JP4447913B2 - オステオポローシス治療のための組成物の製造のためのグルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又はグルタミン酸塩代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物の使用 - Google Patents
オステオポローシス治療のための組成物の製造のためのグルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又はグルタミン酸塩代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物の使用 Download PDFInfo
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Description
骨格は、一定の流動状態にある複雑な器官系である。それは機械的、代謝的及び保護的機能を提供する。2のタイプ:皮質及び海綿質の骨がある。皮質骨は主に外肢の骨格の長骨骨幹に見られる。それは実質的にはすべての骨の外層にも見出される。海綿状骨は主に中軸骨格及び長骨末端に見られる。皮質及び海綿質の骨の両方が維持される、骨の活動の細胞における過程は、骨のリモデリングと呼ばれる。このリモデリングは、ベーシック・マルチセルラー・ユニット(Basic Multicellular Unit)として知られる別々の群にある骨の表面上で行われる(Parfitt et al., (1987) Clin.Obstet.Gynecol. 30:786-811)。
多くの因子が骨の強度及び骨折せずに外傷に耐えるその能力に貢献している。骨の強度に貢献する因子の少なくとも70%を占めるのは、骨塩密度(容積あたりの質量)である。およそ全骨格の質量の80%が低い表面:容積比率を有する(密な)皮質骨である一方、残りの20%はもっと高い表面:容積比率を有する(海綿状の)海綿質骨である。質量、容積、表面及び構造の間の相互関係の変化は、骨の強度の損失において全て考慮される。骨の強度におけるそのような損失は、オステオポローシスの特徴のひとつである骨折の危険性の増大へ導くであろう。
オステオポローシスは、骨密度の減少並びに強度の低下及び骨折の危険性の増加に導く骨の微小構造の変化を伴う状態である。
二次的な作用として、異なる医学的障害もオステオポローシスに導く。そのような医学的障害を表2に列挙する。
ここ十年で、閉経後の骨の損失の重要性とそれによる結果は、国際的なレベルで同定され、定義されてきた。医学的及び政治的な権威は、治療を受けていない個人の罹病率及び死亡率並びにその社会にもたらす経済的な結果を認識している。
近年、少数の薬物が、骨形成を増加させることが知られている。最もよく使用され、研究されている薬物は、骨の形成及び再吸収の両方に作用することのできる、フッ化物である。したがって、該薬物は近年のフッ化物療法において広く使用され(Farley et al., Science, 222:330-332(1983)及びGruber et al., Clin. Orthop., 267:264-267)、フッ化ナトリウムが最も評価されている形態である。
ヒヨコ、雌鶏及び七面鳥のような他のブロイラーにおいて、肢の積載重量は問題である。特別には、25キロを超える体重となったいくつかの系統の七面鳥においては、骨折が問題となる。農民における高い費用並びに動物に不必要な罹病を引き起こすそのような問題を防ぐために、骨の成長、骨の形成及び骨の無機化について、よりよく理解する必要がある。
骨格の病気の予防における最近の潮流として、哺乳動物及び鳥類を含む脊椎動物の閉経後の生存期間中の骨の形成、発達及び無機化の生理学的過程をよりよく理解することが必要とされる。
出生及びそれに続く数時間は、肢骨に対する重力及び力学的な負荷の作用として、消化系、呼吸器系及び運動系の機能を活性化する刺激の主な供給源である。さらに、生存中の多様な段階における、骨密度獲得、筋肉重量獲得及び脂肪重量獲得に関する発達の間に分化が起こる。
低い骨質の予防及び緩和についての本分野において知られた先の不利益及びそれを行うにあたっての高額の医療費、並びに例えばオステオポローシスに関連する骨折の治療の観点から、本発明は骨質の改善のための新しく且つ改善された方法及び組成物を提供する。
定義
本明細書中で使用される「骨質」という用語は、本発明に従って使用される一定のパラメーターによって測定される、機械的、化学的及び生理学的な骨の特徴を意味すると意図される。そのようなパラメーターは、本分野の当業者に知られており、本文中の使用によってさらに定義される。
ヒト及び子ブタを含む哺乳動物並びに雌鶏及び七面鳥を含む鳥類を含む、新生児の脊椎動物における胃腸管、GIT及び肢骨の急速な成長及び発達は、腸の細胞及び骨細胞に主に供給される代謝エネルギーに対する腸による要求及び細胞の要求の増加に結びついている。
骨折は、いわゆる機能性オステオポローシスを、骨折部位のみでなく、体内の他の骨においても同様に引き起こす。質量、容積、表面及び構造の間の相互関係の変化は、骨の強度の損失にあたって考慮されるすべての因子である。骨の強度の損失はさらに、オステオポローシスの特徴の一つである骨折の危険性のさらなる増加へ導くであろう。
本発明によれば、哺乳動物及び鳥類を含む脊椎動物において改善された骨質を獲得するために方法が使用され、上記方法は、グルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又は代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物を投与されない哺乳動物及び鳥類を含む脊椎動物における変化に比較して、上記脊椎動物における所望の効果を可能とするのに充分な量及び/又は充分な速度でグルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又は代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物を投与することを含む。処置された脊椎動物における骨質の変化は、上記グルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又は代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物を投与されない哺乳動物及び鳥類を含む脊椎動物における骨質の変化と比較され、そのような変化が子ブタ又はヒトのような哺乳動物及び雌鳥及び七面鳥のような鳥類を含む上記脊椎動物に対して、それらが必要とするものであり、肯定的であれば、改善とみなされる。
本発明によれば、哺乳動物及び鳥類を含む脊椎動物における骨質を改善するための方法は、骨質を調節するために上記脊椎動物にその必要に応じてグルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又は代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物を投与することを含む。
本発明によれば、哺乳動物及び鳥類を含む脊椎動物における骨の再吸収の阻害方法は、骨質を調節するために上記脊椎動物に、それらの必要に応じてグルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又は代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物を投与することを含む。
上で開示された方法によれば、グルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又は代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物は、哺乳動物及び鳥類;マウス、ラット、モルモット又はウサギのようなげっ歯類;七面鳥、雌鳥、ヒヨコ、又は他のブロイラーのような鳥類;ウシ、ウマ、ブタ、子ブタ又は自由行動の家畜のような家畜;或いはイヌ又はネコのようなペットを含む脊椎動物に投与される。
1の実施態様において、上記補助的食品又は食餌は、本発明のいずれかの方法において飲料の形態又はその乾燥組成物の形態で投与される。
本発明によれば、オステオポローシスの予防、緩和又は治療のための組成物の製造のために、グルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又は代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物の使用が開示される。
本発明による他の使用は、それらを必要とする対象において骨質を改善するための組成物の製造のためのグルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又は代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物の使用である。
本発明によれば、本発明による組成物の製造のためのグルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又は代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物の使用は、それらを必要とする鳥類又は哺乳動物のような脊椎動物への治療的有効量を投与することを含む。そのような治療的有効量は、日用量あたり約0.01〜0.2g/kg体重である。
当業者によって容易に理解されるとおり、本発明の方法及び医薬組成物はそれらを必要とするいずれかの動物、特別には七面鳥、雌鳥又はヒヨコ及び他のブロイラーを含むがこれらに限定されない鳥類及び自由行動の動物又はネコ又はイヌのような飼いならした動物、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、及びブタのような、しかしこれらに限られない家畜、野生であるか動物園内にいるかに拘らない野生動物、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、イヌ、ネコ、など、すなわち獣医学的使用のための研究動物、への投与に特別に好適である。
本発明によれば、グルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又は代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物の使用は、それらの必要に応じた哺乳類及び鳥類を含む脊椎動物における骨折の予防又は修復のための組成物の製造に含まれる。
動物の養育
ポーランド、Czeslawiceの大学における群れから得られた子ブタを標準的な飼育条件で飼育した。
すべての子ブタは離乳まで母ブタの乳を哺乳した。28日齢で離乳後、子ブタにプレミックス(Premix)プレスターター(PP)(Food plant-Motycz、ポーランド)を自由摂取させ、水を自由に飲むことを可能とした。子ブタを以下の3の実験的試験に割り当てた:
1−対照群、生理食塩水を与える(2ml/kg体重(b.w.))。
2−第2群、0.4g/kg/b.w.のL-アラニル-L-グルタミン(ala-gln)を与える(2ml溶液/kgb.w.)。
3−第3群、0.4g/kg/b.w.のα-ケト-グルタル酸ナトリウム塩、AKG、を与える(2ml溶液/kgb.w.)生存期間の第1日〜第35日まで1日1回で。
実験プロトコールを表3に要約した。
本発明による骨質の定義づけ及び測定のために、異なるパラメーターを使用する。使用するパラメーターは当業者に周知であり、以下に説明する。
1)最大弾性強度は、破断時の負荷をニュートン(N)で測定する。
2)極限強度は、骨折時の負荷をニュートン(N)で測定する。
3)断面積は、骨の断面の面積をmm2で測定したものである。
4)慣性2次モーメントは、mm4で表した断面的特性の曲げ力に抵抗する有効性の測定値である。
5)相対的な壁厚の平均は、そのルーメンに対する骨の壁厚である。
6)骨塩密度(BMD)は、g/cm2で表した骨のミネラル含量である。
1)最大弾性強度、Wy
2)極限強度、Wf
3)骨の剛性
4)最大弾性たわみ
骨の性質
骨の極限強度、最大弾性強度、最大弾性たわみ、骨の剛性及び相対的壁厚の平均(MRWT)を分析した。
上腕骨の極限強度(Wf)は、対照群とAla-Gln群の間で顕著に異ならなかったが、一方、このパラメーターは対照及びAla-Gln群の両方の子ブタに対して比較した場合には、AKG群において顕著に高かった(表4及び図3)。
Ala-Gln及びAKG群の両方の上腕骨及び大腿骨の骨の最大弾性強度(Wy)は、対照に比較して顕著に高かった(表5及び図4)。
両方の実験群の子ブタにおいて、上腕骨及び大腿骨の断面積(A)は対照に比較して顕著に大きかった(表6及び図5)。
上腕骨の水平軸に対する断面積の慣性2次モーメント(Ix)は、Ala-Gln及びAKG群の両方において、対照群に比較して顕著に高かった(表7及び図6)。大腿骨の慣性2次モーメントは、AKG群において、Ala-Gln群及び対照群に比較して顕著に異なっていた(表7及び図6)。
Ala-Gln及びAKGを受容する子ブタの上腕骨及び大腿骨の相対的な壁厚の平均(MRWT)は、高い値を示す傾向にあった。しかしながら、その相違は顕著ではなかった(表8及び図7)。
肋骨の水平軸に対する断面積の慣性2次モーメント(Ix)は、AKG群において、対照及びAla-Gln群と比較した場合、顕著に高かった。AKG群における肋骨の断面積もまた、対照群に比較して顕著に異なっていた。相対的な壁厚の平均(MRWT)は、AKGを受容する子ブタにおいて最も低く、対照群が中間で、最も高かったのはAla-Gln群であった(表9及び図8)。
第4肋骨〜第9肋骨の骨の極限強度(Wf)はAKG処理された子ブタにおいて最も高く、対照群とは顕著に異なっていた(表10及び図10)。
第5肋骨の降伏応力を測定し、対照群及び実験群の35日齢の子ブタについての結果を図11に示す。図11は、AKG処理群における顕著な増加を示している。したがって、骨はより強くなっている。
目的
この実施例の目的は、骨の形状的性質及び物理的性質並びに仮骨形成に対するAKGの効果そして神経系の骨の成長に対する影響を、七面鳥の翼の骨(尺骨)の分析に基づいて研究することである。
動物の養育
七面鳥を一般的なケージ中で、1ケージあたり10羽の七面鳥で飼った。七面鳥は、自由に水を飲むことができ、自由摂取で給餌した。
全部で160羽の6週齢の七面鳥を4の実験群に分け、それぞれを表11にしたがって異なる処理をした。
一般的な麻酔下の手術の間に、尺骨を破断し、場合により神経除去した。手術後の第1日に、生理食塩水、AKG又はAla-Glnを2ml中、0.8g/kg体重の用量で経口投与した。
図13において、A群からの七面鳥の実験にかかる右翼及び対照の左翼について、尺骨のBMDを示す。左翼対照群におけるAKG処理は、生理食塩水処理した七面鳥に比較してBMDが25%異なる(p<0.01)。実験群の右翼においては、AKGの効果は生理食塩水処理した七面鳥に比較して約11%である(p<0.055)。
結果は、七面鳥に投与した場合のAKGの尺骨の無機化の過程に対する影響を示す。また、AKGの効果は尺骨の神経除去後も残る。
目的
本実施例の目的は、ラットにおける閉経後の骨の損失に対するAKGの効果を研究することである。米国食品医薬品局(FDA)により推奨されるように、卵巣除去されたラットをヒト閉経後のオステオポローシスの前臨床動物モデルとして使用する。
最初の体重が200gの2ヶ月齢のWistar雌性ラット60匹を使用する。
ラットを3の群に分け(n=20)、ここで1群は偽手術し、2群は卵巣除去し、3群は無傷、すなわち、全く手術をしなかった。
手術の日に、すべてのラットをケタミン及びキシラリン(xylaline)の筋肉内投与によって麻酔する。
表12に記載した飲料水を使用したAKG供給を受けた又は受けない、無傷の(INT)、SHO手術した、及びOVX手術したラットにおける骨塩密度を、図15に示す。3の実験群(INT、SHO、OVX)すべてにおいて、AKG処理された動物はAKG処理後により高いBMDを示し、AKG処理ラットとプラセボ処理ラットの間の相違は約10%であった(すべての群においてp<0.01)。
AKGは卵巣除去ラットに対して効果を有し、無傷又は偽手術マウスにおけると同様の程度までBMDを増加させる。
目的
本実施例の目的は、ブタの新生児期中の骨格系の成長及び骨の無機化に対するAKGの効果を研究することである。
実施例1のとおり。
実施例1のとおり。
骨塩密度(BMD)をLINAR装置を使用してDEXA法(二重エネルギーX線吸収測定法)によって分析した。この方法を、本明細書中に参考文献として援用されている、Hansenらの「Dual-energy x-ray absorptiometry: a precise method of measuring bone mineral density in the lumbal spine (J. Nucl. Med.(1990)31:1156-1162)」に従って実施した。
図16は、新生児期の最初の47日間のAKG処理群及びAla-Gln処理群間の体重増加に対するAKG経口投与の効果を示す。対照群は示さないが、異なる測定時間点においても常にAKG処理群はAla-Gln処理群よりも低かった。第3日において、その違いは約96g、第14日においては、約690g、第21日においては、約419g、及び第35日においては、約313gであった。gで表した絶対的な体重の値はバーの下に示す。
AKGを受容する子ブタの体重は、対照群並びにAla-Gln受容群よりもより劇的であった(Ala-Glnに比べてp>0.01)。
目的
本実施例の目的は、骨密度の減少した(骨減少症)閉経後の女性における骨格の骨の無機化に対するAKGの効果を研究することである。
45〜60才の骨密度の減少した(骨減少症)閉経後の女性64人。
試験群を2重盲検でパラレルな群に無作為化する。患者を2の群に無作為化する。2の群において、A)はAKG+Caを与え、B)はプラセボ+Caを表13に示すように与える。
骨の代謝マーカーとしてオステオカルシン及びCTXの血清レベルを使用し、酵素結合免疫測定法(ELISA)によって測定した。骨塩密度を腰の脊椎中において二重エネルギーX線吸収測定法(DEXA、DPX、LUNAR Corp., USA)によって測定する。
Claims (15)
- α−ケトグルタル酸(AKG)、α−ケトグルタル酸(AKG)の一金属塩又は二金属塩、α−ケトグルタル酸(AKG)のアミノ酸塩、L−アラニル−L−グルタミン(Ala−Gln)或いはそれらの混合物を含む、骨粗鬆症の予防、緩和又は治療のための医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、薬剤として許容可能な担体及び/又は付加剤を含む医薬組成物である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物中の前記α−ケトグルタル酸(AKG)、α−ケトグルタル酸(AKG)の一金属塩又は二金属塩、α−ケトグルタル酸(AKG)のアミノ酸塩、L−アラニル−L−グルタミン(Ala−Gln)或いはそれらの混合物が、治療的有効量である、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 前記治療的有効量が、日用量あたり0.01〜0.2g/Kg体重である、請求項3に記載の医薬組成物。
- α−ケトグルタル酸(AKG)及び/又はL−アラニル−L−グルタミン(Ala−Gln)を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- α−ケトグルタル酸(AKG)、α−ケトグルタル酸(AKG)の一金属塩又は二金属塩、α−ケトグルタル酸(AKG)のアミノ酸塩、L−アラニル−L−グルタミン(Ala−Gln)或いはそれらの混合物を含む、骨質の調節が必要とされる哺乳動物及び鳥類を含む脊椎動物において、骨質を調節するための医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、薬剤として許容可能な担体及び/又は付加剤を含む医薬組成物である、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物中の前記α−ケトグルタル酸(AKG)、α−ケトグルタル酸(AKG)の一金属塩又は二金属塩、α−ケトグルタル酸(AKG)のアミノ酸塩、L−アラニル−L−グルタミン(Ala−Gln)或いはそれらの混合物が、治療的有効量である、請求項6又は7に記載の医薬組成物。
- 前記治療的有効量が、日用量あたり0.01〜0.2g/Kg体重である、請求項8に記載の医薬組成物。
- α−ケトグルタル酸(AKG)及び/又はL−アラニル−L−グルタミン(Ala−Gln)を含む、請求項6〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- α−ケトグルタル酸(AKG)、α−ケトグルタル酸(AKG)の一金属塩又は二金属塩、α−ケトグルタル酸(AKG)のアミノ酸塩、L−アラニル−L−グルタミン(Ala−Gln)或いはそれらの混合物を含む、骨折を予防又は修復することが必要とされる哺乳動物及び鳥類を含む脊椎動物において、骨折を予防又は修復するための医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、薬剤として許容可能な担体及び/又は付加剤を含む医薬組成物である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物中の前記α−ケトグルタル酸(AKG)、α−ケトグルタル酸(AKG)の一金属塩又は二金属塩、α−ケトグルタル酸(AKG)のアミノ酸塩、L−アラニル−L−グルタミン(Ala−Gln)或いはそれらの混合物が、治療的有効量である、請求項11又は12に記載の医薬組成物。
- 前記治療的有効量が、日用量あたり0.01〜0.2g/Kg体重である、請求項13に記載の医薬組成物。
- α−ケトグルタル酸(AKG)及び/又はL−アラニル−L−グルタミン(Ala−Gln)を含む、請求項11〜14のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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