기 위해 적출 후 그 무게를 측정하였다.
2-2. H&E (
Hematoxylin
& Eosin) 염색
간조직의 전체적인 형태, 간조직 내 지질 축적 정도를 관찰하기 위하여 H&E (Hematoxylin & Eosin) 염색을 실시하였다. 구체적으로, Harris hematoxylin 염색용액으로 5분간 핵을 먼저 염색한 후 Eosin 용액으로 대조염색을 실시하였다.
2-3. 마우스의 혈액 채취
,
조직 및 장기 적출
,
지질 추출
시험물질 투여로부터 9시간 경과 후 isoflurane 흡입 마취 하에서 마우스의 혈액을 채취하여 생화학적 분석을 실시하였다. 구체적으로, 알코올성 지방간 유도 마우스의 혈액학적 분석은 생화학분석기 (Kornelab20XT, Thermo, USA)를 이용하여 측정하였다.
또한, 시험물질 투여로부터 9시간 경과 후 isoflurane 흡입 마취 하에서 간조직, 부위별 장기 또는 조직(epididymal fat, spleen, Kidney)을 부위별로 적출하였다. 간세포는 상기 H&E 염색을 통해 핵과 세포질을 염색하여 지방축적의 정도를 관찰하고, 기타 다른 기관은 그 무게 변화를 관찰하여, 독성 및 체지방 감량 효과를 평가하였다.
2-4.
Gomori
Rediculum
염색
세망섬유외 존재하는 호은성 물질은 제거하고 조직을 감작반응시키고 은용액 침투시키는 도은법을 이용하여 조직내, 세망섬유 (reticulin fiber)를 염색하였다.
2-5.
간조직
동결 절편 및 Oil Red O 염색
분리한 간조직은 10% NBF로 고정시킨 후, 30% sucrose 용액에 침윤 시켰다. PBS solution에 수세한 후 물기를 제거하고 동결조직 포매제인 Optical cutting temperature (O.C.T) compound (SAKURA, U.S.A)에 고정시켜 동결조직 block을 만들었다. 간조직은 cryostat (Leica)을 이용하여 7 ㎛ 두께로 잘라 슬라이드에 신속히 붙인 후 -70 deep freezer에서 슬라이드를 보관하였다. 5 g/l의 Oil-red-O (Sigma, U.S.A) powder를 100％ propylene glycol에 넣어 가열하고 Watman fiter를 이용하여 여과하였다. 실온에서 하루 동안 방치하고 filtering 후 염색에 사용하였다. -70 deep freezer에 보관하고 있던 슬라이드는 실험 직전 꺼내어 실온에서 1시간 가량 건조 후, 슬라이드를 물에 수세하고 무수 propylene glycol에 2분간 수세하였다. 여과한 Oil-red-O에 슬라이드를 넣고 1시간 염색 후 85％ propylene glycol에 넣고 1분간 탈색하였다. 다시 슬라이드를 흐르는 물에 5분간 수세하고 hematoxylin (H9627, Sigma, U.S.A)에 10초간 염색한 후, 다시 물에 수세하였다. 염색 후 Faramount Aqueous Mounting Medium (Dako, S3025, Japan)로 봉합하였다.
간조직은 광학현미경(Axiovert40, Zeiss, Germany)을 이용하여 관찰하였다.
2-6
.
간조직
파라핀 조직표본 제작
조직표본은 파라핀 침윤법으로 제작하였다. 구체적으로, 마우스의 간을 적출하여 10% NBF에서 24시간 동안 고정하고 에탄올로 탈수시킨 다음 xylene 3단계의 투명과정을 거쳤다. 이후, 유동파라핀(60)에서 침투(infilteration) 및 포매(embedding)과정을 거쳐 파라핀 블록을 제작하였다. microtome을 이용하여 조직블록을 5 μm 두께의 절편으로 만들어 60의 슬라이드 건조기에서 1시간 건조시킨 다음, xylene으로 파라핀을 제거하고 에탄올 단계를 거쳐 함수시켰다.
2-7
.
Real Time
PCR법을
이용한 지질 대사 관련 유전자의 발현 분석
약 50 내지 100 mg의 적출된 간에 Trizol reagent (Invitrogen, USA) 1 mL를 가하고 homogenizer로 균질한 후 total RNA를 추출하였다. 상기 RNA로부터, cDNA reverse transcription kit (QIAGEN, Japan)를 이용하여 cDNA를 합성하였다.
유전자 발현을 측정하기 위하여 SYBR Green (Applied Biosystems, USA)을 이용한 실시간 정량 PCR을 실시하였고, 기기는 7500 Real-time Thermal Cycler (Applied Biosystems, USA)을 사용하였다. 각각의 유전자 및 각 유전자에 대한 PCR primer의 염기서열은 하기 표 1과 같다. Real-time PCR 반응은 총 20 μL에 cDNA 2 μL, 2X SYBR mix 10 μL, forward 및 reverse primer는 각각 100 pmol/μL를 1 μL씩 첨가하였고, 나머지는 H2O로 채웠다.
| Gene | Primer sequences |
| Fas | F GGAGGTGGTGATAGCCGGTAT |
| R TGGGTAATCCATAGAGCCCAG | |
| ApoB | F CGTGGGCTCCAGCATTCTA |
| R TCACCAGTCATTTCTGCCTTTG | |
| Cd36 | F TGGAGCTGTTATTGGTGCAG |
| R TGGGTTTTGCACATCAAAGA | |
| Fabp | F GCTGCGGCTGCTGTATGA |
| R CACCGGCCTTCTCCATGA | |
| β-actin | F GGCTGTATTCCCCTCCATCG |
| R CCAGTTGGTAACAATGCCATGT |
다음과 같은 PCR 증폭 단계를 거쳤으며, 증폭 cycle은 40 cycle을 실시하였다. Hot start를 위해 95°C에서 10분, 95°C에서 15초 동안 증폭 단계의 변성(denaturation), 60°C에서 30초 동안 어닐링(annealing), 72°C에서 30초 동안의 확장(extension)을 반복하며, 각 cycle의 extension 후에 값을 기록하였다.
모든 cycle을 완료한 후 primer의 특이성을 확인하기 위해 melting curve 분석을 실시하였다. 결과의 분석은 Applied Biosystems에서 제공하는 One step system software v2.1로 분석하였다.
실시예
3: 결과 및 분석
3-1. 체중 및 장기 무게에 대한 6''-O-
갈로일살리드로사이드의
효과 분석
상기 실시예 2-1 및 2-2에 따라 마우스의 체중 및 장기 무게를 측정한 결과, 사육 시작 당시 그룹 간 체중에 유의적인 차이가 없었으며, 알코올성 액상사료 식이를 공급한 모든 그룹에서 알코올 식이 또는 약물 처리를 통한 체중 변화의 유의한 차이가 관찰되지 않았다.
구체적으로, 5일간의 액상사료 적응 후 10일간 추가적으로 알코올 함유(5%) 액상식이 공급과 더불어 6''-O-갈로일살리드로사이드를 투여하였을 때, 체중 변화에는 영향을 끼치지 않은 것을 확인하였다. EtOH+D 그룹의 경우, EtOH-fed 및 Pair-fed 그룹에 비해 음식 섭취량(food intake)이 동일함에도 체중 증가폭이 타 그룹과 거의 동일하여 (도 1), 6''-O-갈로일살리드로사이드가 사료섭취량(Feed Intake) 및 체중에 영향을 끼치지 않음을 알 수 있었다 (도 2 및 도 3).
한편, 적출된 기관 (간, 지라, 신장, 및 부고환 지방)의 무게 변화를 체중에 대한 %로 측정한 결과, EtOH+D 그룹과 EtOH-fed 그룹 간에 유의한 차이가 관찰되지 않았다 (도 4). 따라서, 6''-O-갈로일살리드로사이드는 천연물에서 유래되어 마우스 및 체내 기관에 대한 독성을 나타내지 않는 안전한 물질임을 알 수 있다.
3-2. 알코올로 유도된 지방간에 대한 6''-O-
갈로일살리드로사이드의
효과 분석
알코올에 의해 유도된 지방간에 대하여, 6''-O-갈로일살리드로사이드가 미치는 영향을 확인하고자 하였다.
먼저, 알코올성 식이에 의한 지방간 유도시 간 내 지방이 축적되는 지방간 양상이 나타나게 되는데, 마우스를 해부하여 육안으로 관찰한 결과, EtOH-fed 그룹의 마우스는 Pair-fed 그룹 마우스에 비해 간에 지질 성분이 다수 축적되어있는 양상을 보였으나, 6''-O-갈로일살리드로사이드가 함께 투여된 EtOH+D 그룹의 마우스는 EtOH-fed 그룹에 비해 간에 축적된 지질의 양이 상당히 감소하였음을 확인하였다 (도 5).
또한, 상기 실시예 2-3 및 2-5에 따라 H&E 염색 및 Oil Red O 염색을 통해 조직 내 지방축적 여부를 확인한 결과, Pair-fed 그룹에 비해 EtOH-fed 그룹에서 알코올 섭취에 따른 간조직 내 지방 소립 (lipid droplet)이 축적된 반면, EtOH+D 그룹에서는 EtOH-fed 그룹에 비하여 간조직 내 지방 소립의 양이 현저히 감소한 것을 확인하였다 (도 6).
아울러, 혈액 내 중성지방 및 간 내 중성지방의 농도(mg/dL)를 측정하여 비교한 결과, 에탄올 투여에 따라 Pair-fed 그룹에 비해 EtOH-fed 그룹의 혈액 내 중성지방, 및 간 내 중성지방의 농도가 증가하였으나, 6''-O-갈로일살리드로사이드를 함께 투여한 EtOH+D 그룹의 경우 EtOH-fed 및 Pair-fed 그룹에 비해 상기 농도가 유의하게 감소한 것을 확인하였다 (도 7).
따라서, 6''-O-갈로일살리드로사이드는 사료섭취량 및 체중에 영향을 미치지 않고, 독성을 나타내지 않으면서도, 알코올로 인한 혈액 내 중성지방의 농도를 낮출 뿐 아니라, 간 내 중성지방의 축적을 억제할 수 있어, 지방간의 예방 또는 치료 효과를 가짐을 알 수 있다.
3-3. 알코올로 유도된
간염증
,
간섬유화
및 간경변증에 대한 6''-O-
갈로일살리드로사이드의
간 보호 효과 분석
상기 2-4의 방법에 따라 Gomori Reticulum을 이용해 세망섬유 (reticular fiber)의 간 염증 및 간섬유화의 진행 정도를 조직 염색으로 확인한 결과, Pair-fed 그룹과 비교하여 EtOH-fed 그룹에서 간섬유화가 더 진행된 반면, 6''-O-갈로일살리드로사이드를 함께 투여한 EtOH+D 그룹은 EtOH-fed 그룹에 비해 간염증 및 간섬유화의 진행이 억제된 것을 확인하였다 (도 8).
한편, 간세포 손상의 지표가 되는 혈중 및 간조직에서의 ALT와 AST 수치를 측정한 결과, Pair-fed 그룹과 비교하여 EtOH-fed 그룹에서 상기 ALT 및 AST의 수치가 현저히 증가하였으나, 6''-O-갈로일살리드로사이드를 함께 투여한 EtOH+D 그룹은 EtOH-fed 그룹에 비해 상기 ALT 및 AST의 수치가 감소하였음을 확인하였다(도 9).
따라서, 6''-O-갈로일살리드로사이드는 알코올로 인한 간염증, 간섬유화 및 간섬유화의 지속적 발생으로 인해 발병할 수 있는 간경변증에 대한 예방 및 치료 효과가 있으며, 종합적으로 간 질환에 대한 예방 및 치료 효과, 간 보호 효과가 있음을 알 수 있다.
3-4. 간 조직 내 지질 대사 관련 유전자의
mRNA
발현에 대한 6''-O-
갈로일살리드로사이드의
효과
상기 실시예 2-7의 기재에 따라 지질 대사 관련 유전자의 발현에 미치는 6''-O-갈로일살리드로사이드의 영향을 분석하였다.
그 결과, Pair-fed 그룹을 100%로 나타냈을 때, Fas의 경우 EtOH-fed 그룹은 1.4배 증가하였고, EtOH+D 그룹은 1.0배로 EtOH-fed에 비해 발현량이 감소하였다. ApoB의 경우 EtOH-fed 그룹은 1.08배로 거의 변화가 없었으나, EtOH+D 그룹은 0.75배로 대조군보다 낮게 발현되었다. 또한 Cd36의 경우 EtOH-fed 그룹은 거의 2배로 증가되었는데, EtOH+D 그룹은 0.7배로 대조군과 근접하게 발현되는 것으로 나타났다. Fabp의 경우도 EtOH-fed 그룹은 1.2배 증가하였고, EtOH+D 그룹은 0.5배로 EtOH-fed에 비해 현격히 감소하는 것으로 나타났다. (도 10).
따라서, 6''-O-갈로일살리드로사이드가 간 내 지질 대사 관련 유전자인 Fas , ApoB, Cd36 및 Fabp 유전자 발현을 억제함으로써, 간 지질대사와 미토콘드리아 기능에 긍정적인 영향을 끼치고, 결과적으로 지방간, 간염증, 간섬유화 및 간경변증과 같은 간 질환에 대한 예방 및 치료 효과를 나타낼 수 있음을 알 수 있다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (12)
- 6''-O-갈로일살리드로사이드(6''-O-Galloylsalidroside)를 포함하는, 간 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 간 질환은 지방간, 간염증, 간섬유화 또는 간경변증인 것인, 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 지방간은 알코올성 지방간인 것인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 간 질환의 예방 또는 치료는 간 내 지방 축적 억제, 간 내 지질 대사 관련 유전자의 발현 억제로 이루어지는 것인, 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 간 내 지질 대사 관련 유전자는 Fas , ApoB , Cd36 및 Fabp로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유전자인 것인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 6''-O-갈로일살리드로사이드는 산겨릅나무 유래인 것인, 조성물.
- 6''-O-갈로일살리드로사이드(6''-O-Galloylsalidroside)를 포함하는, 간 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 제7항에 있어서, 상기 간 질환은 지방간, 간염증, 간섬유화 또는 간경변증인 것인, 건강기능식품.
- 제8항에 있어서, 상기 지방간은 알코올성 지방간인 것인, 건강기능식품.
- 6''-O-갈로일살리드로사이드(6''-O-Galloylsalidroside)를 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 간 질환의 예방 또는 치료방법.
- 제10항에 있어서, 상기 간 질환은 지방간, 간염증, 간섬유화 또는 간경변증인 것인, 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 지방간은 알코올성 지방간인 것인, 방법.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020160178183A KR101913014B1 (ko) | 2016-12-23 | 2016-12-23 | 6''-O-갈로일살리드로사이드(6''-O-Galloylsalidroside)를 포함하는 간 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| KR101913014B1 true KR101913014B1 (ko) | 2018-10-29 |
Family
ID=62918792
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| KR1020160178183A KR101913014B1 (ko) | 2016-12-23 | 2016-12-23 | 6''-O-갈로일살리드로사이드(6''-O-Galloylsalidroside)를 포함하는 간 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
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|---|---|
| KR (1) | KR101913014B1 (ko) |
-
2016
- 2016-12-23 KR KR1020160178183A patent/KR101913014B1/ko active IP Right Grant
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 논문(J. AGRIC. FOOD CHEM. 56, PP.10510~10514, 2008)* |
| 논문(KOREAN J. ORIENTAL PHYSIOLOGY AND PATHOLOGY, 22(6), PP.1525~1531, 2008)* |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20180074261A (ko) | 2018-07-03 |
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