CN110935005A - 一种丙谷二肽的新用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种丙谷二肽的新用途，特点是该用途是丙谷二肽或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物在制备抗骨质疏松药物中的应用，通过体内实验发现丙谷二肽能够减少股骨长度、增加股骨直径，降低血钙浓度等指标，优点是所述药物可应用于抗骨质疏松的治疗上，对原发性骨质疏松症、继发性骨质疏松症和特发性骨质疏松症均具有治疗保护作用。

Description

一种丙谷二肽的新用途

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，尤其是涉及一种丙谷二肽及其在药学上可以接受的盐、酯、溶剂合物的新用途。

背景技术

骨质疏松症是一种骨代谢性疾病，其特征为单位体积内骨量低于正常值，一般表现为骨量下降、骨微观结构退化、骨脆性增加或易骨折等。根据致病因素的不同，可分为原发性和继发性两种。骨质疏松症已经成为世界五大疾病之一，随着骨质疏松症发病率不断增加，严重威胁了老年人的生活质量及预期寿命。骨质疏松症及其引起的骨折，尤其是髋部骨折，是老年人致残病死的主要因素之一。目前全球骨质疏松症患者人数已超2亿，由骨质疏松症导致骨折的患者超过160万。随着我国老年化趋势日益严重，据统计60岁以上人群中约一半患者骨质疏松症，其中女性占80%以上。预计2020年我国骨质疏松症患者将增加到近3亿人，约占世界骨质疏松症患者半数以上，仅因骨折而产生的治疗费用预计将达到850亿元。因此，为了降低骨质疏松症的发病率，加强对骨质疏松症的流行病学研究并开展有效的防治措施十分必要。在日常生活中，对于骨质疏松症的预防措施主要包括：合理饮食、作息规律、避免熬夜、坚持预防性补钙、每天坚持运动等，这些措施均能有效预防骨质疏松。在临床治疗上，针对骨质疏松症的药物疗法主要包括：抗骨吸收药物、促进骨吸收药物和双重作用药物联合治疗。尽管目前治疗骨质疏松症的药物种类较多，但在应用周期及剂量维持仍存在一定的局限性和副作用，因此，研发出更高疗效、安全性保障的新型抗骨质疏松症药物显得尤为重要。

丙谷二肽，即L-丙氨酰-L-谷氨酰胺（L-Alanyl-L-Glutamine，Ala-Gln），是由L-丙氨酸和L-谷氨酰胺缩合构成的生物活性二肽，是一种性质稳定且易溶于水的二肽分子。丙谷二肽在体内迅速水解释放出谷氨酰胺，对机体无任何毒副作用。L- 谷氨酰胺(L-Glutamine，L-Gln) 是一种人体内的非必需氨基酸，在蛋白质、核酸合成中具有重要作用，它不但是核苷酸和其它氨基酸合成前体，还是快速分化细胞的主要能源物质，在发挥肠道机能，促进免疫调节，维持体内酸碱平衡以及提高机体对应激的适应性等方面都发挥着极其重要的作用。机体许多组织能合成谷氨酰胺，但在剧烈运动、创伤、感染等应急和高分解代谢状态下，谷氨酰胺的需求量大大超过了机体合成谷氨酰胺的能力，此时机体谷氨酰胺含量降低，导致蛋白质合成减少，影响免疫功能。谷氨酰胺是肠粘膜上皮细胞、肾小管细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、成纤维细胞和肿瘤细胞的重要能量物质。但由于Gln 溶解度低，在水溶液中、热消毒及长期储存时化学性质不稳定，限制了它的开发应用。相应的，丙谷二肽在促进免疫功能，维持肠道机能及提高机体对应急的适应方面具有及其重要的药理学作用。

丙谷二肽目前在临床上被用作肠外营养药物，广泛应用于严重感染、创伤、大手术、大面积烧伤及恶性肿瘤等疾病的肠外营养补充。临床应用过程中发现，丙谷二肽的生物功能和药理作用是多方面的，可以促进肌肉蛋白合成，改善危重病人的免疫功能及临床生化指标，在耐力运动过程中可以增进体能；给患有慢性稳定性心脏功能衰竭的病人服用丙谷二肽，可以改善患者的生存质量。在体外细胞实验中发现，丙谷二肽对多种免疫细胞的免疫功能均具有调节作用；对过氧化或炎症刺激诱发的肠道上皮细胞损伤具有很好的保护作用；同时对炎症因子引起的胰岛beta-细胞功能损伤也具有显著的改善效果。在动物模型中发现，在进行大脑缺血再灌注损伤造模之前给予丙谷二肽预保护，可以有效减少脑组织中的细胞死亡和细胞核固缩；在内毒素诱发的肺组织损伤模型中，丙谷二肽可通过增强热休克蛋白HSP70的合成进而减少组织损伤。上述报道显示，丙谷二肽在各种不同的细胞和组织损伤模型中，均展示出较好的防护作用，然而目前尚没有任何关于丙谷二肽应用于抗骨质疏松治疗的公开报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种具有抗骨质疏松症的丙谷二肽及其在药学上可以接受的盐、酯、溶剂合物在制备抗骨质疏松药物中的应用。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种丙谷二肽及其在药学上可以接受的盐、酯、溶剂合物在制备抗骨质疏松药物中的应用。

所述的抗骨质疏松药物是抗原发性骨质疏松症药物、抗继发性骨质疏松症药物和抗特发性骨质疏松症药物中的任一种。

一种用于抗骨质疏松治疗的药物制剂，含有上述丙谷二肽及其在药学上可以接受的盐、酯、溶剂合物的一种或多种形成的组合物，还含有药学上可以接受的载体或赋形剂，制成药学上可以接受的剂型。

所述药学上可以接受的载体或赋形剂包括固体、半固体或液体辅料。

所述药学上可以接受的剂型包括注射剂、乳剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、糖浆剂、散剂或膏剂。

与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明公开了一种丙谷二肽（Ala-Gln）的新用途，该用途是丙谷二肽或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物在抗骨质疏松的治疗上的应用。本发明通过体内实验发现丙谷二肽能够减少股骨长度、增加股骨直径，降低血钙浓度等指标。所述药物可应用于抗骨质疏松的治疗上，对原发性骨质疏松症（如绝经后骨质疏松症、老年性骨质疏松症等）、继发性骨质疏松症（如内分泌性骨质疏松症、营养缺乏性骨质疏松症、血液系统性骨质疏松症、药物性骨质疏松症、失重性或废用性骨质疏松症等）和特发性骨质疏松症（如青少年骨质疏松症、妊娠期骨质疏松症、哺乳期骨质疏松症等）均具有治疗保护作用。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。

实施例1

丙谷二肽对失重导致的大鼠股骨长度和直径变化的作用

本实施例提供了一种丙谷二肽注射液剂型，包括丙谷二肽主体和药物载体。其中，丙谷二肽主体为含有丙谷二肽及其在药学上可以接受的盐、酯、溶剂合物的一种或多种形成的组合物。其中，载体包括了水、生理盐水、磷酸盐缓冲液、抑菌水、乙醇、多元醇及其混合物，以及脂质体、高分子纳米粒。这些组合物必须是无菌的并且是可注射的液体。

实验方法如下：

（1）失重导致的骨质疏松大鼠模型的构建：选用SPF级雄性SD大鼠，所有大鼠放置于独立笼位饲养，将尾部清洁干净后，使用医用透气胶带粘贴大鼠尾巴两侧，再用拉环近端连接尾部胶带，拉环远端连接笼位上方滑竿，使得大鼠处于头低位，后肢悬空不负重状态；

（2）大鼠模型分组及药物处理：将全部大鼠随机分为3组，空白组：未接受尾吊实验造模的大鼠；尾吊组：接受了尾吊实验造模的大鼠；给药组：同时接受了尾吊实验造模和丙谷二肽药物治疗的大鼠。给药组使用灌胃给药，每天给药1次，每周给药6天，持续给药6周。造模及给药结束后测量右股骨长度和直径。

实验结果如下（表1）：空白对照组的大鼠右股骨长度和直径分别为3.54±0.23 cm和4.70±0.51 mm；尾吊模型组的大鼠右股骨长度和直径分别为3.65±0.25 cm和3.54±0.55 mm；丙谷二肽给药组大鼠右股骨长度和直径分别为3.57±0.34 cm和4.09±0.18 mm。与尾吊模型组相比，丙谷二肽给药组大鼠右股骨长度变短，右股骨直径显著变粗。

表1 失重后大鼠股骨长度和直径的变化（

±S）

*与空白组比较有显著性差异，P＜0.05；#与尾吊组比较有显著性差异，P＜0.05。

实施例2

丙谷二肽对失重导致的大鼠血钙指标变化的作用

实验方法如下：

（1）失重导致的骨质疏松大鼠模型的构建：同实施例1；

（2）大鼠模型分组及药物处理：同实施例1。

实验结果如下（表2）：空白对照组的大鼠实测离子钙浓度和总钙浓度分别为1.21±0.05 mmol/L和2.37±0.04 mmol/L；尾吊模型组的大鼠实测离子钙浓度和总钙浓度分别为1.23±0.03 mmol/L和2.46±0.03 mmol/L；丙谷二肽给药组大鼠实测离子钙浓度和总钙浓度分别为1.16±0.02 mmol/L和2.33±0.03 mmol/L。与尾吊模型组相比，丙谷二肽给药组大鼠实测离子钙浓度和总钙浓度均显著降低。

表2 失重后大鼠血钙指标的变化（

±S）

*与空白组比较有显著性差异，P＜0.05；#与尾吊组比较有显著性差异，P＜0.05。

实施例3

提供一种丙谷二肽片剂

本实施例提供了一种丙谷二肽片剂，配方如下：丙谷二肽或其盐或酯50 g，微晶纤维素50 g，乳糖28 g，磷酸氢钙10 g，交联羧甲基纤维素钠5 g，硬脂酸镁2 g，纯化水适量。制成1000粒丙谷二肽或其盐或酯片剂。

制备工艺如下：

1．丙谷二肽或其盐或酯粉碎过80目筛，备用；

2．乳糖过60目筛，备用；

3．将1和2与微晶纤维素、磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠充分混合均匀；

4．以水制软材，20目筛制粒，60度干燥，24目筛整粒；

5．加入硬脂酸镁充分混合均匀，压片，即得。

实施例4

提供一种丙谷二肽胶囊剂

本实施例提供了一种丙谷二肽胶囊剂，配方如下：丙谷二肽或其盐或酯50 g，微晶纤维素50 g，乳糖28 g，硬脂酸镁2 g。制成1000粒丙谷二肽或其盐或酯胶囊。

制备工艺如下：

1．丙谷二肽或其盐或酯粉碎过80目筛，备用；

2．乳糖过60目筛，备用；

3．将1和2与微晶纤维素充分混合均匀；

4．以水制软材，20目筛制粒，60度干燥，24目筛整粒；

5．加入硬脂酸镁充分混合均匀，制成颗粒，干燥，装胶囊。

上述实施例的作用在于具体介绍本发明的实质性内容，但本领域技术人员应当知道，不应将本发明的保护范围局限于该具体实施例。

基于以上所述，本发明充分证明了一种含有丙谷二肽及其在药学上可以接受的盐、酯、溶剂合物的一种或多种形成的组合物的药物制剂，对失重性骨质疏松症的治疗作用，依此类推，其对原发性骨质疏松症（如绝经后骨质疏松症、老年性骨质疏松症等）、继发性骨质疏松症（如内分泌性骨质疏松症、营养缺乏性骨质疏松症、血液系统性骨质疏松症、药物性骨质疏松症或废用性骨质疏松症等）和特发性骨质疏松症（如青少年骨质疏松症、妊娠期骨质疏松症、哺乳期骨质疏松症等）均具有治疗保护作用，具有巨大的应用和推广价值。

上述说明并非对本发明的限制，本发明也并不限于上述举例。本技术领域的普通技术人员在本发明的实质范围内，做出的变化、改型、添加或替换，也应属于本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种丙谷二肽及其在药学上可以接受的盐、酯、溶剂合物在制备抗骨质疏松药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的抗骨质疏松药物是抗原发性骨质疏松症药物、抗继发性骨质疏松症药物和抗特发性骨质疏松症药物中的任一种。

3.一种用于抗骨质疏松治疗的药物制剂，其特征在于：含有权利要求1所述的丙谷二肽及其在药学上可以接受的盐、酯、溶剂合物的一种或多种形成的组合物，还含有药学上可以接受的载体或赋形剂，制成药学上可以接受的剂型。

4.根据权利要求3所述的一种用于抗骨质疏松治疗的药物制剂，其特征在于：所述药学上可以接受的载体或赋形剂包括固体、半固体或液体辅料。

5.根据权利要求3所述的一种用于抗骨质疏松治疗的药物制剂，其特征在于：所述药学上可以接受的剂型包括注射剂、乳剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、糖浆剂、散剂或膏剂。