KR20190057331A - 아포에쿼린 및 비타민 d 함유 조성물 및 이의 사용 방법 - Google Patents
아포에쿼린 및 비타민 d 함유 조성물 및 이의 사용 방법 Download PDFInfo
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Abstract
아포에쿼린 및 비타민 D를 함유하는 조성물 및 이의, 예를 들어, 수면의 질, 활력의 질, 기분의 질, 기억의 질 또는 동통과 관련된 칼슘 불균형 및 비타민 D 결핍과 관련된 증상 및 장애를 치료하는데 사용하기 위한 방법이 본 발명에 의해 제공된다.
Description
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 모든 목적상 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 2016년 9월 23일에 출원된 미국 가출원 번호 62/398,669호의 이익을 주장한다.
미 연방 후원 연구 또는 개발에 관한 설명
해당사항 없음.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 칼슘 항상성의 유지에 유용한 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 칼슘 불균형 및 비타민 D 결핍과 관련된 질병 또는 증상을 예방하고/하거나 완화시키는데 유용한 아포에쿼린(apoaequorin) 및 비타민 D 함유 조성물에 관한 것이다.
칼슘은 인체에서 다섯 번째로 흔한 원소이며, 이는 뼈에서 주로 발생된다. 체내 칼슘의 99% 이상이 뼈에 저장되고, 뼈는 체액 및 연조직, 예를 들어, 혈액에 용해된 나머지 1%와 지속적으로 공급을 주고받는다. 이러한 교환의 제어는 혈장 내의 이온화된 칼슘 농도를 감지하고, 상기의 중요한 균형을 유지하기 위한 칼슘 교환을 관리하는 내분비계에 의해 주로 지시된다. 간질액 및 연조직 내의 1% 칼슘의 작은 분획만이 이온화되며 가용성이다. 액체 및 조직 내의 나머지 칼슘은 단백질, 특히 칼슘 결합 단백질(CaBP)에 결합된다. CaBP는 칼슘 항상성을 유지시키는 기능을 하는 것으로 공지되어 있다.
신체가 필수적인 생리학적 과정을 수행하기 위해 특정 농도의 칼슘 이온을 필요로 함에 따라, 칼슘 항상성의 유지는 신체 건강에 매우 중요하다. 혈장 및 체액 내의 적절한 이온 칼슘 농도는 신경 흥분성, 근육 수축, 막 투과성, 세포 분열, 호르몬 분비 및 뼈 무기질침착을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 신체 기능에서 중요한 것으로 의료 집단에 의해 이해되어 있다. 칼슘 항성성의 붕괴, 즉, 칼슘 불균형은 암, 심장병 및 신경변성질환을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다수의 질병, 증후군 및 질환과 관련된다.
과거에는, 세포 내부와 간질액 사이의 칼슘 유동을 차단하는 칼슘 채널 길항제가 고혈압, 협심증, 천식, 편두통 및 신경 저하를 포함하는 칼슘 관련 장애의 예방에 유용한 약학적 작용제로 널리 처방되었다. 예를 들어, 니미도핀(nimidopine)이 신경 저하를 초래하는 칼슘 불균형을 완화시킴으로써 치매에서 임상 증상학 및 인지 기능을 개선시키는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 이들 칼슘 채널 길항제 중 다수가 권태, 액체 잔류, 속쓰림, 불규칙한 심박, 현기증, 소화불량, 및 드문 경우로, 실신, 열 및 과다 출혈을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 원치 않는 부작용을 갖는다.
상기 진전에도 불구하고, 칼슘 불균형을 완화시키거나 예방하는 신규하고 대안적인 치료법이 여전히 필요하다. 특히, 종래의 작용제에 비해 부작용이 감소된 약학적 조성물 또는 뉴트라슈티컬(nutraceutical) 조성물이 요망되고, 발견시 이는 의료 및 영양 보건 집단에서의 오랜 기간의 요구를 충족시킬 것이다.
본 발명은 칼슘 불균형 및 비타민 D 결핍과 관련된 증상 또는 장애를 완화시키고/시키거나 예방하는데 유리한 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 다양한 경로에 의해 대상체에 투여하기 위한 허용가능한 담체와 조합된 아포에쿼린 및 비타민 D를 포함한다.
따라서, 본 발명은 허용가능한 담체와 조합된 유효량의 아포에쿼린 및 비타민 D를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명은 허용가능한 담체와 조합된 유효량의 아포에쿼린 및 비타민 D를 포함하는 뉴트라슈티컬 조성물에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 뉴트라슈티컬 조성물은 아포에쿼린 및 비타민 D 외에 뉴트라슈티컬의 이점을 제공하는 것으로 인지된 적어도 하나의 다른 성분, 예를 들어, 면역증강제(immune boosting agent), 항염증제, 항산화제, 항바이러스제, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 아포에쿼린 및 비타민 D 조성물은 정제, 캡슐, 용액, 현탁액, 시럽, 음료, 경구 또는 안구용 제형 또는 주사제로부터 선택되는 단위 투여 형태로 제공된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 아포에쿼린 및 비타민 D를 칼슘 불균형 및 비타민 D 결핍과 관련된 증상 또는 장애를 치료할 필요가 있는 대상체에 투여하는 것을 포함하여, 칼슘 불균형 및 비타민 D 결핍과 관련된 증상 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 방법은 수면의 질, 활력의 질, 기분의 질, 동통, 기억의 질을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 칼슘 불균형 및 비타민 D 결핍과 관련된 광범위한 증상 또는 장애를 치료하는데 유용하다. 특정 구현예에서, 칼슘 불균형 및 비타민 D 결핍은 신경 흥분성, 근육 수축, 막 투과성, 세포 분열, 호르몬 분비, 뼈 무기질침착, 또는 허혈 후의 세포 사멸과 생리학적으로 관련된다. 이러한 방법에서, 아포에쿼린 및 비타민 D는 바람직하게는 뉴트라슈티컬 조성물의 형태로 대상체에 투여된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 뉴트라슈티컬 조성물이 투여되는 대상체에서 칼슘 불균형 및 비타민 D 결핍과 관련된 증상 또는 장애를 치료하기 위한 뉴트라슈티컬 조성물의 제조를 위한 아포에쿼린 및 비타민 D의 용도를 포함한다. 상기 조성물에 의해 치료되는 예시적 증상 또는 장애는 수면, 활력, 기분, 동통, 또는 기억과 관련된 증상 또는 장애를 포함한다.
따라서, 본 발명은, 예를 들어, 대상체에서 수면, 활력, 기분, 동통, 또는 기억과 관련된 증상 또는 장애를 포함하는, 대상체에서의 칼슘 불균형 및 비타민 D 결핍과 관련된 증상 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 아포에쿼린 및 비타민 D를 추가로 고려한다.
본 발명은 대상체의 정신적 및 신체적 건강의 전반적인 개선을 제공하는 점에서 종래 조성물 및 방법에 비해 다양한 장점을 제공한다.
본 발명의 기타 목적, 특징 및 장점은 명세서 및 청구항의 개관 후에 명백해질 것이다.
도 1은 0 내지 90일에 대한 수면, 활력, 기분, 동통 및 전반적 건강의 전체 질인, 영역으로부터의 스코어의 기준선으로부터의 퍼센트 변화를 나타내는 그래프를 제공한다.
도 2는 아포에쿼린(10mg)이 56명의 참가자에 의해 매일 섭취된 데이터를 나타내는 그래프를 도시한다. 참여자는 8일에서 30일까지 평가되었다. 기억 연구는 30일 후에 기억에서의 통계적으로 유의한 개선을 나타내었다(hp <.05). 참여자의 57%는 전반적인 기억에서 개선이 있었고, 정보 유지에서 51%, 운전 방향 기억에서 84%, 및 단어 회상에서 66%가 개선이 있었다. N=56; 66% 여성, 34% 남성, 평균 연령 = 56세; 범위 20-78세.
도 3은 0 내지 90일에 대한 표준화된 인지 종합테스트 설문지로부터의 스코어의 기준선으로부터의 퍼센트 변화를 나타내는 그래프를 제공한다.
도 4는 래트 해마 뇌 절편에서의 AQ(아포에쿼린) 및 비타민 D에 의한 신경보호를 도시한다.
도 2는 아포에쿼린(10mg)이 56명의 참가자에 의해 매일 섭취된 데이터를 나타내는 그래프를 도시한다. 참여자는 8일에서 30일까지 평가되었다. 기억 연구는 30일 후에 기억에서의 통계적으로 유의한 개선을 나타내었다(hp <.05). 참여자의 57%는 전반적인 기억에서 개선이 있었고, 정보 유지에서 51%, 운전 방향 기억에서 84%, 및 단어 회상에서 66%가 개선이 있었다. N=56; 66% 여성, 34% 남성, 평균 연령 = 56세; 범위 20-78세.
도 3은 0 내지 90일에 대한 표준화된 인지 종합테스트 설문지로부터의 스코어의 기준선으로부터의 퍼센트 변화를 나타내는 그래프를 제공한다.
도 4는 래트 해마 뇌 절편에서의 AQ(아포에쿼린) 및 비타민 D에 의한 신경보호를 도시한다.
I. 총론
본 발명의 재료 및 방법이 기재되기 전, 본 발명이 기재되는 특정 방법 및 재료에 제한되는 것이 아니며, 이들이 다양할 수 있음이 이해된다. 본원에서 사용된 용어는 단지 특정 구현예를 기재하기 위한 것으로, 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아님이 또한 이해되어야 한다.
본원 및 첨부된 청구항에서 사용되는 바와 같은 단수 형태는 문맥이 명백히 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함하는 것이 인지되어야 한다. 또한, 용어 "하나", "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다. 또한, 용어 "포함하는", "함유하는" 및 "갖는"이 상호교환적으로 사용될 수 있음이 인지되어야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있으나, 바람직한 방법 및 재료가 이제 기재된다. 본원에 특별히 언급된 모든 간행물 및 특허는 모든 목적상 참조로서 포함된다.
II. 본 발명
에쿼린(aequorin)은 본래 발광성 해파리 및 다른 해양 유기체로부터 분래된 광-단백질이다. 에쿼린 복합체는 22,285 달톤의 아포에쿼린 단백질, 분자 산소 및 발광단 코엘렌테라진(coelenterazine)을 포함한다. 3개의 Ca2 이온이 상기 복합체에 결합하는 경우, 코엘렌테라진은 이산화탄소 및 청색 광의 동시 방출과 함께 코엘렌터미드(coelentermide)로 산화된다. 에쿼린은 세포에 의해 외수송되거나 분비되지 않고, 세포 내에 구획화되거나 격리되지 않는다. 따라서, 에쿼린 측정은 비교적 장기간에 걸쳐 일어나는 Ca2 변화를 검출하는데 사용되어 왔다. 여러 실험 시스템에서, 에쿼린의 발광이 세포 로딩 수시간 내지 수일 후에 검출 가능하였다. 에쿼린은 또한 세포 기능 또는 배아 발달을 붕괴시키지 않는 것으로도 추가로 공지되어 있다.
에쿼린의 Ca2 의존성 발광으로 인해, 에쿼린 복합체는 세포내 Ca2 지시자로 광범위하게 사용되어 왔다. 에쿼레아 빅토리아(Aequorea victoria) 에쿼린은, (1) 니코틴성의 콜린성 효능제에 대한 단일 부신 크롬친화세포의 분비 반응을 분석하고; (2) 심근 손상에서 Ca2 방출의 역할을 해명하고; (3) 수정 동안 Ca2의 대량의 방출을 입증하고; (4) 병아리 근육모세포 발달에서 근소포체(Sarcoplasmic reticulum) Ca2 펌프 발현의 조절을 연구하고; (5) 3 피코리터만큼 적은 주입 부피를 이용하여 마이크로피펫을 교정하는데 특이적으로 사용되어 왔다.
아포에쿼린은 약 22 kDa의 분자량을 갖는다. 아포에쿼린은 아포에쿼린 내의 이황화결합을 환원시킴으로써 에쿼린을 재생시키는데 사용될 수 있다. 칼슘이 로딩된 아포에쿼린은 결합된 기질을 함유하는 반응되지 않은 광단백질과 동일한 치밀한 스캐폴드 및 전체적인 폴딩 패턴을 보유한다.
해파리 에쿼레아 빅토리아로부터의 에쿼린의 통상적인 정제는 고된 추출 절차를 필요로 하고, 때때로 실질적으로 이종성이거나 연구 중인 유기체에 독성인 제조물을 생성시킨다. 2톤의 해파리는 통상적으로 약 125mg의 정제된 광단백질을 생성시킨다. 대조적으로, 재조합 에쿼린은 바람직하게는 유전공학처리된 에스케리키아 콜리(Escherichia coli)로부터 아포에쿼린을 정제한 후, 순수한 코엘렌테라진을 이용한 시험관내에서의 에쿼린 복합체의 재구성에 의해 생성된다. 본 발명에 유용한 아포에쿼린은 기재되어 있고, 당업자에게 공지된 정제 반응 및/또는 합성을 통해 상업적으로 획득 가능하다. 문헌[S. Inouye, S. Zenno, Y. Sakaki, and F. Tsuji. High level expression and Purification of apoaequorin . (1991) Protein Expression and Purification 2,122-126].
비타민 D는 칼슘, 철, 마그네슘, 인산염, 및 아연의 장 흡수를 증가시키는 것을 담당하는 지용성 세코스테로이드 그룹이다. 비타민 D는 햇빛으로부터의 자외선에 노출되는 피부에 반응하여 신체에 의해 생성된다. 이는 또한 생선, 생선 간유, 난황과 같은 자연 발생 식품, 및 강화된 유제품 및 곡물 제품에서 발견된다. 식이 보충물에서, 비타민 D의 2개의 가장 일반적인 화합물 형태는 비타민 D3(콜레칼시페롤) 및 비타민 D2(에르고칼시페롤)이다.
비타민 D는 생물학적으로 비활성인 지용성 비타민이며, 활성화를 위해 신체에서 2개의 하이드록실화를 거쳐야 한다. 첫 번째는 간에서 발생하며, 비타민 D를 칼시페디올로도 공지된 25-하이드록시비타민 D[25(OH)D]로 전환시킨다. 두 번째는 주로 신장에서 발생하며, 칼시트리올로도 공지된 생리학적으로 활성인 1,25-디하이드록시비타민 D[1,25(OH)2D]를 형성한다. 비타민 D의 활성 형태인 칼시트리올은 혈액에서 호르몬으로 순환하며, 혈류에서 칼슘 및 포스페이트의 농도를 조절하고, 뼈의 건강한 성장 및 재형성을 촉진한다.
비타민 D는 칼슘 흡수를 촉진하고, 적절한 혈청 칼슘 및 인산염 농도를 유지시켜, 뼈의 정상적인 무기질침착을 가능하게 하고, 저칼슘 테타니(hypocalcemic tetany)를 예방한다. 이는 또한 골모세포 및 파골세포에 의한 뼈 성장 및 뼈 재형성에 사용된다. 이는 또한 세포 성장, 신경근 및 면역 기능의 조절, 및 염증의 감소에 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 대상체에서 칼슘 균형 및 비타민 D 수준을 바로잡거나 유지하기 위한 대상체로의 아포에쿼린 및 비타민 D 함유 조성물의 투여에 관한 것이다. 비타민 D 결핍은 칼슘 불균형에 기여할 수 있다. 혈장 및 체액에서 이온 칼슘 농도의 유지는 신경 흥분성, 근육 수축, 막 투과성, 세포 분열, 호르몬 분비, 뼈 무기질침착, 또는 허혈 후의 세포 사멸의 예방을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 광범위한 신체 기능에 중요한 것으로 이해되어 있다. 칼슘 항상성의 붕괴, 즉, 칼슘 불균형은 많은 질병, 증후군 및 질환을 초래하고/하거나 이와 관련이 있는 것으로 이해되어 있다. 이러한 질병, 증후군 및 질환은 수면의 질, 활력의 질, 기분의 질, 기억의 질 및 동통 지각과 관련된 것을 포함한다. CaBP의 연구는 이들이 적절한 이온 칼슘 수준의 유지에서 작용하는 보호 인자로서 인지되도록 하였다.
비타민 D 수준의 유지는 칼슘 흡수, 세포 성장, 신경근 및 면역 기능의 조절, 및 염증의 감소에 중요한 것으로 이해되어 있다. 비타민 D 결핍은 뼈 조직이 적절히 무기질침착되지 않아 연약한 뼈 및 골격 기형을 발생시키는 질병인 구루병과 가장 관련된다. 미국의학원(Institute of Medicine)의 지침은 뼈 건강을 최적화하기 위한 비타민 D의 영양권장량(RDA)은 1-70세 성인의 경우 600 국제 단위(IU)이고, 70세 이상 성인의 경우 800 IU임을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 칼슘 불균형을 치료하고, 칼슘 불균형의 진행을 지연시키고, 칼슘 불균형의 발생을 예방하고, 칼슘 불균형의 재발을 예방하고/하거나 치료하기 위해 그리고 비타민 D 결핍을 치료하기 위해 비타민 D와 조합하여 아포에쿼린을 투여하는 것을 포함한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 공지된 치료 또는 뉴트라슈티컬 가치를 갖는 하나 이상의 추가 작용제와 조합된 아포에쿼린 및 비타민 D를 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 아포에쿼린 및 비타민 D의 특히 바람직한 적용은 수면, 활력, 기분, 기억의 질 및 동통 지각과 관련된 하나 이상의 증상 및 장애를 치료하는 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하는"은 예방뿐만 아니라 장애 이장성(remittent) 치료를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "감소시키는", "완화시키는", "억제하는" 및 "저해하는"은 이의 완화 또는 감소의 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 본원에서 사용되는 용어 "진행"은 범위 또는 중증도가 증가하거나, 진전되거나, 성장하거나, 악화되는 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "재발"은 경감 후의 질병의 복귀를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "투여하는"은 환자, 조직, 기관 또는 세포가 아포에쿼린 및 비타민 D와 접하게 되는 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 투여는 시험관내, 즉 시험관 내, 또는 생체내, 즉 살아있는 유기체, 예를 들어, 인간의 세포 또는 조직에서 달성될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본 발명에서 유용한 조성물을 환자 또는 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 동등하게 사용되는 "환자" 또는 "대상체"는 (1) 아포에쿼린 및 비타민 D의 투여에 의해 구제될 수 있거나 치료될 수 있는 칼슘 불균형 관련 장애 및/또는 비타민 D 결핍을 갖거나, (2) 아포에쿼린 및 비타민 D를 투여함으로써 예방될 수 있는 칼슘 불균형 관련 장애 및/또는 비타민 D 결핍에 민감한 포유동물, 바람직하게는 인간을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "유효량" 및 "치료적 유효량"은 과도한 부작용 효과, 예를 들어, 독성, 자극 또는 알레르기 반응 없이 원하는 치료적 반응을 발생시키기에 충분한 활성제의 양을 의미한다. 특정 "유효량"은 치료되는 특정 질환, 환자의 신체 조건, 치료되는 동물의 유형, 치료 기간, 동시 치료(존재시)의 특성, 및 사용되는 특정 제형 및 화합물 또는 이의 유도체의 구조와 같은 요인에 따라 명백하게 다양할 것이다. 이러한 경우, (1) 칼슘 불균형 관련 장애 및/또는 비타민 D 결핍의 예방, 및 (2) 칼슘 불균형 관련 장애 및/또는 비타민 D 결핍의 역전 또는 안정화 중 하나 이상을 발생시키는 경우의 양이 치료적으로 유효한 것으로 간주될 것이다. 최적의 유효량은 통상적인 실험을 이용하여 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
대상체에 경구 투여하기 위한 특정 조성물에서, 아포에쿼린은 바람직하게는 캡슐 형태의 용량인 약 10 내지 50 mg/용량의 투여량으로 적어도 하나의 허용가능한 담체와 함께 제형화되고, 대상체에 대해 권고되는 투여량은 약 20 mg/일이다. 대상체에 경구 투여하기 위한 특정한 바람직한 조성물에서, 비타민 D(D3 콜레칼시페롤 형태)는 약 25-75 mcg/용량의 투여량으로 아포에쿼린과 조합하여 제형화되고, 대상체에 대해 권고되는 투여량은 약 50 mcg/일이다.
본 발명에 따른 조성물은 액체, 또는 동결건조되거나 달리 건조된 제형을 포함하고, 다양한 완충제 함유물(예를 들어, Tris-HCl, 아세테이트, 포스페이트), pH 및 이온 강도의 희석제, 표면으로의 흡착을 방지하기 위한 알부민 또는 젤라틴과 같은 첨가제, 세제(예를 들어, Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, 담즙산염), 가용화제(예를 들어, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리세롤), 항산화제(예를 들어, 아스코르브산, 소듐 메타비술파이트), 보존제(예를 들어, 티메로살, 벤질 알콜, 파라벤), 벌킹(bulking) 물질 또는 긴장성 개질제(예를 들어, 락토스, 만니톨), 단백질로의 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체의 공유 부착, 금속 이온과의 복합체형성, 또는 중합체 화합물, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리글리콜산 또는 하이드로겔의 미립자 제조물, 또는 리포솜, 마이크로에멀젼(microemulsion), 마이셀(micelle), 라멜라(lamellar) 또는 멀티라멜라 소포, 적혈구 허깨비(erythrocyte ghost) 또는 스페로플라스트(spheroplast)로의 물질의 혼입을 포함한다. 이러한 조성물은 신체 상태, 가용성, 안정성, 생체내 방출 속도, 및 생체내 청소 속도에 영향을 미칠 것이다. 조절 또는 지속 방출 조성물은 친지질성 데포(depot)(예를 들어, 지방산, 왁스, 오일) 내에 제형을 포함한다.
중합체(예를 들어, 폴록사머 또는 폴록사민)로 코팅된 미립자 조성물을 투여하는 방법이 본원에 또한 포함된다. 조성물의 다른 구현예는 비경구, 폐, 비내 및 경구를 포함하는 다양한 투여 경로를 위한 미립자 형태의 보호 코팅, 프로테아제 억제제 또는 투과 향상제를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 비경구, 종양주위, 경점막, 근내, 정맥내, 피내, 피하, 복막내, 뇌실내, 두개내 또는 종양내 투여된다.
추가로, 본원에서 사용되는 "약학적으로 허용되는 담체"는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 이는 0.0141M, 바람직하게는 0.05M 인산염 완충액 또는 0.9% 염수를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가로, 이러한 약학적으로 허용되는 담체는 수용액 또는 비-수용액, 현탁액 및 에멀젼일 수 있다. 비-수성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 예를 들어, 올리브유 및 주사용 유기 에스테르, 예를 들어, 에틸 올리에이트이다. 수성 담체는 물, 알콜성 용액/수용액, 에멀젼 또는 현탁액, 예를 들어, 염수 및 완충 매질을 포함한다.
비경구 비히클은 염화나트륨 용액, 링거액 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 락테이트화된 링거액 및 고정유를 포함한다. 정맥내 비히클은 액체 및 영양소 보충물, 전해질 보충물, 예를 들어, 링거액 덱스트로스에 기반한 것 등을 포함한다. 보존제 및 다른 첨가제, 예를 들어, 항미생물제, 항산화제, 콜레이팅(collating) 작용제, 비활성 기체 등이 또한 존재할 수 있다.
본 발명에 따라 투여가능한 조절 또는 지속 방출 조성물은 친지질성 데포(예를 들어, 지방산, 왁스, 오일) 내에 제형을 포함한다. 중합체(예를 들어, 폴록사머 또는 폴록사민)로 코팅된 미립자 조성물, 및 조직 특이적 수용체, 리간드 또는 항원에 대해 특이적인 항체에 커플링되거나 조직 특이적인 수용체의 리간드에 커플링된 화합물이 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명에 따라 투여되는 조성물의 다른 구현예는 비경구, 폐, 비내, 안구 및 경구를 포함하는 다양한 투여 경로를 위한 미립자 형태, 보호 코팅, 프로테아제 억제제 또는 투과 향상제를 포함한다.
폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 공중합체, 카르복시메틸 셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리프롤린과 같은 수용성 중합체의 공유 부착에 의해 변형된 화학적 존재물이 상응하는 변형되지 않은 화합물보다 정맥내 주사 후에 혈액에서 실질적으로 더 긴 반감기를 나타내는 것으로 공지되어 있다. 이러한 변형은 또한 수용액 중에서의 화학적 존재물의 가용성을 증가시키고, 응집을 배제시키고, 화합물의 물리적 및 화학적 안정성을 향상시키고, 화합물의 면역원성 및 반응성을 크게 감소시킬 수 있다. 결과로서, 변형되지 않은 존재물보다 덜 빈번하거나 낮은 용량으로 상기 중합체-존재물 앱덕트(abduct)를 투여함으로써 원하는 생체내 생물학적 활성이 달성될 수 있다.
본 발명에 따른 또 다른 방법에서, 조성물은 조절 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 예를 들어, 작용제는 정맥내 주입, 이식가능한 삼투 펌프, 경피 패치, 리포솜, 또는 다른 투여 방식을 이용하여 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 펌프가 사용될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 중합 물질이 사용될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 조절 방출 시스템이 치료 표적, 즉, 뇌에 근접하여 배치되어, 전신 용량의 분획만이 요구될 수 있다.
조성물은 아포에쿼린 및 비타민 D를 포함할 수 있거나, 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있고, 고체 또는 액체 형태, 예를 들어, 정제, 분말, 캡슐, 펠렛, 용액, 현탁액, 엘릭서(elixir), 시럽, 음료, 에멀젼, 젤, 크림, 안구 제형, 또는 좌약, 예를 들어, 직장 및 요도 좌약일 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 또한 검, 전분, 당, 셀룰로스 물질, 및 이의 혼합물을 포함한다. 아포에쿼린 및 비타민 D를 함유하는 조성물은, 예를 들어, 펠렛의 피하 이식에 의해 환자에 투여될 수 있다. 추가 구현예에서, 펠렛은 일정 기간에 걸친 아포에쿼린 및/또는 비타민 D의 조절 방출을 제공한다. 조성물은 또한 액체의 정맥내, 동맥내, 근내 주사, 액체 또는 고체의 경구 투여, 또는 국소 적용에 의해 투여될 수 있다. 투여는 또한 직장 좌약 또는 요도 좌약의 사용에 의해 달성될 수 있다.
본 발명에 의해 투여가능한 조성물은 공지된 용해, 혼합, 과립화 또는 정제 형성 방법에 의해 제조될 수 있다. 경구 투여를 위해, 아포에쿼린 및 이의 생리학적으로 용인되는 유도체, 예를 들어, 염, 에스테르, N-옥시드 등 및/또는 비타민 D 또는 이의 생리학적으로 용인되는 유도체, 예를 들어, 염, 에스테르, N-옥시드 등이 상기 목적을 위해 통상적인 첨가제, 예를 들어, 비히클, 안정화제 또는 비활성 희석제와 혼합되고, 통상적인 방법에 의해 투여에 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 수성, 알콜성 또는 오일성 용액으로 전환된다.
적합한 비활성 비히클의 예는 아카시아, 옥수수전분, 젤라틴과 같은 결합제, 옥수수전분, 감자 전분, 알긴산과 같은 붕해제, 또는 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제와 조합된 락토스, 수크로스 또는 옥수수전분과 같은 통상적인 정제 베이스(base)이다.
적합한 오일성 비히클 또는 용매의 예는 식물성 또는 동물성 오일, 예를 들어, 해바라기유 또는 생선 간유이다. 조성물은 건조 및 습윤 과립 둘 모두로 달성될 수 있다. 비경구 투여(피하, 정맥내, 동맥내 또는 근내 주사)를 위해, 화학적 존재물 또는 이의 생리학적으로 용인되는 유도체, 예를 들어, 염, 에스테르, N-옥시드 등이, 요망시 상기 목적에 통상적이고 적합한 물질, 예를 들어, 가용화제 또는 다른 보조제와 함께 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 전환된다.
예로는 계면활성제 및 다른 약학적으로 허용되는 애쥬번트가 첨가되거나 첨가되지 않은 멸균 액체, 예를 들어, 물 및 오일이다. 예시적인 오일은 석유, 동물, 식물 또는 합성 유래의 오일, 예를 들어, 땅콩유, 대두유 또는 무기질유이다. 일반적으로, 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 관련 당 용액, 및 글리콜, 예를 들어, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 특히 주사용 용액을 위한 바람직한 액체 담체이다.
활성 성분을 함유하는 조성물의 제조는 당 분야에 널리 공지되어 있다. 이러한 조성물은 액체 용액 또는 현탁액으로서, 비강인두로 전달되는 에어로졸 또는 주사물질로 제조될 수 있으나, 주사 중의 용액, 또는 주사 중의 현탁액, 주사 전의 액체에 적합한 고체 형태가 또한 제조될 수 있다. 조성물은 또한 에멀젼화될 수 있다. 활성 치료 성분은 종종 약학적으로 허용되고, 활성 성분과 양립되는 부형제와 혼합된다. 적합한 부형제는, 예를 들어, 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등 또는 이의 임의의 조합물을 포함한다. 또한, 조성물은 활성 성분의 효과를 향상시키는 소량의 보조 물질, 예를 들어, 습윤제 또는 에멀젼화제, pH 완충제를 함유할 수 있다.
활성 성분은 중화된 약학적으로 허용되는 염 형태로서 조성물로 제형화될 수 있다. 약학적으로 허용되는 염은 무기산, 예를 들어, 염산 또는 인산, 또는 유기산, 예를 들어, 아세트산, 타르타르산, 만델산 등과 함께 형성되는 산 부가염을 포함한다. 유리 카르복실기로부터 형성된 염은 또한 무기 염기, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 수산화칼슘 또는 수산화제이철, 및 유기 염기, 예를 들어, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등으로부터 유래될 수 있다.
예를 들어, 크림, 젤, 점적 등을 이용한 신체 표면으로의 국소 투여를 위해, 아포에쿼린 또는 이의 생리학적으로 용인되는 유도체 및/또는 비타민 D 또는 이의 생리학적으로 용인되는 유도체가 약학적 담체를 갖거나 갖지 않는 생리학적으로 허용되는 희석제 중의 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 제조되고 적용된다.
본 발명에 따른 또 다른 방법에서, 활성 성분은 비히클, 특히 리포솜 중에서 전달될 수 있다(문헌: Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, N.Y., pp.353-365 (1989) 참조).
아포에쿼린 및/또는 비타민 D의 염은 바람직하게는 약학적으로 허용되는 염이다. 그러나, 다른 염이 본 발명에 따른 조성물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조에 유용할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 아포에쿼린 및/또는 비타민 D의 용액과 약학적으로 허용되는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 메탄설폰산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산의 용액을 혼합시킴으로써 형성될 수 있는 산 부가염을 포함한다.
또한, 본원에 기재된 아포에쿼린 및 비타민 D 함유 조성물은 아포에쿼린 및 비타민 D가 다양한 유해한 칼슘 불균형 관련 장애 및 비타민 D 결핍의 발생을 예방하거나 이를 감소시키거나, 안정화시키는 뉴트라슈티컬 조성물의 형태로 제공될 수 있다. 본 명세서의 목적상 용어 "뉴트라슈티컬" 또는 "뉴트라슈티컬 조성물"은 질병의 예방 및/또는 치료를 포함하는 의료 보건 이점을 제공하는 식품 또는 식품의 일부를 의미한다. 본 발명에 따른 뉴트라슈티컬 조성물은 활성 성분으로서 아포에쿼린 및 비타민 D만 함유할 수 있거나, 대안적으로 물질의 전체 섭취를 증가시킴으로써 식이를 보충하는 비타민, 조효소, 무기질, 초본(herb), 아미노산 등을 포함하는 식이성 보충물을 혼합하여 추가로 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명은 환자에게 아포에쿼린 및 비타민 D를 함유하는 뉴트라슈티컬 조성물을 투여하는 단계를 포함하여, 환자에게 뉴트라슈티컬의 이점을 제공하는 방법을 제공한다. 이러한 조성물은 일반적으로 본원에서 언급되는 바와 같이 경구 경로에 적합한 상기 언급된 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 경구 전달에 적합한 임의의 담체인 "뉴트라슈티컬 허용가능 담체"를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 뉴트라슈티컬 조성물은 기능을 기초로 하여 규정된 면역증강제, 항염증제, 항산화제, 항바이러스제 또는 이의 혼합물을 포함하는 식이성 보충물을 포함한다.
면역증강제 및/또는 항바이러스제가 상처 치유를 가속화시키고 개선된 면역 기능에 유용하고, 이들은 콘플라워(coneflower), 또는 에키나세아(Echinacea) 속의 초본으로부터의 추출물, 삼부카(Sambuca) 속의 초본으로부터의 추출물, 및 골든실(Goldenseal) 추출물을 포함한다. 아스트라갈루스(Astragalus) 속의 초본이 또한 이의 천연 형태 또는 가공된 형태에서 효과적인 면역증강제이다. 아스트라갈루스는 골수 및 림프 조직 활성 면역세포에서 줄기 세포의 발달을 자극한다. 아연 및 이의 생물활성 염, 예를 들어, 아연 글루코네이트 및 아연 아세테이트가 또한 통상적인 감기의 치료에서 면역증강제로 작용한다.
항산화제는 혈액에서 항산화 효소의 수준을 증가시키는 작용을 하는, 천연의 황 함유 아미노산인 알리신을 포함한다. 알리신을 함유하는 초본 또는 초본 추출물, 예를 들어, 마늘이 또한 효과적인 항산화제이다. 카테킨, 및 카테킨을 함유하는 녹차와 같은 초본의 추출물이 또한 효과적인 항산화제이다. 아스트라갈루스 속의 추출물은 또한 항산화 활성을 나타낸다. 케르세틴(quercetin), 헤스페리딘(hesperidin), 루틴(rutin) 및 이의 혼합물과 같은 생체플라본류(bioflavonoid)가 또한 항산화제로서 효과적이다. 생체플라본류의 주요한 이로운 역할은 체내에서 비타민 C를 산화로부터 보호할 수 있다는 점이다. 이는 신체가 비타민 C 또는 아스코르브산을 더욱 이용가능하게 만든다.
생체플라본류, 예를 들어, 케르세틴은 또한 효과적인 항염증제이고, 이는 본 발명의 조성물에 그 자체로 사용될 수 있다. 식물 또는 초본으로부터 유래된 항염증성 초본 보충물 및 항염증성 화합물은 또한 본 발명의 조성물에서 항염증제로 사용될 수 있다. 이들은 파인애플에서 발견되는 단백질분해성 효소인 브로몰라인(bromolain); 스팅잉 네틀(stinging nettle)의 차 및 추출물; 심황의 추출물인 튜메릭(turmeric), 또는 튜메릭으로부터 분리된 황색 색소인 커큐민(curcumin)을 포함한다.
본 발명에 사용될 수 있는 또 다른 보충제는 징지버(Zingiber) 속의 초본으로부터 유래된 생강이다. 이는 징제롤(gingerol) 및 관련 화합물 쇼가올(shogaol)과 같은 화합물로 인해 강심 활성을 지니고, 어지럼증 및 전정 질환의 치료에 이점을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 생강은 또한 구역 및 다른 위 질환의 치료에 효과적이다.
연조직 구조 복구, 특히 연골 복구를 돕는 보충제가 관절염 및 다른 관절 장애의 동통을 치료하기 위한 조성물에 유용하다. 글루코사민, 글루코사민 설페이트, 콘드로이틴이 다양한 공급원, 예를 들어, 엘크 녹용(Elk Velvet Antler)으로부터 유래될 수 있다. 해양 지질 복합체인 오메가 3 지방산 복합체, 및 물고기 오일이 또한 관절염과 관련된 동통을 치료하는데 유용한 것으로 공지되어 있다.
편두통을 치료하는데 유용한 보충제는 화란국화(feverfew) 및 징코 빌로바(Gingko biloba)를 포함한다. 화란국화의 주요 활성 성분은 이후의 혈관 내에서의 혈관경축 활성을 통해 동통을 초래하는 프로스타글란딘의 분비를 억제하는 세스퀴테르펜 락톤 파르테놀라이드이다. 화란국화는 또한 항염증 특성을 나타낸다. 혈소판 안정화 및 항혈관경축 작용으로 인해 물고기 오일이 또한 편두통을 치료하는데 유용할 수 있다. 초본 징코 빌로바는 또한 동맥을 안정화시키고, 혈액 순환을 개선시킴으로써 편두통의 치료를 돕는다.
상기 나열된 보충제의 일부가 이의 약리학적 효과에 대해 기재되었으나, 다른 보충제가 또한 본 발명에 사용될 수 있고, 이의 효과는 과학 논문에 잘 기록되어 있다.
본 발명은 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 간행물에 보고된 화학물질, 기구, 통계 분석 및 방법을 기재하고 개시하는 하기 비제한적인 실시예를 고려하여 더욱 충분히 이해될 것이다. 본 명세서에 인용된 모든 참고문헌은 당 분야의 기술 수준을 나타내는 것으로 간주되어야 한다. 본원에서 본 발명이 종래 발명에 의해 상기 개시에 앞설 자격이 없는 것으로 인정하는 것으로 해석되어선 안된다.
실시예:
실시예
1.
90일의 시간 경과에 걸친
아포에쿼린의
투여가 시험
대상체의
삶의 질을 개선시킨다.
90일의 기간에 걸친 32명의 환자의 공개 표지 연구인 본 분석은 수면, 활력, 기분, 동통, 전반적인 건강의 전체적인 질의 증가를 나타낸다. 수행의 변화를 표준화된 종합테스트 설문지를 통해 평가하였다. 이는 정성적 인지 시험의 평가, 수면 지수, 두통 지수 및 삶의 질 조사표를 포함하였다. 본 연구는 개선된 수행을 나타낸다. 참여자는 부작용으로 인해 연구를 중단하지 않았다.
도 1에 예시된 결과는 언급된 영역으로부터의 스코어의 기준선으로부터의 퍼센트 변화를 도시하며; 본 발명자는 또 다른 그래프에 대한 기억 스코어를 제외시켰다. 여기서, 분석은 0 내지 90일에 대해 1, 2, 3, 4 및 5로서 그래프 상에 표기되어 제시된다. 그래프는 수면, 활력, 기분, 동통 및 전반적인 건강의 전체적인 질의 증가를 나타낸다. 기준선은 연구전 단계로부터 공지되었다.
실시예
2.
30일의 시간 경과에 걸친
아포에쿼린의
투여가 시험
대상체의
삶의 질을
개선시킨다
.
본 연구는 30일의 기간에 걸친 56명의 참여자에 대한 공개 표지 연구였다. 수행의 변화는 기억 스크리닝 도구를 통해 측정하였다. 도 2에 예시된 바와 같이, 연구는 8일 만큼 조기에 개선된 기억 수행을 나타내었으나, 30일에 통계적으로 더 큰 개선이 있었다. 참여자는 부작용으로 인해 연구를 중단하지 않았다.
실시예
3.
90일의 시간 경과에 걸친
아포에쿼린의
투여가 시험
대상체의
인지를
개선시킨다
.
32명의 환자의 공개 표지 연구에 대한 본 분석은 인지 능력의 증가를 나타낸다. 수행의 변화는 표준화된 인지 종합테스트를 통해 측정하였다. 연구는 8일 만큼 조기에 개선된 인지를 나타내었으나, 30일 뿐만 아니라 60-90일에 통계적으로 더 큰 개선이 있었다. 참여자는 부작용으로 인해 연구를 중단하지 않았다. 도 3에 도시된 결과는 인지 능력에 있어서 스코어의 기준선으로부터의 유의한 퍼센트 증가를 입증한다. 주: 51%를 초과하는 참여자에서 인지 능력에 증가가 있었다.
실시예 4.
아포에쿼린 및 비타민 D 함유 조성물의 투여.
아포에쿼린 및 비타민 D 함유 조성물을 아포에쿼린 및 비타민 D3의 혼합물을 함유하는 캡슐 형태로 환자에게 투여하였다. 조성물은 50 mcg의 비타민 D3(D3 콜레칼시페롤 형태) 및 20 mg의 아포에쿼린을 함유한다. 뉴트라슈티컬 조성물은 뉴트라슈티컬 허용 가능 식물성 캡슐(식물성 셀룰로스, 물)에 담겨진다. 조성물은 미정질 셀룰로스, 당, 및 소량의 아카시아(아라비아 검), 카세인 펩톤, 옥수수 전분, 락토스, 마그네슘 스테아레이트(식물성 원료), 중간쇄 트리글리세라이드(식물성 오일), 염, 대두 펩톤, DL-α-타코페랄, 트리칼슘 포스페이트, 및 물을 추가로 함유한다. 매일 섭취되는 하나의 캡슐이 권장 투여량을 제공한다. 상기 투여량은 비타민 D의 일일권장량의 약 250%를 함유한다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 비타민 D는 BASF로부터 이용 가능하며, "Dry Vitamin D3 100 GFP/HP"로 판매된다. 대안적으로 단일 용량은 10 mg 또는 40 mg의 아포에쿼린을 함유하는 단일 투여량을 포함하는 다른 양의 아포에쿼린을 함유하도록 제형화될 수 있다.
실시예
5.
래트
해마 뇌 절편에서의 AQ(
아포에쿼린
) 및 비타민 D에 의한 신경보호의 평가.
실험 데이터의 부분집합으로부터의 예비 결과는 5분의 산소 글루코스 박탈(OGD) 후의 유의한 세포 사멸(도 4; 좌측 상단 이미지) 및 OGD 5분에 적용되지 않은 절편에서의 최소 세포 사멸(도 4; 우측 상단 이미지)을 나타낸다. AQ의 직접 해마 주사는 더 적은 사멸 및 사멸하는 세포(즉, 청색으로 염색된 세포)를 발생시킨다. 약 10일 동안 비타민 D(0.0125 mg/kg)가 보충된 사료를 먹인 래트는 또한 더 적은 사멸 또는 사멸하는 세포를 갖는 것을 나타낸다. AQ 및 비타민 D의 조합은 세포 사멸의 양을 추가로 감소시킬 수 있다(도 4; 좌측 하단 이미지). 대조군 절편(OGD에 적용되지 않은 절편)은 처리 조건의 함수에 따라 인지 가능하게 변하는 것을 나타내지 않는다.
본원에 기재된 실시예 및 구현예는 단지 예시 목적을 위한 것으로, 이에 비추어 다양한 변형 또는 변화가 당업자에게 암시될 것이고, 본 출원 및 첨부된 청구항의 범위의 사상 및 범위 내에 포함되는 것이 이해된다. 본원에 인용된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 모든 목적상 이들의 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다.
Claims (18)
- (a) 유효량의 아포에쿼린(apoaequorin); (b) 유효량의 비타민 D; 및 (c) 허용 가능한 담체를 포함하는, 칼슘 불균형 및 비타민 D 결핍 중 적어도 하나와 관련된 증상 또는 장애를 치료하기 위한 조성물.
- 제1항에 있어서, 조성물이 상기 유효량의 아포에쿼린 및 비타민 D를 함유하는 단위 투여 형태인 조성물.
- 제2항에 있어서, (a) 단위 투여량 중의 아포에쿼린의 유효량이 약 10 mg 내지 약 50 mg이고; (b) 단위 투여량 중의 비타민 D의 유효량이 약 25 mcg 내지 약 75 mcg인 조성물.
- 제3항에 있어서, (a) 단위 투여량 중의 아포에쿼린의 유효량이 약 20 mg이고; (b) 단위 투여량 중의 비타민 D의 유효량이 약 50 mcg인 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 비타민 D가 D3 콜레칼시페롤의 형태인 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 투여량이 캡슐인 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 뉴트라슈티컬 조성물(nutraceutical composition)인 조성물.
- 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 칼슘 불균형 및 비타민 D 결핍 중 적어도 하나와 관련된 증상 또는 장애를 치료할 필요가 있는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 칼슘 불균형 및 비타민 D 결핍 중 적어도 하나와 관련된 증상 또는 장애를 치료하기 위한 방법.
- 제8항에 있어서, 증상 또는 장애가 수면-관련이며, 상기 대상체로의 조성물의 투여가 대상체에서 수면의 질을 개선시키는 방법.
- 제8항에 있어서, 증상 또는 장애가 활력-관련이며, 상기 대상체로의 조성물의 투여가 대상체에서 활력의 질을 개선시키는 방법.
- 제8항에 있어서, 증상 또는 장애가 기분-관련이며, 상기 대상체로의 조성물의 투여가 대상체에서 기분의 질을 개선시키는 방법.
- 제8항에 있어서, 증상 또는 장애가 동통-관련이며, 상기 대상체로의 조성물의 투여가 대상체에서 동통을 완화시키는 방법.
- 제8항에 있어서, 증상 또는 장애가 기억-관련이며, 상기 대상체로의 조성물의 투여가 대상체에서 기억의 질을 개선시키는 방법.
- 제8항에 있어서, 증상 또는 장애가 신경 흥분성, 근육 수축, 막 투과성, 세포 분열, 호르몬 분비, 뼈 무기질침착, 또는 허혈 후의 세포 사멸과 관련되는 방법.
- 뉴트라슈티컬 조성물이 투여되는 대상체에서 칼슘 불균형 및 비타민 D 결핍 중 적어도 하나와 관련된 증상 또는 장애를 치료하기 위한 상기 뉴트라슈티컬 조성물의 제조를 위한 아포에쿼린 및 비타민 D의 용도.
- 뉴트라슈티컬 조성물이 투여되는 대상체에서 수면, 활력, 기분, 동통 또는 기억과 관련된 증상 또는 장애를 치료하기 위한 상기 뉴트라슈티컬 조성물의 제조를 위한 아포에쿼린 및 비타민 D의 용도.
- 대상체에서 칼슘 불균형 및 비타민 D 결핍 중 적어도 하나와 관련된 증상 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 아포에쿼린 및 비타민 D.
- 뉴트라슈티컬 조성물이 투여되는 대상체에서 수면, 활력, 기분, 동통 또는 기억과 관련된 증상 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 아포에쿼린 및 비타민 D.
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