KR101212583B1 - 혈장 지질을 낮추기 위한 알파 케토글루타레이트 및 관련화합물의 용도 - Google Patents
혈장 지질을 낮추기 위한 알파 케토글루타레이트 및 관련화합물의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 알파-케토글루타르산, 글루타민, 글루탐산 및 이들 산의 약제학적으로 허용되는 염, 알파-케토글루타르산과 아미노산 또는 디- 또는 트리펩티드, 글루타민 및 또 다른 아미노산의 디펩티드, 글루타민 및 다른 아미노산의 트리펩티드, 글루타민산 및 다른 아미노산의 디펩티드, 글루탐산 및 다른 아미노산의 트리펩티드 및 상기 디펩티드 및 트리펩티드들의 약제학적으로 허용되는 염의 아미드, 알파-케토글루타르산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 아미노산의 약제학적으로 허용되는 물리적 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 요소의 콜레스테롤, 저밀도 지질 (LDL) 및 글리세라이드로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 요소의 증가된 혈장 레벨의 상태를 치료 또는 예방하거나 조류 및 사람을 포함하는 포유동물과 같은 척추동물에서 고밀도 지질 (HDL) 생성을 촉진하기 위한 약제 제조물 또는 식품 또는 사료 보충물을 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 공지된 약리학적 활성 화학 화합물의 신규한 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 콜레스테롤, 저밀도 지질 (LDL) 및 글리세라이드로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 요소의 증가된 혈장 레벨의 상태를 치료 또는 예방하거나 조류 및 사람을 포함하는 포유동물과 같은 척추동물에서 고밀도 지질 (HDL) 생성을 촉진하기 위한 약제 제조물 또는 식품 또는 사료 보충물의 제조에서의 특정 산, 지질 및 염 및 이들의 혼합물의 신규한 용도에 관한 것이다.
콜레스테롤은 친양쪽성 지질이고 그 자체로 생물학적 막 및 혈장 지단백질의 외층의 필수적인 구조적 성분이다. 지단백질은 균형의 견지에서 다른 지단백질 및 혈장에 함유된 콜레스테롤과 교환되는 혈류에서 유리 콜레스테롤을 운반한다. 에스테르화된 콜레스테롤은 신체의 대부분의 조직에서 발견되는 완충 콜레스테롤이다. 이는 혈장 지단백질의 코어에서 "로드(load)"로서 운반된다. LDL, 즉 저밀도 지단백질은 수많은 조직으로 콜레스테롤 및 콜레스테롤 에스테르를 이동시키는데 있어서 중간체로서 기능한다. 유리 콜레스테롤은 HDL, 즉 고밀도 지단백질에 의해 조직으로부터 제거되어 담즙산으로 대사되는 간으로 운반되며, 최종적으로 역 콜레스테롤 운반 공정에서 신체로부터 제거된다. 또한 콜레스테롤은 담석의 주된 성분이다. 그러나, 병리 과정에서 이의 가장 중요한 역할은 혈관의 죽상경화증에 활발하게 관여하여 뇌, 심장 및 전신 동맥의 질병을 초래한다는 것이다. 죽상경화증의 증강은 고 LDL 대 HDL 농도 비와 단연 관련되는데, 그 이유는 HDL이 조직에서 간으로의 콜레스테롤의 운반 동안 특정 콜레스테롤 "스위퍼(sweeper)"이기 때문이다.
콜레스테롤은 코르티코스테로이드, 성 호르몬, 담즙산 및 비타민 D와 같은 신체의 모든 다른 스테로이드의 전구체이다. 이것은 동물 대사의 통상적인 생성물이며; 당연히 난황, 육류, 간 및 뇌와 같은 동물 기원의 식품에서 발견된다.
성인의 신체는 약 140 g의 총 콜레스테롤 (유리 및 에스테르화됨)을 함유하며 이 중 대략 40 g이 신경 조직에서 발견되고; 나머지 5%가 혈장에서 발견된다. 다른 기관 및 조직에서의 콜레스테롤 함량은 지방 조직 및 간에서 가장 현저한 변화를 나타내며 변동된다.
동맥 벽의 결합 조직에서 콜레스테롤 에스테르 및 다른 지질의 침착이 죽상경화증의 특징이다. 콜레스테롤이 동맥에 침착됨에 따라 동맥은 경화되고, 폭이 좁아지며 혈류를 방해하거나 심지어 완전히 차단한다. 동맥이 수축될 때, 불충분한 혈류는 산소 부족으로 해석된다. 심장의 산소가 결핍되고 (허혈 발생), 바꾸어 말해 흉부 통증이 야기된다. 심장 동맥 중 하나 이상이 완전히 차단되면, 심근경색증 또는 심장 괴사가 발생한다.
높은 레벨의 콜레스테롤은 그 자체로 임의의 징후를 일으키지 않는다; 따라 서, 많은 사람들은 신체에서 이의 높은 농도의 유해한 효과를 의식하지 않는다. 높은 콜레스테롤 농도의 효과적인 감소는 심장 질병, 심장 기능부전 및 심장 사망의 위험을 감소시킨다. 게다가, 심근경색증을 경험한 심장 질병을 앓고 있는 사람의 콜레스테롤을 감소시키는 것은 또 다른 경색증의 위험을 줄이고 이들의 수명을 연장시킨다. 콜레스테롤 레벨의 감소는 모든 연령군의 모든 사람과 관련이 있다.
산화 공정 동안 용이하게 개질되는 혈장의 저밀도 지단백질 또는 LDL은 동맥경화증의 발달에 있어서 중요한 인자를 구성한다. 죽상경화증의 개시는 LDL의 산화와 불가분의 관계에 있다. 산화된 LDL (옥시LDL)은 일반적으로 전구동맥경화제로서 고려된다. LDL의 산화는 인지질 및 콜레스테롤 에스테르에 함유된 불포화 지방산 잔기의 과산화로 구성된다. 상기 과정은 산화성 유리 라디칼에 의해 유도된다. 매크로파지 및 평활 근육세포는 개질된 LDL를 채용하며 그 자체가 콜레스테롤이 로딩된 거품(황색종) 세포로 변화되고 지질은 죽상판의 주된 성분이 된다. 거품 세포의 형성은 옥시LDL에서 혈장 농도의 증가로 증강된다. 종종 혈관내 혈전증을 초래하는 혈소판 응집이 또한 동맥경화증의 발병기전에서 중요한 역할을 담당한다.
죽상판은 뼈 조직의 형성과 유사한 특이적 미네랄화(석회화) 과정을 겪는다. 석회화는 환자 연령과 무관하게 심근 경색증의 위험을 증가시킨다. 혈관성형술, 예컨대 심동맥벽의 절제 후 합병증이 보다 빈번해진다. 석회화는 또한 경직판이 동맥의 탄성벽에 보다 가까울 때 죽상판의 에지에서의 파열이 보다 일반적이기 때문에 불안정한 심장 질병의 형성을 촉진한다. 석회화는 또한 혈관벽의 장력에 영향을 미쳐서 이의 탄력을 감소시킴으로써 동맥이 이의 수직 분할을 증가시키는 것을 어렵게 한다. 탄력의 손실은 혈류역학을 심각하게 손상시킬 수 있고, 이는 심장 질병의 발달에 일조한다.
순환계 질환은 하기와 같은 불균형의 형태 중 하나를 취할 수 있다: LDL의 표준 레벨에서 VLDL (주로 트리글리세라이드) 레벨의 증가, VLDL (트리글리세롤)의 표준 레벨에서 LDL 레벨의 증가 또는 둘 모두의 지단백질 분획 (콜레스테롤 + 트리글리세라이드)의 레벨의 증가.
다양한 외부 인자가 또한 콜레스테롤 농도에 영향을 미칠 수 있다. 맨 먼저, 농도는 연령에 따라 변화된다. 난소 또는 내분비선의 활성 종료의 효과인 폐경기가 특히 타당하다. 유사한 징후가 남성갱년기의 진행 동안 나타난다. 임신은 혈중 콜레스테롤 농도를 증가시킨다. 월경 주기와 관련된 변화가 일반적으로 보고된다. 배란 동안 혈장 콜레스테롤 농도는 감소한다. 자궁관난소절개 후 또는 난소 활성의 자연적인 종료의 결과로서 콜레스테롤 및 트리글리세라이드의 농도는 증가한다. 에스트로겐은 혈중 HDL 농도를 증가시킨다. 따라서, HDL의 부재는 증가된 농도의 LDL을 초래하고 결과적으로 순환계 질병의 위험을 높이기 때문에, 이의 결핍은 동맥경화증의 위험이 높은 것으로 해석된다. 피임약의 경구 투여가 또한 젊은 여성에서 두드러지게 콜레스테롤의 레벨을 증가시킬 수 있다.
바람직하지 않은 식이가 콜레스테롤의 상승된 레벨 이면의 또 다른 원인이다. 지방 및 고도로 가공된 식료품의 소비 및 채소 및 과일의 섭취 감소가 혈중 콜레스테롤을 높힌다. 비만 및 비정상, 특히 지나친 체중으로의 경향이 콜레스테롤 및 트리글리세라이드의 레벨에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 사람들은 이들의 신체 중 상기 엘리먼트의 양이 증가된 것으로 보고된다. 순환계에서의 변화 이외에, 과체중인 사람은 뼈-골격계와 관련된 문제에 노출된다. 관절이상이 일어날 수 있고, 계속 성장하는 골격계를 지니는 젊은 사람들은 이들의 뼈가 신체의 과체중을 견디도록 잘 적응되지 않기 때문에 뼈 손상을 겪을 수 있다.
본 발명에 따르면, 알파-케토글루타르산, 글루타민 및 글루탐산 및 염 및 상기 아미노산 및 염의 디펩티드 및 트리펩티드, 아미드 및 알파-케토글리타르산과 아미노산의 혼합물이 콜레스테롤, LDL 및/또는 글리세라이드의 증가된 혈장 레벨 상태의 치료 또는 예방 또는 조류 및 사람을 포함하는 포유동물과 같은 척추동물에서 HDL 생성의 촉진을 위해 사용될 수 있음이 놀랍게도 발견되었다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 알파-케토글루타르산, 글루타민, 글루탐산 및 이들 산의 약제학적으로 허용되는 염, 알파-케토글루타르산과 아미노산 또는 디- 또는 트리펩티드의 아미드, 글루타민 및 또 다른 아미노산의 디펩티드, 글루타민 및 다른 아미노산의 트리펩티드, 글루타민산 및 다른 아미노산의 디펩티드, 글루탐산 및 다른 아미노산의 트리펩티드 및 상기 디펩티드 및 트리펩티드들의 약제학적으로 허용되는 염, 알파-케토글루타르산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 아미노산의 약제학적으로 허용되는 물리적 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 요소의 콜레스테롤, 저밀도 지질 (LDL) 및 글리세라이드로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 요소의 증가된 혈장 레벨의 상태를 치료 또는 예방하거나 조류 및 사람을 포함하는 포유동물과 같은 척추동물에서 고밀도 지질 (HDL) 생성을 촉진하기 위한 약제 제조물 또는 식품 또는 사료 보충물의 제조에서의 신규한 용도가 제공된다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 알파-케토글루타르산 또는 이의 알칼리 또는 알칼리성 토금속염 또는 이들의 조합물을 사용한다. 바람직하게는 나트륨 알파-케토글루타레이트를 사용한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 혈장 레벨을 저하시키는데 효과적인 양의 알파-케토글루타르산, 글루타민, 글루탐산 및 이들 산의 약제학적으로 허용되는 염, 알파-케토글루타르산과 아미노산 또는 디- 또는 트리펩티드의 아미드, 글루타민 및 또 다른 아미노산의 디펩티드, 글루타민 및 다른 아미노산의 트리펩티드, 글루탐산 및 다른 아미노산의 디펩티드, 글루탐산 및 다른 아미노산의 트리펩티드 및 상기 디펩티드 및 트리펩티드들의 약제학적으로 허용되는 염, 알파-케토글루타르산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 아미노산의 약제학적으로 허용되는 물리적 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 요소를 치료 또는 예방이 필요한 피검체에게 투여하는 것을 포함하여, 조류 및 사람을 포함하는 포유동물에서 콜레스테롤, 저밀도 지질 (LDL) 및 글리세라이드로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 요소의 증가된 혈장 레벨의 상태를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 혈장 고밀도 지질(HDL) 레벨을 증가시키는데 효과적인 양의 알파-케토글루타르산, 글루타민, 글루탐산 및 이들 산의 약제학적으로 허용되는 염, 알파-케토글루타르산과 아미노산 또는 디- 또는 트리펩티드의 아미드, 글루타민 및 또 다른 아미노산의 디펩티드, 글루타민 및 다른 아미노산의 트리펩티드, 글루타민산 및 다른 아미노산의 디펩티드, 글루탐산 및 다른 아미노산의 트리펩티드 및 상기 디펩티드 및 트리펩티드들의 약제학적으로 허용되는 염, 알파-케토글루타르산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 아미노산의 약제학적으로 허용되는 물리적 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 요소를 조류 또는 사람을 포함하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 상기 조류 또는 포유동물에서 HDL 생성을 촉진하는 방법이 제공된다.
상기 측면의 바람직한 구체예에 따르면, 알파-케토글루타르산 또는 이의 알칼리 또는 알칼리성 토금속 염 또는 이들의 조합물을 투여한다. 가장 바람직하게는 나트륨 알파-케토글루타레이트를 투여한다.
본 발명에 따라 사용된 활성 물질 또는 물질들의 식품 또는 사료 보충물 및 약제학적 제조물을 마우스, 래트, 기니아 피그 또는 토끼와 같은 설치류; 칠면조, 암탉 또는 닭 및 다른 영계 및 무구속 동물과 같은 조류; 암소, 말, 돼지 또는 새끼돼지 및 다른 농장 동물, 개, 고양이 및 다른 애완동물, 및 특히 사람 등의 포유동물 및 조류를 포함하는 척추동물에게 투여할 수 있다.
투여는 치료하려는 척추동물의 종류, 상기 방법이 필요한 척추동물의 상태, 및 치료하려는 특정 징후에 따라 상이한 방식으로 수행될 수 있다.
일 구체예에서, 투여는 식품 및/또는 음료 형태의 식이 보충물 및/또는 성분과 같은 식품 또는 사료 보충물로서 이루어진다. 추가의 구체예는 현탁액 또는 용액일 수 있으며, 예컨대 하기에 추가로 기술되는 음료가 있다. 또한, 상기 형태는 씹거나 용해될 수 있는 예컨대 비등성 정제와 같은 캡슐 또는 정제 뿐만 아니라 분말 및 당업자에게 공지된 다른 건조 형태, 예컨대 펠렛, 마이크로펠렛 및 알곡일 수 있다.
투여는 상기 나타낸 대로 비경구, 직장 또는 경구용 식품 또는 사료 보충물로서 될 수 있다. 비경구 비히클로는 염화나트륨 용액, 링거의 덱스트로오스, 덱스트로오스 및 염화나트륨, 락테이티드 링거 또는 고정된 오일이 있다.
식품 및 사료 보충물은 또한 에멀젼화될 수 있다. 활성 치료 성분 또는 성분들은 이후 약제학적으로 허용되고 활성 성분에 적합한 부형제와 혼합될 수 있다. 적합한 부형제로는 예를 들어 물, 염수, 덱스트로오스, 글리세롤, 에탄올 등 및 이들의 조합물이 있다. 또한, 요망된다면 조성물은 활성 성분의 유효성을 증대시키는 습윤제 또는 에멀젼화제, pH, 완충제와 같은 소량의 보조 물질을 함유할 수 있다.
다른 형태의 경구용 식품 또는 사료 보충물, 예컨대 고형 식품, 액체 또는 냉동건조되거나 달리 건조된 제형이 적용될 수 있다. 이것은 다양한 완충제 (예컨대 트리스-HCl, 아세테이트, 포스페이트), pH 및 이온 강도의 희석제, 표면에의 부착을 방지하기 위한 알부민 또는 젤라틴과 같은 첨가제, 세척제 (예컨대, 트윈 20, 트윈 80, 플루로닉 F68, 담즙산염), 용해제 (예컨대, 글리세롤, 폴리에틸렌글리세롤), 항산화제 (예컨대, 아스코르브산, 나트륨 메타비술파이트), 보존제 (예컨대, 티메로살, 벤질 알코올, 파라벤), 벌킹 물질 또는 긴장 개질제 (예컨대, 락토오스, 만니톨), 조성물에 대한 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체의 공유 부착, 금속 이온과의 착화, 또는 폴리락트산, 폴리글리콜산, 히드로겔 등과 같은 고분자 화합물 또는 이의 미립자 제조물상으로 또는 리포좀, 마이크로에멀젼, 마이셀, 단층 또는 다층 소포, 적혈구 고스트 또는 세포벽불완전제거균상(spheroplast)으로의 물질의 혼입을 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 식품 또는 사료 보충물은 본 발명에 따른 임의의 방법으로 음료, 또는 이의 건조 조성물의 형태로 투여된다.
음료는 미네랄, 비타민, 탄수화물, 지방 및 단백질과 같은 영향학적으로 허용되는 수용성 담체와 함께 유효량의 활성 성분 또는 성분들을 포함한다. 이들 모든 성분들은 음료가 건조 형태로 제공되는 경우 건조된 형태로 공급된다. 소비 준비가 된 음료는 추가로 물을 포함한다. 최종 음료 용액은 예컨대 상기 문단에서 일반적으로 제안된 완충된 용액으로서 제어된 긴장성 및 산성을 지닐 수 있다.
pH는 세균 및 진균 성장을 억제하기 위해 약 2-5, 특히 약 2-4인 것이 바람직하다. pH가 약 6-8인 살균된 음료가 또한 사용될 수 있다.
음료는 단독으로 또는 하나 이상의 치료적으로 효과적인 조성물과 함께 공급될 수 있다.
추가의 구체예에 따르면, 경구 및 직장용 약물로서의 약제학적 제조물은 활성 성분 또는 성분들과 혼합하여 본 발명의 방법 및 용도에 유용한 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 첨가제, 예컨대 희석제, 보존제, 용해제, 에멀젼화제, 애쥬번트 및/또는 담체를 포함하는 정제, 로젠지, 캡슐, 분말, 수성 또는 지성 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 수용액 등의 형태일 수 있다.
추가로, 본원에서 사용된 "약제학적으로 허용되는 담체"란 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 0.01-0.05 M 포스페이트 완충액 또는 0.8% 염수를 포함할 수 있으나, 이로 제한되지 않는다. 추가로, 상기 약제학적으로 허용되는 담체는 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 및 에멀젼일 수 있다. 비수성 용매의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 예컨대 올리브유, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트가 있다. 수성 담체로는 물, 알코올/-수용액, 에멀젼 또는 현탁액이 있고, 염수 및 완충된 매질을 포함한다. 비경구 비히클로는 염화나트륨 용액, 링커의 덱스트로오스, 덱스트로오스 및 염화나트륨, 락테이티드 링거 또는 고정된 오일이 있다. 보존제 및 다른 첨가제가 또한 존재할 수 있으며, 예를 들어 항미생물제, 항산화제, 킬레이팅제, 불활성 기체 등이 있다.
알파-케토글루타르산과의 아미드 또는 글루타민 또는 글루탐산과의 디펩티드 또는 글루타민 및/또는 글루탐산과의 트리펩티드의 아미노산 형성부는 자연 상태에서 펩티드의 성분으로서 발생하는 임의의 아미노산일 수 있다. 알파-케토글루타르산 또는 이의 염과 하나 이상의 아미노산의 약제학적으로 허용되는 물리적 혼합물에도 동일하게 적용된다. 바람직하게는 아미노산 또는 아미노산들이 아르기닌, 오르니틴, 류신, 이소류신 및 라이신으로 구성된 군으로부터 선택된다.
상기 아미노산은 L-배열로 사용되는 것이 바람직하다.
알파-케토글루타르산과 아미노산 또는 디- 또는 트리펩티드의 아미드의 예로는 알파-케토글루타르산과 글루타민, 글루탐산, 아르기닌, 오르니틴, 라이신, 프롤린, 이소류신 및 류신으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산의 아미드 및 알파-케토글루타르산과 글루타민 및 글루탐산, 아르기닌, 오르니틴, 라이신, 프롤린, 이소류신 및 류신 중 어느 것의 디펩티드 및 글루탐산 및 임의의 아르기닌, 오르니틴, 라이신, 프롤린, 이소류신 및 류신 중 어느 것의 디펩티드의 아미드가 있으나 이로 제한되지 않는다.
글루타민 및 글루탐산과 다른 아미노산의 디- 및 펩티드의 예는 알파-케토글루타르산과 디- 또는 트리펩티드의 아미드와 관련하여 상기 언급된 것들을 포함한다.
α-케토글루타르산 또는 이의 염과 하나 이상의 아미노산의 물리적 혼합물의 예로는 알파-케토글루타르산 및 이의 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 요소와 글루타민, 글루탐산, 아르기닌, 오르니틴, 류신, 이소류신, 라이신 및 프롤린 중 어느 것 및 상기 아미노산의 임의의 조합물의 물리적 혼합물이 있으나, 이로 제한되지 않는다.
상기 물리적 혼합물 중 알파-케토글루타르산 또는 이의 염 대 아미노산 또는 아미노산들의 몰 비는 일반적으로 1:0.01 내지 1:2, 바람직하게는 1:0.1 내지 1:1.5, 및 가장 바람직하게는 1:0.2 내지 1:1.0의 범위내일 것이다.
투여되는 용량은 사용되는 활성 성분 또는 성분들, 치료하려는 질병, 치료하려는 환자의 연령, 성별, 체중 등에 따라 다양할 것이나, 일반적으로 하루에 체중 1 kg에 대하여 1 내지 1000 mg, 바람직하게는 10 내지 100 mg의 범위내일 것이다.
이제 본 발명을 다수의 실시예에 의해 추가로 설명할 것이나, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 고려되어서는 안된다.
실시예 1
표준 기후 조건에서 사육된 위스타르 암컷 래트로 연구를 수행하였다. 처음 14일 동안 래트가 동물 룸의 환경 (기온 22℃±2℃, 12시간/12시간 낮/밤 주기, 습도 55%±5%)에 익숙해지게 하고, 물에 자유롭게 접근하도록 하였으며, 표준 래트용 펠렛화된 식이 (LSM)(Wytwornia Pasz [Fodder producing facility] "Agropol" Motycz near Lublin)를 사료로 주었다. 이후, 암컷 래트를 임의로 2 그룹으로 나누었다: 그룹 1의 모든 동물에게 자궁관난소절개를 수행하고 (OVX) 그룹 2에 플라시보 수술을 수행하였다 (SHO). 외과 수술은 일반적인 마취하에 (각각 체중 1 kg에 대하여 2, 10 및 0.05 mg 용량의 로메타레, 케타민 및 아트로핀) 수행되었다.
두 그룹으로부터의 동물에 대해 연구를 수행하였다: 수술 후 7일째 부터 실험 용액을 투여받은 암컷 (난소 호르몬 활성 결핍의 제1 기간 중 자극)(실험 I-1), 호르몬의 영향을 받는 난소의 활성이 없는 5개월 기간을 지니는 7개월령 암컷 (난소 호르몬 활성의 연장된 부재 기간 중 자극)(실험 I-2)(표 2). 각 연령 그룹의 동물들을 기재 용액(표 1) 및 10배 및 100배로 희석된 기재 용액 (이후 AKG 1, 0.1 및 0.01 용량으로서 언급됨)을 입으로 수용한 그룹들로 나누었다.
실험 I-1 및 I-2 각각에서 각 실험 용량에 대해 40 마리의 동물을 이용하여 총 240 마리의 동물을 이용하였다.
표 1. 기재 플라시보 및 알파-케토글루타르산 (AKG) 실험 용액의 조성
| 조성 | 플라시보 | 실험 용액 |
| AKG | - | 146 g |
| 글루코오스 | 300 g | 300 g |
| 수크로오스 | 150 g | 150 g |
| NaOH | 36 g | 36 g |
| KOH | 7.5 g | 7.5 g |
| Ca(OH)2 | 4.6 g | 4.6 g |
| Mg(OH)2 | 1.8 g | 1.8 g |
| 물 | 10 ℓ 이하 (pH 4.6) | 10 ℓ 이하 (pH 4.6) |
표 2. 실험 1의 다이어그램
| 플라시보 | AKG | |
| 실험 I-1 외과 수술한 지 7일 후에 개시된 실험 |
||
| SHO | n=10 | n=10 |
| OVX | n=10 | n=10 |
| 실험 I-2 외과 수술한 지 5개월 후에 개시된 실험 |
||
| SHO | n=10 | n=10 |
| OVX | n=10 | n=10 |
치사 직후 혈액 샘플을 수집하고, 원심분리에 의해 분리된 혈장을 추가의 생화학적 분석을 위해 안전한 장소에 보관하였다.
생화학적 분석
총 콜레스테롤 농도를 분광광도 방법을 이용하여 일반적으로 이용가능한 분석 장치에 의해 측정하였다.
이 결과를 하기 표 3 내지 8에 기록하였다.
표 3. 혈청에서 콜레스테롤 농도 (mmol/ℓ)에 대한 용량 0.01의 AKG의 보호 효과 (수술한 지 7일 후 + AKG 처리한 지 60일 후)
(SHO = sham-수술됨; OVX = 자궁관난소절개된 위스타르 래트)
| SHO+플라시보 | SHO+AKG (용량 0.01) |
OVX+플라시보 | OVX+AKG (용량 0.01) |
|
| 암컷 | 1.45±0.08 | 1.50±0.19 | 1.70±0.08a | 1.46±0.08b |
표 4. 혈청에서 콜레스테롤 농도 (mmol/ℓ)에 대한 용량 0.1의 AKG의 보호 효과 (수술한 지 7일 후 + AKG 처리한 지 60일 후) (SHO = sham-수술됨; OVX = 자궁관난소절개된 위스타르 래트)
| SHO+플라시보 | SHO+AKG (용량 0.01) |
OVX+플라시보 | OVX+AKG (용량 0.01) |
|
| 암컷 | 1.37±0.08 | 1.45±0.19 | 1.56±0.08 | 1.47±0.08 |
표 5. 혈청에서 콜레스테롤 농도 (mmol/ℓ)에 대한 용량 0.01의 AKG의 치료 효과 (수술한 지 150일 후 + AKG 처리한 지 60일 후) 
(a,bp<0.01)(A,Bp<0.05)(SHO = sham-수술됨; OVX = 자궁관난소절개된 위스타르 래트)
| SHO+플라시보 | SHO+AKG (용량 0.01) |
OVX+플라시보 | OVX+AKG (용량 0.01) |
|
| 암컷 | 1.87±0.13 | 1.59±0.06a | 2.04±0.06bA | 1.68±0.09B |
표 6. 혈청에서 콜레스테롤 농도 (mmol/ℓ)에 대한 용량 0.1의 AKG의 치료 효과 (수술한 지 150일 후 + AKG 처리한 지 60일 후) 
(a,bp<0.05)(A,Bp<0.01)
| SHO+플라시보 | SHO+AKG (용량 0.1) |
OVX+플라시보 | OVX+AKG (용량 0.1) |
|
| 암컷 | 1.61±0.07 | 1.60±0.08a | 1.88±0.057bA | 1.59±0.06B |
표 7. 혈청에서 콜레스테롤 농도 (mmol/ℓ)에 대한 용량 1.0의 AKG의 보호 효과 (수술한 지 7일 후 + AKG 처리한 지 60일 후)
| SHO+플라시보 | SHO+AKG (용량 1.0) |
OVX+플라시보 | OVX+AKG (용량 1.0) |
|
| 암컷 | 1.56±0.25 | 1.28±0.11 | 1.70±0.12 | 1.44±0.11 |
표 8. 혈청에서 콜레스테롤 농도 (mmol/ℓ)에 대한 용량 1.0의 AKG의 치료 효과 (수술한 지 90일 후 + AKG 처리한 지 60일 후)(a,bp<0.05; A,Bp<0.001 플라시보와 AKG 처리된 그룹간에 통계적 유의성 있음)(# p<0.001; * p<0.01 SHO 플라시보와 OVX 처리된 그룹간에 각각 통계적 유의성 있음)
| SHO+플라시보 | SHO+AKG (용량 1.0) |
OVX+플라시보 | OVX+AKG (용량 1.0) |
|
| 암컷 | 1.15±0.08a#* | 0.76±0.06b | 1.92±0.04A# | 0.49±0.09B* |
실시예 2. (실험 II)
평균 체중이 250 g인 위스타르 래트 (총 84마리의 동물을 사용함)에 대해 연구를 수행하였으며, 동물 룸의 환경 (기온 22℃±2℃, 12시간/12시간 낮/밤 주기, 습도 55%±5%)에 익숙해지게 하고, 물과 사료에 자유롭게 접근하도록 하였다. 이후 모든 동물에게 1% 콜레스테롤 (Sigma-Aldrich, Germany) 및 10% 라드가 부화된 사료를 공급하여 고콜레스테롤혈증이 되게 하였다.
12마리의 래트 (암컷 6마리 및 수컷 6마리)를 도입 대조군으로서 0일째에 치사시켰다.
12마리의 래트 (암컷 6마리 및 수컷 6마리)를 30일째에 치사시켰다.
12마리의 래트 (암컷 6마리 및 수컷 6마리)를 60일째에 치사시켰다.
남아있는 48마리의 래트를 3그룹으로 나누고 콜레스테롤성 식이에 대하여 추가로 60일 동안 실험을 지속하였다:
1. 플라시보 그룹 - 24마리의 래트 (암컷 12마리 및 수컷 12마리)
2. 1 g AKG 그룹 - 12마리의 래트 (암컷 6마리 및 수컷 6마리)
3. 0.1 g AKG 그룹 - 12마리의 래트 (암컷 6마리 및 수컷 6마리)
플라시보 및 실험 용액은 실시예 1에 기술된 바와 같다.
표 9. 실험 II의 다이아그램
생화학적 분석
콜레스테롤 및 라드 부화된 식이를 공급하는 처음 60일 동안, 지질 프로파일을 3회 측정하여 총 콜레스테롤, LDL 및 HDL 분획 및 트리글리세라이드의 농도를 결정하였다. 측정 시험을 상기 식이를 수행하기 전(0일) 및 후속하여 상기 식이를 적용한 지 30일 및 60일 후에 수행하였다. 61일에 실험 동물을 두 그룹으로 나누었다: 한 그룹은 플라시보 용액을 수용하고 다른 그룹은 AKG 용액 (AKG의 용량 0.1 및 1)을 수용한다 (표 9). 동물들은 줄곧 실험 사료를 공급받았다. 플라시보 및 AKG 용액을 투여하는 기간 동안, 실험 120일째에 지질 프로파일을 조사하였다.
모든 경우에 혈장을 사용하며, 시험은 치사 직후 수행되었다.
이 결과를 하기 표 10 내지 14에 기록하였다.
표 10. 래트의 혈청에서의 총 콜레스테롤 레벨 (mg/dl)
(a,b,cp<0.01)
표 11. 래트의 혈청에서의 트리글리세라이드 레벨 (mg/dl)
(a,b,cp<0.01)
표 12. 래트의 혈청에서의 LDL 레벨 (mg/dl)
(a,b,cp<0.001)
표 13. 래트의 혈청에서의 HDL 레벨 (mg/dl)
(a,b,cp<0.05)
표 14. 래트의 체중 (g)
(a,b,cp<0.05)
실시예 3 (실험 III)
비교적 높은 레벨의 콜레스테롤, 각각 194 mg/dl 및 190 mg/dl을 지니는 지원자에 대해 연구를 수행하였다. 각각 1.28 g의 칼슘 알파-케토글루타레이트 (1 g의 알파-케토글루타르산 (AKG) 및 0.28 g의 칼슘에 상응함)를 함유하는 씹을 수 있는 정제를 제조하여 지원자에게 경구 투여하였다. 실험은 총 42일 동안 지속되었다. 1일 내지 28일 동안, 환자는 두 개의 AKG 정제를 하루 3회 복용하였다. 실험 동안 식이에 대한 양적 또는 질적 제한은 없었다. 1일 내지 28일의 기간 중, 환자의 지질 프로파일을 7일마다 조사하여 콜레스테롤, LDL 및 HDL의 분획 및 트리글리세라이드의 농도를 결정하였다. AKG 정제의 투여를 28일 후 14일 동안 중단하였다. 지질 프로파일의 후속적인 측정치를 실험의 42일째에 수득하였다.
이 결과를 하기 표 15 내지 18에 보고하였다.
표 15. 총 콜레스테롤 레벨 (mg/dl)
| 속행 조사의 주 | 1주 | 2주 | 3주 | 4주 | AKG 없이 2주 |
6주 |
| 지원자 1 (38세 남성) |
194 | 196 | 171 | 157 | 197 | |
| 지원자 2 (38세 남성) |
190 | 213 | 199 | 189 | 215 |
표 16. HDL 레벨 (mg/dl)
| 속행 조사의 주 | 1주 | 2주 | 3주 | 4주 | AKG 없이 2주 |
6주 |
| 지원자 1 (38세 남성) |
45 | 41 | 42 | 48 | 33 | |
| 지원자 2 (38세 남성) |
35 | 44 | 40 | 42 | 40 |
표 17. LDL 레벨 (mg/dl)
| 속행 조사의 주 | 1주 | 2주 | 3주 | 4주 | AKG 없이 2주 |
6주 |
| 지원자 1 (38세 남성) |
110 | 94 | 75 | 57 | 88 | |
| 지원자 2 (38세 남성) |
131 | 148 | 119 | 110 | 131 |
표 18. 트리글리세라이드 레벨 (mg/dl)
| 속행 조사의 주 | 1주 | 2주 | 3주 | 4주 | AKG 없이 2주 |
6주 |
| 지원자 1 (38세 남성) |
197 | 304 | 269 | 259 | 375 | |
| 지원자 2 (38세 남성) |
122 | 101 | 199 | 187 | 220 |
논의
일반적으로 폐경후 증후군 중 관찰되는 증상들을 자극하는 모델 접근법으로 고려되는 자궁난관절제술 (OVX)의 적용은 래트의 혈장에서 콜레스테롤의 농도를 증가시켰다. OVX 암컷에게 60일 동안 0.01 용량의 AKG를 적용시킴으로써 (실험 I-1) 이러한 동물들의 총 콜레스테롤 농도가 유의적으로 감소되며 (p=0.04) 대조군의 동 물에게서 관찰되는 레벨에 도달하였다. 유사한 경향이 0.1 용량의 AKG를 수용한 래트에게서 관찰되었다 (실험 I-1). AKG의 효과는 난소 호르몬이 장기간 결핍되는 암컷에게서 더욱 가시적이었다 (실험 I-2). 0.01 및 0.1 두 용량 모두의 알파-케토글루타레이트가 OVX 및 SHO 그룹의 분석하에 동물의 총 콜레스테롤 농도를 유의적으로 감소시켰다. 또한 1 용량의 알파-케토글루타레이트가 난소 호르몬 활성의 단기간 및 장기간 부재를 포함하는 두 실험 모두에서 대조군에 비해 자궁관난소절제술 후 암컷의 총 콜레스테롤의 농도를 감소시켰다 (실험 I-1 및 I-2).
실험 II 동안, 고콜레스테롤혈증을 유도하기 위해 1%의 콜레스테롤 및 10%의 라드가 부화된 사료를 이용하였다. 실험 30일 후 콜레스테롤 프로파일의 분석 결과 암컷 및 수컷 둘 모두에서 0일째와 같이 대조군에 비해 트리글리세라이드의 농도가 유의적으로 증가하였음을 나타내었다. 더욱이, 총 콜레스테롤 농도의 유의적 증가가 수컷에서 측정되었다. 암컷은 물론 수컷에서도 HDL 농도와 관련하여 저하되는 경향 및 LDL 농도의 조화된 증가가 실험 사료를 공급하는 60일 후에 관찰되었음이 강조되어야 한다.
61일째부터 60일 동안 연속하여 0.1 및 1 용량의 AKG 용액을 투여하였다. 실험 120일에 지질 프로파일의 분석을 수행하였으며 암컷 및 수컷의 혈장에서 총 콜레스테롤, LDL 분획 및 트리글리세라이드 (p<0.05)의 유의적인 감소가 나타났다. 동시에 시험된 동물에서 HDL 농도의 증가가 관찰되었으며 통계적으로 확인되었다 (p<0.05).
실험 III은 비교적 높은 레벨의 총 콜레스테롤, LDL 분획 및 트리글리세라이 드를 지니는 두 명의 지원자를 조사하는 것으로 구성된다. 1 g의 AKG (정제 2알씩 하루에 3회 복용)를 함유하도록 특별히 제조된 정제를 복용한 지 28일 후, 총 콜레스테롤 및 LDL 분획 농도의 감소가 관찰되었다. HDL 농도에 대해서 현저한 효과는 관찰되지 않았다. HDL 농도는 실험 2주 및 3주 동안 다소 저하되었고, 28일에 이의 레벨은 원래 레벨과 일치하였다. 실험 1일 내지 28일에 트리글리세라이드 농도의 증가가 관찰되었다. 알파-케토글루타란의 적용으로 감소된 총 콜레스테롤 및 LDL 분획의 농도는 제조물의 투여를 중단한 지 14일 후에 증가하였다. 트리글리세라이드의 농도에서 또한 현저한 증가가 관찰되었다. 동시에 콜레스테롤의 HDL 분획 농도의 유의적인 감소가 측정되었다.
Claims (11)
- 알파-케토글루타르산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 고밀도 지질 (HDL)의 혈장 레벨을 증가시키기 위한 약제 조성물.
- 제 1항에 있어서, 알파-케토글루타르산의 알칼리 염 또는 알파-케토글루타르산의 알칼리성 토금속 염을 포함하는 약제 조성물.
- 제 2항에 있어서, 나트륨 알파-케토글루타레이트를 포함하는 약제 조성물.
- 알파-케토글루타르산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 고밀도 지질 (HDL)의 혈장 레벨을 증가시키기 위한 식품 보충물.
- 제 4항에 있어서, 알파-케토글루타르산의 알칼리 염 또는 알파-케토글루타르산의 알칼리성 토금속 염을 포함하는 식품 보충물.
- 제 5항에 있어서, 나트륨 알파-케토글루타레이트를 포함하는 식품 보충물.
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